Fursemid forte 500 mg tablete

FURSEMID FORTE 500 mg tablete indicirane su u bolesnika sa znatno smanjenom glomerularnom filtracijom (glomerularna filtracija manja od 20 ml/min).

Oligurija koja može napredovati do anurije i terminalna insuficijencija bubrega (stupanj prije dijalize i stupanj koji zahtjeva dijalizu), s edemom i/ili povišenim krvnim tlakom, ili kako bi se očuvala preostala diureza (učinak pojačane diureze potrebno je periodički provjeravati testom protoka urina).

Doziranje furosemida mora biti prilagoĎeno individualnim potrebama pojedinog bolesnika, a na osnovu kliničkog odgovora. Uvijek treba primjenjivati minimalnu učinkovitu dozu za postizanje željenog učinka.

Sljedeće smjernice vrijede za doziranje odraslih osoba:

Doziranje

Oligurija koja može napredovati do anurije i terminalna insuficijencija bubrega (stupanj prije dijalize i stupanj koji zahtjeva dijalizu)

Dnevne doze do 1000 mg furosemida mogu se primjenjivati za pojačanu diurezu uz kontrolu hidratacije i serumske razine elektrolita. Periodičnim testovima protoka urina potrebno je pratiti rezultira li furosemid pojačanom diurezom ili ne.

Dozu je potrebno oprezno titrirati u bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem tako da se uklanjanje edema odvija postupno.

Samo ako nema terapijskog odgovora na oralnu dnevnu dozu od 120 mg furosemida, moguće je prijeći na FURSEMID FORTE 500 mg tablete. Doza od ½ tablete FURSEMID FORTE 500 mg (što odgovara 250 mg furosemida) može se povećati na 2 tablete FURSEMID FORTE 500 mg (što odgovara 1000 mg furosemida).

1

60492649817100

Način primjene

Tablete se uzimaju na prazan želudac, bez žvakanja, s puno tekućine (npr. jedna čaša vode). Trajanje liječenja ovisi o prirodi i težini bolesti.

Furosemid je kontraindiciran kod:

- normalne bubrežne funkcije i smanjene bubrežne funkcije s glomerularnom filtracijom većom od 20 ml/l zbog opasnosti od pretjeranog gubitka tekućine i elektrolita

- preosjetljivosti na djelatnu tvar, sulfonamide (moguća je križna alergijska reakcija na furosemid) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- insuficijencije bubrega s anurijom koja ne odgovara na terapiju furosemidom - hepatičke kome ili pretkome povezane s hepatičkom encefalopatijom

- teške hipokalijemije - teške hiponatrijemije

- hipovolemije ili dehidracije - dojilja.

Posebno pažljivo treba nadzirati bolesnike kod: - hipotenzije

- manifestne ili latentne šećerne bolesti (redovna kontrola šećera u krvi) - gihta (redovna kontrola serumske vrijednosti mokraćne kiseline)

- opstrukcije mokraćnog sustava (npr. u bolesnika s hipertrofijom prostate, hidronefrozom, ureterostenozom)

- hipoproteinemije, npr. u bolesnika s nefrotskim sindromom (potrebno je vrlo oprezno titrirati dozu lijeka)

- hepatorenalnog sindroma (brza, progresivna bubrežna insuficijencija povezana s teškom bolešću jetre, npr. ciroza jetre)

- povećanog rizika od naglog pada krvnog tlaka, npr. bolesnici s cerebrovaskularnim poremećajem ili koronarnom bolešću.

Simptomatska hipotenzija koja dovodi do omaglice, nesvjestice ili gubitka svijesti može se javiti kod bolesnika liječenih furosemidom, posebice kod starijih, kod bolesnika na drugim lijekovima koji mogu uzrokovati hipotenziju i bolesnika s drugim medicinskim stanjima koja su rizik za hipotenziju.

Općenito, ukoliko se furosemid primjenjuje kod nedonoščadi potreban je pažljiv nadzor zbog mogućeg razvoja nefrokalcinoze i nefrolitijaze (neophodno je praćenje bubrežne funkcije i ultrazvučni pregled bubrega).

U nedonoščadi s respiratornim distres sindromom, liječenje furosemidom u prvim tjednima života može uzrokovati češću pojavu perzistirajućeg ductus arteriosus Botalli.

U bolesnika s poremećajem mokrenja (npr. hipertrofija prostate), furosemid se može primjenjivati samo ako diureza nije poremećena jer iznenadna poliurija može uzrokovati retenciju urina s proširenjem mokraćnog mjehura.

Furosemid povećava izlučivanje natrija i klorida te posljedično vode. Povećano je izlučivanje i ostalih elektrolita (naročito kalija, kalcija i magnezija). Potrebno je redovito pratiti serumske vrijednosti elektrolita jer kod primjene furosemida, zbog povećanog izlučivanja elektrolita, često dolazi do poremećaja ravnoteže tekućine i elektrolita.

Kod dugotrajnog liječenja furosemidom potrebno je redovito pratiti serumske vrijednosti elektrolita (naročito kalija, natrija i kalcija), bikarbonata, kreatinina, uree, mokraćne kiseline te glukoze u krvi.

2

60492649817100

Poseban oprez potreban je u bolesnika s visokim rizikom od poremećaja ravnoteže elektrolita ili u slučaju većeg gubitka tjelesne mase (npr. zbog povraćanja, proljeva ili pretjeranog znojenja). Hipovolemija ili dehidracija te značajne promjene ravnoteže elektrolita, kao i acidobazna ravnoteža moraju se korigirati, zbog čega će možda biti potrebno privremeno prekinuti liječenje furosemidom.

Nastanak poremećene ravnoteže elektrolita može uzrokovati sama bolest (npr. ciroza jetre, insuficijencija srca), istodobna primjena lijekova (vidjeti dio 4.5.) i prehrana.

Gubitak tjelesne težine uzrokovan povećanim mokrenjem ne smije biti veći od 1 kg na dan, neovisno o količini izlučene mokraće.

Potreban je oprez kod odreĎivanja doze u bolesnika s nefrotskim sindromom zbog opasnosti od vrlo čestih nuspojava.

Istodobna primjena s risperidonom

U placebom kontroliranim ispitivanjima s risperidonom u starijih bolesnika s demencijom zabilježena je veća incidencija smrtnosti u bolesnika koji su istodobno liječeni furosemidom i risperidonom (7,3%, srednja dob 89 godina, raspon 75–97 godina) nego u bolesnika liječenih samo risperidonom (3,1%, srednja dob 84 godine, raspon 70 – 96 godina) ili samo furosemidom (4,1%, srednja dob 80 godina, raspon 67–90 godina). Istodobna primjena risperidona i drugih diuretika (uglavnom tiazida u malim dozama) nije bila povezana sa sličnim nalazima.

Točan patofiziološki mehanizam za objašnjenje ovih nalaza nije identificiran, niti je zabilježen dosljedan obrazac uzroka smrti. Ipak, prije odluke o istodobnoj primjeni risperidona i furosemida odnosno drugih snažnih diuretika, potreban je oprez te pažljiva procjena rizika i koristi takve kombinacije lijekova.

U bolesnika koji su istodobno uzimali druge diuretike i risperidon nije zabilježena povećana incidencija smrtnosti. Neovisno o liječenju, dehidracija je bila glavni čimbenik rizika za smrtnost, zbog čega je treba izbjegavati u starijih bolesnika s demencijom (vidjeti dio 4.3.).

Zbog uzimanja furosemida, rezultat antidoping testa može biti pozitivan. TakoĎer, primjena furosemida kao doping sredstva nosi rizik po zdravlje.

FURSEMID FORTE 500 mg tablete sadrže natrij

Ovaj lijek sadrži 37,774 mg natrija po tableti, što odgovara 1,89 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Istodobna primjena glukokortikosteroida, karbenoksolona ili laksativa može dovesti do povećanog gubitka kalija te do razvoja hipokalemije. Sladić može imati isti učinak kao karbenoksolon ukoliko se primjenjuje u velikim količinama.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (kao npr. indometacin ili acetilsalicilatna kiselina) mogu smanjiti učinak furosemida. U bolesnika s hipovolemijom ili u dehidriranih bolesnika na terapiji furosemidom, istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može uzrokovati akutnu insuficijenciju bubrega.

Probenecid, metotreksat i drugi lijekovi, koji se kao i furosemid izlučuju tubularnom sekrecijom, mogu smanjiti učinak furosemida.

Diuretski učinak furosemida može biti smanjen kod istodobne primjene fenitoina.

Sukralfat smanjuje učinak furosemida smanjenjem njegove apsorpcije iz probavnog sustava, zbog čega se preporučuje razmak od 2 sata izmeĎu primjene ovih lijekova.

Oprez je potreban kod istodobne primjene furosemida i srčanih glikozida, jer u slučaju razvoja hipokalemije i/ili hipomagnezemije, furosemid može povećati osjetljivost miokarda na srčane glikozide.

3

60492649817100

Kod poremećaja ravnoteže elektrolita te kod istodobne primjene furosemida i lijekova koji mogu produljiti QT interval (npr. terfenadin, neki antiaritmici 1. i 3. skupine) povećava se opasnost od ventrikularnih aritmija (uključujući torsades de pointes).

Toksičnost salicilata, primijenjenih u višim dozama, može se povećati kod istodobne primjene s furosemidom.

Furosemid može povećati štetne učinke nefrotoksičnih lijekova (npr. antibiotika, kao što su cefalosporini, aminoglikozidi, polimiksini).

Istodobna primjena furosemida i visokih doza odreĎenih cefalosporina može dovesti do poremećaja bubrežne funkcije.

Furosemid može pojačati ototoksični učinak aminoglikozida (npr. kanamicin, gentamicin, tobramicin) i drugih ototoksičnih lijekova. Zbog mogućeg ireverzibilnog oštećenja sluha kombinaciju ovih lijekova treba izbjegavati.

Kod istodobne primjene cisplatina s furosemidom postoji rizik od oštećenja sluha. TakoĎer, kako se ne bi povećala nefrotoksičnost cisplatina, u slučajevima kada je potrebno postići pojačanu diurezu tijekom liječenja cisplatinom, furosemid se mora dati u niskim dozama (npr. 40 mg u bolesnika s urednom funkcijom bubrega) i u bolesnika s normalnom ravnotežom tekućine.

Istodobna primjena furosemida s litijem može povećati kardiotoksični i neurotoksični učinak litija, zbog njegove smanjene sekrecije. Zbog toga, razine litija u plazmi treba pažljivo pratiti u bolesnika koji dobivaju ovu kombinaciju.

Kod istodobne primjene antihipertenzivnih lijekova, diuretika ili drugih lijekova koji potencijalno mogu sniziti krvni tlak s furosemidom, može se očekivati još veći pad krvnog tlaka. Značajan pad krvnog tlaka i narušavanje renalne funkcije, uključujući i zatajenje bubrega, zabilježeni su u bolesnika kod istodobne primjene diuretika i ACE inhibitora ili diuretika i antagonista angiotenzin II receptora nakon primijenjene prve doze ili prve povećane doze. Prije uvoĎenja ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora u terapiju ili povećanja primijenjene doze ovih lijekova, doziranje furosemida treba privremeno prekinuti ili reducirati tijekom najmanje tri dana.

Furosemid može smanjiti izlučivanje probenecida, metotreksata i drugih lijekova koji se kao i furosemid izlučuju tubularnom sekrecijom. Visoke doze ovih lijekova i furosemida, mogu povećati njihove razine u serumu kao i rizik od nuspojava.

Furosemid može pojačati učinak teofilina ili mišićnih relaksansa tipa kurare.

Učinak antidijabetika ili hipertenzivnih simpatomimetika (kao npr. adrenalina i noradrenalina) može se smanjiti kod istodobne primjene s furosemidom.

U bolesnika liječenih risperidonom potreban je oprez, a rizike i koristi kombinacije ili istodobnog liječenja s furosemidom ili s drugim snažnim diureticima nužno je razmotriti (vidjeti dio 4.4.).

Druge interakcije

Istodobna primjena ciklosporina A i furosemida povezana je s povećanim rizikom pojave uričnog artritisa (gihta) koji nastaje kao posljedica hiperuricemije uzrokovane furosemidom i smanjenog izlučivanja urata uzrokovanog ciklosporinom.

U bolesnika s visokim rizikom za nastanak kontrastom inducirane nefropatije, furosemid može dovesti do veće incidencije pogoršanja funkcije bubrega nakon primjene kontrastnog sredstva u usporedbi s visokorizičnim bolesnicima koji su primili samo intravensku hidraciju prije nego što su dobili radiokontrastno sredstvo.

4

60492649817100

U nekih je bolesnika primijećeno crvenilo uz osjećaj vrućine, znojenje, agitacija, mučnina, povećanje krvnog tlaka i tahikardija nakon intravenske primjene furosemida tijekom 24 sata od primjene kloralhidrata, zbog čega se ne preporučuje istodobna primjena kloralhidrata i furosemida.

Trudnoća

Furosemid se tijekom trudnoće treba primjenjivati samo kada je to neophodno te isključivo tijekom kraćeg razdoblja jer prelazi placentu.

Diuretici se, općenito, ne preporučuju za liječenje edema i hipertenzije u trudnoći, jer smanjuju perfuziju placente, a time i intrauterini rast. U slučaju primjene furosemida u trudnoći, treba pratiti razvoj ploda.

Ako je tijekom trudnoće, zbog liječenja insuficijencije srca ili bubrega neophodno primijeniti furosemid, potrebno je pažljivo pratiti vrijednosti elektrolita, hematokrita, kao i razvoj ploda. Kod primjene furosemida može doći do istiskivanja bilirubina iz veze s bjelančevinama što povećava rizik od pojave nuklearnog ikterusa u slučaju hiperbilirubinemije.

Furosemid prolazi placentarnu pregradu i u krvi pupkovine može postići 100%-tnu koncentraciju seruma majke. Do sada nije dokazano da primjena furosemida u ljudi može uzrokovati malformacije. Ipak, nema dovoljno iskustva da bi se pouzdano dokazao mogući negativni učinak furosemida na embrio ili na plod. U maternici, furosemid može u plodu stimulirati stvaranje mokraće. U nedonoščadi je primijećena urolitijaza nakon primjene furosemida.

Dojenje

Furosemid se izlučuje u majčino mlijeko i smanjuje laktaciju. Ne preporučuje se primjena lijeka u žena koje doje. Ako je potrebno liječenje furosemidom, dojenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3.).

Zbog individualnih razlika u reagiranju na lijek, sposobnost aktivnog sudjelovanja u cestovnom prometu, rada na strojevima ili rada na visinama može se smanjiti. To je posebno izraženo na početku liječenja, u slučaju povećanja doze ili u kombinaciji s alkoholom.

Sljedeće kategorije korištene su pri klasifikaciji učestalosti nuspojava:

832104-1160589Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10) Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000) Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Podaci o učestalosti nuspojava temelje se na podacima iz literature i odnose se na ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 1387 bolesnika s različitim indikacijama i primjenom različitih doza furosemida.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: hemokoncentracija (u slučaju pojačane diureze). Manje često: trombocitopenija.

Rijetko: eozinofilija, leukopenija.

Vrlo rijetko: hemolitička anemija, aplastična anemija, agranulocitoza.

Simptomi agranulocitoze mogu uključivati vrućicu sa zimicom, promjene na sluznici i grlobolju.

5

60492649817100

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često: alergijske reakcije na koži i sluznicama (vidjeti dio Poremećaji kože i potkožnog tkiva). Rijetko: teške anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije kao što je anafilaktički šok (vidjeti u dijelu 4.9. Liječenje predoziranja).

Prvi znakovi šoka uključuju kožne reakcije kao što su crvenilo ili urtikarija, glavobolja, znojenje, mučnina i cijanoza.

Poremećaji metabolizma i prehrane (vidjeti dio 4.4.)

Vrlo često: poremećaj ravnoteže elektrolita (uključujući simptomatski), dehidracija, hipovolemija (naročito u starijih bolesnika).

Često: hiponatrijemija i hipokloremija (naročito u slučaju smanjenog unosa natrijevog klorida), hipokalijemija (naročito ako je smanjen unos kalija i/ili je istodobno povećan gubitak, kao rezultat primjerice povraćanja ili kroničnog proljeva) i napad gihta.

Manje često: smanjena tolerancija glukoze, hiperglikemija. U bolesnika s manifestnom šećernom bolešću može doći do pogoršanja metaboličkog stanja. Latentna šećerna bolest može postati manifestna (vidjeti dio 4.4.).

Nepoznato: hipokalcijemija, hipomagnezijemija, metabolička alkaloza, pseudo-Bartterov sindrom (povezan sa zloupotrebom i/ili kroničnom primjenom furosemida).

Simptomi koji se javljaju uz hiponatrijemiju uključuju apatiju, grčeve, gubitak apetita, slabost, omamljenost, povraćanje i konfuziju.

Hipokalijemija se može manifestirati neuromuskularnim simptomima (mijastenija, parestezija, pareza), intestinalnim (povraćanje, konstipacija, meteorizam), renalnim (poliurija, polidipsija) i kardijalnim simptoma (smetnje stvaranja i provoĎenja podražaja).

Veliki gubici kalija mogu dovesti do paralitičkog ileusa ili poremećaja svijesti pa sve do kome. U rijetkim slučajevima hipokalcijemija može uzrokovati tetaniju.

Tetanija ili srčane aritmije opažene su u rijetkim slučajevima kao rezultat hipomagnezijemije.

Poremećaji živčanog sustava

Često: hepatička encefalopatija u bolesnika s insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.3.). Rijetko: parestezije.

Nepoznato: omaglica, nesvjestica i gubitak svijesti (uzrokovani simptomatskom hipotenzijom).

Poremećaji uha i labirinta

Manje često: gluhoća (ponekad ireverzibilna), oštećenje sluha, uglavnom reverzibilno, naročito u bolesnika s renalnom insuficijencijom (npr. kod nefrotičkog sindroma) ili hipoproteinemijom i/ili kod izrazito brze intravenske primjene lijeka. Nakon oralne ili intravenske primjene zabilježeni su slučajevi gluhoće koji su dijelom bili ireverzibilni.

Vrlo rijetko: tinitus.

Krvožilni poremećaji

Vrlo često (kod intravenske infuzije): hipotenzija uključujući ortostatski sindrom (vidjeti dio 4.4.). Rijetko: vaskulitis.

Nepoznato: tromboza (naročito u starijih bolesnika).

Prekomjerna diureza može uzrokovati smetnje krvotoka (sve do cirkulatornog kolapsa), osobito u starijih bolesnika i djece, koji se mogu očitovati kao hipotenzija, glavobolja, omaglica i smetnje vida, suha usta i žeĎ, i poremećaji ortostatske regulacije.

Poremećaji probavnog sustava Manje često: mučnina. Rijetko: povraćanje, proljev.

Vrlo rijetko: akutni pankreatitis.

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetko: intrahepatična kolestaza.

6

60492649817100

Poremećaji kože i potkožnog sustava

Manje često: fotoosjetljivost, urtikarija, svrbež, osip, purpura, eksfolijativni dermatitis i erythema multiforme, pemfigoid, bulozni dermatitis.

Nepoznato: Steven–Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), medikamentozni osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (sindrom DRESS – engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često: povećanje volumena urina. Rijetko: tubularno-intersticijski nefritis.

Nepoznato: simptomi opstrukcije mokraćnog sustava (npr. u bolesnika s hipertrofijom prostate, hidronefrozom, ureterostenozom) do retencije urina sa sekundarnim komplikacija (vidjeti dio 4.4.), nefrokalcinoza/nefrolitijaza u nedonoščadi (vidjeti dio 4.4.), zatajivanje bubrega (vidjeti dio 4.5.).

Pretrage

Vrlo često: porast serumske razine triglicerida, povišena vrijednost kreatinina u krvi. Često: povećana razina kolesterola u krvi, povećana razina mokraćne kiseline u krvi. Vrlo rijetko: porast razine jetrenih transaminaza.

Nepoznato: povišena razina natrija u urinu, povišena razina klorida u urinu, povišena razina uree u krvi.

PriroĎeni, obiteljski i genetski poremećaji

Nepoznato: povećani rizik za pojavu perzistirajućeg ductus arteriosus Botalli, ukoliko se furosemid primjenjuje u nedonoščadi u prvim tjednima života.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Rijetko: vrućica.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5408041319728 navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Simptomi predoziranja

Klinička slika akutnog ili kroničnog predoziranja furosemidom ovisi o količini izgubljene tekućine i elektrolita. Predoziranje može dovesti do hipotenzije, poremećaja ortostatske regulacije, poremećaja ravnoteže elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija, hipokloremija) ili alkaloze. U slučaju velikog gubitka tekućine može doći do hipovolemije, dehidracije, cirkulatornog kolapsa i hemokoncentracije sa sklonošću trombozi. Brzi gubitak tekućine i elektrolita može dovesti do stanja delirija. U rijetkim slučajevima može doći do anafilaktičkog šoka (simptomi: znojenje, mučnina, cijanoza, izrazita hipotenzija, poremećaji svijesti do kome, itd.).

Liječenje predoziranja

U slučaju predoziranja ili kod pojave znakova hipovolemije (hipotenzija, poremećaj ortostatske regulacije) potrebno je odmah prekinuti liječenje furosemidom.

Ako nije prošlo puno vremena od oralne primjene lijeka, potrebno je poduzeti mjere primarne detoksikacije (induciranje povraćanja, ispiranje želuca) te mjere za smanjivanje apsorpcije lijeka (primjena aktivnog ugljena).

Kod ozbiljnih slučajeva, potrebno je kontrolirati vitalne parametre, uključujući uspostavljanje ravnoteže elektrolita, acido-baznu ravnotežu, glukozu u krvi i tvari koje se izlučuju u urinu, a bilo kakva odstupanja ispraviti što je više moguće.

7

60492649817100

U bolesnika s poremećajem mokrenja (npr. hipertrofija prostate), mora se osigurati nesmetano mokrenje jer iznenadna poliurija može uzrokovati retenciju urina s proširenjem mokraćnog mjehura.

Liječenje u slučaju hipovolemije: povećanje tekućine. Liječenje u slučaju hipokalijemije: nadoknada kalij.

Liječenje u slučaju cirkulacijskog kolapsa: Trendelenburgov položaj, terapija šoka ako je potrebno.

Intenzivno liječenje anafilaktičkog šoka

Kod prvih znakova anafilaktičkog šoka (npr. kožne reakcije preosjetljivosti kao što su urtikarija ili crvenilo, nemir, glavobolja, iznenadno i izrazito znojenje, mučnina, cijanoza) potrebno je:

- omogućiti intravenski pristup za primjenu lijekova

- osim općih mjera intenzivnog liječenja, položiti bolesnika s glavom i gornjim dijelom tijela nagnutim prema dolje, osigurati prohodnost dišnih putova, dati kisik

- po potrebi uvesti druge mjere, uključujući intenzivno liječenje (primjena adrenalina, nadoknada tekućine, glukokortikoidi).

Hemodijaliza ne ubrzava eliminaciju furosemida iz organizma.

Farmakoterapijska skupina: diuretici; sulfonamidi, čisti, ATK oznaka: C03CA01.

Furosemid je jak diuretik Henleove petlje brzog i kratkog djelovanja. Djeluje u uzlaznom kraku Henleove petlje blokirajući Na+/2Cl-/K+ suprijenosnik čime se inhibira reapsorpcija ovih iona.

Zbog djelovanja furosemida ne apsorbira se do 35% natrija izlučenog glomerularnom filtracijom. Uslijed pojačanog sekundarnog izlučivanja natrija, zbog osmotskog gradijenta, dolazi do pojačanog izlučivanja urina i pojačanog lučenja K+ u distalnim tubulima. Pojačano je i izlučivanje Mg2+ i Ca2+. Osim gubitka navedenih elektrolita, dolazi i do smanjenog izlučivanja urične kiseline i poremećaja acidobazne ravnoteže u smjeru metaboličke alkaloze.

Furosemid prekida tubuloglomerularni povratni mehanizam u području macula densa tako da saluretička učinkovitost nije smanjena.

Stimulacija sustava renin-angiotenzin-aldosteron ovisi o dozi furosemida. U slučaju srčane insuficijencije, furosemid uzrokuje dilataciju venskog sustava i time smanjuje srčano opterećenje. Ovaj rani vaskularni učinak posredovan je prostaglandinom i zahtjeva održanu bubrežnu funkciju te aktivaciju sustava renin-angiotenzin-aldosteron kao i neprekinutu sintezu prostaglandina.

Furosemid ima antihipertenzivni učinak jer utječe na pojačano izlučivanje natrijevog klorida, smanjuje učinak vazokonstriktornih podražaja na glatke mišićne stanice krvnih žila te reducira volumen krvi.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene furosemida iz probavnog sustava apsorbira se otprilike 60-70% furosemida. U bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom ili nefrotskim sindromom, apsorpcija može biti smanjena na manje od 30%.

Učinak furosemida nakon oralne primjene nastaje približno nakon 30 minuta. Vršne koncentracije furosemida u plazmi postižu se približno 1 sat nakon primjene.

Distribucija

Za proteine plazme veže se više od 95% lijeka; u slučaju bubrežne insuficijencije vezanje za proteine plazme može se smanjiti i do 10%. Relativni volumen distribucije iznosi

8

0,2 l/kg tjelesne težine (0,8 l/kg tjelesne težine u novoroĎenčadi). 60492649817100

Biotransformacija i eliminacija

Vrlo malo (otprilike 10%) primijenjenog furosemida podliježe metabolizmu u jetri i u velikoj mjeri izlučuje u nepromijenjenom obliku.

Dvije trećine lijeka izlučuje se urinom, a jedna trećina se izlučuje putem žuči, odnosno putem stolice. Prosječan poluvijek eliminacije pri normalnoj bubrežnoj funkciji iznosi 60 minuta, dok u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom faza eliminacije može se produljiti i do 24 sata.

Akutna oralna toksičnost bila je niska u svih ispitivanih životinjskih vrsta. U ispitivanjima kronične toksičnosti na štakorima i psima utvrĎene su bubrežne promjene (izmeĎu ostalih fibrozne degeneracije i bubrežne kalcifikacije).

In vitro i in vivo ispitivanja genetske toksikologije nisu pokazala klinički relevantne dokaze o genotoksičnom potencijalu furosemida.

U dugotrajnim ispitivanjima na miševima i štakorima nije bilo relevantnih pokazatelja kancerogenog potencijala furosemida.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod primijene visokih doza furosemida u fetusa štakora dolazi do smanjenog broja glomerula, koštanih anomalija lopatice, nadlaktične kosti i rebara (izazvanih hipokalijemijom) te dolazi do hidronefroze u fetusa miševa i zečeva.

Natrijev hidrogenkarbonat Kukuruzni škrob Karmelozanatrij, umrežena Talk

Magnezijev stearat.

Nije primjenjivo.

5 godina.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

20 (2x10) tableta u PVC/Al blisteru.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

9

60492649817100

FURSEMID FORTE 500 mg tablete sadrže furosemid kao djelatnu tvar. Furosemid pripada skupini lijekova koji potiču izlučivanje mokraće, a koje nazivamo diuretici.

FURSEMID FORTE 500 mg tablete namijenjene su za poticanje mokrenja u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega i posljedičnim zadržavanjem tekućine ili povišenim krvnim tlakom.

Nemojte uzimati FURSEMID FORTE 500 mg tablete:

- ako ste alergični na furosemid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate normalnu bubrežnu funkciju

- ako ste alergični na sulfonamide

- ako imate zatajenje bubrega s prestankom izlučivanja mokraće (anurija), a ne pokazuje se terapijski odgovor na furosemid

- ako bolujete od akutnog zatajivanja jetre i javljaju Vam se poremećaji svijesti (koma i hepatička pretkoma)

- ako imate jako sniženu razinu kalija

- ako imate jako sniženu koncentraciju natrija

- ako imate smanjeni volumen krvi (hipovolemija) ili manjak vode u organizmu (dehidracija) - ako dojite (vidjeti dio Trudnoća i dojenje).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete FURSEMID FORTE 500 mg tablete: - ako Vam je krvni tlak vrlo nizak

- ako već imate manifestnu ili prikrivenu šećernu bolest, potrebna je redovita kontrola šećera u krvi - ako imate giht, potreban je redoviti nadzor vrijednosti urične kiseline u krvi

- ako imate smetnje u protoku mokraće jer primjena ovog lijeka može dovesti do zadržavanja mokraće s proširenjem mokraćnog mjehura. Ovaj lijek se može uzimati samo ako postoji nesmetan protok mokraće.

- ako su Vam vrijednosti bjelančevina u krvi smanjene, npr. u slučaju nefrotskog sindroma (gubitak bjelančevina, poremećaji metabolizma lipida, nakupljanje vode), dozu treba pažljivo prilagoditi

- ako imate brzo napredujući poremećaj rada bubrega koji je povezan s teškom bolesti jetre poput jetrene ciroze (hepatorenalni sindrom)

- ako Vam je poremećena funkcija krvnih žila koje dovode krv u mozak i srce jer ćete biti izloženi riziku koji je uvjetovan naglim neželjenim padom krvnoga tlaka

- ako dehidrirate uslijed povraćanja, jakog proljeva ili učestalog mokrenja - ako bolujete od zatajenja srca ili imate poremećaj srčanog ritma

- ako ste osoba (starija od 65 godina) s demencijom te uzimate risperidon (vidjeti dio Drugi lijekovi i FURSEMID FORTE 500 mg tablete). U kliničkim ispitivanjima zabilježen je porast smrtnosti starijih osoba koje su istodobno uzimale ovaj lijek i risperidon, stoga će liječnik procijeniti trebate li uzimati ovaj lijek ako već uzimate risperidon. TakoĎer, potrebno je spriječiti manjak vode u organizmu.

- ako ste starija osoba, ako uzimate neki drugi lijek koji može uzrokovati pad krvnog tlaka i ako imate druga medicinska stanja koja su rizik za pad krvnog tlaka.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili pak niste sigurni, javite se svom liječniku.

Prilikom primjene ovog lijeka zbog pojačanog mokrenja dolazi do povećanog izlučivanja vode, ali i natrija, kalija, magnezija te drugih elektrolita, stoga će liječnik provoditi redovite krvne pretrage kako bi se pratile razine elektrolita, ali i šećera u krvi, posebice pri dugotrajnom liječenju.

Gubitak tjelesne težine uzrokovan povećanim mokrenjem ne smije biti veći od 1 kg na dan, neovisno o količini izlučene mokraće, stoga Vi i liječnik trebate redovito provjeravati Vašu tjelesnu težinu.

Ako ste primili ovaj lijek, rezultat antidoping testa može biti pozitivan. TakoĎer, primjena ovog lijeka kao doping sredstva nosi rizik po Vaše zdravlje.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne primjenjuje u djece radi prevelike količine djelatne tvari sadržane u jednoj tableti.

Drugi lijekovi i FURSEMID FORTE 500 mg tablete

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Ukoliko ste zaprimljeni u bolnicu, obavijestite nadležnog liječnika da uzimate FURSEMID FORTE 500 mg tablete, kao i o bilo kojim drugim lijekovima koje uzimate.

Na učinak ovog lijeka može utjecati istodobno liječenje sljedećim lijekovima ili skupinama lijekova i obrnuto:

- steroidi (sustavni hormonski lijekovi), laksativi (lijekovi za pražnjenje crijeva) ili karbenoksolon (lijekovi za liječenje čira na želucu). Ako se istodobno uzimaju s ovim lijekom mogu dovesti do povećanog gubitka kalija.

- lijekovi s protuupalnim djelovanjem (nesteroidni protuupalni lijekovi, kao što su indometacin ili acetilsalicilatna kiselina). Ako se istodobno uzimaju s ovim lijekom, mogu smanjiti učinak ovog lijeka ili mogu uzrokovati akutno zatajivanje bubrega.

- fenitoin (lijek za liječenje epilepsije i nekih vrsta boli). Ako se istodobno uzima s ovim lijekom, može smanjiti učinak ovog lijeka.

- sukralfat (lijek za želudac). Sukralftat smanjuje apsorpciju ovog lijeka u crijevima i posljedično njegov učinak. Potreban je razmak od barem dva sata izmeĎu primjene tih dvaju lijekova.

- lijekovi za liječenje gihta (poput probenecida). Ako se istodobno uzimaju s ovim lijekom, mogu smanjiti djelovanje ovog lijeka.

- lijekovi za kontrolu srčanog ritma i srčani glikozidi (lijekovi za liječenje bolesti srca). Ako se istodobno primjenjuju s ovim lijekom, mogu povećati vjerojatnost za nastanak poremećaja rada srca.

- salicilati (lijekovi za ublažavanje bolova, upala i povišene tjelesne temperature). Njihove nuspojave se mogu pogoršati pri istodobnoj primjeni s ovim lijekom.

- cisplatin ili metotreksat (lijekovi za liječenje različitih vrsta tumora). Ako se istodobno uzimaju s ovim lijekom mogu uzrokovati pogoršanje sluha ili rada bubrega ili mogu smanjiti djelovanje ovog lijeka.

- teofilin (koristi se za liječenje astme). Njegov učinak može biti pojačan ako se uzima istodobno s ovim lijekom.

- lijekovi za liječenje šećerne bolesti. Njihov učinak može biti smanjen ako se uzimaju istodobno s ovim lijekom.

- lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka (npr. ACE inhibitori) ili drugi lijekovi za poticanje mokrenja. Ako se istodobno uzimaju s ovim lijekom mogu dovesti do izrazitog pada krvnog tlaka i šoka. Stoga se preporuča prilagoditi dozu ili privremeno prekinuti primjenu ovog lijeka kad se započinje liječenje s tim lijekovima.

- litij (lijek za liječenje nekih oblika depresije). Budući da se mogu pojačati štetni učinci litija na srce i živce, potrebno je pomno nadzirati vrijednosti litija u krvi bolesnika koji primaju tu kombinaciju.

- risperidon koji se koristi za liječenje psihičkih bolesti (vidjeti dio Upozorenja i mjere opreza). Liječnik će ocijeniti korist liječenja ovim lijekom naspram mogućih rizika koji se mogu javiti kada se ovaj lijek istodobno primjenjuje s risperidonom.

- lijekovi za liječenje bakterijskih infekcija - aminoglikozidni antibiotici (poput gentamicina ili tobramicina) jer postoji rizik od oštećenja sluha, koje može biti i trajno.

- cefalosporinski antibiotici koji ako se uzimaju u visokim dozama istodobno s ovim lijekom mogu dovesti do oštećenja bubrega

- ciklosporin (lijek za smanjenje reakcije imunološkog sustava kod presaĎivanja organa). Pri istodobnom uzimanju ovog lijeka i ciklosporina postoji povećani rizik od artritisa povezanog s gihtom.

- kontrastno sredstvo (za radiološko snimanje). Ako idete na radiološko snimanje (pretragu), obavijestite zdravstveno osoblje da uzimate ovaj lijek.

- kloralhidrat (lijek za smirenje). Ako se furosemid primijeni unutar 24 sata od uzimanja kloralhidrata, moguća je pojava osjećaja topline, znojenja, uznemirenosti, mučnine te povišenog tlaka i ubrzanog rada srca.

FURSEMID FORTE 500 mg tablete s hranom i pićem

Uzimanje velikih količina sladića (likviricije) za vrijeme liječenja ovim lijekom može povećati gubitak kalija i dovesti do nastanka ozbiljnih nuspojava.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek se ne smije uzimati tijekom trudnoće jer prolazi kroz posteljicu, osim ako liječnik to smatra apsolutno neophodnim. U tom slučaju će liječnik pratiti razvoj ploda.

Ovaj lijek se izlučuje u majčino mlijeko te smanjuje stvaranje i izlučivanje mlijeka. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka u dojilja. Ako je potrebno liječenje FURSEMID FORTE 500 mg tabletama, dojenje treba prekinuti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako se nakon uzimanja FURSEMID FORTE 500 mg tablete ne osjećate dobro ili osjećate vrtoglavicu i ošamućenost, nemojte voziti, upravljati strojevima ili raditi na visinama. To se posebice odnosi na početak liječenja, na povećanje doze, na prijelaz s jednog lijeka na drugi te na kombinaciju s alkoholom.

FURSEMID FORTE 500 mg tablete sadrže natrij

Ovaj lijek sadrži 37,774 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 1,89 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili

ljekarnikom ako niste sigurni.

Dozu treba odrediti za svakog pojedinog bolesnika i ona prvenstveno ovisi o terapijskom odgovoru. Uvijek treba propisati najmanju dozu koja će dati željeni učinak.

Maksimalna dnevna doza iznosi 2 tablete FURSEMID FORTE 500 mg.

Način primjene i trajanje primjene

FURSEMID FORTE 500 mg tableta ima urez. Tableta se može razdijeliti na jednake doze pri čemu se osigurava da svaka polovica tablete sadrži 250 mg furosemida.

Tablete se uzimaju na prazan želudac, bez žvakanja, s puno tekućine (npr. jedna čaša vode).

Trajanje liječenja ovisi o prirodi i težini bolesti.

Ako uzmete više FURSEMID FORTE 500 mg tableta nego što ste trebali

Ukoliko ste slučajno uzeli više FURSEMID FORTE 500 mg tableta nego što Vam je liječnik propisao, odmah se javite najbližoj hitnoj pomoći ili o tome obavijestite svog liječnika ili ljekarnika. Uzmite preostale tablete ili uputu o lijeku sa sobom kako bi zdravstveni djelatnici kojima ste se obratili znali točno koji ste lijek uzeli.

Znaci akutnoga ili kroničnoga predoziranja ovise o težini gubitka soli i tekućine. Predoziranje može rezultirati niskim krvnim tlakom i poremećajima cirkulacije kad se premještate iz sjedećeg u stajaći položaj, zatim poremećajem elektrolita (smanjene vrijednosti kalija, natrija i klorida) i povećanim pH krvi (alkaloza). Teški gubitak tekućine može za ishod imati nedostatak tekućine u organizmu što, nakon smanjenja volumena cirkulirajuće krvi, može dovesti do cirkulatornog šoka i zgušnjavanja krvi (hemokoncentracija) s povećanom osjetljivošću na trombozu. Iznenadni gubitak vode i elektrolita može dovesti do zbunjenosti.

Ako ste zaboravili uzeti FURSEMID FORTE 500 mg tablete

Ako zaboravite uzeti jednu dozu, uzmite je čim se sjetite, osim ako nije blizu uobičajeno vrijeme za dozu. U tom slučaju preskočite dozu koju ste zaboravili i nastavite sa sljedećom dozom u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati FURSEMID FORTE 500 mg tablete

Nemojte sami mijenjati dozu ili prekinuti uzimanje lijeka jer to može izazvati pogoršanje bolesti i pojavu komplikacija.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ukoliko dođe do pojave bilo koje od niže navedenih ozbiljnih nuspojava, prekinite s uzimanjem lijeka i odmah obavijestite svog liječnika ili se uputite u najbližu hitnu službu:

- poremećaj ravnoteže elektrolita ili dehidracija – znakovi koji mogu na to ukazivati su: glavobolja, omaglica i smetnje vida, suha usta, žeĎ, poremećaj rada srca (aritmija), grčenje mišića (tetanija). Često primijećeni simptomi nedostatka natrija obuhvaćaju apatiju, gubitak apetita, grčeve u listovima, slabost, pospanost, povraćanje i smetenost, dok se nedostatak kalija može manifestirati znacima poput slabosti mišića, abnormalnim osjetom u ekstremitetima (npr. bockanje, obamrlost ili bolni osjećaj žarenja), paraliza, povraćanje, zatvor, povećano stvaranje vjetrova, povećano mokrenje, abnormalno povećana žeĎ s povećanim unosom tekućine te neregularni puls (npr. srčana ekscitacija i smetnje provoĎenja). Teški gubitak kalija može za ishod imati paralizu crijeva (paralitički ileus) ili poremećaje svijesti, pa čak i komu.

- žutilo kože i bjeloočnica, mokraća tamnije boje – to mogu biti znakovi poremećaja funkcije jetre. U bolesnika u kojih je već poremećena funkcija jetre može doći do razvoja jetrene encefalopatije, čiji znakovi mogu biti zaboravljivost, promjene raspoloženja pa i koma.

- alergijske reakcije – znakovi mogu biti upala bubrega (nefritis), oteklina gležnjeva ili povišen krvni tlak, kožni osip, promjena boje kože, stvaranje mjehura po koži, preosjetljivost na sunčevu svjetlost, povišena tjelesna temperatura ili svrbež

- teška alergijska reakcija – prvi znakovi šoka uključuju kožne reakcije kao što su crvenilo ili koprivnjača, glavobolja, znojenje, mučnina i otežano disanje, hladna, vlažna, blijeda koža te ubrzan rad srca

- akutna upala gušterače – znakovi mogu biti bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje, slabost, znojenje, uznemirenost, vrućica, blaga žutica

- modrice po koži, učestale infekcije i povišena tjelesna temperatura, izrazitiji umor ili slabost jer ovaj lijek može uzrokovati poremećaj krvnih stanica

- kožni osip, čirevi, gnojni prištići ili mjehurići u ustima jer to može upućivati na teške reakcije, ponekad opasne po život (npr. Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)

- nastajanje krvnih ugrušaka (tromboza) s pojavom primjerice boli i otekline u nozi.

Druge moguće nuspojave ovog lijeka:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - povećanje razine masnoća (triglicerida) u krvi - povišena razina kreatinina u krvi.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- koncentriranje krvi (hemokoncentracija) do kojeg dolazi zbog pretjeranog izlučivanja mokraće - niske vrijednosti natrija, klorida, kalija u krvi (hiponatrijemija, hipokloremija, hipokalijemija) - povećanje razine masnoća (kolesterola) u krvi

- povišena razina mokraćne kiseline u krvi - napad gihta

- povećane količine mokraće.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- smanjen broj krvnih pločica - trombocita (trombocitopenija) - povišena razina glukoze u krvi

- oštećenje sluha

- gluhoća (ponekad ireverzibilna) - mučnina

- preosjetljivost na svjetlo.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- porast broja odreĎenih bijelih krvnih stanica (eozinofilija), smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukocitopenija)

- bockanje ili osjećaj obamrlosti pojedinih dijelova kože (parestezija) - upala krvnih žila

- proljev, povraćanje - upala bubrega

- vrućica.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- anemija zbog povećane razgradnje crvenih krvnih stanica (hemolitička anemija), anemija zbog poremećaja u stvaranju krvnih stanica u koštanoj srži (aplastična anemija)

- zujanje/zvonjava u ušima

- otežan protok žuči, porast razine jetrenih enzima.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- niske vrijednosti kalcija, magnezija, metabolička alkaloza (porast pH krvi), pseudo-Bartterov sindrom

- povišene vrijednosti natrija ili klorida u mokraći - povišena razina uree u krvi

- smetnje pri mokrenju

- povećani rizik da žila koja omogućuje premoštavanje plućne cirkulacije prije roĎenja ostane otvorena (otvoreni arterijski duktus) kad se nedonoščad liječi furosemidom u prvim tjednima života

- bubrežni kamenci i/ili kalcifikacije u bubrežnim tkivima prerano roĎene djece

- zatajivanje bubrega (vidjeti dio Drugi lijekovi i FURSEMID FORTE 500 mg tablete)

- akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) (akutno febrilno izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom)

- omaglica, nesvjestica i gubitak svijesti (uzrokovani simptomatskom hipotenzijom).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na posljednji dan navedenoga mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što FURSEMID FORTE 500 mg tablete sadrže Djelatna tvar je furosemid.

Jedna tableta sadrži 500 mg furosemida.

Drugi sastojci su: natrijev hidrogenkarbonat; kukuruzni škrob; umrežena karmelozanatrij; talk; magnezijev stearat.

Kako FURSEMID FORTE 500 mg tablete izgledaju i sadržaj pakiranja

FURSEMID FORTE 500 mg tablete su bijele ili gotovo bijele, okrugle tablete s ukošenim rubovima i urezom na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

20 (2x10) tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5

48 000 Koprivnica

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana 15. ožujka 2021.