Piptaz® 4g+0.5g prašak za rastvor za infuziju

Lek Piptaz je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljke 4.2 i 5.1):

Odrasli i adolescenti:

• teška pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
• komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis),
• komplikovane intraabdominalne infekcije,
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesno stopalo).

Terapija pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija.

Lek Piptaz se može primenjivati u lečenju pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Napomena: Ne preporučuje se primena kod odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja usled infekcije E. coli koja produkuje beta-laktamazu proširenog spektra (engl. extended-spectrum-beta-lactamase, ESBL) i K. pneumoniae (koja nije osetljiva na ceftriakson). Videti odeljak 5.1.

Deca uzrasta od 2 do 12 godina:

• komplikovane intraabdominalne infekcije

Lek Piptaz se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje

Doza i učestalost primene leka Piptaz zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.

Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom, preporučena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može primeniti u lečenju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani inervali doziranja i preporučene doze kod odraslih pacijenata i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Pacijentima na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu piperacilin + tazobaktam od 2 g + 0,25 g nakon svake dijalize, zato što se hemodijalizom eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili vrednostima klirensa kreatinina većim od 40 mL/min.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 2 do 12 godina)

Infekcije

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta od 2 do 12 godina, prema indikacijama ili stanju:

* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g + 0,5 g po dozi tokom 30 minuta.

Deca sa oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Kod dece na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu od 40 mg piperacilina+5 mg tazobaktama/kg telesne mase nakon svake dijalize.

Primena kod dece mlađe od 2 godine

Bezbednost i efikasnost primene leka Piptaz kod dece uzrasta od 0 do 2 godine nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5 do 14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primene

Lek Piptaz 4 g + 0,5 g se primenjuje putem intravenske infuzije (u trajanju od 30 minuta). Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, bilo koji drugi penicilinski antibiotik ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Teška akutna alergijska reakcija na bilo koju drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.

Pri izboru piperacilina/tazobaktama za lečenje pacijenta potrebno je razmotriti opravdanost primene polusintetskog penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na druge pogodne antibakterijske agense.

Pre početka primene leka Piptaz, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosetljivost na peniciline, druge beta-laktame (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) ili druge alergene. Zabeležene su ozbiljne, reakcije preosetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući i piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prestanak primene antibiotika, a mogu da zahtevaju i primenu adrenalina i drugih hitnih mera.

Lek Piptaz može da izazvove teške neželjene reakcije kože, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima i akutni generalizovani pustulozni egzantem (engl. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (videti odeljak 4.8.). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primenu leka Piptaz treba prekinuti.

Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Prvi simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti u toku ili nakon primene antibiotika. U tom slučaju treba odmah prestati sa primenom leka Piptaz.

Terapija lekom Piptaz može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, što može prouzrokovati superinfekciju.

Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike uočena su krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem rezultata testova kogulacije kao što su vreme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vreme. Veća je verovatnoća da se ovakve reakcije jave kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko dođe do krvarenja, treba prekinuti terapiju antibiotikom i započeti odgovarajuću terapiju.

Može doći do pojave leukopenije i neutropenije, posebno u toku produženog lečenja; zato, treba sprovoditi povremene procene hematopoetske funkcije.

Kao što je slučaj i kod primene drugih penicilinina, u slučaju primene većih doza, može doći do pojave neuroloških komplikacija u obliku konvulzija, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Može doći do hipokalemije kod pacijenata sa malim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovakvih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje elektrolita.

Jedna bočica leka Piptaz, 4 g + 0,5 g sadrži 11,16 mmol (256 mg) natrijuma, koji utiče na povećanje ukupnog unosa natrijuma kod pacijenta. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (vidite odeljak 4.8) piperacilin/tazobaktam treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata koji su na hemodijalizi. Intravensku dozu i interval doziranja treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

U sekundarnoj analizi koja koristi podatke iz velike, multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije kada je vrednost glomerularne filtracije (GFR) ispitivana nakon česte primene antibiotika kod kritično bolesnih pacijenata, primena piperacilina/tazobaktama je bila povezana sa nižom vrednošću reverzibilnog

poboljšanja GFR u poređenju sa drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza je pokazala da je piperacilin/tazobaktam bio uzrok produženog oporavka bubrega kod ovih pacijenata.

Istovremena primena piperacilina/tazobaktama sa vankomicinom može biti povezana sa povećanom incidencom akutnog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.5)

Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromišićna blokada izazvana primenom bilo kojeg od nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.

Antikoagulansi

Tokom istovremene primene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primenjuju i redovno prate.

Metotreksat

Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti koncentracija metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.

Probenecid

Kao i kod drugih penicilina, istovremena primena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i manjeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne koncentracije obe supstance u plazmi ostaju nepromenjene.

Aminoglikozidi

Piperacilin, sam ili sa tazobaktamom, ne menja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim/umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmenjena primenom tobramicina.

Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Za informacije vezane za primenu piperacilina/tazobaktama sa aminoglikozidima videti odeljke 6.2 i 6.6.

Vankomicin

Studije su pokazale povećanu incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata koji su istovremeno koristili piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su samo koristili vankomicin (videti odeljak 4.4.). U nekim od ovih studija je uočeno da interakcija sa vankomicinom zavisi od primenjene doze. Nije primećena farmakokinetička interakcija između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.

Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja

Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja glukoze u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata. Zato, potrebno je vršiti enzimsko određivanje glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lekom Piptaz.

Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do pojave lažno pozitivnog rezultata. Nema uticaja na određivanja proteina pomoću indikatora.

Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lek Piptaz. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koje nisu poreklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.

Pozitivni rezultati prethodno navedenih testova kod pacijenata koji primaju lek Piptaz treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni piperacilina/tazobaktama kod trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (videti odeljak 5.3).

Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.

Dojenje

Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu bile ispitivane. Dojiljama treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dete.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti na pacovima nisu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 na 10 pacijenata kod kojih se primenjuje lek).

Među ozbiljnim neželjenim dejstvima su pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata na 10000). Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnson-ovog sindroma, ne može se proceniti na osnovu trenutno dostupnih podataka.

U sledećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasama sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

*neželjeno dejstvo uočeno tokom postmarketinškog praćenja

Terapija piperacilinom povezana je sa povećanom incidencom povišene telesne temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacillin i tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U postmarketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju piperacilin/tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene preporučenih doza. Kod pacijenata kojima su primenjene veće intravenske doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega).

Terapija

U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba da se prekine. Ne postoji specifičan antidot.

Lečenje je suportivno i simptomatsko u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.

Prekomerne koncentracije piperacilina ili tazobaktama u serumu mogu biti smanjene hemodijalizom (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; kombinacije penicilina, uključujući i kombinacije sa inhibitorima beta-laktamaze

ATC šifra: J01CR05

Mehanizam dejstva

Piperacilin je polusintetski penicilin širokog spektra dejstva čije se baktericidno dejstvo zasniva na inhibiciji sinteze septuma i ćelijskog zida bakterije.

Tazobaktam, beta-laktam strukturno sličan penicilinima, je inhibitor mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju otpornost na peniciline i cefalosporine ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i uključuje mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze, a razvile su otpornost na piperacilin.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Vreme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) smatra se glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.

Mehanizam rezistencije

Dva glavna mehanizma rezistencije piperacilina/tazobaktama su:

• Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekulske klase B, C i D. Pored toga, tazobaktam ne pruža zaštitu od beta-laktamaza širokog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) molekularne klase A i D enzimskih grupa.
• Izmena penicilin vezujućih proteina, koja dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za ciljne molekule bakterije.

Dodatno, promene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i ekspresija efluks-pumpe za više lekova, može da dovede ili doprinese bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, naročito kod gram- negativnih bakterija.

Granične vrednosti

Granične vrednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za piperacilin/tazobaktam (Tabela graničnih vrednosti ustanovljenih od strane EUCAST, verzija 10.0, važi od 01-01-2020). Za svrhu ispitivanja osetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/L.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za odabrane vrste i poželjno je dobiti lokalne informacije o rezistenciji, naročito kod lečenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primena leka kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

Merino kliničko ispitivanje (infekcije krvi izazvane bakterijama koje proizvode ESBL)

U prospektivnoj, paralelnoj, objavljenoj, randomizovanoj kliničkoj studiji kojom se ispituje neinferiornost terapije, definitivna (zasnovana na in vitro potvrđenoj osetljivosti) terapija kombinacijom piperacilin/tazobaktam upoređivana je sa terapijom meropenemom i nije pokazala neinferiornost u pogledu mortaliteta u toku 30 dana kod odraslih pacijenata sa infekcijama krvi izazvanim E. coli ili K. pneumoniae, koje nisu osetljive na ceftriakson.

Nakon 30 dana došlo je do smrtnog ishoda (primarni ishod) kod 23 od 187 pacijenata (12,3%) koji su randomizovani u grupu koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 191 pacijenta (3,7%) koji su randomizovani u grupu koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 8,6% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Ova razlika nije zadovoljila zadati kriterijum za neinferiornost od 5%.

Uticaji terapije su konzistentni i u populaciji koja je završila ispitivanje prema protokolu (engl. per-protocol population), gde je nakon 30 dana došlo do smrtnog ishoda (primarni ishod) kod 18 od 170 pacijenata (10,6%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 186 pacijenata (3,8%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,8% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).

Do četvrtog dana došlo je do kliničkog i mikrobiološkog oporavka (sekundarni ishod) kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 138 od 185 (74,6%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,2% [95% CI – 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Za sekundarne ishode korišćeni su 2-strani statistički testovi i P <0,05 je smatrano značajnim.

U ovoj studiji uočena je neravnoteža u pogledu mortaliteta između ispitivanih grupa. Pretpostavlja se da su se smrtni ishodi u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam javljali kao posledica primarne bolesti, a ne infekcije koja se istovremeno javljala.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama posle primene 4 g + 0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298 mikrograma/mL, odnosno 34 mikrograma/mL.

Distribucija

Približno 30% piperacilina i tazobaktama se vezuju za proteine plazme. Na vezivanje za proteine plazme piperacilina ili tazobaktama ne utiče prisustvo druge komponente. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine plazme je zanemarljivo.

Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i telesne tečnosti, uključujući intestinalnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja vrednost koncentracije u tkivima je obično 50 – 100% od one u plazmi.

Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je niska kod pacijenata bez zapaljenja meningi.

Biotransformacija

Piperacilin se metaboliše do mikrobiološki slabo aktivnog dezetil-metabolita. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je ustanovljeno da je mikrobiološki neaktivan.

Eliminacija

Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.

Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromenjena supstanca, i to 68% primenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primenjene doze se javlja kao nepromenjen lek, a ostatak u vidu jednog metabolita. Piperacilin, tazobaktam i dezetil-piperacilin se takođe izlučuju putem žuči.

Nakon jedne ili više doza piperacilina/tazobaktama kod zdravih pacijenata, poluvreme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od 0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega.

Nema značajnih promena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama. Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.

Posebne populacije

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno 25%, odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave osobe.

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa kreatinina. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, poluvreme eliminacije se produžava dva puta za piperacilin, odnosno četiri puta za tazobaktam u slučaju kada je klirens kreatinina manji od 20 mL/min.

Hemodijalizom se uklanja 30% do 50% piperacilina/tazobaktama i dodatno 5% doze tazobaktama se uklanja kao metabolit tazobaktama. Peritonealnom dijalizom uklanja se približno 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama, i do 18% doze tazobaktama u vidu metabolita tazobaktama.

Pedijatrijska populacija

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjen klirens za pacijente uzrasta od 9 meseci do 12 godina može se uporediti sa odraslima, sa srednjom vrednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34) mL/min/kg. Procena klirensa piperacilina je 80% ove vrednosti za pedijatrijske pacijente uzrasta od 2 do 9 meseci. Srednja vrednost u populaciji (SE) za volumen distribucije je 0,243 (0,011) L/kg i nezavisna je od uzrasta.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama je 32%, odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima. Ova razlika može biti usled razlike u klirensu kreatinina kod starijih i mlađih osoba.

Rasa

Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca žute (n = 9) i bele rase (n = 9) koji su primili pojedinačnu dozu od 4 g + 0,5 g.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Nisu sprovedene studije kancerogenosti sa piperacilin/tazobaktamom.

Ispitivanja plodnosti i opšte reprodukcije na pacovima nakon intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam pokazalo je smanjenje u veličini legla i povećanje broja fetusa sa odloženim okoštavanjem i promenama rebara, koje je u skladu sa dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja. Plodnost F1 generacije i embrionog razvitka F2 generacije nisu smanjeni.

Ispitivanja teratogenosti intravenskom primenom tazobaktama ili kombinacije piperacilina/tazobaktama kod miševa i pacova pokazala su blago smanjenje fetalne težine pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja, ali nisu pokazala teratogene uticaje.

Perinatalni/postnatalni razvoj je narušen (smanjena težina okota, porast broja mrtvorođenih, povećana smrtnost okota), uz istovremenu toksičnost za majku, posle intraperitonelane primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam kod pacova.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Kad god se lek Piptaz koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje beta-laktamskih antibiotika sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lek Piptaz ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili infuzionoj boci budući da nije utvrđena kompatibilnost.

Uvek kad se lek Piptaz primenjuje istovremeno sa drugim antibioticima kroz infuzioni set, lekovi se moraju davati odvojeno, osim u slučaju dokazane kompatibilnosti.

Usled hemijske nestabilnosti, lek Piptaz ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum- bikarbonat.

Laktatni Ringer-ov rastvor nije kompatibilan sa piperacilin/tazobaktamom. Lek Piptaz ne treba dodavati krvnim derivatima ili hidrolizatima albumina.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka:

2 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja leka:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora leka Piptaz sa 20 mL 0,9% NaCl ili vode za injekcije u toku 24 sata, kada se rekonstituisani rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Potvrđena je i hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora leka Piptaz:

• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 100 mL rastvora 5% glukoze, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 50 mL rastvora 0,9% NaCl, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 50 mL rastvora 5% glukoze, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 100 mL rastvora 0,9% NaCl, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika. Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.

Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja leka

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka, videti odeljak 6.3. Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip II (50 mL) sa čepom od bromobutil gume tip I, zatvaračem od aluminijuma i flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 bočica i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Uputstvo za rekonstituciju rastvora

Jednu bočicu leka Piptaz 4 g + 0,5 g treba rastvoriti sa 20 mL rastvarača.

Rekonstituisan rastvor se može dalje razblaživati do potrebnog volumena (npr. 50 mL do 150 mL) sa jednim od sledećih kompatibilnih rastvarača za intravensku primenu:

• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije, razblažiti sa 100 mL rastvora 5% rastvora glukoze;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 50 mL 0,9% rastvora NaCl;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 50 mL 5% rastvora glukoze;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 100 mL 0,9% rastvora NaCl.

Intravenska infuzija se daje u trajanju od najmanje 20 do 30 minuta.

Intravensku infuziju treba ispitati s vremena na vreme. Ukoliko primetite zamućenje, kristalizaciju, promenu boje ili bilo koji znak neke interakcije ili kontaminacije, infuziju treba prekinuti.

Istovremena primena sa aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primena leka Piptaz i aminoglikozida. Lek Piptaz i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je neophodna prateća terapija sa aminoglikozidima.

U okolnostima kada je istovremena primena preporučena, lek Piptaz je kompatibilan za istovremenu primenu samo putem Y seta za infuziju i to sa sledećim aminoglikozidima pod sledećim uslovima:

*doza aminoglikozida treba da bude određena prema telesnoj masi pacijenta, statusu infekcije (teška ili životno ugrožavajuća) i stanja bubrega (klirens kreatinina)

Kompatibilnost leka Piptaz sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama leka Piptaz iz prethodne tabele su ustanovljene kao odgovarajuće za istovremenu primenu putem Y seta za infuziju. Istovremena primena putem Y seta za infuziju u bilo kom drugom obliku osim prethodno navedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane leka Piptaz.

Videti odeljak 6.2 za inkompatibilnost.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Piperacilin pripada grupi lekova koji se nazivaju „penicilinski antibiotici širokog spektra“. On uništava mnoge vrste bakterija. Tazobaktam može sprečiti preživljavanje nekih bakterija otpornih na delovanje piperacilina. To znači da će više bakterija biti uništeno kad se piperacilin i tazobaktam primenjuju zajedno.

Lek Piptaz se primenjuje kod odraslih i adolescenata za lečenje bakterijskih infekcija, kao što su one koje zahvataju donje disajne puteve (pluća), mokraćne puteve (bubrezi i mokraćna bešika), trbuh, kožu ili krv. Lek Piptaz se može primenjivati za lečenje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa malim brojem belih krvnih zrnaca (smanjena otpornost na infekcije).

Lek Piptaz se primenjuje kod dece uzrasta od 2 do 12 godina za lečenje infekcija trbuha, kao što su zapaljenje slepog creva, zapaljenje trbušne maramice (infekcija tečnosti i sluzokože koja oblaže organe trbušne duplje) kao i infekcija žučne kese. Lek Piptaz se može primenjivati za lečenje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa malim brojem belih krvnih zrnaca (smanjena otpornost na infekcije).

U slučaju određenih teških infekcija, lekar može razmotriti upotrebu leka Piptaz u kombinaciji sa drugim antibioticima.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na piperacilin, tazobaktam ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na antibiotike, uključujući peniciline, cefalosporine ili lekove koji su inhibitori beta-laktamaze, jer možete biti alergični i na lek Piptaz.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Piptaz:

• ako imate alergije. Ako imate više alergija, pre primene ovog leka obavezno obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,
• ako Vam se tokom primene ovog leka javi osip na koži ili plikovi, odmah o tome obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika, jer to mogu biti simptomi ozbiljnih neželjenih reakcija i mogu zahtevati hitno medicinsko lečenje i prekid terapije lekom Piptaz (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“),
• ako ste ranije imali proliv ili se javi proliv tokom ili nakon lečenja. U tom slučaju, odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika. Nemojte uzimati bilo kakav lek protiv proliva bez prethodnog savetovanja sa lekarom,
• ako imate smanjene vrednosti kalijuma u krvi. Vaš lekar će možda hteti da proveri kako rade Vaši bubrezi pre nego što primite ovaj lek i možda će Vam redovno tokom lečenja raditi analize krvi,
• ako imate probleme sa bubrezima ili jetrom, ili ako ste na hemodijalizi. Vaš lekar će možda hteti da proveri kako rade Vaši bubrezi pre nego što primite ovaj lek i možda će Vam redovno tokom lečenja raditi analize krvi,
• ako koristite određene lekove (koji se nazivaju antikoagulansi) za sprečavanje povećanog zgrušavanja krvi (videti takođe odeljak Drugi lekovi i lek Piptaz u ovom Uputstvu) ili se za vreme lečenja javi neočekivano krvarenje. U tom slučaju odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,
• ako se tokom lečenja jave napadi (konvulzije). U tom slučaju obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,
• ako mislite da ste dobili novu infekciju ili Vam se postojeća infekcija pogoršava. U tom slučaju obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Deca

Piperacilin/tazobaktam se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 2 godine jer nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene.

Drugi lekovi i lek Piptaz

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi mogu ući u interakciju sa piperacilinom ili tazobaktamom. Ovi lekovi uključuju sledeće:

• probenecid (za lečenje gihta), može produžiti vreme potrebno da se piperacilin i tazobaktam izluče iz Vašeg organizma,
• lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. heparin, varfarin, aspirin),
• lekovi za opuštanje mišića tokom operacije. Obavestite Vašeg lekara ukoliko ćete primiti opštu anesteziju,
• metotreksat (lek koji se koristi za lečenje raka, artritisa i psorijaze). Piperacilin i tazobaktam mogu produžiti vreme potrebno da se metotreksat izluči iz Vašeg organizma,
• lekovi koji smanjuju vrednost kalijuma u krvi (npr. lekovi koji pospešuju mokrenje ili neki lekovi za lečenje raka),
• lekovi koji sadrže druge antibiotike, tobramicin, gentamicin ili vankomicin. Obavestite Vašeg lekara ako imate probleme sa bubrezima.

Uticaj na laboratorijska ispitivanja

Ako treba da date uzorak krvi ili mokraće na pregled, obavestite Vašeg lekara ili osoblje u laboratoriji da primenjujete lek Piptaz.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će odlučiti da li je lek Piptaz odgovarajući za Vas.

Piperacilin i tazobaktam mogu proći kroz posteljicu ili se izlučiti u majčino mleko. Ako dojite, Vaš lekar će odlučiti da li je lek Piptaz odgovarajući za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će primena leka Piptaz uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Piptaz sadrži natrijum

Jedna bočica leka Piptaz, 4 g + 0,5 g sadrži 11,16 mmol (256 mg) natrijuma.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik će Vam davati ovaj lek putem infuzije (u trajanju od 30 min) u venu.

Doziranje

Doza leka koju ćete primati zavisi od toga od čega se lečite, Vašeg životnog doba i toga da li imate probleme sa bubrezima.

Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina

Uobičajena doza za odrasle je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 6 do 8 sati, primenjena u jednu od vena (direktno u krvotok).

Deca uzrasta od 2 do 12 godina

Uobičajena doza za decu sa infekcijama trbuha iznosi 100 mg piperacilina + 12,5 mg tazobaktama po kilogramu telesne mase na svakih 8 sati, primenjena u jednu od vena (direktno u krvotok). Uobičajena doza za decu sa malim brojem belih krvnih zrnaca je 80 mg piperacilina + 10 mg tazobaktama po kilogramu telesne mase na svakih 6 sati, primenjena u jednu od vena (direktno u krvotok).

Vaš lekar će odrediti dozu na osnovu telesne mase Vašeg deteta, ali pojedinačna doza neće biti veća od 4 g + 0,5 g leka Piptaz.

Primaćete lek Piptaz sve dok se znaci infekcije potpuno ne povuku (5 do 14 dana).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Vaš lekar će možda smanjiti dozu leka Piptaz ili povećati vremenski interval doziranja. Vaš lekar može zatražiti analizu krvi da bi bio siguran da dobijate odgovarajuću dozu, naročito ako je potrebno da primate ovaj lek duže vreme.

Ako ste primili više leka Piptaz nego što treba

S obzirom na to da će Vam lek Piptaz davati lekar ili drugi zdravstveni radnik, malo je verovatno da ćete primiti pogrešnu dozu. Međutim ukoliko osetite neželjena dejstva kao što su napadi (konvulzije) ili mislite da ste primili veću dozu leka Piptaz nego što treba, obavestite Vašeg lekara.

Ako ste zaboravili da primite lek Piptaz

Ako mislite da niste primili dozu leka Piptaz, odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite lekaru ako imate bilo koji od ovih potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava leka Piptaz.

Ozbiljna neželjena dejstva leka Piptaz (sa navedenom učestalošću u zagradama) su:

• ozbiljni osip na koži [(Stevens-Johnson-ov sindrom, bulozni dermatitis (nepoznata učestalost), eksfolijativni dermatitis (nepoznata učestalost), toksična epidermalna nekroliza (retko)] koji se pojavljuje na trupu u obliku crvenih tačkica ili kružnih pečata često sa plikovima na sredini. Dodatni znaci uključuju afte na sluzokoži usne duplje, grlu, nosu, na ekstremitetima, genitalijama i konjunktivitis (crvene i natečene oči). Osip može napredovati do široko rasprostranjenih plikova ili ljuštenja kože i može potencijalno ugroziti život;
• ozbiljna alergijska stanja potencijalano sa smrtnim ishodom [(reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (nepoznata učestalost)] koja mogu zahvatiti kožu ili što je mnogo bitnije, unutrašnje organe, kao što su bubrezi i jetra;
• reakcije kože [akutni generalizovani pustulozni egzantem (nepoznata učestalost)] praćen povišenom telesnom temperaturom, koji se sastoji od brojnih malih plikova ispunjenih tečnošću u okviru velikih otečenih i crvenih kožnih površina;
• otok lica, usta, jezika ili drugih delova tela (nepoznata učestalost);
• kratkoća daha, zviždanje u plućima ili otežano disanje (nepoznata učestalost);
• težak osip ili urtikarija (nepoznata učestalost), svrab kože ili osip (često);
• žuta prebojenost beonjača ili kože (nepoznata učestalost);
• oštećenje krvnih ćelija [znaci uključuju: kratak dah kad to ne očekujete, mokraću crvene ili smeđe boje (nepoznata učestalost), krvarenje iz nosa (retko), modrice (nepoznata učestalost), veliko smanjenje broja belih krvnih ćelija (retko);
• težak ili uporan proliv, udružen sa povišenom telesnom temperaturom ili osećajem slabosti (retko).

Ako neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ako primetite neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili drugom zdravstvenom radniku.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gljivične infekcije;
• smanjenje broja trombocita (broja krvnih pločica), crvenih krvnih ćelija ili krvnog pigmenta (hemoglobina), laboratorijski nalazi van uobičajenih vrednosti (pozitivan rezultat na direktnom Coombs-ovom testu), produženo vreme zgrušavanja krvi (produženo vreme aktivacije parcijalnog tromboplastina);
• smanjenje proteina u krvi;
• glavobolja, nesanica;
• bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, zatvor, problemi sa želucem (loše varenje);
• povišene vrednosti određenih enzima jetre u krvi;
• osip kože, svrab;
• nalazi krvi koji se odnose na funkcije bubrega van uobičajenih vrednosti;
• povišena telesna temperatura, reakcija na mestu primene.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih krvnih ćelija (leukopenija), produženo vreme zgrušavanja krvi (produženo protrombinsko vreme);
• smanjenje vrednosti kalijuma u krvi, smanjenje vrednosti šećera u krvi;
• napadi (konvulzije), uočeno kod pacijenata kod kojih se primenjuju velike doze ili kod pacijenata sa problemima sa bubrezima;
• nizak krvni pritisak, zapaljenje vena (crvenilo ili osetljivost u zahvaćenom području), crvenilo kože, naleti vrućine;
• povišena vrednost razgradnih produkata krvnih pigmenata (bilirubina);
• reakcije kože sa crvenilom, formiranjem lezija na koži i koprivnjačom;
• bol u mišićima i zglobovima;
• drhtavica.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljno smanjenje broja belih krvnih ćelija (agranulocitoza), krvarenje iz nosa;
• teška infekcija debelog creva, zapaljenje sluzokože usta;
• rasprostranjeni osip sa plikovima i guljenjem površinskog sloja kože na većem delu tela (toksična epidermalna nekroliza).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, belih krvnih ćelija i trombocita (pancitopenija), smanjenje broja belih krvnih ćelija (neutropenija), smanjenje broja crvenih krvnih ćelija usled prevremene razgradnje ili degradacije, modrice, produženo vreme krvarenja, povećanje broja trombocita, povećanje specifične vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija);
• alergijske reakcije i ozbiljne alergijske reakcije;
• zapaljenje jetre, žuta prebojenost kože ili beonjača;
• ozbiljna alergijska reakcija koja zahvata celo telo sa osipom na koži i sluzokožama, plikovima i erupcijama na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom), teško alergijsko stanje koje uključuje kožu, ali i druge unutrašnje organe kao što su bubrezi i jetra (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), brojni mali plikovi ispunjeni tečnošću u okviru velikih otečenih i crvenih površina kože praćeni povišenom telesnom temperaturom (akutni generalizovani pustulozni egzantem), reakcije kože sa plikovima (bulozni dermatitis);
• oslabljena funkcija bubrega, problemi sa bubrezima;
• oblik plućnog oboljenja gde se eozinofili (vrsta belih krvnih ćelija) pojavljuju u plućima u većem broju;
• akutna dezorijentacija i konfuzija (zbunjenost);
• povišena vrednost enzima jetre (gama-glutamil transferaza).

Lečenje piperacilinom je povezano sa povećanom učestalošću pojave povišene telesne temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Piptaz posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja leka:

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja leka:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora leka Piptaz sa 20 mL 0,9% NaCl ili vode za injekcije u toku 24 sata, kada se rekonstituisani rastvor čuva na temperaturi od 2 C do 8 C.

Potvrđena je i hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora leka Piptaz:

• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 100 mL rastvora 5% glukoze, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2

C do 8°C;

• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 50 mL rastvora 0,9% NaCl, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 C do 8°C;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 50 mL rastvora 5% glukoze, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 C do 8°C;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 100 mL rastvora 0,9% NaCl, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Lek je za jednokratnu upotrebu.

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Uputstvo za rekonstituciju rastvora

Jednu bočicu leka Piptaz 4 g + 0,5 g treba rastvoriti sa 20 mL rastvarača.

Rekonstituisan rastvor se može dalje razblaživati do potrebnog volumena (npr. 50 mL do 150 mL) sa jednim od sledećih kompatibilnih rastvarača za intravensku primenu:

• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije, razblažiti sa 100 mL rastvora 5% rastvora glukoze;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 50 mL 0,9% rastvora NaCl;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 50 mL 5% rastvora glukoze;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 100 mL 0,9% rastvora NaCl.

Intravenska infuzija se daje u trajanju od najmanje 20 do 30 minuta.

Intravensku infuziju treba ispitati s vremena na vreme. Ukoliko primetite zamućenje, kristalizaciju, promenu boje ili bilo koji znak neke interakcije ili kontaminacije, infuziju treba prekinuti.

Istovremena primena sa aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primena leka Piptaz i aminoglikozida. Lek Piptaz i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je neophodna prateća terapija sa aminoglikozidima.

U okolnostima kada je istovremena primena preporučena, lek Piptaz je kompatibilan za istovremenu primenu samo putem Y seta za infuziju i to sa sledećim aminoglikozidima pod sledećim uslovima:

*doza aminoglikozida treba da bude određena prema telesnoj masi pacijenta, statusu infekcije (teška ili životno ugrožavajuća) i stanja bubrega (klirens kreatina)

Kompatibilnost leka Piptaz sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama leka Piptaz iz prethodne tabele su ustanovljene kao odgovarajuće za istovremenu primenu putem Y seta za infuziju. Istovremena primena putem Y seta za infuziju u bilo kom

drugom obliku osim prethodno navedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane leka Piptaz.

Aktivne supstance su piperacilin-natrijum i tazobaktam-natrijum.

Jedna bočica sadrži 4 g piperacilina (u obliku piperacilin-natrijuma) i 0,5 g tazobaktama (u obliku tazobaktam-natrijuma).

Ovaj lek ne sadrži pomoćne supstance.

Kako izgleda lek Piptaz i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za infuziju. Prašak bele do skoro bele boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip II (50 mL) sa čepom od bromobutil gume tip I, zatvaračem od aluminijuma i flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5A , Beograd, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04709-20-001 od 11.10.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Piptaz je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljke

Doziranje i način primene i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka):

Odrasli i adolescenti:

• teška pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
• komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis),
• komplikovane intraabdominalne infekcije,
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesno stopalo).

Terapija pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija.

Lek Piptaz se može primenjivati u lečenju pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Napomena: Ne preporučuje se primena kod odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja usled infekcije E. coli koja produkuje beta-laktamazu proširenog spektra (engl. extended-spectrum-beta-lactamase, ESBL) i K. pneumoniae (koja nije osetljiva na ceftriakson). Videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka.

Deca uzrasta od 2 do 12 godina:

• komplikovane intraabdominalne infekcije

Lek Piptaz se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene Doziranje

Doza i učestalost primene leka Piptaz zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.

Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom, preporučena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može primeniti u lečenju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani inervali doziranja i preporučene doze kod odraslih pacijenata i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Pacijentima na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu piperacilin + tazobaktam od 2 g + 0,25 g nakon svake dijalize, zato što se hemodijalizom eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak

Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili vrednostima klirensa kreatinina većim od 40 mL/min.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 2 do 12 godina)

Infekcije

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta od 2 do 12 godina, prema indikacijama ili stanju:

* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g + 0,5 g po dozi tokom 30 minuta.

Deca sa oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Kod dece na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu od 40 mg piperacilina+5 mg tazobaktama/kg telesne mase nakon svake dijalize.

Primena kod dece mlađe od 2 godine

Bezbednost i efikasnost primene leka Piptaz kod dece uzrasta od 0 do 2 godine nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5 do 14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primene

Lek Piptaz 4 g + 0,5 g se primenjuje putem intravenske infuzije (u trajanju od 30 minuta).

Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) u Sažetku karakteristika leka.

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) u Sažetku karakteristika leka.

Kad god se lek Piptaz koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje beta-laktamskih antibiotika sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lek Piptaz ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili infuzionoj boci budući da nije utvrđena kompatibilnost.

Uvek kad se lek Piptaz primenjuje istovremeno sa drugim antibioticima kroz infuzioni set, lekovi se moraju davati odvojeno, osim u slučaju dokazane kompatibilnosti.

Usled hemijske nestabilnosti, lek Piptaz ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum- bikarbonat.

Laktatni Ringer-ov rastvor nije kompatibilan sa piperacilin/tazobaktamom. Lek Piptaz ne treba dodavati krvnim derivatima ili hidrolizatima albumina. Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka:

2 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja leka:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora leka Piptaz sa 20 mL 0,9% NaCl ili vode za injekcije u toku 24 sata, kada se rekonstituisani rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Potvrđena je i hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora leka Piptaz:

• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 100 mL rastvora 5% glukoze, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 50 mL rastvora 0,9% NaCl, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 50 mL rastvora 5% glukoze, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 100 mL rastvora 0,9% NaCl, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika. Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja leka

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe u Sažetku karakteristika leka.

Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip II (50 mL) sa čepom od bromobutil gume tip I, zatvaračem od aluminijuma i flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Uputstvo za rekonstituciju rastvora

Jednu bočicu leka Piptaz 4 g + 0,5 g treba rastvoriti sa 20 mL rastvarača.

Rekonstituisan rastvor se može dalje razblaživati do potrebnog volumena (npr. 50 mL do 150 mL) sa jednim od sledećih kompatibilnih rastvarača za intravensku primenu:

• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije, razblažiti sa 100 mL rastvora 5% rastvora glukoze;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 50 mL 0,9% rastvora NaCl;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 50 mL 5% rastvora glukoze;
• nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 100 mL 0,9% rastvora NaCl.

Intravenska infuzija se daje u trajanju od najmanje 20 do 30 minuta.

Intravensku infuziju treba ispitati s vremena na vreme. Ukoliko primetite zamućenje, kristalizaciju, promenu boje ili bilo koji znak neke interakcije ili kontaminacije, infuziju treba prekinuti.

Istovremena primena sa aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primena leka Piptaz i aminoglikozida. Lek Piptaz i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je neophodna prateća terapija sa aminoglikozidima.

U okolnostima kada je istovremena primena preporučena, lek Piptaz je kompatibilan za istovremenu primenu samo putem Y seta za infuziju i to sa sledećim aminoglikozidima pod sledećim uslovima:

*doza aminoglikozida treba da bude određena prema telesnoj masi pacijenta, statusu infekcije (teška ili životno ugrožavajuća) i stanja bubrega (klirens kreatinina)

Kompatibilnost leka Piptaz sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama leka Piptaz iz prethodne tabele su ustanovljene kao odgovarajuće za istovremenu primenu putem Y seta za infuziju. Istovremena primena putem Y seta za infuziju u bilo kom drugom obliku osim prethodno navedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane leka Piptaz.

Videti odeljak Inkompatibilnost u Sažetku karakteristika leka za inkompatibilnost.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.