Piperacilin/Tazobaktam Kalceks 4g+0.5g prašak za rastvor za infuziju

Lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljke 4.2 i 5.1):

Odrasli i adolescenti

Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumonije povezane sa mehaničkom ventilacijom,

Komplikovane infekcije urinarnog trakta(uključujućipijelonefritis), Komplikovane intraabdominalneinfekcije,

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesnostopalo)

Terapija pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodnonavedenihinfekcija.

Lek Piperacilin/TazobaktamKalceks se može primenjivati u lečenju pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Napomena: Ne preporučuje se primena kod odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja usled infekcije E. coli koja produkuje beta-laktamazu proširenog spektra (engl. extended-spectrum-beta-lactamase, ESBL) i K. pneumoniae (koja nije osetljiva na ceftriakson), (videti odeljak 5.1).

Deca uzrasta od 2 do 12 godina

Komplikovane intraabdominalneinfekcije

Lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje

Doza i učestalost primene leka Piperacilin/TazobaktamKalceks zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.

Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina /0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučena doza 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim doziranja se takođe može primeniti u slučaju lečenja pacijenata sa drugim indikacijama kod posebno teških infekcija.

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih pacijenata i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:

Interval doziranja Na svakih 6 sati

Na svakih 8 sati

Lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks 4 g/0,5 g

Teška pneumonija

Terapija kod odraslih pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom

Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) Komplikovane intraabdominalne infekcije

Infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesno stopalo)

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Klirens (mL/min)

> 40 20-40

< 20

kreatinina Preporučena doza leka Piperacilin/Tazobaktam Kalceks

Nije potrebno prilagođavanje doze

Maksimalna preporučena doza: 4 g/0,5 g na svakih 8 sati

Maksimalna preporučena doza: 4 g/0,5 g na svakih 12 sati

Pacijentima na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu piperacilin/tazobaktam od 2 g/0,25 g nakon svake dijalize, zato što se hemodijalizom eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili vrednostima kreatinina većim od 40 mL/min.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 2 do 12 godina)

Infekcije

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta 2 do 12 godina, prema indikacijama ili stanju:

Doza prema telesnoj masi i interval doziranja

80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kg telesne mase na svakih 6 sati

100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama po kg telesne mase na svakih 8 sati

Indikacija/ stanje

Deca sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom *

Komplikovane intraabdominalne infekcije*

* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g/0,5 g po dozi tokom 30 minuta

Deca sa oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Klirens kreatinina (mL/min) > 50

< 50

Preporučena doza leka Piperacilin/TazobaktamKalceks

Nije potrebno prilagođavanje doze

70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama/kg telesne mase na svakih 8 sati

Kod dece na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama/kg telesne mase nakon svake dijalize.

Primena kod dece mlađe od 2 godine

Bezbednost i efikasnost primene leka Piperacilin/Tazobaktam Kalceks kod dece uzrasta od 0 do 2 godine nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5 do 14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrstom patogena i kliničkim i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primene

Lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks, 4 g/0,5 g se primenjuje intravenskom infuzijom (u trajanju od 30 minuta).

Za uputstvo za rekonstituciju/razblaženje leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivne supstance, bilo koji drugi peniclinski antibiotik ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Teška akutna alergijska reakcija na bilo koju drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.

Pri izboru piperacilin/tazobaktama za lečenje pacijenta potrebno je razmotriti opravdanost primene polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na druge pogodne antibakterijskelekove.

Pre početka lečenja lekom Piperacilin/Tazobaktam Kalceks, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosetljivost na peniciline, druge beta-laktamske antibiotike (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene. Zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući i piperacilin/ tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prestanak primene antibiotika i mogu zahtevati primenu adrenalina i drugih hitnih mera.

Bilo je izveštaja o reakcijama preosetljivosti koje su progresivno napredovale do Kunisovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može dovesti do infarkta miokarda, videti odeljak 4.8).

Lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks može da izazove teške neželjene reakcije kože, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i akutni generalizovani pustularni egzantem (engl. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primenu leka Piperacilin/TazobaktamKalceks treba prekinuti.

Hemofagocitna limfocistoza (engl. Haemophagocytic lympohistiocytosis, HLH): zabeleženi su slučajevi HLH kod pacijenata na terapiji piperacilinim tazobactamom koji su lek primenjivali duže od 10 dana. HLH je po život opasan sindrom patološke imunološke aktivacije koje karakterišu klinički znaci i simptomi prekomernog sistemskog zapaljenja (povišena telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipetrigliciridemija, hipofibrinogenija, velika vrednost feritina u serumu, citopenija i fagocitoza). Pacijenti kod kojih se razviju rane manifestacije patološke imunološke aktivacije treba odmah proceniti. Ako se postavi dijagnoza HLH lečenje piperacilin tazobaktamom treba odmah prekinuti.

Prilikom upotrebe leka koji sadrži kombinaciju piperacilin/tazobaktam prijavljena je rabdomioliza. Ukoliko se primete znaci ili simptomi rabdomiolize, terapiju ovim lekom treba prekinuti i započeti odgovarajuće lečenje.

Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti u toku ili nakon primene antibiotika. U takvim slučajevima, odmah treba prekinuti primenu leka Piperacilin/TazobaktamKalceks.

Terapija lekom Piperacilin/Tazobaktam Kalceks može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, što može prouzrokovati superinfekciju.

Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike su uočena krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem rezultata testova kogulacije kao što su vreme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vreme. Veća je verovatnoća da se ovakve reakcije jave kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko se javi krvarenje, treba prekinuti terapiju antibiotikom i započeti odgovarajućuterapiju.

Može doći do pojave leukopenije i neutropenije, posebno u toku produženog lečenja; zato, treba sprovoditi povremene procene hematopoetske funkcije.

Kao što je slučaj i kod primene drugih penicilinina, u slučaju primene većih doza, može doći do pojave neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Može doći do hipokalemije kod pacijenata sa malim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovakvih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje koncentracije elektrolita u krvi.

Ostećenje funkcije bubrega

Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (videti odeljak 4.8), piperacilin/tazobaktam treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata koji su na hemodijalizi. Intravensku dozu i interval doziranja treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

U sekundarnoj analizi koja koristi podatke iz velike multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije kada je vrednost glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) ispitivana nakon česte primene antibiotika kod pacijenata u kritičnom stanju, primena piperacillin/tazobaktama je bila povezana sa nižom vrednošću reverzibilnog poboljšanja GFR, u poređenju sa drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza je pokazala da je piperacilin/tazobaktam bio uzrok produženog oporavka bubrega kod ovih pacijenata.

Istovremena primena pipracilin/tazobaktama sa vankomicinom može biti povezana sa povećanom incidencom akutnog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Ovaj lek sadrži natrijum

Lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks saddrži 216 mg natrijuma po bočici što odgovara 10,8%, od maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu.

Savetuje se poseban oprez kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Miorelaksansi koji ne izazivajudepolarizaciju

Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primenom bilo kojeg od nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.

Antikoagulansi

Tokom istovremene primene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primenjuju i redovno prate.

Metotreksat

Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti koncentracija metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.

Probenecid

Kao i kod drugih penicilina, istovremena primena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i manjeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne koncentracije obe supstance u plazmi ostaju nepromenjene.

Aminoglikozidi

Piperacilin, dat pojedinačno ili u kombinaciji sa tazobaktamom ne menja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim/umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmenjena primenom tobramicina.

Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Za informacije vezane za primenu piperacilina/tazobaktama sa aminoglikozidima videti odeljke 6.2. i 6.6.

Vankomicin

Studije su pokazale povećanu incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata kod kojih je istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su primali samo vankomicin (videti odeljak 4.4). U nekim od ovih studija je uočeno da interakcija sa vankomicinom zavisi od primenjene doze.

Nije primećena farmakokinetička interakcija između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.

Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja

Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja koncentracije glukoze u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata. Zato, potrebno je sprovoditi enzimsko određivanje koncentracije glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lekom Piperacilin/Tazobaktam Kalceks.

Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata. Nema uticaja na određivanja proteina pomoću indikatora.

Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji nisu poreklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIAtestova.

Pozitivni rezultati prethodno navedenih testova kod pacijenata koji primaju lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni piperacilina/tazobaktama kod trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (videti odeljak 5.3).

Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.

Dojenje

Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu bile ispitivane. Ženama koje doje treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dete.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti na pacovima nisu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 na 10 pacijenata kod kojih se primenjuje lek).

Među ozbiljnim neželjenim dejstvima su pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata na 10000). Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnson-ovog sindroma se ne mogu proceniti na osnovu dostupnih podataka.

U sledećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

Klasa Veoma sistema često organa (≥

1/10)

Infekcije i infestacije

Često

(≥ 1/100 do < 1/10)

kandidijaza *

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

Retko

(≥ 1/10000 do

< 1/1000)

pseudo-membranoz ni

kolitis

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Kardiološki poremećaji

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizm a i ishrane

Psihijatrijsk i poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Vaskularni poremećaji

Respiratorn i, torakalni i medijastinal ni poremećaji

trombocitopenija, anemija*

insomnija

glavobolja

leukopenija

hipokalemija

konvulzije*

hipotenzija, flebitis, tromboflebitis

,

naleti vrućine

agranulocit-oza

epistaksa

pancitopenija*, neutropenija, haemolitička anemija*, trombocitoza*, eozinofilija* Kounis sindrom*,

**

anafilaktoidni šok*, anafilaktički šok*, anafilaktoidna reakcija*, anafilaktička reakcija*, preosetljivost*

delirijum*

eozinofilna pneumonija

Gastrointest dijareja inalni

poremećaji

Hepatobilij arni poremećaji Poremećaji

kože i potkožnog

tkiva

Poremećaji Mišićno-koštanog sistema i

vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

abdominalni bol,mučnina, povraćanje, konstipacija, dispepsija

osip, svrab

povišena telesna temperatura, reakcija na mestu primene injekcije

povišena vrednost alanine-aminotransferaze,

povećana

vrednost

aspartate-

aminotransferaze, smanjena

vrednost

ukupnih

proteina,

smanjena vrednost albumina u krvi,

pozitivan direktan

Coombs-ov test,

povećana koncentracija

kreatinina u krvi,

multiformni eritem*,

urtikarija,

makulopapula rn

i osip*

artralgija,

mijalgija

drhtavica

smanjena koncentracija glukoze u

krvi,

povećana

koncentracija

bilirubina u krvi,

produžemo

protrombinsk

o

vreme

stomatitis

toksična epidermalna

nekroliza*

hepatitis*, žutica,

Stevens-Johnson

sindrom*, eksfolijativni

dermatitis, reakcija

na lek sa eozinofilijom i

sistemskim

simptomima (DRESS)*,

akutni

generalizovani

pustularni

egzantem (AGEP)*, bulozni dermatitis, linearna IgAbolest*, purpura

rabdomioliza*

insuficijencija bubrega,

tubulointersticial

ni nefritis*

produženo vreme krvarenja, povećana

vrednost gama-

glutamiltransfera

ze

povećana vrednost

alkalne fosfataze

u

krvi, povećana

koncentracija uree u

krvi, produženo

vreme aktivacije

parcijalnog tromboplastina

*neželjene reakcije uočeno tokom postmarketinškog praćenja **Akutni koronarni sindrom povezan sa alergijskom reakcijom.

Terapija piperacilinom je povezana sa povećanom incidencom povišene telesne temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin tazobactam mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U postmarketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju sa piperacilinom/tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primene veće intravenske doze doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega).

Terapija

U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba prekinuti. Ne postoji specifičan antidot.

Lečenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.

Prekomerne koncentracije piperacilina i tazobaktama u serumu mogu biti smanjene hemodijalizom (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, ukljućujući i kombinacije sa inhibitorima beta laktamaze

ATC šifra: J01CR05

Mehanizamdejstva

Piperacilin je polusintetski penicilin širokog spektra dejstva čije se baktericidno dejstvo zasniva na inhibiciji

sinteze septuma i ćelijskog zida bakterije.

Tazobaktam, beta-laktam stukturno sličan penicilinima, je inhibitor mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju rezistenciju na peniciline i cefalosporine ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i uključuje mnoge bakterije koje proizvode betalaktamaze, a razvile su rezistenciju na piperacilin.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Vreme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (TMIC) smatra se glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.

Mehanizam rezistencije

Dva glavna mehanizma rezistencije piperacilina/tazobaktama su:

Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekularne klase B, C i D.

Izmena penicilin vezujućih proteina (eng. penicillin-binding proteins, PBPs), koja dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za ciljne molekulebakterije.

Dodatno, promene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i ekspresija efluks pumpe za više lekova (engl. multi-drug efflux pumps) može dovesti ili doprineti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, naročito kod gram-negativnih bakterija.

Granične vrednosti

Granične vrednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za piperacilin/tazobaktam (Tabela graničnih vrednosti ustanovljenih od strane EUCAST, verzija 12.0, važi od 01-01-2022). Za svrhu ispitivanja osetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/L.

Patogen

Enterobacterales (ranije Enterobacteriaceae) Pseudomonas aerugiosa

Staphylococcus species Enterococcus species Streptococcus grupa A, B, C iG Streptococcus pneumoniae Viridans group streptococci Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis

Bacteroides species (osim B.thetaiotaomicron) Prevotella species

Fusobacterium necrophorum Clostridium perfringens Cutibacterium acnes Achromobacter xylosoxidans Vibrio spp.

Granične vrednosti nevezano za vrstu (FK/FD)

Granične vrednosti vezano za vrstu (S≤/R>), mg/L piperacilina

8/8 <0,001/161 -2 -3 -4 -5 -6

0,25/0,25 -7 8/8

0,5/0,5 0,5/0.5 0,5/0,5 0,25/0,25 4/4 1/1

8/16

1 Za nekoliko supstanci, EUCAST je uveo granične vrednosti kojim se „divlji tipovi“(engl. wild-type organisms) organizama (organizmi za koje nije fenotipski ustanovljeno da su razvili mehanizam rezistencije na određenu supstancu) svrstavaju u grupu „osetljiv pri povećanoj izloženosti (I)“ umesto „osetljiv pri standardnom režimu doziranja (S)“. Granične vrednosti osetljivosti za ovakve kombinacije organizam-supstanca navedene su kao proizvoljne granične vrednosti izvan skale (engl. „off scale“) i iznose S ≤ 0,001 mg/L.

2 Većina stafilokoka sintetiše penicilinazu, a pojedine su rezistentne na meticilin. Oba mehanizma dovode do rezistencije na benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin.

Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su osetljive na benzilpenicilin i cefoksitin, mogu se smatrati osetljivim na sve peniciline. Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su rezistentne na benzilpenicilin, ali osetljive na cefoksitin, smatraju se osetljivim na kombinacije inhibitora beta-laktamaze, izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i flukoksacilin) i nafcilin. Kod supstanci koje se primenjuju oralno, potrebno je obratiti pažnju da se postigne dovoljna izloženost leku na mestu infekcije. Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su rezistentne na cefoksitin, rezistentne su na sve peniciline. S. saprophyticus koji su osetljivi na ampicilin, su mecA-negativni i osetljivi na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (sam ili u kombinaciji sa inhibitorom beta-laktamaze).

3 Postojanje osetljivosti na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (sam ili u kombinaciji sa inhibitorom beta-laktamaze) može se zaključiti na osnovu osetljivosti na ampicilin. Rezistencija na ampicilin nije uobičajena kod E. faecalis (potvrditi pomoću MIK), ali je česta kod E. faecium.

4 Postojanje osetljivosti Streptococcus grupe A, B, C i G na peniciline može se zaključiti na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin, osim osetljivosti Streptococcus grupe B na fenoksimetilpenicilin i izoksazolilpeniciline. Streptococcus grupe A, B, C i G ne sintetišu beta-laktamazu. Uvođenje inhibitora beta-laktamaze ne dovodi do kliničkog benefita.

5Kako bi se isključilo postojanje mehanizama rezistencije na beta-laktamske antibiotike, koristi se disk difuzioni test sa 1 mikrogram oksacilina ili se određuje minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) benzilpenicilina. Kada je rezultat testa negativan (zona inhibicije oksacilina ≥20 mm ili MIK za benzilpenicilin ≤0,06 mg/L), bez daljeg testiranja može se prijaviti osetljivost na sve beta-laktamske supstance za koje su dostupne kliničke granične vrednosti, uključujući i one sa „napomenom“, osim za cefahlor, za koji, ukoliko se prijavljuje osetljivost, prijavljuje se kao „osetljiv pri povećanoj izloženosti (I)“. Streptococcus pneumoniae ne sintetiše beta-laktamazu. Uvođenje inhibitora beta-laktamaze ne dovodi do kliničkog benefita. Osetljivost je zaključena na osnovu osetljivosti na ampicilin (MIK ili promer zone).

6 Za izolate koji su osetljivi na benzilpenicilin, postojanje osetljivosti se može zaključiti na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin ili ampicilin. Za izolate koji su rezistentni na benzilpenicilin, postojanje osetljivosti se može zaključiti na osnovu osetljivosti na ampicilin.

7Osetljivost se može zaključiti na osnovu osetljivosti na amoksicilin-klavulansku kiselinu.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za odabrane vrste i poželjno je dobiti lokalne informacije o rezistenciji, naročito kod lečenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primena leka kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

Grupe relevantnih vrsta prema osetljivosti na piperacilin/tazobaktam UOBIČAJENO OSETLJIVE VRSTE

Aerobni Gram-pozitivnimikroorganizmi

Enterococcus faecalis (samo izolati osetljivi na ampicilin ili penicilin) Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (samo izolati osetljivi na meticilin)

Staphylococcus species, koagulaza negativni (samo izolati osetljivi na meticilin) Streptococcus pyogenes (grupa B streptokoka) †

Streptokok Grupe B (grupa A streptokoka) † Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Anaerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Clostridium vrste

Eubacterium vrste

Anaerobne gram-pozitivne koke††

Anaerobni Gram-negativni mikroorganizmi Bacteroides fragilis grupa

Fusobacterium vrste Porphyromonas vrste Prevotella vrste

VRSTE ZA KOJE STEČENA REZISTENCIJA MOŽE PREDSTAVLJATI PROBLEM Aerobni Gram-pozitivnimikroorganizmi

Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae † Streptococcus viridans grupa †

Aerobni Gram-negativnimikroorganizmi Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas auerginosa Serratia vrste

Prirodno REZISTENTNI ORGANIZMI Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Corynebacterium jeikeium

AerobniGram-negativnimikroorganizmi Burkholderiacepacia

Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia

Ostali mikroorganizmi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia

†Streptokoke ne sintetišu beta-laktamazu; do rezistencije dolazi usled izmena penicilin vezujućih proteina (engl. penicillin-binding proteins, PBPs) i zato su osetljivi izolati osetljivi na sam piperacilin. Rezistencija na penicilin nije prijavljena kod S. pyogenes.

†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i Peptostreptococcus spp.

Merino kliničko ispitivanje (infekcije krvi izazvane bakterijama koje proizvode ESBL)

U prospektivnom, paralelnom, objavljenom, randomizovanom kliničkom ispitivanju kojim se ispituje neinferiornost terapije, definitivna (zasnovana na in vitro potvrđenoj osetljivosti) terapija kombinacijom piperacilin/tazobaktam upoređivana je sa terapijom meropenemom i nije pokazala neinferiornost u pogledu mortaliteta u toku 30 dana kod odraslih pacijenata sa infekcijama krvi izazvanim E. coli ili K. pneumoniae, koje nisu osetljive na ceftriakson.

Nakon 30 dana došlo je do smrtnog ishoda (primarni ishod) kod 23 od 187 pacijenata (12,3%) koji su randomizovani u grupu koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 191 pacijenta (3,7%) koji su randomizovani u grupu koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 8,6% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Ova razlika nije zadovoljila zadati kriterijum za neinferiornost od 5%.

Uticaji terapije su konzistentni i u populaciji koja je završila ispitivanje prema protokolu (engl. per-protocol population), gde je došlo do primarnog ishoda kod 18 od 170 pacijenata (10,6%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 186 pacijenata (3,8%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,8% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).

Do četvrtog dana došlo je do kliničkog i mikrobiološkog oporavka (sekundarni ishod) kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 138 od 185 (74,6%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,2% [95% CI – 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Za sekundarne ishode korišćeni su 2-strani statistički testovi i P <0,05 je smatrano značajnim.

U ovoj studiji uočena je neravnoteža u pogledu mortaliteta između ispitivanih grupa. Pretpostavlja se da su se

smrtni ishodi u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam javljali kao posledica primarne bolesti, a ne infekcije koja se istovremeno javljala.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama posle primene 4 g/0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298 mikrograma/mL odnosno 34 mikrograma/mL.

Distribucija

Približno 30% piperacilina i tazobaktama se vezuju za proteine plazme. Na vezivanje za proteine plazme piperacilina ili tazobaktama ne utiče prisustvo druge komponente. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine je zanemarljivo.

Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i telesne tečnosti uključujući intestinalnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja vrednost koncentracije u tkivima je obično 50 – 100% od one u plazmi. Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je mala kod pacijenata bez zapaljenja meningi.

Biotransformacija

Piperacilin se metaboliše do malo metabolički aktivnog dezetil-metabolita. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je ustanovljeno da je mikrobiološki neaktivan.

Eliminacija

Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega i to glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.

Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromenjena supstanca, i to 68% primenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primenjene doze se javlja kao nepromenjena supstanca a ostatak kao jedan metabolit. Piperacilin, tazobaktam i dezetil piperacilin se takođe izlučuju putem žuči.

Nakon pojedinačne ili ponovljenih doza piperacilina/tazobaktama kod zdravog pacijenta, poluvreme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od 0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega.

Nema značajnih promena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama. Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.

Posebne populacije

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno 25%, odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave osobe.

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa kreatinina. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, poluvreme eliminacije se produžava dva puta za piperacilin, odnosno četiri puta za tazobaktam u slučaju kada je klirens kreatinina manji od 20 mL/min.

Hemodijaliza uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama i dodatno 5% doze tazobaktama se uklanja kao metabolit tazobaktama. Peritonealna dijaliza uklanja 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama, i do 18% doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama.

Pedijatrijska populacija

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjen klirens za pacijente uzrasta od 9 meseci do 12 godina može se uporediti sa odraslima, sa srednjom vrednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34) mL/min/kg. Procena klirensa piperacilina je 80% ove vrednosti za pedijatrijske pacijente uzrasta od 2 do 9 meseci. Srednja vrednost u populaciji (SE) za obim distribucije je 0,243(0,011) L/kg i nezavisna je od uzrasta.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama je, 32%, odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima. Ova razlika može biti usled razlike u klirensu kreatinina kod starijih i mlađih osoba.

Rasa

Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca žute (n 9) i bele rase (n 9) koji su primili pojedinačnu dozu od 4 g/0,5 g.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Nisu sprovedene studije kancerogenosti sa piperacilin/tazobaktamom.

Ispitivanja plodnosti i opšte ispitivanje reprodukcije na pacovima nakon intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam pokazalo je smanjenje u veličini legla i povećanje broja fetusa sa odloženim okoštavanjem i promenama rebara, koje je u skladu sa dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja. Plodnost F1 generacije i embrionog razvitka F2 generacije nisu smanjeni.

Ispitivanja teratogenosti intravenskom primenom tazobaktama ili kombinacije piperacilina/tazobaktama kod miševa i pacova pokazalo je blago smanjenje fetalne težine pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja, ali nije pokazalo teratogene uticaje.

Perinatalni/postnantalni razvoj je narušen (smanjena težina okota, veći broj mrtvorođenih, povećana smrtnost okota), uz istovremenu toksičnost za majku, posle intraperitonelane primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam kod pacova.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim lekovima koji su pomenuti u odeljku 6.6.

Kad god se lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje beta-laktamskih antibiotika sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lek Piperacilin/Tazobaktam Kalceks ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili infuzionoj boci s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.

Usled hemijske nestabilnosti, lek Piperacilin/TazobaktamKalceks ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum-bikarbonat.

Ringer laktat (Hartmanov rastvor) nije kompatibilan sa piperacilin/tazobaktamom.

Lek Piperacilin/TazobaktamKalceks ne treba dodavati krvnim derivatima ili hidrolizatima albumina.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 18 meseci.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije tokom 12 sati na temperaturi do 25 °C i 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C, kada se rekonstituiše sa jednim od kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (videti odeljak 6.6).

Rok upotrebe nakon razblaženja rekonstituisanog rastvora

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rekonstituisanog rastvora 12 sati na temperaturi do

25 °C i 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C, kada se razblaži sa rastvorom Ringer acetata, 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hloridom, 50 mg/mL (5%) glukoze, 50 mg/mL (5%) glukozomu 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hloridu u predloženoj zapremini za dalje razblaživanje(videti odeljak 6.6).

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 12 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnompakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka jebočica od 50 mL od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip III sa čepom od bromobutil gume, aluminijumskim prstenom iplastičnim poklopcem narandžaste boje(flip-off).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Za jednokratnu upotrebu.

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima. Neiskorišćene količine rastvora je potrebno odbaciti.

Intravenska upotreba

Rekonstituisati svaku bočicu sa zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju rekonstitucija se javlja u toku od 2 minuta (za detalje rukovanja, videti u nastavku). Rekonstituisan rastvor je bezbojan do žućkast.

Sadržaj boce

4g/0,5g (4 g piperacilina i 0,5 g tazobaktama)

Zapremina rastvarača* koji se dodaje u bocu

20 mL

*kompatibilni rastvori za rekonstituciju:

- 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za injekciju; - 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze;

- 50 mg/mL (5%) u 9 mg/mL (0,9%) rastvoru natrijum-hlorida; - sterilna voda za injekcije(1).

(1)

maksimalna preporučena zapremina sterilne vode za injekcije po dozi je 50 mL.

Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz boce putem šprica. Kada je rekonstitucija urađena prema uputstvu, sadržaj boce izvučen pomoću šprica će obezbediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.

Rekonstituisani rastvor se može dalje razblažiti do željene zapremine (npr. 50 mL do 150 mL)odgovarajućim rastvaračem:

-0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida zainjekciju; - 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze;

- 50 mg/mL (5%) u 9 mg/mL (0,9%) rastvoru natrijum-hlorida;

- 60 mg/mL (6%) rastvor dekstrana u 9 mg/mL (0,9%) rastvoru natrijum-hlorida; - Ringer acetat rastvor.

Pre upotrebe rastvor treba vizuelno pregledati. Treba koristiti samo bistre rastvore bez čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.