Flucelvax Tetra, cjepivo protiv influence (površinski antigen, iz staničnih kultura), inaktivirano*

Profilaksa influence u odraslih i djece od navršenih 6 mjeseci nadalje.

Flucelvax Tetra treba primjenjivati u skladu sa službenim preporukama.

2

Doziranje

903732-948733Dobna skupina Doza Raspored cijepljenja od 6 mjeseci do < 9 godina Jedna ili dvijea doze od 0,5 ml Ako su 2 doze, primijeniti u razmaku od najmanje 4 tjedna 9 godina i starija Jedna doza od 0,5 ml Nije primjenjivo a Djeca mlađa od 9 godina koja ranije nisu bila cijepljena protiv influence moraju primiti drugu dozu.

Djeca mlađa od 6 mjeseci

Sigurnost i djelotvornost cjepiva Flucelvax Tetra u djece u dobi od rođenja do manje od 6 mjeseci nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za intramuskularnu injekciju.

Najbolje mjesto za ubrizgavanje je deltoidni mišić nadlaktice. Malu djecu s nedovoljnom masom deltoidnog mišića treba cijepiti u anterolateralni dio bedra.

Cjepivo se ne smije ubrizgati intravenski, supkutano ili intradermalno i ne smije se miješati s drugim cjepivima u istoj štrcaljki.

Za upute o rukovanju cjepivom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na moguće ostatne tvari u tragovima poput beta-propiolaktona, cetiltrimetilamonijevog bromida ili polisorbata 80.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog cjepiva potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost i anafilaksija

Odgovarajuće liječenje i medicinski nadzor trebaju uvijek biti lako dostupni u slučaju rijetkog anafilaktičkog događaja nakon primjene cjepiva.

Istodobna bolest

U slučaju akutne febrilne bolesti cijepljenje se mora odgoditi dok vrućica ne prođe.

Trombocitopenija i poremećaji krvarenja

Kao i sva cjepiva koja se ubrizgavaju, Flucelvax Tetra mora se primjenjivati s oprezom u pojedinaca s trombocitopenijom ili poremećajima krvarenja, budući da krvarenje može nastupiti nakon intramuskularne primjene.

3

Općenito

Sinkopa (gubitak svijesti) može se dogoditi nakon, ili čak i prije svakog cijepljenja kao psihogeni odgovor na ubod iglom. Može biti popraćeno s nekoliko neuroloških znakova poput prolaznog poremećaja vida, parestezije i toničko-kloničkih pokreta udova tijekom oporavka. Važno je poduzeti postupke kako bi se spriječile ozljede zbog gubitka svijesti.

Odgovor protutijela u bolesnika s endogenom ili jatrogenom imunosupresijom može biti nedostatan u sprječavanju influence.

Zaštitni imunosni odgovor ne mora biti postignut u svih koji su primili cjepivo.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Kalij

Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1 mmol (39 mg) po dozi, tj. zanemarive količine kalija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s cjepivom Flucelvax Tetra. Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni cjepiva Flucelvax Tetra s drugim cjepivima. Na temelju kliničkog iskustva s trovalentnim cjepivom protiv influence dobivenim iz stanične kulture (engl. cell culture-derived trivalent influenza vaccine, TIVc), Flucelvax Tetra se može primijeniti istodobno s drugim cjepivima.

Trudnoća

Inaktivirana cjepiva protiv influence, kao što je Flucelvax Tetra, smiju se primijeniti u bilo kojem stadiju trudnoće. Dostupno je više podataka o sigurnosti primjene cjepiva u drugom ili trećem tromjesečju nego u prvom tromjesečju; ipak, podaci dobiveni na temelju primjene cjepiva protiv influence u cijelom svijetu ne ukazuju na neželjene ishode za plod i majku koji se mogu pripisati cjepivu.

U prospektivnom Registru izloženosti trudnoća pokrenutom u SAD-u, prikupljeni su podaci o 665 žena cijepljenih cjepivom Flucelvax Tetra tijekom 3 sezone influence na sjevernoj hemisferi (sezone 2017. – 2018. do 2019. – 2020.), od kojih je 28% bilo izloženo tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Na temelju ishoda trudnoća i unaprijed definiranih ishoda u pogledu sigurnosti

novorođenčadi, nije bilo dokaza o ishodima štetnim za fetus, novorođenče ili trudnoću koji bi se mogli pripisati cjepivu u bilo kojem stadiju trudnoće.

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti cjepiva Flucelvax Tetra. Podaci o reproduktivnoj i razvojnoj toksičnosti trovalentnog cjepiva protiv influence dobivenog iz stanične kulture (TIVc) ne predviđaju povećani rizik za nastanak razvojnih poremećaja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Flucelvax Tetra u majčino mlijeko. Ne predviđaju se učinci na novorođenčad i dojenčad koja se doje. Flucelvax Tetra smije se primijeniti tijekom laktacije.

4

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama vezana uz učinke trovalentnog cjepiva protiv influence dobivenog iz stanične kulture (TIVc) ne ukazuju na učinke na plodnost u ženki. Plodnost u mužjaka nije procjenjivana kod životinja.

Flucelvax Tetra ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene cjepiva Flucelvax Tetra u odraslih u dobi od 18 godina i starijih procijenjena je u randomiziranom kontroliranom ispitivanju (V130_01) u kojemu je 1334 ispitanika primilo cjepivo Flucelvax Tetra. U ovom kliničkom ispitivanju zabilježena je slična stopa izazvanih lokalnih i sistemskih nuspojava u ispitanika koji su primili Flucelvax Tetra i usporedno trovalentno cjepivo protiv influence dobiveno iz kulture stanica.

Najčešće zabilježene nuspojave (≥ 10%) u onih koji su primili Flucelvax Tetra bile su bol na mjestu injekcije (34%), glavobolja (14%), umor (14%), mialgija (14%), eritem (13%) i induracija (10%).

Incidencija nekih nuspojava bila je značajno niža među ispitanicima u dobi ≥ 65 godina u usporedbi s ispitanicima u dobi 18 do < 65 godina (vidjeti tablicu u nastavku).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljene nuspojave navedene su prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1:

Nuspojave zabilježene nakon cijepljenja odraslih u dobi od 18 godina i starijih, u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon davanja odobrenja za stavljanje cjepiva u promet

5

903732-2272677Poremećaji kože i potkožnog tkiva generalizirane kožne reakcije uključujući svrbež, urtikariju i nespecifični osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija1 artralgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol na mjestu injekcije, umor1, eritem, induracija1 ekhimoza, zimica vrućica (≥ 38 oC) opsežno oticanje ekstremiteta u koji je ubrizgano cjepivo 1 Zabilježeno kao „često” u starijoj populaciji u dobi od 65 i više godina 2 Zabilježeno kao „rijetko” u starijoj populaciji u dobi od 65 i više godina

3 Nuspojave prijavljene na temelju praćena nakon davanja odobrenja za stavljanje cjepiva u promet

Pedijatrijska populacija (od 6 mjeseci do < 18 godina)

Sigurnost cjepiva Flucelvax Tetra u djece u dobi od 6 mjeseci do < 18 godina procijenjena je u trima kliničkim ispitivanjima, ispitivanju V130_03, V130_12 i V130_14. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju (V130_03) 1159 pedijatrijskih ispitanika primilo je Flucelvax Tetra (584 ispitanika u

dobi 9 do < 18 godina; 575 ispitanika u dobi 4 do < 9 godina). Djeca u dobi od 9 do < 18 godina primila su jednu dozu cjepiva Flucelvax Tetra. Djeca u dobi od 4 do < 9 godina primili su jednu ili dvije doze cjepiva Flucelvax Tetra (u razmaku od 4 tjedna), ovisno o tome jesu li nekad ranije bili cijepljeni cjepivom protiv influence. U ovoj dobnoj skupini, 235 pedijatrijskih ispitanika primilo je jednu dozu a 340 ispitanika primilo je dvije doze. Slična stopa lokalnih i sistemskih nuspojava zabilježena je u ispitanika koji su primili cjepivo Flucelvax Tetra i trovalentno cjepivo protiv influence dobiveno iz kulture stanica kao komparatorom u ovom kliničkom ispitivanju.

U multinacionalnom, randomiziranom, za promatrača slijepom ispitivanju V130_12, populacija ispitivanja sigurnosti uključivala je 2255 djece u dobi od 2 do navršenih 18 godina koji su primili Flucelvax Tetra (580 ispitanika 2 do < 6 godina; 564 ispitanika 6 do < 9 godina; 1111 ispitanika 9 do < 18 godina). Djeca u dobi od 9 do < 18 godina primili su jednu dozu cjepiva Flucelvax Tetra. Djeca u dobi od 2 do < 9 godina primila su jednu ili dvije doze (u razmaku od 28 dana) cjepiva Flucelvax Tetra temeljeno na činjenici je li ispitanik ranije bio cijepljen protiv influence.

U multinacionalnom, randomiziranom, za promatrača slijepom ispitivanju V130_14, populacija za ispitivanje sigurnosti uključivala je ukupno 5697 ispitanika u dobi od 6 mjeseci do manje od 4 godine od kojih je N = 2856 primilo Flucelvax Tetra. Djeca su primila jednu ili dvije doze (u razmaku od

28 dana) cjepiva Flucelvax Tetra na temelju anamneze o ranijem cijepljenju ispitanika protiv influence.

Najčešće zabilježene lokalne i sistemske nuspojave u bilo kojem pedijatrijskom ispitivanju opisane su u nastavku po podskupinama.

Najčešće (≥ 10%) lokalne i sistemske nuspojave zabilježene nakon bilo kojeg cijepljenja u djece dobi od 6 do < 18 godina bile su bol na mjestu injekcije (61%), eritem na mjestu injekcije (25%), induracija na mjestu injekcije (19%), umor (18%), glavobolja (22%), mialgija (16%), ekhimoza na mjestu injekcije (11%) i gubitak apetita (10%).

Najčešće (≥ 10%) lokalne i sistemske nuspojave zabilježene nakon bilo kojeg cijepljenja u djece dobi od 6 mjeseci do < 6 godina bile su osjetljivost na mjestu injekcije (54%), eritem na mjestu injekcije (23%), pospanost (21%), razdražljivost (21%), induracija na mjestu injekcije (15%), promjena prehrambenih navika (16%), dijareja (13%), ekhimoza na mjestu injekcije (11%) i vrućica (11%).

6

U usporedbi s odraslim ispitanicima u dobi od 18 i više godina, u pedijatrijskih ispitanika je općenito zabilježena veća stopa lokalnih i sistemskih nuspojava.

U djece koja su primila drugu dozu cjepiva Flucelvax Tetra incidencija nuspojava nakon druge doze cjepiva bila je slična onoj ili nešto niža od one primijećene nakon prve doze.

Najveća učestalost nuspojava u djece u dobi od 6 mjeseci do < 18 godina u ovim kliničkim ispitivanjima opisana je u tablici 2 u nastavku.

Tablica 2:

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u djece u dobi od 6 mjeseci do < 18 godina

903732-3767357MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često od 6 mjeseci do < 6 godina1 Poremećaji probavnog sustava dijareja povraćanje Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene osjetljivost na mjestu injekcije, eritem na mjestu injekcije, induracija na mjestu injekcije, ekhimoza na mjestu injekcije, pospanost, razdražljivost, promjena prehrambenih navika, vrućica (≥ 38 °C)2 zimica/drhtanje od 6 do < 18 godina3 Poremećaji metabolizma i prehrane gubitak apetita Poremećaji živčanog sustava glavobolja Poremećaji probavnog sustava mučnina Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija4 artralgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol na mjestu injekcije, eritem na mjestu injekcije, induracija na mjestu injekcije, ekhimoza na mjestu injekcije, umor zimica/drhtanje, vrućica (≥ 38 °C) 1 Kategorije učestalosti temelje se na najvišim stopama zabilježenim u preklapajućim dobnim skupinama u sljedeća 3 ispitivanja: V130_14 (od 6 mjeseci do < 4 godine); V130_12 (od 2 do < 6 godina); V130_03 (od 4 do < 6 godina). 2 Vrućica je prijavljena kao česta nuspojava u ispitivanjima V130_12 i V130_03, a vrlo česta u ispitivanju V130_14.

3 Kategorije učestalosti temelje se na najvišim stopama zabilježenim u sljedeća 2 ispitivanja: V130_03 (od 6 do < 18 godina) i V130_12 (od 6 do < 18 godina).

4 Mialgija je zabilježena kao česta nuspojava u ispitivanju V130_12 i vrlo česta u ispitivanju V130_03.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352319026900684480570Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o predoziranju cjepivom Flucelvax Tetra. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje životnih funkcija i moguće simptomatsko liječenje.

7

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepivo protiv influence, ATK oznaka: J07BB02

Mehanizam djelovanja

Flucelvax Tetra omogućuje aktivnu imunizaciju protiv 4 soja virusa influence (dva podtipa A i dva podtipa B) koji su sadržani u cjepivu. Flucelvax Tetra inducira stvaranje humoralnih protutijela na hemaglutinin. Ova protutijela neutraliziraju viruse influence.

Flucelvax Tetra proizvodi se pomoću psećih bubrežnih stanica Madin Darby (engl. Madin Darby Canine Kidney, MDCK).

Specifične razine titra protutijela koja inhibiraju hemaglutinaciju (HI) nakon cijepljenja inaktiviranim cjepivom protiv influence nisu povezane sa zaštitom od virusa influence. U nekim ispitivanjima u ljudi, visine titra protutijela od 1:40 ili više bile su povezane sa zaštitom od razvoja influence u do 50% ispitanika.

Protutijela protiv jednog tipa ili podtipa virusa influence nude ograničenu ili nikakvu zaštitu od drugih tipova i podtipova. Nadalje, protutijelo na jednu varijantu antigena virusa influence ne mora štititi protiv novih varijanti antigena virusa istog tipa ili podtipa.

Preporučuje se ponovno cijepljenje svake godine, s cjepivom protiv influence za aktualnu sezonu, zato što imunitet tijekom godine nakon cijepljenja opada, a cirkulirajući sojevi virusa influence mogu se mijenjati iz godine u godinu.

Farmakodinamički učinci

Imunogenost cjepiva Flucelvax Tetra u odraslih u dobi od 18 i više godina

Imunogenost cjepiva Flucelvax Tetra procjenjivana je u odraslih u dobi od 18 i više godina u randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju (V130_01). U tom ispitivanju ispitanici su primili cjepivo Flucelvax Tetra (N = 1334) ili jedan od dvije formulacije usporednog trovalentnog cjepiva protiv influence dobivenog iz kulture stanica (TIVc) [TIV1c (N = 677) ili TIV2c (N = 669)]. Imunosni odgovor na svaki od antigena u cjepivu procjenjivan je 21 dan nakon cijepljenja.

Mjere ishoda za imunogenost bile su geometrijska srednja vrijednost titra (GMTs) protutijela inhibicije hemaglutinacije (HI) i postotak ispitanika kod kojih je došlo do serokonverzije, definirane kao titar HI prije cijepljenja < 1:10 s titrom nakon cijepljenja ≥ 1:40 ili s titrom HI prije cijepljenja od ≥ 1:10 i najmanje četverostrukim povećanjem titra serumskih HI protutijela.

Cjepivo Flucelvax Tetra nije bilo inferiorno prema TIVc. Takva neinferiornost utvrđena je za sva

4 soja influence koja se nalaze u cjepivu Flucelvax Tetra, kako je utvrđeno odnosom GMT i razlika u postotku ispitanika kod kojih je nastupila serokonverzija 3 tjedna nakon cijepljenja. Odgovor protutijela na sojeve B virusa influence koji su sadržani u cjepivu Flucelvax Tetra bio je bolji od odgovora protutijela nakon cijepljenja cjepivom TIVc koje sadrži soj virusa influence B iz alternativne linije uzgoja. Nije bilo dokaza da je dodavanje drugog soja virusa influence B rezultiralo imunosnom interferencijom s drugim sojevima uključenima u cjepivo.

Analizom dobnih podskupina ispitanika u dobi od 18 do < 65 godina i u dobi od 65 godina i više, potvrđeno je da odgovor protutijela HI (GMT i razlika u stopi serokonverzije u skupini koja je cijepljena) udovoljava kriterijima neinferiornosti u imunogenosti 3 tjedna nakon cijepljenja za sva 4 soja virusa influence, u obje dobne skupine.

Podaci o neinferiornosti sažeti su u tablici 3.

8

Tablica 3:

Neinferiornost cjepiva Flucelvax Tetra u odnosu na cjepivo TIVc u odraslih u dobi od 18 i više godina – analiza podataka osoba koje su završile ispitivanje prema planu ispitivanja (V130_01)

Skraćenice: GMT (geometric mean titer) = geometrijska srednja vrijednost titra; CI (confidence interval) = interval pouzdanosti.

a Kontrolno cjepivo za usporedbu neinferiornosti za A/H1N1, A/H3N2 i B1 je TIV1c, za B2 to je TIV2c.

b Stopa serokonverzije = postotak ispitanika s prevakcinacijskim titrom HI < 1:10 i postvakcinacijskim titrom HI ≥ 1:40 ili s prevakcinacijskim titrom HI ≥ 1:10 i minimalno četverostrukim porastom titra HI antitijela nakon cijepljenja.

Masno tiskano = Kriterij neinferiornosti je zadovoljen.

Klinička djelotvornost trovalentnog cjepiva protiv influence dobivenog iz stanične kulture (TIVc) protiv influence u odraslih dokazana na kulturi stanica

Iskustvo s djelotvornošću cjepiva TIVc relevantno je za cjepivo Flucelvax Tetra jer su oba cjepiva proizvedena korištenjem istog postupka i sadrže komponente koje se podudaraju.

Multinacionalno, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje (V58P13) sa zaslijepljenim promatračem provedeno je radi utvrđivanja kliničke djelotvornosti i sigurnosti cjepiva TIVc tijekom sezone influence 2007.-2008. u odraslih u dobi od 18 do < 50 godina. U ispitivanje je uključeno ukupno 11 404 ispitanika koji su primili TIVc (N = 3828), Agrippal (N = 3676) ili placebo (N = 3900) u omjeru 1:1:1.

Djelotvornost cjepiva TIVc definirana je kao sprječavanje simptomatske influence potvrđene staničnom kulturom uzrokovane virusima koju su antigenski odgovarali onima u cjepivu, a u usporedbi s placebom. Slučajevi influence identificirani su aktivnim i pasivnim praćenjem bolesti slične influenci (engl. influenza-like illness, ILI). ILI je definiran prema definiciji Centra za kontrolu i prevenciju bolesti, tj. kao vrućica (oralno mjerena temperatura ≥ 100,0 °F / 38 °C) s kašljem ili bolnim ždrijelom. Nakon epizode ILI-ja, uzeti su obrisci nosa i ždrijela radi analize. Izračunata je djelotvornost cjepiva protiv sojeva virusa iz cjepiva, protiv svih sojeva virusa influence i protiv individualnih podtipova virusa (tablica 4).

9

Tablica 4:

Usporedna djelotvornost cjepiva TIVc naspram placeba protiv influence potvrđene staničnom kulturom, prema virusnom podtipu (V58P13)

* Simultani jednostrani 97,5% intervali pouzdanosti za djelotvornost svakog cjepiva protiv influence u odnosu na placebo na temelju Šidakove korekcije intervala pouzdanosti za dva relativna rizika.

Djelotvornost cjepiva = (1 – relativni rizik) x 100%;

** Bilo je premalo slučajeva influence uzrokovane virusima koji su se podudarali s virusima cjepiva A/H3N2 ili B za adekvatnu procjenu djelotvornosti cjepiva.

Pedijatrijska populacija

Imunogenost cjepiva Flucelvax Tetra u djece i adolescenata u dobi od 4 do manje od 18 godina Imunogenost cjepiva Flucelvax Tetra ispitana je u djece u dobi od 4 do < 18 godina kao dio randomiziranog, dvostruko slijepog, kontroliranog ispitivanja (V130_03). U tom ispitivanju ispitanici su primili Flucelvax Tetra (N = 1159) ili jedan od dvije kontrolne formulacije trovalentnog cjepiva protiv influenze dobivenog iz kulture stanica (TIVc) [TIV1c (N = 593), ili TIV2c (N = 580)]. Imunosni odgovor na svaki od antigena cjepiva procijenjen je 21 dan nakon cijepljenja.

Mjere ishoda imunogenosti bile su GMT odgovora HI protutijela i postotak ispitanika u kojih je došlo do serokonverzije (stopa serokonverzije), definirane kao HI titar prije cijepljenja < 1:10 s titrom HI nakon cijepljenja ≥ 1:40, ili s HI titrom prije cijepljenja ≥ 1:10 i minimalno četverostrukim porastom titra serumskih HI protutijela.

Cjepivo Flucelvax Tetra nije bilo inferiorno cjepivu TIVc u djece u dobi od 4 do < 18 godina. Takva neinferiornost utvrđena je za sva 4 soja influence sadržana u cjepivu Flucelvax Tetra, kako je utvrđeno omjerom GMT-ova i razlika u postotku ispitanika kod kojih je nastupila serokonverzija 3 tjedna nakon cijepljenja. Odgovor protutijela na sojeve virusa influence B koji su sadržani u cjepivu Flucelvax Tetra bio je bolji od odgovora protutijela nakon cijepljenja cjepivom TIVc koje sadrži soj virusa influence B iz alternativne linije uzgoja. Nije bilo dokaza da je dodavanje drugog soja virusa influence B rezultiralo imunosnom interferencijom s drugim sojevima uključenima u cjepivo.

Podaci o zabilježenoj imunogenosti u ispitanika u dobi od 4 do < 18 godina sažeti su u tablici 5.

10

Tablica 5:

GMT i stope serokonverzije (s CI 95%) u ispitanika u dobi od 4 do < 18 godina, 3 tjedna nakon cijepljenja cjepivom Flucelvax Tetra ili cjepivom TIV1c/TIV2c – analiza podataka osoba koje su završile ispitivanje prema planu ispitivanja (V130_03)

903732-2295382 Flucelvax Tetra TIV1c/TIV2ca A/H1 N1 N = 1014 N = 510 GMT (95% CI) 1090 (1027-1157) 1125 (1034-1224) Stopa serokonverzijeb 72% (69-75) 75% (70-78) A/H3 N2 N = 1013 N = 510 GMT (95% CI) 738 (703-774) 776 (725-831) Stopa serokonverzijeb 47% (44-50) 51% (46-55) B1 N = 1013 N = 510 GMT (95% CI) 155 (146-165) 154 (141-168) Stopa serokonverzijeb 66% (63-69) 66% (62-70) B2 N = 1009 N = 501 GMT (95% CI) 185 (171-200) 185 (166-207) Stopa serokonverzijeb 73% (70-76) 71% (67-75) a Za sojeve virusa influence H1N1, H3N2 i B1 prikazani su podaci za TIV1c, a za soj B2 prikazani su podaci za TIV2c.

b Stopa serokonverzije = postotak ispitanika s prevakcinacijskim titrom HI < 1:10 i postvakcinacijskim titrom HI ≥ 1:40 ili s prevakcinacijskim titrom HI ≥ 1:10 i minimalno četverostrukim porastom titra HI protutijela nakon cijepljenja.

Masno tiskano = CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) kriteriji imunogenosti su zadovoljeni. Postotak ispitanika sa serokonverzijom ili značajnim porastom titra protutijela HI je > 40%.

Klinička djelotvornost cjepiva Flucelvax Tetra u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 6 mjeseci do < 18 godina

Apsolutna djelotvornost cjepiva Flucelvax Tetra u pedijatrijskoj populaciji procjenjivana je u dva klinička ispitivanja. Djelotvornost u djece u dobi od 2 do < 18 godina procijenjena je u ispitivanju V130_12. Ispitivanje je bilo multinacionalno, randomizirano, ne-influenca komparatorom kontrolirano ispitivanje djelotvornosti provedeno u 8 zemalja tijekom 3 sezone influence, u koje je uključeno

4514 ispitanika koji su primili 0,5 ml cjepiva Flucelvax Tetra ili ne-influenca komparatora u omjeru 1 : 1. Na temelju anamneze o ranijem cijepljenju protiv influence, sudionici u ispitivanju primili su jednu ili dvije doze ispitivanog cjepiva (s razmakom od 28 dana).

Djelotvornost cjepiva Flucelvax Tetra procjenjivana je na temelju prevencije potvrđenih obolijevanja od influence izazvane bilo kojim sojem influence tipa A ili B. Slučajevi influence prepoznati su aktivnim nadzorom bolesti sličnoj influenci (engl. influenza-like illness, ILI) i potvrđeni na temelju virusne kulture i/ili lančanom reakcijom polimeraze u realnom vremenu (engl. real-time polymerase chain reaction, RT-PCR). Epizoda ILI definirana je kao vrućica s tjelesnom temperaturom ≥ 37,8 °C) udružena s najmanje jednim od sljedećih simptoma: kašalj, grlobolja, začepljen nos ili curenje iz nosa. Izračunata je djelotvornost cjepiva u odnosu prema laboratorijski potvrđenoj influenci (tablica 6).

11

Tablica 6: Broj ispitanika s prvim pojavljivanjem influence potvrđene pomoću RT-PCR ili pomoću kulture stanica i apsolutna djelotvornost cjepiva (95% CI), u ispitanika u dobi od 2 < 18 godina – FAS djelotvornost1 (Ispitivanje V130_12)

903738-3987256 Broj ispitanika prema planu ispitivanja protokol1 Broj slučajeva influence Stopa atake (%) Djelotvornost cjepiva (DC) % 95% CI za DC Influenca potvrđena pomoću RT-PCR ili kulture stanica Flucelvax Tetra 2257 175 7,8 54,63 45,67; 62,12 Ne-influenca komparator 2252 364 16,2 - - Influenca potvrđena pomoću kulture stanica Flucelvax Tetra 2257 115 5,1 60,81 51,30; 68,46 Ne-influenca komparator 2252 279 12,4 - - Antigenski podudarna influenca potvrđena pomoću kulture stanica Flucelvax Tetra 2257 90 4,0 63,64 53,64; 71,48 Ne-influenca komparator 2252 236 10,5 - - 1 Broj ispitanika u potpunom skupu podataka za analizu (engl. Full-Analysis Set - FAS) djelotvornosti, koji je uključivao sve randomizirane ispitanike koji su primili ispitivano cjepivo i pružili podatke o djelotvornosti.

Djelotvornost u djece u dobi od 6 mjeseci do < 4 godine procijenjena je u ispitivanju V130_14. To je bilo multinacionalno, randomizirano, za promatrača slijepo, usporednim ne-influenca cjepivom kontrolirano ispitivanje djelotvornosti provedeno u 15 zemalja tijekom 5 sezona influence, u kojem je 5697 ispitanika primilo 0,5 ml cjepiva Flucelvax Tetra ili usporednog ne-influenca cjepiva u omjeru 1 : 1. Na temelju anamneze o ranijem cijepljenju protiv influence, sudionici u ispitivanju primili su jednu ili dvije doze ispitivanog cjepiva (s razmakom od 28 dana).

Djelotvornost cjepiva Flucelvax Tetra procjenjivana je na temelju prevencije potvrđenih obolijevanja od influence izazvanih bilo kojim sojem influence tipa A ili B. Slučajevi influence prepoznati su aktivnim nadzorom bolesti slične influenci (engl. influenza-like illness, ILI) i potvrđeni lančanom reakcijom polimeraze u realnom vremenu (RT-PCR) i na temelju virusne kulture. Epizoda ILI-ja definirana je kao vrućica s tjelesnom temperaturom ≥ 37,8 °C, udružena s najmanje jednim od sljedećih simptoma koji se pojavio istoga dana: kašalj, grlobolja, začepljen nos, curenje iz nosa, uhobolja ili iscjedak iz uha. Izračunata je djelotvornost cjepiva protiv laboratorijski potvrđene influence (tablica 7).

12

Tablica 7: Broj ispitanika s prvom pojavom influence potvrđene RT-PCR-om, bilo kojim sojem potvrđenim kulturom i antigenski usklađenom influencom te apsolutna djelotvornost cjepiva u ispitanika u dobi od 6 mjeseci do < 4 godine – FAS djelotvornost1 (ispitivanje V130_14) 9067802143759

1 Broj ispitanika u potpunom skupu podataka za analizu (engl. Full-Analysis Set, FAS) djelotvornosti koji je uključivao sve randomizirane ispitanike koji su primili ispitivano cjepivo i od kojih su dobiveni podaci o djelotvornosti.

2 Primarna mjera ishoda u ispitivanju.

3 Broj ispitanika s prvom pojavom umjerene do teške influence potvrđene RT-PCR-om iznosio je 9 u skupini cijepljenoj usporednim cjepivom i 0 u skupini cijepljenoj cjepivom Flucelvax Tetra.

4 Unaprijed određen kriterij uspjeha definiran kao donja granica dvostranog 97,98%-tnog CI apsolutne djelotvornosti cjepiva bio je iznad 0%.

5 Influenca potvrđena kulturom stanica izazvana bilo kojim virusom influence tipa A i/ili B bez obzira na antigensku podudarnost sa sojevima influence u cjepivu (dvostrani 95%-tni CI).

6 Unaprijed određen kriterij uspjeha definiran kao donja granica dvostranog 97,5%-tnog CI apsolutne djelotvornosti cjepiva bio je iznad 0%.

Nije primjenjivo.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne i razvojne toksičnosti.

natrijev klorid kalijev klorid

magnezijev klorid heksahidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat kalijev dihidrogenfosfat

voda za injekcije

13

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovo cjepivo se ne smije miješati s drugim lijekovima.

1 godina

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

0,5 ml suspenzije u napunjenim štrcaljkama (staklo tipa I) s čepom klipa (bromobutilna guma) s iglom ili bez nje.

Pakiranje s 1 napunjenom štrcaljkom s iglom ili bez nje. Pakiranje s 10 napunjenih štrcaljki s iglom ili bez nje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Cjepivo se isporučuje spremno za uporabu. Protresti prije uporabe. Nakon protresanja normalni izgled cjepiva je bistra do blago opalescentna suspenzija.

Prije primjene cjepivo je potrebno vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost čestica ili promjena boje. U slučaju prisutnosti stranih čestica i/ili promjene fizikalnih značajki, cjepivo se ne smije primijeniti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Flucelvax Tetra je cjepivo protiv gripe (influence). Flucelvax Tetra se proizvodi na staničnim kulturama i stoga ne sadrži proteine jaja.

Kada osoba primi cjepivo, imunosni sustav (prirodni obrambeni sustav tijela) stvorit će vlastitu zaštitu protiv virusa influence. Nijedan od sastojaka u cjepivu ne može uzrokovati gripu.

Flucelvax Tetra se upotrebljava za sprječavanje gripe u odraslih i djece od navršenih 6 mjeseci nadalje.

Cjepivo je usmjereno protiv četiri soja virusa influence u skladu s preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za sezonu 2024./2025.

Flucelvax Tetra ne smijete primiti: Ako ste alergični na:

· djelatne tvari ili bilo koje druge sastojke ovog cjepiva (navedene u dijelu 6)

· beta-propiolakton, cetiltrimetilamonijev bromid ili polisorbat 80, koji su ostaci iz procesa proizvodnje prisutni u tragovima.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Flucelvax Tetra.

PRIJE primanja cjepiva

· Vaš liječnik ili medicinska sestra osigurat će dostupnost medicinskog liječenja i nadzora u slučaju rijetke anafilaktičke reakcije (vrlo teške alergijske reakcije sa simptomima kao što

su teškoće pri disanju, omaglica, slab i ubrzan puls i kožni osip) nakon primjene. Ta se reakcija može dogoditi s cjepivom Flucelvax Tetra kao i sa svim cjepivima koja se daju injekcijom.

· Morate reći svom liječniku ako imate akutnu bolest s vrućicom. Liječnik može odlučiti odgoditi cijepljenje dok vrućica ne prođe.

· Morate obavijestiti svojeg liječnika ako je Vaš imunosni sustav oslabljen ili ako ste podvrgnuti liječenju koje utječe na imunosni sustav, npr. s lijekovima protiv raka (kemoterapija) ili kortikosteroidnim lijekovima (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Flucelvax Tetra”).

· Morate obavijestiti svojeg liječnika ako imate problema s krvarenjem ili Vam lako nastaju modrice.

· Nakon ili čak i prije bilo kakvog uboda iglom (injekcijom) može doći do gubitka svijesti, stoga recite liječniku ili medicinskoj sestri ako Vam se to dogodilo prilikom ranijih injekcija.

Kao i sva cjepiva, tako i Flucelvax Tetra možda neće u potpunosti zaštititi sve cijepljene osobe.

Djeca mlađa od 6 mjeseci

Ovaj se lijek trenutačno ne preporučuje za djecu mlađu od 6 mjeseci jer sigurnost primjene i djelotvornost u toj dobnoj skupini nisu ustanovljene.

Drugi lijekovi i Flucelvax Tetra

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove koji se dobivaju bez recepta ili ako ste nedavno primili bilo koje drugo cjepivo.

Flucelvax Tetra se smije davati istodobno s drugim cjepivima

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Obratite se liječniku ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete. Cjepivo protiv influence smijete primiti u bilo kojem tromjesečju trudnoće.

Dojenje

Primjena cjepiva Flucelvax Tetra za vrijeme dojenja nije ispitana. Ne očekuju se učinci u dojene djece. Flucelvax Tetra smijete primiti tijekom razdoblja dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Flucelvax Tetra ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Flucelvax Tetra sadrži natrij i kalij

Ovo cjepivo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Ovo cjepivo sadrži kalij, manje od 1 mmol (39 mg) po dozi, tj. zanemarive količine kalija.

Flucelvax Tetra će Vam dati liječnik ili medicinska sestra kao injekciju u mišić u gornjem dijelu nadlaktice (deltoidni mišić) ili, maloj djeci, u mišić u gornjem vanjskom dijelu bedra, ovisno o veličini mišića.

Odrasli i djeca od navršenih 6 mjeseci nadalje:

Jedna doza od 0,5 ml

Ako je Vaše dijete mlađe od 9 godina i prethodno nije bilo cijepljeno protiv gripe, drugu dozu treba primiti nakon najmanje 4 tjedna.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Tijekom kliničkih ispitivanja i opće uporabe nakon što je lijek odobren primijećene su sljedeće nuspojave:

Vrlo ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svojeg liječnika ili se uputite u hitnu službu najbliže bolnice ako primijetite sljedeću nuspojavu - možda će vam biti potrebna hitna medicinska pomoć ili hospitalizacija:

· teškoće pri disanju, omaglica, slab i ubrzan puls te kožni osip, koji su simptomi anafilaktičke reakcije (vrlo teške alergijske reakcije)

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite bilo koju od sljedećih nuspojava - možda ćete trebati liječničku pomoć:

· osjećate slabost, imate poteškoće pri kretanju ili osjećate utrnulost i trnce u udovima. To mogu biti simptomi Guillain-Barréova sindroma (GBS), autoimunosne bolesti koju uzrokuje Vaš vlastiti imunosni sustav.

· opsežno oticanje uda u koji je dana injekcija cjepiva

Ostale nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· bol ili osjetljivost na mjestu injekcije, nastanak modrica, crvenilo i otvrdnuće ili oticanje na mjestu injekcije

· glavobolja

· bol u mišićima

· umor

· gubitak apetita

· razdražljivost (zabilježeno samo u djece u dobi od 6 mjeseci do < 6 godina)

· pospanost (zabilježeno samo u djece u dobi od 6 mjeseci do < 6 godina)

· promjene prehrambenih navika (zabilježeno samo u djece u dobi od 6 mjeseci do < 6 godina)

· vrućica (≥ 38 °C)

· proljev

Otvrdnuće ili oticanje na mjestu injekcije, glavobolja, bol u mišićima i umor bili su česti u starijih osoba.

Nastanak modrica na mjestu injekcije bio je čest u odraslih, starijih osoba i djece u dobi od 9 do < 18 godina.

Glavobolja je bila česta u starijih osoba.

Gubitak apetita bio je čest u odraslih, starijih osoba i djece u dobi od 9 do < 18 godina. Vrućica je bila manje česta u odraslih i starijih, a česta u djece u dobi od 4 do < 18 godina.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· mučnina, povraćanje

· bol u zglobovima

· drhtanje

Povraćanje je bilo manje često u starijih.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· utrnulost i osjećaj trnaca (parestezija)

· generalizirane kožne reakcije uključujući svrbež, kvržice na koži (pruritis, urtikarija) ili nespecifični osip.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Cjepivo čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovo cjepivo se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Flucelvax Tetra sadrži

Djelatne tvari su površinski antigeni virusa influence (hemaglutinin i neuraminidaza), inaktiviranog, sljedećih sojeva*:

soju A/Wisconsin/67/2022 (H1N1)pdm09 sličan soj (A/Georgia/12/2022, CVR-167) 15 mikrograma HA**

soju A/Massachusetts/18/2022 (H3N2) sličan soj (A/Sydney/1304/2022, divlji soj) 15 mikrograma HA**

soju B/Austria/1359417/2021 sličan soj (B/Singapore/WUH4618/2021, divlji soj) 15 mikrograma HA**

soju B/Phuket/3073/2013 sličan soj (B/Singapore/INFTT-16-0610/2016, divlji soj) 15 mikrograma HA**

po dozi od 0,5 ml

……………………………………….

* umnoženi u psećim bubrežnim stanicama Madin Darby (MDCK) (to je specijalna stanična kultura u kojoj se uzgaja virus influence)

** hemaglutinin

Ovo cjepivo odgovara preporuci (sjeverna hemisfera) Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) i preporuci EU-a za sezonu 2024./2025.

Drugi sastojci su: natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, natrijev hidrogenfosfat dihidrat, kalijev dihidrogenfosfat i voda za injekcije (pogledajte dio 2 „Flucelvax Tetra sadrži natrij i kalij“).

Kako Flucelvax Tetra izgleda i sadržaj pakiranja

Flucelvax Tetra je suspenzija za injekciju (injekcija) u napunjenoj štrcaljki (štrcaljka spremna za uporabu). Flucelvax Tetra je bistra do blago opalescentna suspenzija.

Jedna štrcaljka sadrži 0,5 ml suspenzije za injekciju.

Flucelvax Tetra je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1 napunjenu štrcaljku (0,5 ml) s iglom ili bez nje, ili 10 napunjenih štrcaljki s iglom ili bez nje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Seqirus Netherlands B.V.

Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam

Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Seqirus Netherlands B.V. Nederland/Netherlands Tel: +31 (0) 20 204 6900

Bъlgariя

Seqirus Netherlands B.V. Niderlandiя Tel.: +31 (0) 20 204 6900

Česká republika

Seqirus Netherlands B.V. Nizozemsko Tel: +31 (0) 20 204 6900

Danmark

Seqirus Netherlands B.V. Holland Tlf: +31 (0) 20 204 6900

Deutschland Seqirus GmbH

Tel: 0800 360 10 10

Eesti

Seqirus Netherlands B.V. Holland Tel: +31 (0) 20 204 6900

Ελλάδα

WIN MEDICA Α.Ε. Τηλ: +30 210 7488821

España

Seqirus Spain, S.L., Barcelona Tel: 937 817 884

France

Seqirus Netherlands B.V. Netherlands Tél: +31 (0) 20 204 6900

Hrvatska

Seqirus Netherlands B.V. Nizozemska Tel: +31 (0) 20 204 6900

Ireland

Seqirus UK Limited Maidenhead Tel: +44 1628 641 500

Ísland

Seqirus Netherlands B.V. Holland Sími: +31 (0) 20 204 6900

Italia

Seqirus S.r.l. Siena

Lietuva

Seqirus Netherlands B.V. Nyderlandai Tel: +31 (0) 20 204 6900

Luxembourg/Luxemburg

Seqirus Netherlands B.V. Netherlands Tél/Tel: +31 (0) 20 204 6900

Magyarország

Seqirus Netherlands B.V. Hollandia Tel.: +31 (0) 20 204 6900

Malta

Seqirus Netherlands B.V. In-Netherlands Tel: +31 (0) 20 204 6900

Nederland

Seqirus Netherlands B.V. Amsterdam Tel: +31 (0) 20 204 6900

Norge

Seqirus Netherlands B.V. Nederland Tlf: +31 (0) 20 204 6900

Österreich

Valneva Austria GmbH, Wien Tel: +43 1 20620 2020

Polska

Seqirus Netherlands B.V. Holandia Tel.: +31 (0) 20 204 6900

Portugal

Seqirus Netherlands B.V. Países Baixos Tel: +31 (0) 20 204 6900

România

Seqirus Netherlands B.V. Olanda Tel: +31 (0) 20 204 6900

Slovenija

Seqirus Netherlands B.V. Nizozemska Tel: +31 (0) 20 204 6900

Slovenská republika

Seqirus Netherlands B.V. Holandsko Tel: +31 (0) 20 204 6900

Suomi/Finland

Seqirus Netherlands B.V. Alankomaat Puh/Tel: +31 (0) 20 204 6900

Tel: +39 0577 096400

Κύπρος

Seqirus Netherlands B.V. Ολλανδία Τηλ: +31 (0) 20 204 6900

Latvija

Seqirus Netherlands B.V. Nīderlande Tel: +31 (0) 20 204 6900

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Sverige

Seqirus Netherlands B.V. Nederländerna Tel: +31 (0) 20 204 6900

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Odgovarajuće liječenje i medicinski nadzor trebaju uvijek biti lako dostupni u slučaju rijetkog anafilaktičkog događaja nakon primjene cjepiva.

Protresti prije uporabe. Nakon protresanja normalni izgled cjepiva je bistra do blago opalescentna suspenzija.

Prije primjene cjepivo se mora vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost čestica i promjene boje. U slučaju prisutnosti stranih čestica i/ili promjene fizikalnih značajki, cjepivo se ne smije primijeniti.