Perasin 4g+0.5g prašak za rastvor za infuziju

Lek Perasinje indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih, adolescenatai dece starije od 2 godine (videti odeljke 4.2 i 5.1):

Odrasli i adolescenti

- Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

- Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujućipijelonefritis) - Komplikovane intraabdominalneinfekcije

- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući i dijabetesnostopalo)

Terapija bakterijemije koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodnonavedenih infekcija.

Lek Perasinse može primenjivatiu lečenju pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskominfekcijom.

Napomena: Ne preporučuje se primena kod odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja usled infekcije E. colikoja produkuje beta-laktamazu proširenog spektra (engl. extended-spectrum-beta-lactamase, ESBL) i K. pneumoniae (koja nije osetljiva na ceftriakson). Videti odeljak 5.1.

Deca uzrasta od 2 do 12 godina Komplikovane intraabdominalne infekcije

Lek Perasinse može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijomkoja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskominfekcijom.

1 od 18

Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje

Doza i učestalost primene leka Perasinzavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.

Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučuje se primena 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati.

Ovaj režim se takođe može primeniti u slučaju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili bolesti:

Intervaldoziranja

Na svakih 6 sati

Na svakih 8 sati

Lek Perasin, 4 g/0,5 g Teška pneumonija

Terapija kod odraslih pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturuza koju postojisumnja da je izazvana bakterijske infekcije

Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) Komplikovane intraabdominalne infekcije

Infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesno stopalo)

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Klirens kreatinina (mL/min) 40

20 - 40

20

Preporučena doza leka Perasin Nije potrebno prilagođavanje doze

Maksimalna preporučena doza: 4 g/0,5 g svakih 8 sati

Maksimalna preporučena doza: 4 g/0,5 g svakih 12 sati

Za pacijente na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu piperacilin/tazobaktam od 2 g/0,25 g nakon svake dijalize, jer se u toku hemodijalize eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanofunkcijom bubrega ili vrednostima klirensa kreatinina većim od40 mL/min.

2 od 18

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 2 do 12 godina)

Infekcije

U sledećoj tabeli su sumarno prikazani intervalidoziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta 2 do12 godina, prema indikacijama ili stanju:

Doza prema telesnoj masi i intervaldoziranja

80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama/kg telesne mase na svakih 6 sati

100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama/kg telesne mase na svakih 8 sati

Indikacija/stanje

Deca sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijske infekcije*

Komplikovane intraabdominalne infekcije*

*tako da ne prelazi maksimum od 4 g / 0,5 g po dozi u toku 30 minuta

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Klirens kreatinina (mL/min) 50

50

Preporučena doza leka Perasin Nije potrebno prilagođavanje doze

70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama/kg telesne mase na svakih 8 sati

Kod dece na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacilin/5 mg tazobaktam/kg telesne mase nakon svake dijalize.

Primena kod dece mlađe od2 godine

Bezbednost i efikasnost primene leka Perasinkod dece uzrasta od 0 do 2 godine nije dokazana. Nema

dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5 do14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrstom patogena i kliničkim i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primene

Lek Perasin, 4 g/0,5 g se primenjuje intravenskominfuzijom(u trajanju od 30 minuta).

Za uputstvo za rekonstituciju/razblaženje leka preprimene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, bilo koji drugi penicilinski antibiotikili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Teška alergijska reakcija na bilo koju drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.

3 od 18

Pri izboru piperacilin/tazobaktama za lečenje pojedinog pacijenta potrebno je razmotriti opravdanost primene polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na drugepogodne antibakterijske lekove.

Pre početka lečenja lekom Perasin, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosetljivost na peniciline, druge beta-laktamske lekove (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene. Zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prestanak primene antibiotika i mogu zahtevati primenu adrenalina i drugih hitnih mera.

Lek Perasin može da izazove teške neželjene reakcije kože, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i akutni generalizovani pustularni egzantem (engl. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primenu leka Perasintreba prekinuti.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (engl. Haemophagocytic lympohistiocytosis, HLH): zabeleženi su slučajevi HLH kod pacijenata lečenih piperacilinom/tazobaktamom, koji su lek primenjivali duže od 10 dana. HLH je po život opasan sindrom patološke imunološke aktivacije koji karakterišu klinički znaci i simptomi prekomernog sistemskog zapaljenja (npr. povišena telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, velika koncentracija feritina u serumu, citopenija i hemofagocitoza). Pacijente koji razviju rane manifestacije patološke imunološke aktivacije treba odmah proceniti. Ako se postavi dijagnoza HLH, terapiju piperacilinom/tazobaktamom treba prekinuti.

Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti tokom ili nakon primene antibiotika. U ovakvim slučajevima treba prestati sa primenom leka Perasin.

Terapija lekom Perasin može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, što može prouzrokovati superinfekciju.

Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike su uočena krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa izmenjenim rezultata testova kogulacije kao što su vreme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vreme. Veća je verovatnoća da se ovakve reakcije jave kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko se javi krvarenje, treba prekinuti terapiju antibiotikom i primeniti odgovarajućuterapiju.

Može doći do pojave leukopenije i neutropenije, pogotovu u toku produženog lečenja; zato, treba sprovoditi povremene procene hematopoetske funkcije.

Kao što je slučaj i kod primene drugih penicilina, u slučaju primene većih doza može doći do neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.( videti odeljak 4.8)

Jedna bočica leka Perasin 4 g/0,5 g sadrži 9,39 mmol (216 mg) natrijuma, što odgovara 10,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Savetuje se poseban oprez kod pacijenata koji su na dijeti i kod kojih se kontroliše unos natrijuma.

Može doći do hipokalemije kod pacijenata sa niskim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovakvih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje elektrolita.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (videti odeljak 4.8), piperacilin/tazobaktam treba primenjivati sa oprezom

4 od 18

kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi. Intravenske doze i interval doziranja treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

U sekundarnoj analizi u kojoj su korišćeni podaci iz velike multicentrične, randomizovano kontrolisane studije kada je vrednost glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) ispitivana nakon česte primene antibiotika kod pacijenata u kritičnom stanju, primena piperacilin/tazobaktama je bila povezana sa nižom vrednošću reverzibilnog poboljšanja GFR, u poređenju sa drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza je pokazala da je piperacilin/tazobaktam bio uzrok produženog oporavka bubrega kod ovih pacijenata.

Istovremena primena piperacilina/tazobaktama sa vankomicinom može biti povezana sa povećanom incidencijom akutnog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Miorelaksansi koji ne izazivajudepolarizaciju

Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primenom bilo kog nedepolarizujućeg mišićnog relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.

Antikoagulansi

Tokom istovremene primene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primenjuju i redovno prate.

Metotreksat

Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti koncentracija metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.

Probenecid

Kao i kod drugih penicilina, istovremena primena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i manjeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne koncentracije obe supstance u plazmi ostaju nepromenjene.

Aminoglikozidi

Piperacilin, dat pojedinačno ili u kombinaciji sa tazobaktamom ne menja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim/umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmenjena primenom tobramicina.

Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcijebubrega.

Za informacije vezane za primenu piperacilina/tazobaktama sa aminoglikozidima, videti odeljke 6.2 i 6.6.

Vankomicin

U studijama je zabeležena povećana incidencija akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata koji su istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su primali samo vankomicin (videti odeljak 4.4). U nekim od ovih studija je uočeno da interakcija sa vankomicinom zavisi od primenjene doze.

5 od 18

Nije primećena farmakokinetička interakcija između piperacilin/tazobaktama i vankomicina.

Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja

Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja koncentracije glukoze u urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Zato, potrebno je vršiti enzimsko određivanje koncentracije glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lekomPerasin.

Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Nema uticaja na merenje proteina pomoću indikatora.

Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lek Perasin. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji nisu poreklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.

Pozitivni rezultati prethodno navedenih testova kod pacijenata koji primaju lek Perasin treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni leka Perasin kod trudnica ograničeni.

Studijena životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (videti odeljak 5.3).

Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.

Dojenje

Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu bile ispitivane. Dojiljama treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dete.

Plodnost

Studijeplodnosti na pacovima nisu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 od 10 pacijenata).

Pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza spadaju među najozbiljnija neželjena dejstva i javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10000. Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičnog šoka i Stevens-Johnsov-ovog sindroma ne može se proceniti na osnovu trenutno dostupnih podataka.

U sledećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasama sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

6 od 18

Klasa sistema organa

Infekcijei infestacije

Veoma česta

(≥ 1/10)

Česta

(≥1/100 do 10)

kandidijaza*

Povremena (≥1/1000 do <1/100)

Retka (≥1/10000 do <1/1000)

pseudomembra-nozni kolitis

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni dijareja poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

trombocitopenija, anemija*

nesanica

glavobolja

abdominalni bol, povraćanje, konstipacija, mučnina, dispepsija

leukopenija

hipokalemija

konvulzije*

hipotenzija, tromboflebitis, flebitis,

naleti crvenila

agranulocitoza

epistaksa

stomatitis

pancitopenija*, neutropenija, hemotilička anemija*, trombocitoza*, eozinofilija* anafilaktoidni šok*, anafilaktički šok*, anafilaktoidna reakcija*, anafilaktička reakcija*, preosetljivost*

delirijum*

eozinofilna pneumonija

hepatitis*, žutica

7 od 18

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

osip, svrab multiformni eritem*, urtikarija, makulopapu-larni osip*

artralgija, mijalgija

toksična epidermalna nekroliza*

Stevens-Johnsov-ov sindrom*, eksfolijativni dermatitis, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*, akutni generalizovani pustularni egzantem (AGEP)*, bulozni dermatitis, purpura

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

insuficijencija bubrega, tubulointerstici-jalni nefritis*

8 od 18

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

povišena telesna temperatura, reakcija namestu primeneinjekcije

povećana vrednost alanin aminotransferaze, povećana vrednost aspartat aminotransferaze, smanjena

vrednost ukupnih proteina, smanjena vrednost albumina u krvi, pozitivandirektan Coombs-ov test, povećana koncentracija kreatinina u krvi, povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, produženo vreme aktivacije parcijalnog tromboplastina

drhtavica

smanjena koncentracija glukoza u krvi, povećana koncentracija bilirubina u krvi, produženo protrombinsko vreme

produženo vreme krvarenja, povećana vrednost gama-glutamil-transferaze

9 od 18

* Neželjene reakcije identifikovane tokom postmarketinškog perioda

Terapija piperacilinom je povezana sa povećanom incidencom povišenetelesnetemperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Dejstva klase beta-laktamskih antibiotika

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin tazobaktam, mogu dovesti do manifestacija encefalopatije i konvulzija (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U postmarketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju sa piperacilinom/tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primene veće i.v. doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa bubrežnominsuficijencijom).

Terapija

U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba da se prekine. Ne postoji specifičan antidot.

Lečenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.

Prekomerne koncentracije piperacilina i tazobaktama u serumu mogu biti smanjene hemodijalizom (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, kombinacija penicilina, uključujućii kombinacije sa inhibitorima beta laktamaze

ATC šifra: J01CR05

Mehanizam dejstva

Piperacilin je polusintetski penicilin širokog spektra dejstva čije se baktericidno dejstvo zasniva na inhibiciji sinteze septuma i ćelijskog zida bakterije.Tazobaktam, beta-laktam stukturno sličan penicilinima, je inhibitor mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju rezistenciju na peniciline i cefalosporine ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i uključuje mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze, a razvile su otpornost na piperacilin.

10 od 18

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Vreme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (TMIC) smatra se glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnostipiperacilina.

Mehanizam rezistencije

Dva glavna mehanizma rezistencije piperacilina/tazobaktama su:

Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekularne klase B, C i D.

Izmena penicilin vezujućih proteina (eng. penicillin-binding proteins, PBPs), koja dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za ciljne molekulebakterije.

Dodatno, promene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i ekspresija efluks pumpe za više lekova (engl. multi-drug efflux pumps) može dovesti ili doprineti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, naročito kod gram-negativnih bakterija.

Granične vrednosti

Granične vrednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za piperacilin/tazobaktam (Tabela graničnih vrednostiod strane EUCAST, verzija 12.0, važi od 01-01-2020).

Za svrhu ispitivanja osetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/L.

Patogen

Enterobacterales ( ranije Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus vrste Enterococcus vrste

Streptococcus Groups A, B, C, and G Streptococcus pneumoniae

Viridans grupa streptococci Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis

Bacteroides vrste (osimB.thetaiotaomicron) Prevotella vrste

Fusobacterium necrophorum Clostridium perfringens Cutibacterium acnes Achromobacter xylosoxidans Vibrio vrste

Granične vrednosti nevezano za vrstu (FK/FD)

Granične vrednosti vezano za vrstu (S/R), mg/L piperacilina 8/8 <0,001/161 -2 -3 -4 -5 -6

0,25/0,25 -7 8/8

0,5/0,5 0,5/0,5 0,5/0,5 0,25/0,25 4/4 1/1 8/16

1 Za nekoliko supstanci, EUCAST je uveo granične vrednosti kojim se „divlji tipovi“ organizama (organizmi za koje nije fenotipski ustanovljeno da su razvili mehanizam rezistencije na određenu supstancu) svrstavaju u grupu „osetljiv pri povećanoj izloženosti(I)“ umesto „osetljiv pri standardnom režimu doziranja (S)“. Granične vrednosti osetljivosti za ovakve kombinacije organizam-supstanca navedene su kao proizvoljne granične vrednosti izvan skale (engl. „off scale“) i iznose S ≤ 0,001 mg/L.

2 Većina stafilokoka sintetiše penicilinazu, a pojedine su rezistentne na meticilin. Oba mehanizma dovode do rezistencije na benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin. Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su osetljive na benzilpenicilin i cefoksitin, mogu se smatrati osetljivim na sve peniciline. Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su rezistentne na benzilpenicilin, ali

11 od 18

osetljive na cefoksitin, smatraju se osetljivim na kombinacije inhibitora beta-laktamaze, izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i flukoksacilin) i nafcilin. Kod supstanci koje se primenjuju oralno, potrebno je obratiti pažnju da se postigne dovoljna izloženost leku na mestu infekcije. Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su rezistentne na cefoksitin, rezistentne su na sve peniciline. S. saprophyticus koji su osetljivi na ampicilin, su mecA-negativni i osetljivi na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (pojedinačnoili u kombinaciji sa inhibitorom beta-laktamaze).

3 Postojanje osetljivosti na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (pojedinačnoili u kombinaciji sa inhibitorom beta-laktamaze) može se zaključiti na osnovu osetljivosti na ampicilin. Rezistencija na ampicilin nije uobičajena kod E. faecalis (potvrditi pomoću MIK), ali je česta kod E. faecium.

4 Postojanje osetljivosti Streptococcus grupe A, B, C i G na peniciline može se zaključiti na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin, osim osetljivosti Streptococcus grupe B na fenoksimetilpenicilin i izoksazolil peniciline. Streptococcus grupe A, B, C i G ne sintetišu beta-laktamazu. Uvođenje inhibitora beta-laktamaze ne dovodi do kliničkog benefita.

5 Kako bi se isključilo postojanje mehanizama rezistencije na beta-laktamske antibiotike, koristi se disk difuzioni test sa 1 mikrogram oksacilina ili se određuje minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) benzilpenicilina. Kada je rezultat testa negativan (zona inhibicije oksacilina ≥20 mm ili MIK za benzilpenicilin ≤0,06 mg/L), bez daljeg testiranja može se prijaviti osetljivost na sve beta-laktamske supstance za koje su dostupne kliničke granične vrednosti, uključujući i one sa „napomenom“, osim za cefahlor, za koji, ukoliko se prijavljuje osetljivost, prijavljuje se kao „osetljiv pri povećanoj izloženosti (I)“. Streptococcus pneumoniae ne sintetiše beta-laktamazu. Uvođenje inhibitora beta-laktamaze ne dovodi do kliničkog benefita. Osetljivost je zaključena na osnovu osetljivosti na ampicilin (MIK ili prečnik zone inhibicije).

6 Za izolatekojisuosetljivina benzilpenicilin, postojanjeosetljivostise možezaključitina osnovuosetljivosti na benzilpenicilin ili ampicilin. Za izolate koji su rezistentni na benzilpenicilin, postojanje osetljivosti se može zaključiti na osnovu osetljivosti na ampicilin.

7 Osetljivost se može zaključiti na osnovu osetljivosti na amoksicilin-klavulansku kiselinu.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za odabrane vrste i poželjno je dobiti lokalne informacije o rezistenciji, naročito kod lečenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primena leka kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

Grupe relevantnih vrsta prema osetljivosti na piperacilin/tazobaktam

UOBIČAJENO OSETLJIVE VRSTE Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus faecalis (samo izolati osetljivi na ampicilin ili penicilin) Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, (samo izolati osetljivi na meticilin)

Staphylococcus species, koagulaza negativni, (samo izolati osetljivi na meticilin) Streptococcus agalactiae (grupa B streptococci)†

Streptococcus pyogenes(grupa A streptococci)† Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Citrobacter koseri

Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmi Clostridium vrste

Eubacterium vrste

Anaerobne gram-pozitivnecocci††

12 od 18

Anaerobni gram-negativni mikroorganizmi Bacteroides fragilis grupa

Fusobacterium vrste Porphyromonas vrste Prevotella vrste

VRSTE ZA KOJE STEČENA REZISTENCIJA MOŽE PREDSTAVLJATI PROBLEM Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus faecium Stretococcus pneumonia† Streptococcus viridans grupa†

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii Enterobacter vrsta Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.

Pseudomonas auerginosa Serratia vrste INHERENTNO REZISTENTNI ORGANIZMI

Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi Corynebacterium jeikeium

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Burkholderia cepacia

Legionella vrste Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia

Ostali mikroorganizmi

Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumonia

†Streptokoke ne sintetišu beta-laktamazu; do rezistencije dolazi usled izmena penicilin vezujućih proteina (engl. PBPs - penicillin-binding proteins) i zato su osetljivi izolati osetljivi na sam piperacilin.

Rezistencija na penicilin nije prijavljena kod S. pyogenes.

†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i Peptostreptococcus spp..

13 od 18

Merino kliničko ispitivanje (infekcije krvi izazvane bakterijama koje proizvode ESBL)

U prospektivnom, paralelnom, objavljenom, randomizovanomkliničkomispitivanju kojim se ispituje neinferiornost terapije, definitivna (zasnovana na in vitro potvrđenoj osetljivosti) terapija kombinacijom piperacilin/tazobaktam upoređivana je sa terapijom meropenemom i nije pokazala neinferiornost u pogledu mortaliteta u toku 30 dana kod odraslih pacijenata sa infekcijama krvi izazvanim E. coli ili K. pneumoniae, koje nisu osetljive na ceftriakson.

Nakon 30 dana došlo je do smrtnog ishoda (primarni ishod) kod 23 od 187 pacijenata (12,3%) koji su randomizovani u grupu koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 191 pacijenta (3,7%) koji su randomizovani u grupu koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 8,6% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Ova razlika nije zadovoljila zadati kriterijum za neinferiornost od 5%.

Uticaji terapije su konzistentni i u populaciji koja je završila ispitivanje prema protokolu (engl. per-protocol population), pri čemu je 18 od 170 pacijenata (10,6%) ispunilo primarni ishod u grupi piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 7 od 186 (3,8%) grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,8% [jednostrani 97,5% CI − ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).

Do četvrtog dana došlo je do kliničkog i mikrobiološkog oporavka (sekundarni ishod) kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 138 od 185 (74,6%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,2% [95% CI – 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Za sekundarne ishode korišćeni su 2-strani statistički testovi i P <0,05 je smatrano značajnim.

U ovom ispitivanju uočena je neravnoteža u pogledu mortaliteta između ispitivanih grupa. Pretpostavlja se da su se smrtniishodi u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam javljali kao posledica primarne bolesti, a ne infekcije koja se istovremeno javljala.

Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama posle primene 4 g/0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298 mikrograma/mL odnosno 34 mikrograma/mL.

Distribucija

Približno 30% piperacilina i tazobaktama se vezuju za proteine plazme. Na vezivanje za proteine plazme piperacilina ili tazobaktama ne utiče prisustvo druge komponente. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine je zanemarljivo.

Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i telesne tečnosti uključujući intestinalnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja vrednost koncentracije u tkivima je obično 50 – 100% od one u plazmi. Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je mala kod pacijenata bez zapaljenja meningi.

Biotransformacija

Piperacilin se metaboliše do malo metabolički aktivnog dezetil metabolita. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je ustanovljeno da nije mikrobiološki aktivan.

Eliminacija

Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega i to glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.

Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromenjena supstanca, i to 68% primenjene doze se pojavi u urinu.

14 od 18

Tazobaktam i njegovi metaboliti se primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primenjene doze se javlja kao nepromenjena supstanca a ostatak kao jedan metabolit. Piperacilin, tazobaktam i dezetilpiperacilin se takođe izlučuju putem žuči.

Nakon pojedinačne ili ponovljenih doza piperacilin/tazobaktama kod zdravih pacijenata, poluvreme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od 0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem renalnog klirensa.

Nema značajnih promena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama. Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.

Posebne populacije

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno 25%, odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave osobe.

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa kreatinina. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, poluvreme eliminacije se produžava dva puta za piperacilin, odnosno četiri puta za tazobaktam u slučaju kada je klirens kreatinina manji od 20 mL/min.

Hemodijaliza uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama i dodatno 5% doze tazobaktama se uklanja kao metabolit tazobaktama. Peritonealna dijaliza uklanja 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama i to do 18% doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama.

Pedijatrijska populacija

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjen klirens za pacijente uzrasta od 9 meseci do 12 godina može se uporediti sa odraslima, sa srednjom vrednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34) mL/min/kg. Procena klirensa piperacilina je 80% ove vrednosti za pedijatrijske pacijente uzrasta od 2 do 9 meseci. Srednja vrednost u populaciji (SE) za obim distribucije je 0,243 (0,011) L/kg i nezavisna je od uzrasta.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama je, 32% odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima. Ova razlika može biti usled razlike u klirensu kreatinina kod starijih i mlađih osoba.

Rasa

Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca žute (n 9) i bele rase (n 9) koji su primili pojedinačnu dozu od 4 g/0,5 g.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Nisu sprovedene studije kancerogenosti sa piperacilin/tazobaktamom.

Ispitivanja plodnosti i opšte ispitivanje reprodukcije na pacovima nakon intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam pokazalo je smanjenje u veličini legla i povećanje broja fetusa sa odloženim okoštavanjem i promenama rebara, koje je u skladu sa dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja. Plodnost F1 generacije i embrionog razvitka F2 generacije nisu smanjeni.

Ispitivanja teratogenosti intravenskom primenom tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam kod miševa i pacova pokazalo je blago smanjenje fetalne težine pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja, ali nije pokazalo teratogene uticaje.

15 od 18

Perinatalni/postnantalni razvoj je narušen (smanjena težina okota, veći broj mrtvorođenih, povećana smrtnost okota), uz istovremenu toksičnost za majku, posle intraperitonelane primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam kodpacova.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Kad god se lek Perasin koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje beta-laktamskih antibiotika sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lek Perasinne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili infuzionoj boci s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.

Zbog hemijske nestabilnosti, lek Perasinne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum- bikarbonat.

Ringer laktat (Hartmanov rastvor) nije kompatibilan sa nije kompatibilan sa lekom Perasin. Lek Perasinne treba dodavati krvnim derivatima ili hidrolizatima albumina.

Neotvorene bočice: 3godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekimod kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (videti odeljak 6.6) u toku 24 sata na 25°C i 48 sati u frižideru (na temepraturi od 2°C do8°C).

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Razblaživanjerekonstituisanog rastvora se izvodi sa nekim od kompatibilnih rastvarača prema preporučenimkoličinama za razblaženje (videti odeljak 6.6); dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora u toku 24 sata na 25 °C i 48 sati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta,rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslovi čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na 25°C i 48 sati u frižideru (na temperaturi 2°C do8°C), osim ako se rekonstitucija i razblaživanje ne obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neotvorene bočice:

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa brombutil gumenim čepom, zapremine 48 mL, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem crvene boje.

16 od 18

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija koja sadrži 10 bočica i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima.

Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Intravenska upotreba

Rekonstituisati svaku bočicu sa zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju rekonstitucija se javlja u toku od 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, videtidole).

Sadržaj bočice

4g / 0,5g (4 g piperacilina i 0,5 g tazobaktama)

Zapremina rastvarača* koji se dodaje u bočicu

20 mL

Zapremina rastvora

3mL

Približna koncentracija po mL

Piperacilin:173,9 mg/mL

Tazobaktam:21,7 mg/mL

* kompatibilni rastvori za rekonstituciju:

- 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida zainjekciju - sterilna voda za injekcije(1)

- 5% rastvor glukoze

(1) maksimalna preporučena zapremina sterilne vode za injekcije po dozi je 50 mL

Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz bočice putem šprica. Kada je rekonstitucija urađena prema uputstvu, sadržaj bočice izvučen pomoću šprica će obezbediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.

Rekonstituisan rastvor se može dalje razblažiti do željene zapremine (npr. 50 mL do 150 mL) jednim od sledećih odgovarajućih rastvarača:

- 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida zainjekciju - 5% rastvor glukoze

- 6% rastvor dekstrana u 0,9% rastvorunatrijum-hlorida

Videti odeljak 6.2 za inkompatibilnost.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Za jednokratnu upotrebu.