Piperacillin/Tazobactam Kabi 4g+0.5g prašak za rastvor za infuziju

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljke 4.2 i 5.1):

Odrasli i adolescenti

 Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumonije povezane samehaničkom ventilacijom,

 Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis),  Komplikovane intraabdominalne infekcije,

 Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesno stopalo)

 Terapija pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi se može primenjivati u lečenju pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Napomena: Ne preporučuje se primena kod odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja usled infekcije E. coli koja produkuje beta-laktamazu proširenog spektra (engl. extended-spectrum-beta-lactamase, ESBL) i K. pneumoniae (koja nije osetljiva na ceftriakson). Videti odeljak 5.1.

Deca uzrasta od 2 do 12 godina

 Komplikovane intraabdominalne infekcije

1 od 16

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom. Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje

Doza i učestalost primene leka Piperacillin/Tazobactam Kabi zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.

Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina /0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučena doza 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati.

Ovaj režim se takođe može primeniti u slučaju lečenja ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema

indikacijama ili stanju:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Pacijentima na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu piperacilin/tazobaktam od 2 g/0,25 g nakon svake dijalize, zato što se hemodijalizom eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

2 od 16

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili vrednostima kreatinina većim od 40 mL/min.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 2 do 12 godina)

Infekcije

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta 2 do 12 godina, prema indikacijama ili stanju:

* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g/0,5 g po dozi tokom 30 minuta

Deca sa oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Kod dece na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama/kg telesne mase nakon svake dijalize.

Primena kod dece mlađe od 2 godine

Bezbednost i efikasnost primene leka Piperacillin/Tazobactam Kabi kod dece uzrasta od 0 do 2 godine nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5 do 14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrstom patogena i kliničkim i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primene

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi, 4 g/0,5 g se primenjuje intravenskom infuzijom (u trajanju od 30 minuta).

Za uputstvo za rekonstituciju/razblaženje leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivne supstance, bilo koji drugi peniclinski antibiotik ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Teška akutna alergijska reakcija na bilo koju drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.

3 od 16

Pri izboru piperacilin/tazobaktama za lečenje pacijenta potrebno je razmotriti opravdanost primene polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na druge pogodne antibakterijske lekove.

Pre početka lečenja lekom Piperacillin/Tazobactam Kabi, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosetljivost na peniciline, druge beta-laktamske antibiotike (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene. Zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući i piperacilin/ tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prestanak primene antibiotika i mogu zahtevati primenu adrenalina i drugih hitnih mera.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi može da izazove teške neželjene reakcije kože, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i akutni generalizovani pustularni egzantem (engl. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primenu leka Piperacillin/Tazobactam Kabi treba prekinuti.

Hemofagocitna limfocistoza (engl. Haemophagocytic lympohistiocytosis, HLH): zabeleženi su slučajevi HLH kod pacijenata na terapiji piperacilinim tazobactamom koji su lek primenjivali duže od 10 dana. HLH je po život opasan sindrom patološke imunološke aktivacije koje karakterišu klinički znaci i simptomi prekomerne sistemske upale (povišena telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipetrigliciridemija, hipofibrinogenija, visok serumski feritin, citopenija i fagocitoza). Pacijenti kod kojih se razviju rane manifestacije patološke imunološke aktivacije treba odmah proceniti. Ako se postavi dijagnoza HLH lečenje piperacilin tazobaktamom treba odmah prekinuti.

Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti u toku ili nakon primene antibiotika. U takvim slučajevima, odmah treba prekinuti primenu leka Piperacillin/Tazobactam Kabi.

Terapija lekom Piperacillin/Tazobactam Kabi može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, što može prouzrokovati superinfekciju.

Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike su uočena krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem rezultata testova kogulacije kao što su vreme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vreme. Veća je verovatnoća da se ovakve reakcije jave kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko se javi krvarenje, treba prekinuti terapiju antibiotikom i započeti odgovarajuću terapiju.

Može doći do pojave leukopenije i neutropenije, posebno u toku produženog lečenja; zato, treba sprovoditi povremene procene hematopoetske funkcije.

Kao što je slučaj i kod primene drugih penicilinina, u slučaju primene većih doza, može doći do pojave neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Može doći do hipokalemije kod pacijenata sa malim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovakvih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje koncentracije elektrolita u krvi.

Jedna bočica leka Piperacillin/Tazobactam Kabi sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma. Savetuje se poseban oprez kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

4 od 16

Ostećenje funkcije bubrega

Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (videti odeljak 4.8), piperacilin/tazobaktam treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata koji su na hemodijalizi. Intravensku dozu i interval doziranja treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

U sekundarnoj analizi koja koristi podatke iz velike multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije kada je vrednost glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) ispitivana nakon česte primene antibiotika kod pacijenata u kritičnom stanju, primena piperacillin/tazobaktama je bila povezana sa nižom vrednošću reverzibilnog poboljšanja GFR, u poređenju sa drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza je pokazala da je piperacilin/tazobaktam bio uzrok produženog oporavka bubrega kod ovih pacijenata.

Istovremena primena pipracilin/tazobaktama sa vankomicinom može biti povezana sa povećanom incidencom akutnog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Miorelaksansi koji ne izazivaju depolarizaciju

Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primenom bilo kojeg od nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.

Antikoagulansi

Tokom istovremene primene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primenjuju i redovno prate.

Metotreksat

Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti koncentracija metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.

Probenecid

Kao i kod drugih penicilina, istovremena primena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i manjeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne koncentracije obe supstance u plazmi ostaju nepromenjene.

Aminoglikozidi

Piperacilin, dat pojedinačno ili u kombinaciji sa tazobaktamom ne menja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim/umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmenjena primenom tobramicina.

Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Za informacije vezane za primenu piperacilina/ tazobaktama sa aminoglikozidima videti odeljke 6.2.i 6.6.

Vankomicin

Studije su pokazale povećanu incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata kod kojih je istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su primali samo vankomicin (videti odeljak 4.4). U nekim od ovih studija je uočeno da interakcija sa vankomicinom zavisi od primenjene doze.

Nije primećena farmakokinetička interakcija između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.

5 od 16

Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja

Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja koncentracije glukoze u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata. Zato, potrebno je sprovoditi enzimsko određivanje koncentracije glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lekom Piperacillin/Tazobactam Kabi.

Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata. Nema uticaja na određivanja proteina pomoću indikatora.

Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lek Piperacillin/Tazobactam Kabi. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji nisu poreklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.

Pozitivni rezultati prethodno navedenih testova kod pacijenata koji primaju lek Piperacillin/Tazobactam Kabi treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni piperacilina/tazobaktama kod trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (videti odeljak 5.3).

Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.

Dojenje

Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu bile ispitivane. Ženama koje doje treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dete.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti na pacovima nisu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 na 10 pacijenata kod kojih se primenjuje lek).

Među ozbiljnim neželjenim dejstvima su pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza (javljaju sekod 1 do 10 pacijenata na10000). Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnson-ovog sindroma se ne mogu proceniti na osnovu dostupnih podataka.

U sledećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

6 od 16

7 od 16

*neželjene reakcije uočeno tokom postmarketinškog praćenja

Terapija piperacilinom je povezana sa povećanom incidencom povišene telesne temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

8 od 16

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin tazobactam mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija ( videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U postmarketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju sa piperacilinom/tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primene veće intravenske doze doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega).

Terapija

U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba prekinuti. Ne postoji specifičan antidot.

Lečenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.

Prekomerne koncentracije piperacilina i tazobaktama u serumu mogu biti smanjene hemodijalizom (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, ukljućujući i kombinacije sa inhibitorima beta laktamaze

ATC šifra: J01CR05

Mehanizam dejstva

Piperacilin je polusintetski penicilin širokog spektra dejstva čije se baktericidno dejstvo zasniva na inhibiciji sinteze septuma i ćelijskog zida bakterije.

Tazobaktam, beta-laktam stukturno sličan penicilinima, je inhibitor mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju rezistenciju na peniciline i cefalosporine ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i uključuje mnoge bakterije koje proizvode betalaktamaze, a razvile su rezistenciju na piperacilin.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Vreme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (TMIC) smatra se glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.

Mehanizam rezistencije

Dva glavna mehanizma rezistencije piperacilina/tazobaktama su:

 Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza koje nisu inhibirane

9 od 16

tazobaktamom: beta-laktamaze molekularne klase B, C i D. Pored toga, tazobaktam ne pruža zaštitu od beta-laktamaza proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) molekularne klase A i D enzimskih grupa.

 Izmena penicilin vezujućih proteina (eng. penicillin-binding proteins, PBPs), koja dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za ciljne molekule bakterije.

Dodatno, promene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i ekspresija efluks pumpe za više lekova (engl. multi-drug efflux pumps) može dovesti ili doprineti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, naročito kod gram-negativnih bakterija.

Granične vrednosti

Granične vrednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za piperacilin/tazobaktam (Tabela graničnih vrednosti ustanovljenih od strane EUCAST, verzija 10.0, važi od 01-01-2020). Za svrhu ispitivanja osetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/L.

10 od 16

peniciline. Streptococcus grupe A, B, C i G ne sintetišu beta-laktamazu. Uvođenje inhibitora beta-laktamaze ne dovodi do kliničkog benefita.

5 Kako bi se isključilo postojanje mehanizama rezistencije na beta-laktamske antibiotike, koristi se disk difuzioni test sa 1 mikrogram oksacilina ili se određuje minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) benzilpenicilina. Kada je rezultat testa negativan (zona inhibicije oksacilina ≥20 mm ili MIK za benzilpenicilin ≤0,06 mg/L), bez daljeg testiranja može se prijaviti osetljivost na sve beta-laktamske supstance za koje su dostupne kliničke granične vrednosti, uključujući i one sa „napomenom“, osim za cefahlor, za koji, ukoliko se prijavljuje osetljivost, prijavljuje se kao „osetljiv pri povećanoj izloženosti (I)“. Streptococcus pneumoniae ne sintetiše beta-laktamazu. Uvođenje inhibitora beta-laktamaze ne dovodi do kliničkog benefita. Osetljivost je zaključena na osnovu osetljivosti na ampicilin (MIK ili prečnik zone inhibicije).

6 Za izolate koji su osetljivi na benzilpenicilin, postojanje osetljivosti se može zaključiti na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin ili ampicilin. Za izolate koji su rezistentni na benzilpenicilin, postojanje osetljivosti se može zaključiti na osnovu osetljivosti na ampicilin.

7 Osetljivost se može zaključiti na osnovu osetljivosti na amoksicilin-klavulansku kiselinu.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za odabrane vrste i poželjno je dobiti lokalne informacije o rezistenciji, naročito kod lečenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primena leka kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

11 od 16

Merino kliničko ispitivanje (infekcije krvi izazvane bakterijama koje proizvode ESBL)

U prospektivnoj, paralelnoj, objavljenoj, randomizovanoj kliničkoj studiji kojom se ispituje neinferiornost terapije, definitivna (zasnovana na in vitro potvrđenoj osetljivosti) terapija kombinacijom piperacilin/tazobaktam upoređivana je sa terapijom meropenemom i nije pokazala neinferiornost u pogledu mortaliteta u toku 30 dana kod odraslih pacijenata sa infekcijama krvi izazvanim E. coli ili K. pneumoniae, koje nisu osetljive na ceftriakson.

Nakon 30 dana došlo je do smrtnog ishoda (primarni ishod) kod 23 od 187 pacijenata (12,3%) koji su randomizovani u grupu koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 191 pacijenta (3,7%) koji su randomizovani u grupu koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 8,6% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Ova razlika nije zadovoljila zadati kriterijum za neinferiornost od 5%.

Uticaji terapije su konzistentni i u populaciji koja je završila ispitivanje prema protokolu (engl. per-protocol population), gde je nakon 30 dana došlo do smrtnog ishoda (primarni ishod) kod 18 od 170 pacijenata (10,6%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 186 pacijenata (3,8%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,8% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).

Do četvrtog dana došlo je do kliničkog i mikrobiološkog oporavka (sekundarni ishod) kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 138 od 185 (74,6%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,2% [95% CI – 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Za sekundarne ishode korišćeni su 2-strani statistički testovi i P <0,05 je smatrano značajnim.

12 od 16

U ovoj studiji uočena je neravnoteža u pogledu mortaliteta između ispitivanih grupa. Pretpostavlja se da su se smrtni ishodi u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam javljali kao posledica primarne bolesti, a ne infekcije koja se istovremeno javljala.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama posle primene 4 g/0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298 mikrograma/mL odnosno 34 mikrograma/mL.

Distribucija

Približno 30% piperacilina i tazobaktama se vezuju za proteine plazme. Na vezivanje za proteine plazme piperacilina ili tazobaktama ne utiče prisustvo druge komponente. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine je zanemarljivo.

Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i telesne tečnosti uključujući intestinalnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja vrednost koncentracije u tkivima je obično 50 – 100% od one u plazmi. Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je mala kod pacijenata bez zapaljenja meningi.

Biotransformacija

Piperacilin se metaboliše do malo metabolički aktivnog dezetil-metabolita. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je ustanovljeno da je mikrobiološki neaktivan.

Eliminacija

Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega i to glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.

Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromenjena supstanca, i to 68% primenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primenjene doze se javlja kao nepromenjena supstanca a ostatak kao jedan metabolit. Piperacilin, tazobaktam i dezetil piperacilin se takođe izlučuju putem žuči.

Nakon pojedinačne ili ponovljenih doza piperacilina/tazobaktama kod zdravog pacijenta, poluvreme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od 0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega.

Nema značajnih promena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama. Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.

Posebne populacije

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno 25%, odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave osobe.

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa kreatinina. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, poluvreme eliminacije se produžava dva puta za piperacilin, odnosno četiri puta za tazobaktam u slučaju kada je klirens kreatinina manji od 20 mL/min. Hemodijaliza uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama i dodatno 5% doze tazobaktama se uklanja kao metabolit tazobaktama. Peritonealna dijaliza uklanja 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama, i do 18% doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama.

Pedijatrijska populacija

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjen klirens za pacijente uzrasta od 9 meseci do 12

13 od 16

godina može se uporediti sa odraslima, sa srednjom vrednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34) mL/min/kg. Procena klirensa piperacilina je 80% ove vrednosti za pedijatrijske pacijente od 2 do 9 meseci starosti. Srednja vrednost u populaciji (SE) za obim distribucije je 0,243(0,011) L/kg i nezavisna je od uzrasta.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama je, 32%, odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima. Ova razlika može biti usled razlike u klirensu kreatinina kod starijih i mlađih osoba.

Rasa

Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca žute (n  9) i bele rase (n  9) koji su primili pojedinačnu dozu od 4 g/0,5 g.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Nisu sprovedene studije kancerogenosti sa piperacilin/tazobaktamom.

Ispitivanja plodnosti i opšte ispitivanje reprodukcije na pacovima nakon intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam pokazalo je smanjenje u veličini legla i povećanje broja fetusa sa odloženim okoštavanjem i promenama rebara, koje je u skladu sa dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja. Plodnost F1 generacije i embrionog razvitka F2 generacije nisu smanjeni.

Ispitivanja teratogenosti intravenskom primenom tazobaktama ili kombinacije piperacilina/tazobaktama kod miševa i pacova pokazalo je blago smanjenje fetalne težine pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja, ali nije pokazalo teratogene uticaje.

Perinatalni/postnantalni razvoj je narušen (smanjena težina okota, veći broj mrtvorođenih, povećana smrtnost okota), uz istovremenu toksičnost za majku, posle intraperitonelane primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam kod pacova.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim lekovima koji su pomenuti u odeljku 6.6.

Kad god se lek Piperacillin/Tazobactam Kabi koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje beta-laktamskih antibiotika sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili infuzionoj boci s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.

Usled hemijske nestabilnosti, lek Piperacillin/Tazobactam Kabi ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum-bikarbonat.

Ringer laktat (Hartmanov rastvor) nije kompatibilan sa piperacilin/tazobaktamom.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi ne treba dodavati krvnim derivatima ili hidrolizatima albumina.

14 od 16

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije tokom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslove čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Razblaženi rastvor treba odmah upotrebiti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u spoljašnjem pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od 50 mL od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip II sa čepom od hlorobutil gume sa aluminijumskim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Intravenska upotreba

Rekonstituisati svaku bočicu sa zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju rekonstitucija se javlja u toku od 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, videti u nastavku).

*kompatibilni rastvori za rekonstituciju:

- 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za injekciju

15 od 16

- sterilna voda za injekcije(1)

(1)

maksimalna preporučena zapremina sterilne vode za injekcije po dozi je 50 mL.

Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz boce putem šprica. Kada je rekonstitucija urađena prema uputstvu, sadržaj boce izvučen pomoću šprica će obezbediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.

Rekonstituisani rastvor se može dalje razblažiti do željene zapremine (npr. 50 mL do 150 mL) odgovarajućim rastvaračem:

- 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za injekciju

Razblaženi rastvor upotrebiti odmah.

Videti odeljak 6.2 za inkompatibilnost.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba baciti.

Piperacilin pripada grupi lekova koje nazivamo ,,penicilinski antibiotici širokog spektra". Može uništavati moge vrste bakterija. Tazobaktam može sprečiti preživljavanje nekih bakterija otpornih na delovanje piperacilina. To znači da se sposobnost uništavanja bakterija povećava kada se piperacilin i tazobaktam primenjuju zajedno.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi se primenjuje kod odraslih osoba i adolescenata za lečenje bakterijskih infekcija, , kao što su one koje zahvataju donje disajne puteve (pluća), mokraćne puteve (bubrezi i mokraćna bešika), trbuh, kožu ili krvi. Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi može se primenjivati za lečenje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa malim brojem belih krvnih zrnaca (smanjena otpornost na infekcije).

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi se primenjuje kod dece uzrasta od 2 do 12 godina za lečenje infekcija trbuha, kao što su zapaljenje slepog creva, zapaljenje trbušne maramice (infekcija tečnosti i sluzokože koja oblaže organe trbušne duplje) kao i infekcija žučne kese. Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi može se primenjivati za lečenje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa malim brojem belih krvnih zrnaca (smanjena otpornost na infekcije).

U slucaju određenih teških infekcija, Vas lekar može razmotriti upotrebu leka Piperacillin/Tazobactam Kabi u kombinaciji sa drugim antibioticima.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi ne smete primati:

 ako ste alergični (preosetljivi) na piperacilin, tazobaktam ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

 ako ste alergični (preosetljivi) na antibiotike kao što su penicilini, cefalosporine ili lekove koji su inhibitori beta laktamaze, jer možete biti alergični i na lek Piperacillin/Tazobactam Kabi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite Piperacillin/Tazobactam Kabi:

 ako imate alergije. Ako imate više alergija, pre primene ovog leka obavezno obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,

 ako Vam se tokom primene ovog leka javi osip na koži ili plikovi, odmah o tome obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika, jer to mogu biti simptomi ozbiljnih neželjenih reakcija i mogu zahtevati hitno medicinsko lečenje i prekid lečenja lekom Piperacillin/Tazobactam Kabi (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“),

 ako ste ranije imali proliv ili se javi proliv tokom ili nakon lečenja. U tom slučaju, odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika. Nemojte uzimati bilo kakav lek protiv proliva bez prethodnog savetovanja sa lekarom,

 ako imate smanjene vrednosti kalijuma u krvi. Vaš lekar će možda hteti da proveri kako rade Vaši bubrezi pre nego što primite ovaj lek i možda će Vam redovno tokom lečenja raditi analize krvi.

 ako imate probleme sa bubrezima ili jetrom, ili ako ste na hemodijalizi. Vaš lekar će možda hteti da proveri kako rade Vaši bubrezi pre nego što primite ovaj lek i možda će Vam redovno tokom lečenja raditi analize krvi.

 ako koristite određene lekove (koji se nazivaju antikoagulansi) za sprečavanje povećanog zgrušavanja krvi (videti takođe pod Drugi lekovi i lek Piperacillin/Tazobactam Kabi u ovom Uputstvu) ili se za vreme lečenja javi neočekivano krvarenje. U tom slučaju odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,

 ako se tokom lečenja jave napadi (konvulzije). U tom slučaju obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,

 ako mislite da ste dobili novu infekciju ili Vam se postojeća infekcija pogoršava. U tom slučaju obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

2 od 17

Bilo je izveštaja o bolesti u kojoj imunski sistem stvara previše, inače uobičjenih belih krvnih zrnaca zvanih histiociti i limfociti, što dovodi do zapaljenja (hemofagocitna limfohistiocitoza). Ovo stanje može biti opasno po život ako se ne dijagnostikuje i ne leči na vreme. Ako osetite više simptoma kao što su povišena telesna temperatura, otečene žlezde, osećaj slabosti, osećaj vrtoglavice, otežano disanje, modrice ili osip na koži, odmah se obratite lekaru.

Deca mlađa od 2 godine

Piperacilin/tazobaktam se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 2 godine jer nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene.

Drugi lekovi i lek Piperacillin/Tazobactam Kabi

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Neki lekovi mogu uticati na dejstvo piperacilina ili tazobaktama. To su:

 lekovi koji se koriste za lečenje gihta (probenecid). Mogu produžiti vreme potrebno da se piperacilin i tazobaktam izluče iz Vašeg organizma,

 lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi ili lekovi za lečenje krvnih ugrušaka (npr. heparin, varfarin ili acetilsalicilna kiselina),

 lekovi za opuštanje mišića tokom operacije. Obavestite Vašeg lekara ukoliko ćete primiti opštu anesteziju,

 metotreksat (lek koji se koristi za lečenje raka, artritisa ili psorijaze). Piperacilin i tazobaktam mogu produžiti vreme potrebno da se metotreksat izluči iz Vašeg organizma,

 lekovi koji smanjuju vrednost kalijuma u krvi (npr. lekovi koji pospešuju mokrenje ili neki lekovi za lečenje raka),

 lekovi koji sadrže druge antibiotike, tobramicin, gentamicin ili vankomicin. Obavestite Vašeg lekara ako imate probleme sa bubrezima.

Uticaj na laboratorijska ispitivanja

Obavestite Vašeg lekara ili osoblje u laboratoriji da uzimate lek Piperacillin/Tazobactam Kabi ako treba da date uzorak krvi ili mokraće na analizu.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će odlučiti da li je lek Piperacillin/Tazobactam Kabi odgovarajući za Vas.

Piperacilin i tazobaktam mogu proći kroz posteljicu ili se izlučiti u majčino mleko. Ako dojite, Vaš lekar će odlučiti da li je lek Piperacillin/Tazobactam Kabi odgovarajući za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će primena leka Piperacillin/Tazobactam Kabi uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi sadrži natrijum Jedna bočica sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik će Vam davati ovaj lek putem infuzije (u trajanju od 30 min) u venu. Doza leka koju ćete primiti zavisi od čega se lečite, Vaše starosti i toga da li imate probleme sa bubrezima.

Doziranje

Doza leka koju ćete primati zavisi od toga od čega se lečite, Vašeg životnog doba i toga da li imate probleme sa bubrezima.

3 od 17

Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina

Uobičajena doza je 4 g/0,5 g piperacilina/tazobaktama i primenjuje se na svakih 6 do 8 sati, u venu (direktno u krvotok).

Deca starosti od 2 do 12 godina

Uobičajena doza za decu sa infekcijama trbuha je 100 mg /12,5 mg/kg telesne mase piperacilina/tazobaktama na svakih 8 sati, u venu (direktno u krvotok). Uobičajena doza za decu sa malim brojem belih krvnih zrnaca je 80 mg/10 mg/kg telesne mase piperacilin/tazobaktama na svakih 6 sati u venu (direktno u krvotok).

Vaš lekar će izračunati dozu na osnovu telesne mase Vašeg deteta, ali pojedinačna doza neće biti veća od 4 g/0,5 g leka Piperacillin/Tazobactam Kabi.

Primaćete lek Piperacillin/Tazobactam Kabi sve dok se znaci infekcije potpuno ne povuku (5 do 14 dana).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Vaš lekar će možda smanjiti dozu leka Piperacillin/Tazobactam Kabi ili učestalost primene doze. Vaš lekar takođe može zatražiti analizu krvi da bi bio siguran da dobijate odgovarajuću dozu, naročito ako je potrebno da primate ovaj lek duže vreme.

Ako ste uzeli više leka Piperacillin/Tazobactam Kabi nego što je trebalo

S obirom na to da će Vam lek Piperacillin/Tazobactam Kabi davati lekar ili drugi zdravstveni radnik, mala je verovatnoća da ćete primiti pogrešnu dozu. Međutim, ako osetite neželjena dejstva poput napada ili mislite da ste primili preveliku dozu leka, odmah obavestite Vašeg lekara o tome.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Piperacillin/Tazobactam Kabi

Ako mislite da niste primili dozu leka Piperacillin/Tazobactam Kabi, odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite lekaru ako primetite bilo koje od ovih moguće ozbiljnih neželjenih dejstava leka Piperacillin/Tazobactam Kabi:

Ozbiljna neželjena dejstva leka Piperacillin/Tazobactam Kabi (sa navedenom učestalošću u zagradi) piperacilina/tazobaktama su:

- teški osip kože [Stevens-Johnson-ov sindrom, reakcije kože sa stvaranjem plikova-bulozni dermatitis (nepoznata učestalost), eksfolijativni dermatitis (nepoznata učestalost), toksična epidermalna nekroliza (retko)] koji se u pojavljuju u obliku crvenih tačkica ili kružnih pečata često sa plikovima u sredini. Dodatni znaci uključuju afte na sluzokoži usne duplje, grlu, nosu, ekstremitetima, genitalijama i konjunktivitis (crvene i natečene oči). Osip može napredovati do široko rasprostranjenih plikova ili ljuštenja kože i može potencijalno ugroziti život;

- teška, alergijska stanja potencijalano sa smrtnim ishodom [(reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (nepoznata učestalost)] koja mogu zahvatiti kožu ili što je mnogo bitnije, unutrašnje organe, kao što su bubrezi i jetra,

- reakcije kože (akutni generalizovani pustularni egzantem) praćen povišenom telesnom temperaturom, koji se javlja u vidu brojnih, malih plikova ispunjenih tečnošću, koji se nalaze unutar velikih područja otečene i crvene kože (nepoznata učestalost),

- otok lica, usta, jezika ili drugih delova tela (nepoznata učestalost),

- kratak dah, zviždanje u plućima ili otežano disanje (nepoznata učestalost),

4 od 17

- težak osip ili koprivnjača (povremeno), svrab ili osip na koži (česta), - žuta boja očiju ili kože (nepoznata učestalost),

- oštećenje krvnih ćelija [znaci uključuju: kratak dah kad to ne očekujete, mokraća crvene ili smeđe boje (nepoznata učestalost), krvarenje iz nosa (retko) i sitne tačkaste modrice (nepoznata učestalost), veliko smanjenje broja belih krvnih zrnaca (retka)]

- težak ili uporan proliv, udružen sa povišenom telesnom temperaturom ili osećajem slabosti (retko).

Ako neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primetite neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - dijareja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - gljivična infekcija,

- smanjenje broja krvnih pločica, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca ili krvnog pigmenta/hemoglobina, laboratorijski nalazi van uobičajenih vrednosti (pozitivan rezultat na direktnom Coombs-ovom testu), produženo vreme zgrušavanja krvi (produženo vreme aktivacije parcijalnog tromboplastina),

- smanjena vrednost proteina u krvi, - glavobolja, nesanica,

- bol u trbuhu, povraćanje, mučnina, zatvor, otežano varenje (dispepsija), - osip, svrab,

- povišena vrednost određenih enzima jetre u krvi,

- nalazi krvi koji se odnose na funkcije bubrega van uobičajenih vrednosti, - povišena telesna temperatura, reakcija na mestu primene.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjenje broja belih krvnih zranca (leukopenija), produženo vreme zgrušavanja krvi (produženo protrombinsko vreme),

- smanjena vrednost kalijuma u krvi, smanjenje vrednosti šećera u krvi, - napadi (konvulzije),

- nizak krvni pritisak, zapaljenje vena (crvenilo ili osetljivost u zahvaćenom području), crvenilo kože, naleti vrućine,

- povišenja vrednost razgradnih produkata krvnih pigmenata (bilirubina), produženo protrombinsko vreme, - reakcije kože sa crvenilom, formiranjem lezija na koži i koprivnjačom;

- bol u zglobovima i mišićima, - drhtavica.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - ozbiljno smanjenje broja belih krvnih zrnaca (agranulocitoza), krvarenje iz nosa,

- teška infekcija debelog creva, zapaljenje sluzokože usta,

- rasprostranjeni osip sa plikovima i guljenjem površinskog sloja kože na većem delu tela (toksična epidermalna nekroliza).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

- ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica (pancitopenija), smanjenje broja belih krvnih zrnaca (neutropenija), smanjenje broja crvenih krvnih ćelija usled prevremene razgradnje ili degradacije, tačkaste modrice, produženo vreme krvarenja, povećanje broja krvnih pločica, povećanje broja određene vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija),

- alergijska reakcija i teška alergijska reakcija,

- zapaljenje jetre, žuta prebojenost kože ili beonjača,- ozbiljna alergijska reakcija koja zahvata celo telo sa osipom na koži i sluzokoži, plikovama i erupcijama na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom), teško alergijsko stanje koje uključuje kožui druge organe kao što su bubrezi i jetra (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), brojni mali plikovi ispunjeni tečnošću u okviru velikih otečenih i

5 od 17

crvenih površina kože praćeni povišenom telesnom temperaturom (akutni generalizovani pustularni egzantem), reakcije kože sa plikova (bulozni dermatitis)

- akutna dezorijentacija i konfuzija (delirijum),

- oslabljena funkcija bubrega i problemi sa bubrezima,

- oblik plućnog oboljenja gde se eozinofili (vrsta belih krvnih zrnaca) pojavljuju u plućima u većem broju, - akutna dezorijentacija i konfuzija (delirijum),

- povišena vrednost enzima jetre (gama-glutamil transferaza).

Lečenje piperacilinom je povezana sa povećanom učestalošću pojave povišene telesne temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Piperacillin/Tazobactam Kabi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u spoljašnjem pakovanju.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa 20 mL 0,9% NaCl rastvora za infuziju ili vode za injekcije tokom 24 sata na temperaturi od 2 C do 8 C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah.

Za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6 od 17

Šta sadrži lek Piperacillin/Tazobactam Kabi

 Aktivne supstance su piperacillin i tazobaktam.

Jedna bočica leka Piperacillin/Tazobactam Kabi sadrži 4 g piperacilina (u obliku piperacilin-natrijuma) i 0,5 g tazobaktama (u obliku tazobaktam-natrijuma).

 Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Kako izgleda lek Piperacillin/Tazobactam Kabi i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za infuziju.

Higroskopni prašak bele do skoro bele boje. Piperacillin/Tazobactam Kabi

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od 50 mL od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip II sa čepom od hlorobutil gume sa aluminijumskim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD Omladinskih brigada 88b, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

1.LABESFAL – LABORATORIOS ALMIRO S.A., Santiago de Besteiros, Zona Industrial do Lagedo, Portugalija

2. MITIM S.R.L., Via Cacciamali 34-36-38, Brescia, Italija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01719-18-001 od 04.03.2022.

7 od 17

<------------------------------------------------------------------------------------------------> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka):

Odrasli i adolescenti

 Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumonije povezane samehaničkom ventilacijom,

 Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis),  Komplikovane intraabdominalne infekcije,

 Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesno stopalo)

 Terapija pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi se može primenjivati u lečenju pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Napomena: Ne preporučuje se primena kod odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja usled infekcije E. coli koja produkuje beta-laktamazu proširenog spektra (engl. extended-spectrum-beta-lactamase, ESBL) i K. pneumoniae (koja nije osetljiva na ceftriakson). Videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka.

Deca uzrasta od 2 do 12 godina

 Komplikovane intraabdominalne infekcije

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom. Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene

Doziranje

Doza i učestalost primene leka Piperacillin/Tazobactam Kabi zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.

Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina /0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučena doza 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati.

Ovaj režim se takođe može primeniti u slučaju lečenja ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:

8 od 17

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Pacijentima na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu piperacilin/tazobaktam od 2 g/0,25 g nakon svake dijalize, zato što se hemodijalizom eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili vrednostima kreatinina većim od 40 mL/min.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 2 do 12 godina)

Infekcije

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta 2 do 12 godina, prema indikacijama ili stanju:

* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g/0,5 g po dozi tokom 30 minuta

Deca sa oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

9 od 17

Kod dece na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama/kg telesne mase nakon svake dijalize.

Primena kod dece mlađe od 2 godine

Bezbednost i efikasnost primene leka Piperacillin/Tazobactam Kabi kod dece uzrasta od 0 do 2 godine nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5 do 14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrstom patogena i kliničkim i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primene

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi, 4 g/0,5 g se primenjuje intravenskom infuzijom (u trajanju od 30 minuta).

Za uputstvo za rekonstituciju/razblaženje leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivne supstance, bilo koji drugi peniclinski antibiotik ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Teška akutna alergijska reakcija na bilo koju drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pri izboru piperacilin/tazobaktama za lečenje pacijenta potrebno je razmotriti opravdanost primene polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na druge pogodne antibakterijske lekove.

Pre početka lečenja lekom Piperacillin/Tazobactam Kabi, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosetljivost na peniciline, druge beta-laktamske antibiotike (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene. Zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući i piperacilin/ tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prestanak primene antibiotika i mogu zahtevati primenu adrenalina i drugih hitnih mera.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi može da izazove teške neželjene reakcije kože, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i akutni generalizovani pustularni egzantem (engl. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primenu leka Piperacillin/Tazobactam Kabi treba prekinuti.

Hemofagocitna limfocistoza (engl. Haemophagocytic lympohistiocytosis, HLH): zabeleženi su slučajevi HLH kod pacijenata na terapiji piperacilinim tazobactamom koji su lek primenjivali duže od 10 dana. HLH je po život opasan sindrom patološke imunološke aktivacije koje karakterišu klinički znaci i simptomi prekomerne sistemske upale (povišena telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipetrigliciridemija, hipofibrinogenija, visok serumski feritin, citopenija i fagocitoza). Pacijenti kod kojih se razviju rane

10 od 17

manifestacije patološke imunološke aktivacije treba odmah proceniti. Ako se postavi dijagnoza HLH lečenje piperacilin tazobaktamom treba odmah prekinuti.

Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti u toku ili nakon primene antibiotika. U takvim slučajevima, odmah treba prekinuti primenu leka Piperacillin/Tazobactam Kabi.

Terapija lekom Piperacillin/Tazobactam Kabi može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, što može prouzrokovati superinfekciju.

Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike su uočena krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem rezultata testova kogulacije kao što su vreme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vreme. Veća je verovatnoća da se ovakve reakcije jave kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko se javi krvarenje, treba prekinuti terapiju antibiotikom i započeti odgovarajuću terapiju.

Može doći do pojave leukopenije i neutropenije, posebno u toku produženog lečenja; zato, treba sprovoditi povremene procene hematopoetske funkcije.

Kao što je slučaj i kod primene drugih penicilinina, u slučaju primene većih doza, može doći do pojave neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak Neželjena dejstva).

Može doći do hipokalemije kod pacijenata sa malim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovakvih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje koncentracije elektrolita u krvi.

Jedna bočica leka Piperacillin/Tazobactam Kabi sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma. Savetuje se poseban oprez kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Ostećenje funkcije bubrega

Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (videti odeljak Neželjena dejstva), piperacilin/tazobaktam treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata koji su na hemodijalizi. Intravensku dozu i interval doziranja treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak Doziranje i način primene).

U sekundarnoj analizi koja koristi podatke iz velike multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije kada je vrednost glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) ispitivana nakon česte primene antibiotika kod pacijenata u kritičnom stanju, primena piperacillin/tazobaktama je bila povezana sa nižom vrednošću reverzibilnog poboljšanja GFR, u poređenju sa drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza je pokazala da je piperacilin/tazobaktam bio uzrok produženog oporavka bubrega kod ovih pacijenata.

Istovremena primena pipracilin/tazobaktama sa vankomicinom može biti povezana sa povećanom incidencom akutnog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Miorelaksansi koji ne izazivaju depolarizaciju

Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primenom bilo kojeg od nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.

Antikoagulansi

11 od 17

Tokom istovremene primene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primenjuju i redovno prate.

Metotreksat

Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti koncentracija metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.

Probenecid

Kao i kod drugih penicilina, istovremena primena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i manjeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne koncentracije obe supstance u plazmi ostaju nepromenjene.

Aminoglikozidi

Piperacilin, dat pojedinačno ili u kombinaciji sa tazobaktamom ne menja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim/umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmenjena primenom tobramicina.

Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Za informacije vezane za primenu piperacilina/ tazobaktama sa aminoglikozidima videti odeljke Inkompatibilnost i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Vankomicin

Studije su pokazale povećanu incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata kod kojih je istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su primali samo vankomicin (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). U nekim od ovih studija je uočeno da interakcija sa vankomicinom zavisi od primenjene doze.

Nije primećena farmakokinetička interakcija između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.

Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja

Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja koncentracije glukoze u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata. Zato, potrebno je sprovoditi enzimsko određivanje koncentracije glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lekom Piperacillin/Tazobactam Kabi.

Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata. Nema uticaja na određivanja proteina pomoću indikatora.

Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lek Piperacillin/Tazobactam Kabi. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji nisu poreklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.

Pozitivni rezultati prethodno navedenih testova kod pacijenata koji primaju lek Piperacillin/Tazobactam Kabi treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni piperacilina/tazobaktama kod trudnica ograničeni.

12 od 17

Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.

Dojenje

Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu bile ispitivane. Ženama koje doje treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dete.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti na pacovima nisu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 na 10 pacijenata kod kojih se primenjuje lek).

Među ozbiljnim neželjenim dejstvima su pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza (javljaju sekod 1 do 10 pacijenata na10000). Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnson-ovog sindroma se ne mogu proceniti na osnovu dostupnih podataka.

U sledećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

13 od 17

14 od 17

*neželjene reakcije uočeno tokom postmarketinškog praćenja

Terapija piperacilinom je povezana sa povećanom incidencom povišene telesne temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin tazobactam mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija ( videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Simptomi

U postmarketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju sa piperacilinom/tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene

15 od 17

preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primene veće intravenske doze doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega).

Terapija

U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba prekinuti. Ne postoji specifičan antidot.

Lečenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.

Prekomerne koncentracije piperacilina i tazobaktama u serumu mogu biti smanjene hemodijalizom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim lekovima koji su pomenuti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kad god se lek Piperacillin/Tazobactam Kabi koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje beta-laktamskih antibiotika sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili infuzionoj boci s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.

Usled hemijske nestabilnosti, lek Piperacillin/Tazobactam Kabi ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum-bikarbonat.

Ringer laktat (Hartmanov rastvor) nije kompatibilan sa piperacilin/tazobaktamom.

Lek Piperacillin/Tazobactam Kabi ne treba dodavati krvnim derivatima ili hidrolizatima albumina.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije tokom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslove čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Razblaženi rastvor treba odmah upotrebiti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

16 od 17

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u spoljašnjem pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od 50 mL od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip II sa čepom od hlorobutil gume sa aluminijumskim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Intravenska upotreba

Rekonstituisati svaku bočicu sa zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju rekonstitucija se javlja u toku od 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, videti u nastavku).

*kompatibilni rastvori za rekonstituciju:

- 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za injekciju - sterilna voda za injekcije(1)

(1)

maksimalna preporučena zapremina sterilne vode za injekcije po dozi je 50 mL.

Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz boce putem šprica. Kada je rekonstitucija urađena prema uputstvu, sadržaj boce izvučen pomoću šprica će obezbediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.

Rekonstituisani rastvor se može dalje razblažiti do željene zapremine (npr. 50 mL do 150 mL) odgovarajućim rastvaračem:

- 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za injekciju

Razblaženi rastvor upotrebiti odmah.

Videti odeljak Inkompatibilnost za inkompatibilnost.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba baciti.

17 od 17