Tavoctame® 4g+0.5g prašak za rastvor za infuziju

Lek TAVOCTAME je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljke 4.2 i 5.1):

Odrasli i adolescenti:

• Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju kod pacijenata na veštačkoj ventilaciji.
• Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis).
• Komplikovane intraabdominalne infekcije.
• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući i dijabetesno stopalo).

Terapija bakterijemije koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od gore navedenih infekcija.

Lek TAVOCTAME se može koristiti kod pacijenata sa neutropenijom i groznicom za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Napomena: Upotreba kod pacijenata sa bakterijemijom zbog E. coli i K. pneumoniae, koja proizvodi beta- laktamazu proširenog spectra delovanja (neosetljiva na ceftriakson) se ne preporučuje kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Deca uzrasta od 2 do 12 godina:

• Komplikovane intraabdominalne infekcije

Lek TAVOCTAME se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temeperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje

Doza i učestalost primene leka TAVOCTAME zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena. Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučuje se primena 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može primeniti u slučaju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Treba prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja bubrežne funkcije, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Pacijentima na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu leka TAVOCTAME od 2 g/0,25 g nakon svake dijalize, jer se hemodijalizom eliminiše 30%- 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidi odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili vrednostima kreatinina većim od 40 mL/min.

Pedijatrijska populacija (2-12 godina)

Infekcije

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta 2-12 godina, prema indikacijama ili stanju:

* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g/0,5 g po dozi tokom 30 minuta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Kod dece na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacillin /5 mg tazobaktam/kg telesne mase nakon svake dijalize.

Primena kod dece mlađe od 2 godine

Bezbednost i efikasnost primene leka TAVOCTAME kod dece uzrasta 0-2 godina nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5-14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primene

Lek TAVOCTAME 4 g/0,5 g se primenjuje intravenskom infuzijom (u trajanju od 30 minuta). Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivne supstance, bilo koji drugi penicilinski antibiotic ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Teška akutna alergijska reakcija na bilo koju drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.

Pri izboru piperacilin/tazobaktama za lečenje pacijenta treba razmotriti opravdanost primene polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na druge pogodne antibakterijske agense.

Pre početka lečenja lekom TAVOCTAME, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosetljivost na peniciline, druge beta-laktamske lekove (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene. Zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti ponekad sa smrtnim ishodom (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosetljivošću na više alergena u

anamnezi. Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prestanak primene antibiotika i mogu zahtevati primenu adrenalina i drugih hitnih mera.

Lek TAVOCTAME može da izazove teške neželjene reakcije kože, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima i akutni generalizovani pustularni egzantem (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primenu leka TAVOCTAME treba prekinuti.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (engl. Haemophagocytic lympohistiocytosis, HLH): Zabeleženi su slučajevi HLH kod pacijenata na terapiji piperacilin/tazobaktamom koji su lek primenjivali duže od 10 dana. HLH je po život opasan sindrom patološke imunske aktivacije koji karakterišu klinički znaci i simptomi prekomerne sistemske upale (npr. povišena telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visok feritin u serumu, citopenija i hemofagocitoza). Pacijente kod kojih se razviju rane manifestacije patološke imunske aktivacije treba proceniti. Ako se postavi dijagnoza HLH, terapiju piperacilin/tazobaktamom treba odmah prekinuti.

Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti za vreme ili posle antibakterijskog lečenja. U takvim slučajevima treba prekinuti primenu leka TAVOCTAME.

Terapija lekom TAVOCTAME može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, što može prouzrokovati super-infekciju.

Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike uočena su krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem rezultata testova kogulacije kao što su vreme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vreme i veća je verovatnoća da će se javiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Ukoliko se javi krvarenje, treba prekinuti terapiju antibiotikom i primeniti odgovarajuću terapiju.

Može doći do pojave leukopenije i neutropenije, posebno u toku produženog lečenja i zato treba sprovoditi povremene procene hematopoetske funkcije.

Kao što je slučaj i kod primene drugih penicilina, u slučaju primene većih doza može doći do neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Može doći do hipokalemije kod pacijenata sa malim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje koncentracije elektrolita u krvi.

Jedna bočica leka TAVOCTAME 4g/0,5 g sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma. Savetuje se poseban oprez pri lečenju pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (vidi odeljak 4.8), lek TAVOCTAME treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi. Intravenske doze i interval doziranja treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega (vidi odeljak 4.2).

U sekundarnoj analizi koja koristi podataka iz velike multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije kada je vrednost glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) ispitivana nakon česte primene antibiotika kod pacijenata u kritičnom stanju, primena leka TAVOCTAME je bila povezana sa nižom vrednošću reverzibilnog poboljšanja GFR u poređenju sa drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza pokazala je da je lek TAVOCTAME bio uzrok produženog oporavka funkcije bubrega kod ovih pacijenata.

Istovremena primena piperacilin/tazobaktama i vankomicina može biti povezana sa povećanom incidencom akutnog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primenom bilo kojeg nedepolarizujućeg mišićnog relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.

Antikoagulansi

Tokom istovremene primene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primenjuju i redovno prate.

Metotreksat

Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti koncentracija metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.

Probenecid

Kao i kod drugih penicilina, istovremena primena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i manjeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama. Ipak, maksimalne koncentracije obe supstance u plazmi ostaju nepromenjene.

Aminoglikozidi

Piperacilin, pojedinačno ili u kombinaciji sa tazobaktamom ne menja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim/umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmenjena primenom tobramicina.

Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Za informacije vezane za primenu piperacilina/ tazobaktama sa aminoglikozidima videti odeljke 6.2 i 6.6.

Vankomicin

Nije primećena farmakokinetička interakcija između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.

Međutim, određen broj retrospektivnih studija pokazao je na povećanu incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata koji su istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su primali samo vankomicin (vidi odeljak 4.4.).

Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja

Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja koncentraciije glukoze u urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Stoga, potrebno je vršiti enzimsko određivanje glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lekom TAVOCTAME.

Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Nema uticajana određivanje proteina pomoću indikatora.

Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lek TAVOCTAME. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji nisu poreklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.

Pozitivni rezultati gore navedenih testova kod pacijenata koji primaju lek TAVOCTAME treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni leka TAVOCTAME kod trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (videti odeljak 5.3).

Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Lek TAVOCTAME se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.

Dojenje

Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu bile ispitivane. Dojiljama treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dete.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti na pacovima nisu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 od 10 pacijenata kod kojih se primenjuje lek).

Pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza spadaju među najozbiljnija neželjena dejstva i javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10000. Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičnog šoka i Stevens- Johnsov-ovog sindroma ne može se proceniti na osnovu trenutno dostupnih podataka.

U sledećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasama sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjeni efekti su predstavljeni prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

*Neželjena reakcija na lek uočena tokom postmarketinškog praćenja

Terapija piperacilinom povezana je sa povećanom incidencom povišene telesne temperaturei osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U postmarketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju sa piperacilinom/tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primenjuju veće intravenske doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom).

Terapija

U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba da se prekine. Ne postoji specifičan antidot.

Lečenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.

Prekomerne koncentracije piperacilina i tazobaktama u serumu mogu biti smanjene hemodijalizom (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, kombinacija penicilina sa inhibitorima beta-laktamaze.

ATC šifra: J01CR05 Mehanizam dejstva

Piperacilin, polusintetski penicilin širokog spektra ispoljava baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze membrane i ćelijskog zida.

Tazobaktam, beta-laktam strukturno sličan penicilinima, je inhibitor mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju otpornost na peniciline i cefalosporine ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze.

Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i uključuje mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze, a razvile su otpornost na piperacilin.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Vreme veće od minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) smatra se glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.

Mehanizam rezistencije

Dva glavna mehanizma rezistencije piperacillin/tazobaktam su:

• Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekularne klase B, C i D. Pored toga, tazobaktam ne pruža zaštitu od beta-laktamaza širokog spektra molekularne klase A i D enzimskih grupa.
• Izmena penicilin vezujućih proteina, koja dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za ciljne molekule bakterije.

Dodatno, promene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i ekspresija multirezistentne transportne pumpe može dovesti ili doprineti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, naročito kod gram- negativnih bakterija.

Granične vrednosti

Granične vrednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST ((European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za piperacillin/tazobaktam (Version 12.0, valid from 2020-01-01)). Za svrhu ispitivanja osetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/L.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za pojedine vrste i poželjno je imati lokalne informacije o osetljivosti, posebno prilikom lečenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primena leka kod barem nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

Grupe relevantnih vrsta prema osetljivosti na piperacilin/tazobaktam Uobičajeno osetljive vrste

Aerobni gram pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus faecalis (samo izolati osetljivi na ampicilin ili penicillin)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, (samo izolati osetljivi na meticilin)

Staphylococcus species, koagulaza negativni, (samo izolati osetljivi na meticilin)

Streptococcus pyogenes (streptokoke grupe A)

Streptococcus agilactiae (streptokoke grupe B)

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi

Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmi

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Anaerobne gram-pozitivne koke†† Anaerobni gram-negativni mikroorganizmi

Bacteroides fragilis grupa

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem

Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus faecium $ Streptococcus pneumonia + Streptococcus viridans grupa +

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi

Actinobacter baumannii $ Citrobacter freundii Enterobacter spp.

Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Inherentno rezistentni organizmi

Aerobni gram pozitivni mikroorganizmi

Corynebacterium jeikeium

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi

Legionella spp Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia +,$

Ostali mikroorganizmi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia

†Streptokoke nisu bakterije koje proizvode b-laktamazu; rezistencija kod ovih organizama je posledica promena u proteinima koji vezuju penicilin (PBP) i, stoga su osetljivi izolati osetljivi samo na piperacilin. Rezistencija na penicilin nije prijavljena kod S. pyogenes.

†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, i Peptostreptococcus spp.

Kliničko ispitivanje-Merino (infekcije krvotoka zbog ESBL)

U prospektivnoj, neinferiornoj, randomizovanoj kliničkoj studiji sa paralelnom grupom zasnovano na osetljivosti potvrđenoj in-vitro) lečenje piperacilinom/tazobaktamom, u poređenju sa meropenemom, nije rezultirao neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom kod odraslih pacijenata sa infekcijama krvotoka E. coli ili

K. pneumoniae neosetljivim na ceftriakson.

Ukupno 23 od 187 pacijenata (12,3%) randomiziranih na piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod mortaliteta nakon 30 dana u poređenju sa 7 od 191 (3,7%) randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 8,6% [jednostrani 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika nije dostigla marginu neinferiornosti od 5%.

Efekti su bili konzistentni u analizi populacije po protokolu, sa 18 od 170 pacijenata (10,6%) koji su postigli primarni ishod u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 7 od 186 (3,8%) u grupi koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8 % [jednostrani 97,5% CI, - ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).

Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana desila se kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 138 od 185 (74,6%), na meropenem (razlika u riziku, 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%], P = 0,19). Za sekundarne ishode, statistički testovi su bili dvostrani, sa P <0,05 koji se smatra značajnim.

U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između studijskih grupa. Pretpostavljalo se da su smrtni slučajevi u grupi piperacilina/tazobaktama povezani sa osnovnim bolestima, a ne sa pratećom infekcijom.

Resporpcija

Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama posle primene 4 g/0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298mikrograma/mL odnosno 34 mikrograma/mL.

Distribucija

Vezivanje piperacilina i tazobaktama za proteine u serumu je oko 30%. Vezivanje piperacilina ili tazobaktama za proteine je nepromenjeno u prisustvu drugih supstanci. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine je zanemarljivo.

Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i telesne tečnosti uključujući crevnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja vrednost koncentracije u tkivima je obično 50–100% od one u plazmi. Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je niska kod pacijenata bez zapaljenja.

Biotransformacija

Piperacilin se metaboliše do metabolita dezetila koji je metabolički manje aktivan.. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je ustanovljeno da nije mikrobiološki aktivan.

Eliminacija

Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega i to glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.

Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromenjena supstanca, i to 68% primenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primenjene doze se javlja kao nepromenjena supstanca, a ostatak kao jedan metabolit. Piperacilin, tazobaktam i dezetil piperacilin se takođe izlučuju putem žuči.

Nakon jedne ili više doza piperacilina/tazobaktama na zdravog pacijenta, poluvreme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od 0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega.

Nema značajnih promena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama. Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.

Posebne populacije

Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno 25% odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave osobe.

Poluvreme piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega. Rast poluvremena eliminacije od dva puta za piperacilin i četiri puta za tazobaktam zabeležen je kod pacijenata kod kojih je klirens kreatina manji od 20 mL/min u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.

Hemodijaliza uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama sa dodatnih 5% tazobaktama koji se ukloni kao metabolit tazobaktama. Peritonealna dijaliza uklanja 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama i to do 18% doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama.

Pedijatrijska populacija

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjen klirens za pacijente starosti od 9 meseci do 12 godina može se uporediti sa odraslima, sa srednjom vrednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34) mL/min/kg. Procena klirensa piperacilina je 80% ove vrednosti za pedijatrijske pacijente od 2 do 9 meseci starosti. Srednja vrednost u populaciji (SE) za obim distribucije je 0,243 (0,011) l/kg i nezavisna je od starosti.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama je, 32% odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim. Ova razlika može biti usled razlike u klirensu kreatinina kod starijih i mlađih osoba.

Rasa

Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca žute (n=9) i bele rase (n=9) koji su primili pojedinačnu dozu od 4 g/0,5 g.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja ponovljene doze ne pokazuju toksičnost ni genotoksičnost za ljude. Nisu sprovedene studije karcinogenosti sa piperacilin/ tazobaktamom.

Ispitivanja plodnosti i opšte ispitivanje reprodukcije na pacovima nakon intraperitonealne aplikacije tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam pokazalo je uticaj na razvoj ploda u pogledu smanjenja i veličine ploda i povećanja broja fetusa sa odloženim okoštavanjem i promenama rebara, koje je u skladu sa dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja. Plodnost F1 generacije i embrionog razvitka F2 generacije nisu smanjeni.

Ispitivanja teratogenosti intravenskom primenom tazobaktama ili kombinacije piperacilina/tazobaktama kod miševa i pacova pokazalo je blago smanjenje fetalne težine pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja, ali nije pokazalo teratogene efekte.

Perinatalni/postnantalni razvoj je narušen (smanjena težina novorođenčeta, veći broj mrtvorođenih, povećanje smrtnosti novorođenih), uz maternalnu toksičnost posle intraperitonelane primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/ tazobaktam kod pacova.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim lekovima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Kad god se lek TAVOCTAME koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje leka TAVOCTAME sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lek TAVOCTAME ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili boci za infuziju s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.

Usled hemijske nestabilnosti, lek TAVOCTAME ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum- bikarbonat.

Lek TAVOCTAME ne treba dodavati krvnim produktima ili hidrolizatima albumina.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (videti odeljak 6.6) u toku 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Ukoliko se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla tipa III sa gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim flip-off polipropiloenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima.

Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Intravenska upotreba

Rekonstituisati svaku bočicu sa zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju rekonstitucija se javlja u toku od 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, videte instrukcije u nastavku).

*Kompatibilni rastvori za rekonstituciju Kompatibilni rastvori za rekonstituciju

• 0,9% rastvor natrijum-hlorida (9 mg/mL)
• Sterilna voda za injekcije (1)
• 5% rastvor glukoze

(1) maksimalna preporučena zapremina sterilne vode za injekcije po dozi je 50 mL

Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz bočice putem šprica. Kada je rekonstitucija urađena prema uputstvu, sadržaj bočice izvučen pomoću šprica će obezbediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.

Rekonstituisan rastvor se može dalje razblažiti do željene zapremine ( "50 mL do 150 mL") jednim od sledećih kompatibilnih rastvarača

• 0,9% rastvor natrijum-hlorid (9 mg/mlL)
• 5% rastvor glukoze

Istovremena primena sa aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primena leka TAVOCTAME i aminoglikozida. Lek TAVOCTAME i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je nepohodna prateća terapija sa aminoglikozidima.

U okolnostima kada je istovremena primena preporučena, lek TAVOCTAME je kompatibilan za istovremenu primenu samo putem katetera sa trostrukim lumenom (Y set za infuziju) i to sa sledećim aminoglikozidima pod sledećim uslovima:

* doza aminoglikozida treba da bude određena prema telesnoj masi pacijenta, stanju infekcije (ozbiljna ili životno ugrožavajuća) i stanju bubrega (klirens kreatina)

Kompatibilnost leka TAVOCTAME sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama leka TAVOCTAME iz gornje tabele su ustanovljene kao kompatibilni za istovremenu primenu putem katetera sa trostrukim lumenom (Y seta za infuziju). Istovremena primena putem Y seta za infuziju u bilo kom drugom obliku osim gorenavedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane leka TAVOCTAME. Videti odeljak 6.2 za inkompatibilnost.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba baciti.

Piperacilin pripada grupi lekova koje nazivamo “penicilinski antibiotici širokog spektra”. Može uništavati mnoge vrste bakterija. Tazobaktam može sprečiti preživljavanje nekih bakterija otpornih na delovanje piperacilina. To znači da se sposobnost uništavanja bakterija povećava kada se piperacilin i tazobaktam primenjuju zajedno.

Lek TAVOCTAME je pogodan za primenu kod odraslih i adolescenata za lečenje bakterijskih infekcija, kao što su one koje zahvataju donje disajne puteve (pluća), mokraćne puteve (bubrezi i mokraćna bešika), trbuh, kožu ili krv. Lek TAVOCTAME se može primenjivati za lečenje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa niskim brojem belih krvnih zrnaca (smanjena otpornost na infekcije).

Lek TAVOCTAME se koristi kod dece uzrasta od 2-12 godina za lečenje infekcija abdomena kao što su zapaljenje slepog creva, zapaljenje trbušne maramice (infekcija tečnosti i sluzokože koja oblaže organe trbušne duplje), i infekcija žučne kese. Lek TAVOCTAME se može koristiti za lečenje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa malim brojem belih krvnih zrnaca (smanjena otpornost na infekcije).

U slučaju određenih teških infekcija, Vaš lekar može razmotriti upotrebu leka TAVOCTAME u kombinaciji sa drugim antibioticima.

• ako ste alergični (preosetljivi) na piperacillin, tazobaktam ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako ste alergični (preosetljivi) na antibiotike iz grupe penicilina, cefalosporina ili druge lekove koji su inhibitori beta-laktamaze, jer možete biti alergični i na lek TAVOCTAME.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek TAVOCTAME:

• ako imate alergije. Ako ste imaliviše alergijskijh reakcija u prošlosti obavezno obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,
• ako ste ranije imali proliv ili se proliv javi tokom ili nakon lečenja. U tom slučaju, odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika. Nemojte uzimati bilo kojilek protiv proliva bez prethodnog savetovanja sa lekarom,
• ako imate nisku vrednost kalijuma u krvi. Vaš lekar će možda želeti da proveri funkciju Vaših bubrega pre nego što primite ovaj lek i možda će Vam redovno tokom lečenja raditi analize krvi,
• ako imate problema sa bubrezima ili jetrom, ili ako ste na hemodijalizi. Vaš lekar će možda želeti da proveri funkciju Vaših bubrega pre nego što primite ovaj lek i možda će Vam redovno tokom lečenja raditi analize krvi,
• ako koristite određene lekove (koji se nazivaju antikoagulansi) za sprečavanje povećanog zgrušavanja krvi (videti odeljak “Drugi lekova i TAVOCTAME” u ovom Uputstvu) ili ako se javi bilo koje neočekivano krvarenje tokom lečenja u tom slučaju trebalo bi odmah da o tome obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,
• ako vam se tokom lečenja jave napadi (konvulzije) u tom slučaju, trebalo bi da obavestitie Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika,
• ako mislite da ste dobili novu ili Vam se postojeća infekcija pogoršava u tom sučaju trebalo bi da obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Hemofagocitna limfohistiocitoza

Prijavljeni su slučajevi bolesti u kojoj imunskii sistem stvara previše belih krvnih zrnaca zvanih histiociti i limfociti, što dovodi do zapaljenja (hemofagocitna limfohistiocitoza). Ovo stanje može biti opasno po život ako se ne dijagnostikuje i ne leči na vreme. Ako osetite više simptoma kao što su povišena telesna

temperature, otečene žlezde, osećaj slabosti, vrtoglavica, otežano disanje, modrice ili osip na koži, odmah se obratite Vašem lekaru.

Deca

Primena leka TAVOCTAME se ne preporučuje kod dece mlađe od 2 godine jer nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene.

Drugi lekovi i lek TAVOCTAME

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ako uzimate, ili ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu dobiti bez lekarskog recepta. Neki lekovi mogu stupiti u interakciju sa piperacilinom i tazobaktamom. To su:

• Lekovi koji se koriste za lečenje gihta (probenecid). Mogu produžiti vreme koje je potrebno da se piperacillin i tazobactam izluče iz organizma.
• Lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi ili lekovi za lečenje krvnih ugrušaka (npr. heparin, varfarin ili acetilsalicilna kiselina).
• Lekovi koji se koriste za opuštanje mišića tokom operacije. Obavestite Vašeg lekara ako treba da primite opštu anesteziju.
• Metotreksat (lek koji se koristi za lečenje raka, artritisa ili psorijaze). Piperacilin i tazobaktam mogu da produže vreme koje je potrebno da se metotreksat izluči iz organizma.
• Lekovi koji smanjuju vrednosti kalijuma u krvi (npr. lekovi koje pospešuju mokrenje ili neki lekovi za lečenje raka).
• Lekovi koji sadrže druge antibiotike kao što su tobramicin, gentamicin ili vankomicin. Obavestite Vašeg lekara ako imate problema sa bubrezima.

Uticaj na laboratorijska ispitivanja

Obavestite Vašeg lekara ili osoblje u laboratoriji da uzimate lek TAVOCTAME ako treba da date uzorak krvi ili mokraće na analizu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću ili dojite, posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.Vaš lekar će odlučiti da li je lek TAVOCTAME odgovarajući za vas.

Piperacilin i tazobaktam mogu proći kroz posteljicu ili se izlučiti u majčino mleko. Ako dojite, Vaš lekar će odlučiti da li je lek TAVOCTAME odgovarajući lek za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će primena leka TAVOCTAME uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lek TAVOCTAME sadrži natrijum.

TAVOCTAME 4g/0,5g sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma.

Savetuje se poseban oprez kod pacijenata koji su na dijeti i kod kojih se kontroliše unos natrijuma.

Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik će vam davati ovaj lek putem infuzije (u periodu od 30 minuta) u venu.

Doziranje

Doza leka koju ćete primiti zavisi od toga od čega se lečite, Vašeg životnog doba i toga da li imate problema sa bubrezima.

Primena leka kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina

Uobičajena doza je 4 g/0,5 g piperacilin/tazobaktama i primenjuje se na svakih 6-8 sati u venu (direktno u krvotok).

Primena leka kod dece starosti od 2 do 12 godina

Uobičajena doza za decu sa infekcijom trbuha iznosi 100 mg/12,5 mg po kg telesne mase piperacilin/tazobaktama i primenjuje se na svakih 8 sati u venu (direktno u krvotok). Uobičajena doza za decu sa niskim brojem belih krvnih zrnaca je 80 mg/10 mg po kg telesne mase piperacilin/tazobaktama i primenjuje se na svakih 6 sati u venu (direktno u krvotok).

Vaš lekar će odrediti dozu u zavisnosti od telesne mase vašeg deteta ali svaka pojedinačna doza neće biti veća od 4 g/0,5 g leka TAVOCTAME.

Primaćete lek TAVOCTAME dok se znaci infekcije u potpunosti ne povuku (5 do 14 dana).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Vaš lekar će možda smanjiti dozu leka TAVOCTAME ili povećati učestalost primene doze.

Vaš lekar može zatražiti analizu krvi da bi bio siguran da dobijate odgovarajuću dozu, naročito ako je potrebno da primate ovaj lek duže vreme.

Ako ste primili više leka TAVOCTAME nego što treba

S obzirom na to da će Vam lek TAVOCTAME davati lekar ili drugi zdravstveni radnik, mala je verovatnoća da ćete primiti pogrešnu dozu. Međutim, ukoliko osetite neželjena dejstva poput napada ili mislite da ste primili preveliku dozu leka, odmah obavestite Vašeg lekara o tome.

Ako ste zaboravili da primite lek TAVOCTAME

Ako mislite da niste primili dozu leka TAVOCTAME, odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite lekaru ako primetite bilo koje od ovih moguće ozbiljnih neželjenih dejstava leka TAVOCTAME

Ozbiljna neželjena dejstva leka TAVOCTAME (sa navedenom učestalošću u zagradi) su:

• teški osip kože (Stevens-Johnson-ov sindrom, reakcije kože sa stvarenjem plikova – bulozni dermatitis (nepoznata učestalost), eksfolijativni dermatitis (nepoznata učestalost), toksična epidermalna nekroliza (retka)] koji se pojavljuje u obliku crvenih tačkica ili kružnih pečata često sa plikovima na sredini. Dodatni znaci uključuju afte na sluzokoži usne duplje, grlu, nosu, na

ekstremitetima, genitalijama i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Osip može napredovati do široko rasprostranjenih plikova ili ljuštenja kože i može potencijalno ugroziti život;

• teška alergijska stanja potencijalano sa smrtnim ishodom (reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (nepoznata učestalost)) koja mogu zahvatiti kožu, ali što je mnogo bitnije i unutrašnje organe, kao što su bubrezi i jetra;
• reakcije kože (akutni generalizovani pustularni egzantem) praćene povišenom telesnom temperaturom, koji se javlja u vidu brojnih, malih plikova ispunjenih tečnošću koji se nalaze unutar velikih područja otečene i crvene kože (nepoznata učestalost);otok lica, usta, jezika ili drugih delova tela (nepoznata učestalost);
• kratak dah, zviždanje u plućima ili otežano disanje (nepoznata učestalost);
• težak osip ili koprivnjača (povremena), svrab kože ili osip (česta);
• žuta prebojenost očiju ili kože (nepoznata učestalost);
• oštećenje krvnih ćelija (znaci uključuju: kratak dah kada to ne očekujete, mokraću crvene ili smeđe boje (nepoznata učestalost), krvarenje iz nosa (retko), sitne tačkaste modrice (nepoznata učestalost)), veliko smanjenje broja belih krvnih zrnaca (retka);
• težak ili uporan proliv, udružen sa povećanom telesnom temperaturom ili osećajem slabosti (retka).

Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• dijareja.

Česta neželjena (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gljivična infekcija;
• smanjenje broja krvnih pločica, crvenih krvnih zrnaca ili krvnog pigmenta/hemoglobina, laboratorijski nalazi van uobičajenih vrednosti (pozitivni rezultat na direktnom Coombs-ovom testu), produženo vreme zgrušavanja krvi (produženo vreme aktivacije parcijalnog tromboplastina );
• smanjena vrednost proteina u krvi;
• glavobolja, nesanica;
• bol u trbuhu, povraćanje, mučnina, zatvor, otežano varenje (dispepsija);
• povišena vrednost određenih enzima jetre u krvi;
• osip na koži, svrab;
• nalazi krvi koji se odnose na funkcije bubrega van uobičajenih vrednosti;
• povišena telesna temperatura, reakcija na mestu primene.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija);
• produženo vreme zgrušavanja krvi (produženo protrombinsko vreme);
• nizak krvni pritisak, zapaljenje vena (crvenilo ili osetljivost u zahvaćenom području), crvenilo kože;
• povišena vrednost razgradnih produkata krvnih pigmenata (bilirubina);
• reakcije kože sa crvenilom, formiranje kožnih lezija, koprivnjača;
• bol u mišićima i zglobovima;
• drhtavica.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljno smanjenje broja belih krvnih zrnaca (agranulocitoza), krvarenje iz nosa;
• teška infekcija debelog creva, zapaljenje sluzokože usta;
• guljenje gornjeg sloja kože na većem delu tela (toksična epidermalna nekroliza).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i trombocita (pancitopenija), smanjenje broja belih krvnih zrnaca (neutropenija), smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca usled prevremene razgradnje ili degradacije, tačkaste modrice, produženo vreme krvarenja, povećanje broja krvnih pločica, povećanje broja određene vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija);
• alergijska reakcija i teška alergijska reakcija;
• zapaljenje jetre, žuta prebojenost kože ili očiju;
• ozbiljna alergijska reakcija koja zahvata celo telu sa osipom na koži i sluzokoži, plikovima i erupcijama na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom), teško alergijsko stanje kože i drugih organa kao što su bubrezi i jetra (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), brojni mali plikovi ispunjeni tečnošću u okviru velikih otečenih površina kože praćeni povišenom telesnom temperaturom (akutni generalizovani pustularni egzantem), reakcije kože sa plikovima (bulozni dermatitis);
• oslabljena funkcija bubrega i problemi sa bubrezima;
• bolest pluća gde se eozinofili (vrsta belih krvnih zrnaca) pojavljuju u plućima u većem broju;
• akutna dezorijentacija i konfuzija (delirijum).

Lečenje piperacilinom je povezano sa povećanom učestalošću povišene telesne temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do znakova izmenjene funkcije mozga (encefalopatija) i konvulzija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek TAVOCTAME nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neotvorena bočica: Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju u toku 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Ukoliko se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi trebalo da bude duže od 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Lek je za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek TAVOCTAME

Aktivne supstance su piperacillin-natrijum i tazobaktam-natrijum.

Jedna bočica sadrži 4 g piperacilina (u obliku piperacilin-natrijuma) i 0,5 g tazobaktama (u obliku tazobaktam-natrijuma).

Lek ne sadrži pomoćne supstance

Kako izgleda lek TAVOCTAME i sadržaj pakovanja

Bele ili skoro bele rastresite grudvice ili prašak.

Rekonstituisan rastvor je bistar, bez prisustva nerastvornih čestica.

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla tipa III sa gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim flip-off polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

INNVENTA PHARM DOO

Šumatovačka 36, Beograd-Vračar

Proizvođač:

COOPER S.A.

64 Aristovoulou Str.

Athens

Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može primenjivati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

000461212 2023 59010 007 000 515 001 04 001 od 09.01.2024.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek TAVOCTAME je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljak Doziranje i način primene i odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka):

Odrasli i adolescenti:

• Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju kod pacijenata na veštačkoj ventilaciji.
• Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis).
• Komplikovane intraabdominalne infekcije.
• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući i dijabetesno stopalo).

Terapija bakterijemije koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od gore navedenih infekcija.

Lek TAVOCTAME se može koristiti kod pacijenata sa neutropenijom i groznicom za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Napomena: Upotreba kod pacijenata sa bakterijemijom zbog E. coli i K. pneumoniae, koja proizvodi beta- laktamazu proširenog spectra delovanja (neosetljiva na ceftriakson) se ne preporučuje kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Deca uzrasta od 2 do 12 godina:

• Komplikovane intraabdominalne infekcije

Lek TAVOCTAME se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temeperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.

Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene

Doziranje

Doza i učestalost primene leka TAVOCTAME zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena. Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučuje se primena 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može primeniti u slučaju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Treba prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja bubrežne funkcije, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Pacijentima na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu leka TAVOCTAME od 2 g/0,25 g nakon svake dijalize, jer se hemodijalizom eliminiše 30%- 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidi odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka). Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili vrednostima kreatinina većim od 40 mL/min.

Pedijatrijska populacija (2-12 godina)

Infekcije

U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta 2-12 godina, prema indikacijama ili stanju:

* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g/0,5 g po dozi tokom 30 minuta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Kod dece na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacillin /5 mg tazobaktam/kg telesne mase nakon svake dijalize.

Primena kod dece mlađe od 2 godine

Bezbednost i efikasnost primene leka TAVOCTAME kod dece uzrasta 0-2 godina nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5-14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primene

Lek TAVOCTAME 4 g/0,5 g se primenjuje intravenskom infuzijom (u trajanju od 30 minuta).

Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim lekovima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Kad god se lek TAVOCTAME koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje leka TAVOCTAME sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lek TAVOCTAME ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili boci za infuziju s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.

Usled hemijske nestabilnosti, lek TAVOCTAME ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum- bikarbonat.

Lek TAVOCTAME ne treba dodavati krvnim produktima ili hidrolizatima albumina.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)) u toku 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Ukoliko se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebi leka

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla tipa III sa gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim flip-off polipropiloenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima.

Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Intravenska upotreba

Rekonstituisati svaku bočicu sa zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju rekonstitucija se javlja u toku od 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, videte instrukcije u nastavku).

*Kompatibilni rastvori za rekonstituciju Kompatibilni rastvori za rekonstituciju

• 0,9% rastvor natrijum-hlorida (9 mg/mL)
• Sterilna voda za injekcije (1)
• 5% rastvor glukoze

(1) maksimalna preporučena zapremina sterilne vode za injekcije po dozi je 50 mL

Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz bočice putem šprica. Kada je rekonstitucija urađena prema uputstvu, sadržaj bočice izvučen pomoću šprica će obezbediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.

Rekonstituisan rastvor se može dalje razblažiti do željene zapremine ( "50 mL do 150 mL") jednim od sledećih kompatibilnih rastvarača

• 0,9% rastvor natrijum-hlorid (9 mg/mlL)
• 5% rastvor glukoze

Istovremena primena sa aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primena leka TAVOCTAME i aminoglikozida. Lek TAVOCTAME i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je nepohodna prateća terapija sa aminoglikozidima.

U okolnostima kada je istovremena primena preporučena, lek TAVOCTAME je kompatibilan za istovremenu primenu samo putem katetera sa trostrukim lumenom (Y set za infuziju) i to sa sledećim aminoglikozidima pod sledećim uslovima:

* doza aminoglikozida treba da bude određena prema telesnoj masi pacijenta, stanju infekcije (ozbiljna ili životno ugrožavajuća) i stanju bubrega (klirens kreatina)

Kompatibilnost leka TAVOCTAME sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama leka TAVOCTAME iz gornje tabele su ustanovljene kao kompatibilni za istovremenu primenu putem katetera sa trostrukim lumenom (Y seta za infuziju). Istovremena primena putem Y seta za infuziju u bilo kom drugom obliku osim gorenavedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane leka TAVOCTAME. Videti odeljak Inkompatibilnost.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba baciti.