Fluarix Tetra suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki, cjepivo protiv influence (fragmentirani virion), inaktivirano

Fluarix Tetra indiciran je za aktivnu imunizaciju odraslih i djece od navršenih 6 mjeseci života za prevenciju influence uzrokovane dvama podtipovima virusa influence A i dvama linijama virusa influence B sadržanima u cjepivu (vidjeti dio 5.1).

Fluarix Tetra treba primjenjivati u skladu sa službenim preporukama.

Preporučuje se ponoviti cijepljenje ovim cjepivom svake godine zato što se imunost smanjuje tijekom godine nakon cijepljenja i zato što se cirkulirajući sojevi virusa influence mogu iz godine u godinu mijenjati.

1

Doziranje

Odrasli: 0,5 ml

Pedijatrijska populacija

Djeca od navršenih 6 mjeseci: 0,5 ml.

Djeca mlaĎa od 9 godina koja prethodno nisu bila cijepljena protiv influence trebaju primiti drugu dozu cjepiva s razmakom od najmanje 4 tjedna.

Djeca mlaĎa od 6 mjeseci: sigurnost i djelotvornost cjepiva Fluarix Tetra u djece mlaĎe od 6 mjeseci nisu još ustanovljene.

Način primjene

Cjepivo se mora primijeniti intramuskularnom injekcijom.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili bilo koju tvar koja može biti prisutna u tragovima, kao što su jaja (ovalbumin, pileći proteini), formaldehid, gentamicinsulfat i natrijev deoksikolat.

Cijepljenje se mora odgoditi u osoba s bolešću praćenom vrućicom ili akutnom infekcijom.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Dobra je klinička praksa prije cijepljenja pregledati medicinsku anamnezu (osobito informacije o prethodnom cijepljenju i mogućem nastupu nuspojava) i provesti klinički pregled.

Kao i kod svih cjepiva koja se primjenjuju injekcijom, uvijek je potrebno osigurati dostupnost odgovarajućeg medicinskog liječenja i nadzora u slučaju anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.

Odgovor stvaranjem protutijela možda neće biti dostatan u bolesnika s endogenom ili jatrogenom imunosupresijom.

Fluarix Tetra nije učinkovit protiv svih mogućih sojeva virusa influence. Fluarix Tetra namijenjen je pružanju zaštite protiv onih sojeva virusa od kojih je cjepivo proizvedeno i njima blisko srodnih sojeva.

Kao i kod drugih cjepiva, zaštitni imunosni odgovor možda se neće postići u svih cijepljenih osoba. Fluarix Tetra se ni pod kojim uvjetima ne smije primijeniti intravaskularno.

2

Kao i kod drugih cjepiva za intramuskularnu primjenu, cjepivo Fluarix Tetra treba primijeniti uz oprez u osoba s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem koagulacije jer u tih osoba može doći do krvarenja nakon intramuskularne primjene.

Nakon ili čak prije bilo kojeg cijepljenja može doći do sinkope (nesvjestice) kao psihogenog odgovora na ubod iglom, osobito u adolescenata. Sinkopu može pratiti nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazne smetnje vida, parestezije i toničko-klonički pokreti ekstremiteta tijekom oporavka. Važno je da postoje utvrĎene procedure kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestica.

Interferencija sa serološkim testovima Vidjeti dio 4.5.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol kalija (39 mg) po dozi, tj. zanemarive količine kalija.

Fluarix Tetra može se primijeniti istodobno s pneumokoknim polisaharidnim cjepivima u osoba u dobi od 50 i više godina (vidjeti dio 5.1).

Fluarix Tetra može se primijeniti istodobno s adjuvantiranim cjepivom protiv herpes zostera (Shingrix) ili cjepivom protiv koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) koje sadrži glasničku ribonukleinsku kiselinu (mRNA) (vidjeti dio 5.1).

Ako se Fluarix Tetra primjenjuje istodobno s drugim injekcijskim cjepivom, cjepiva uvijek treba primijeniti na različitim mjestima.

Učestalost boli na mjestu injiciranja koju su prijavili ispitanici istodobno cijepljeni inaktiviranim četverovalentnim cjepivom protiv influence (Fluarix Tetra) i 23-valentnim pneumokoknim polisaharidnim cjepivom (PPV23) slična je onoj opaženoj kod primjene samo cjepiva PPV23 i veća od one kod primjene samo cjepiva Fluarix Tetra.

Incidencija nuspojava umora, glavobolje, mialgije, artralgije, gastrointestinalnih simptoma (uključujući mučninu, povraćanje, proljev i/ili bol u abdomenu) i drhtanja prijavljena u osoba koje su istovremeno primile cjepivo Fluarix Tetra i Shingrix bila je viša u usporedbi sa samostalnom primjenom cjepiva Fluarix Tetra.

Nakon cijepljenja protiv influence opaženi su lažno pozitivni nalazi seroloških testova u kojima se primjenjuje metoda ELISA za otkrivanje protutijela na HIV-1, virus hepatitisa C i osobito HTLV-1. Tehnika Western blot pobija lažno pozitivne nalaze testa ELISA. Prolazne lažno pozitivne reakcije mogu biti posljedica stvaranja IgM protutijela u odgovoru na cjepivo.

Trudnoća

Inaktivirana cjepiva protiv influence mogu se primijeniti u svim stadijima trudnoće. Dostupno je više podataka o sigurnosti primjene u drugom i trećem tromjesečju nego u prvom tromjesečju. MeĎutim, podaci o primjeni inaktiviranih cjepiva protiv influence prikupljeni diljem svijeta ne ukazuju ni na kakve štetne ishode za plod ili majku koji bi se mogli povezati s cjepivom.

Dojenje

Fluarix Tetra smije se primijeniti tijekom dojenja.

3

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost.

Fluarix Tetra ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Klinička ispitivanja

Saţetak sigurnosnog profila

U svim je dobnim skupinama najčešće prijavljena lokalna nuspojava nakon cijepljena bila bol na mjestu injiciranja (15,6% do 40,9%).

U odraslih u dobi od 18 i više godina najčešće prijavljene opće nuspojave nakon cijepljena bile su umor (11,1%), glavobolja (9,2%) i mialgija (11,8%).

U ispitanika u dobi od 6 do 17 godina najčešće prijavljene opće nuspojave nakon cijepljena bile su umor (12,6%), mialgija (10,9%) i glavobolja (8,0%).

U ispitanika u dobi od 3 do 5 godina najčešće prijavljene opće nuspojave nakon cijepljena bile su omamljenost (9,8%) i razdražljivost (11,3%).

U ispitanika u dobi od 6 mjeseci do 3 godine najčešće prijavljene opće nuspojave nakon cijepljena bile su razdražljivost/nemir (14,9%) i gubitak teka (12,9%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene nakon primjene doze cjepiva Fluarix Tetra u različitim dobnim skupinama navedene su prema sljedećim kategorijama učestalosti:

Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko

Odrasli

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10) (≥1/1000 i <1/100) (≥1/10 000 i <1/1000) (<1/10 000)

U kliničkom ispitivanju cjepiva Fluarix Tetra provedenom u odraslih ocjenjivala se incidencija nuspojava u ispitanika u dobi od ≥ 18 godina koji su primili jednu dozu cjepiva Fluarix Tetra (N = 3036) ili Fluarix (trovalentno cjepivo protiv influence) (N = 1010).

4

Prijavljene su sljedeće nuspojave po dozi cjepiva:

830580-2624808Organski sustav Učestalost Nuspojave Poremećaji živčanog sustava često glavobolja manje često omaglica1 Poremećaji probavnog sustava često simptomi u probavnom sustavu (uključujući mučninu, povraćanje, proljev i/ili bol u abdomenu) Poremećaji kože i potkožnog tkiva često znojenje2 Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često mialgija često artralgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često bol na mjestu injiciranja, umor često crvenilo na mjestu injiciranja, oticanje na mjestu injiciranja, drhtanje, vrućica, otvrdnuće na mjestu injiciranja2 manje često hematom na mjestu injiciranja1, pruritus na mjestu injiciranja1 1Spontano prijavljene nuspojave

2Nuspojave prijavljene u prethodnim ispitivanjima cjepiva Fluarix

Djeca u dobi od 6 mjeseci do < 18 godina

U dvama su se kliničkim ispitivanjima ocjenjivale reaktogenost i sigurnost cjepiva Fluarix Tetra u djece koja su primila najmanje jednu dozu cjepiva Fluarix Tetra ili kontrolnog cjepiva.

U jedno su ispitivanje bila uključena djeca u dobi od 3 do < 18 godina koja su primila cjepivo Fluarix Tetra (N = 915) ili Fluarix (N = 912). U drugo su ispitivanje bila uključena djeca u dobi od

6 do < 36 mjeseci koja su primila cjepivo Fluarix Tetra (N = 6006) ili kontrolno cjepivo koje nije bilo cjepivo protiv influence (N = 6012) (vidjeti dio 5.1).

5

Prijavljene su sljedeće nuspojave po dozi cjepiva:

830580-5733768Organski sustav Nuspojave Učestalost 6 do < 36 (mjeseci) 3 do < 6 (godina) 6 do < 18 (godina) Poremećaji metabolizma i prehrane gubitak teka vrlo često često N/O Psihijatrijski poremećaji razdražljivost/nemir vrlo često vrlo često N/O Poremećaji živčanog sustava omamljenost vrlo često često N/O glavobolja N/O N/O često Poremećaji probavnog sustava simptomi u probavnom sustavu (uključujući mučninu, proljev, povraćanje i/ili bol u abdomenu) N/O N/O često Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip1 N/P manje često manje često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija N/O N/O vrlo često artralgija N/O N/O često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrućica (≥ 38,0°C) često često često umor N/O N/O vrlo često bol na mjestu injiciranja vrlo često vrlo često vrlo često crvenilo na mjestu injiciranja vrlo često vrlo često vrlo često oticanje na mjestu injiciranja često vrlo često vrlo često drhtanje N/O N/O često pruritus na mjestu injiciranja1 N/P manje često manje često otvrdnuće na mjestu injiciranja2 N/O često često N/O = nije se ocjenjivalo u ovoj dobnoj skupini N/P = nije prijavljeno

1Spontano prijavljene nuspojave

2Nuspojave prijavljene u prethodnim ispitivanjima cjepiva Fluarix

6

Podaci prikupljeni nakon stavljanja lijeka u promet

Sljedeće nuspojave primijećene su kod primjene cjepiva Fluarix i/ili Fluarix Tetra tijekom praćenja nakon stavljanja u promet1.

830580-1902374Organski sustav Učestalost Nuspojave Poremećaji krvi i limfnog sustava rijetko prolazna limfadenopatija Poremećaji imunološkog sustava rijetko alergijske reakcije (uključujući anafilaktičke reakcije) Poremećaji živčanog sustava rijetko neuritis, akutni diseminirani encefalomijelitis, Guillain-Barréov sindrom2 Poremećaji kože i potkožnog tkiva rijetko urtikatija, pruritus, eritem, angioedem Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene rijetko bolest slična influenci, malaksalost 1Tri soja virusa influence sadržana u cjepivu Fluarix uključena su i u cjepivo Fluarix Tetra.

2Nakon primjene cjepiva Fluarix i Fluarix Tetra zaprimljene su spontane prijave Guillain-Barréova sindroma. MeĎutim, nije utvrĎena uzročna povezanost izmeĎu cijepljenja i Guillain-Barréova sindroma.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863717326711899464486731Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nije vjerojatno da bi predoziranje izazvalo bilo kakav neželjeni učinak.

Farmakoterapijska skupina: cjepivo protiv influence, ATK oznaka: J07BB02

Mehanizam djelovanja

Fluarix Tetra omogućuje aktivnu imunizaciju protiv četiri soja virusa influence (dva podtipa virusa influence A i dvije linije virusa influence B) sadržana u cjepivu.

Fluarix Tetra inducira stvaranje humoralnih protutijela na hemaglutinine. Ta protutijela neutraliziraju viruse influence.

Konkretne razine titra protutijela utvrĎene testom inhibicije hemaglutinacije (engl. haemagglutination inhibition, HI) nakon cijepljenja inaktiviranim cjepivom protiv virusa influence ne dovode se u korelaciju sa zaštitom od influence, no HI titri protutijela koristili su se kao mjerilo aktivnosti cjepiva. U nekim su ispitivanjima u ljudi HI titri protutijela od ≥ 1:40 bili povezani sa zaštitom od influence u do 50% ispitanika.

7

Farmakodinamički učinci

Djelotvornost u djece u dobi od 6 do 35 mjeseci:

Djelotvornost cjepiva Fluarix Tetra ocjenjivala se u kliničkom ispitivanju D-QIV-004, koje je bilo randomizirano ispitivanje zaslijepljeno za promatrača i kontrolirano cjepivom koje nije bilo cjepivo protiv influence. Ispitivanje je provedeno u sezonama influence od 2011. do 2014. godine. Zdravi ispitanici u dobi od 6 do 35 mjeseci randomizirani su (1:1) za primanje cjepiva Fluarix Tetra

(N = 6006) ili kontrolnog cjepiva koje nije bilo protiv influence (N = 6012). Primili su 1 dozu (u slučaju da su prethodno već bili cijepljeni protiv influence) ili 2 doze u razmaku od približno 28 dana.

Ocjenjivala se djelotvornost cjepiva Fluarix Tetra u sprječavanju influence A i/ili B (umjerene do teške i bilo koje težine) uzrokovane bilo kojim sezonskim sojem virusa influence i potvrĎene polimeraznom lančanom reakcijom reverznom transkriptazom (engl. reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR). Od 2. tjedna nakon cijepljenja do kraja sezone influence (približno

6 mjeseci kasnije) su se nakon dogaĎaja nalik influenci uzimali brisevi nosa, koji su se testirali na influencu A i/ili B testom RT-PCR. Svi uzorci koji su prema nalazima testa RT-PCR bili pozitivni dodatno su testirani kako bi se provjerila njihova održivost u staničnoj kulturi te utvrdila podudarnost sa sojevima virusa sadržanima u cjepivu.

Fluarix Tetra zadovoljio je unaprijed definirane kriterije za primarne i sekundarne mjere ishoda za djelotvornost cjepiva, koje su prikazane u Tablici 1.

Tablica 1: Fluarix Tetra: Stope pobola i djelotvornost cjepiva u djece u dobi od 6 do 35 mjeseci (kohorta za ocjenu djelotvornosti definirana planom ispitivanja – vrijeme do dogaĎaja)

8

CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti

1Djeca su primila kontrolno cjepivo primjereno za dob, koje nije bilo cjepivo protiv influence

2Broj ispitanika uključenih u kohortu za ocjenu djelotvornosti definiranu planom ispitivanja – vrijeme do dogaĎaja. Ova je kohorta uključivala ispitanike koji su zadovoljili sve uključne kriterije, koji su bili praćeni radi utvrĎivanja djelotvornosti i koji su se pridržavali plana ispitivanja do nastupa epizode.

3Broj ispitanika koji su prijavili najmanje jedan slučaj u razdoblju prijavljivanja 4Dvostrani interval pouzdanosti od 97,5%

5Dvostrani interval pouzdanosti od 95%

6Influenca bilo koje težine definirala se kao epizoda bolesti nalik influenci (npr. vrućice ≥ 38°C praćene bilo kojim od sljedećih simptoma: kašljem, curenjem iz nosa, začepljenim nosom ili otežanim disanjem) ili posljedica infekcije virusom influence (akutna upala srednjeg uha ili bolest donjih dišnih putova).

7Umjerena do teška influenca bila je podskup bilo koje influence praćene bilo kojim od sljedećih simptoma: vrućicom > 39°C, upalom srednjeg uha koju je dijagnosticirao liječnik, infekcijom donjih dišnih putova koju je dijagnosticirao liječnik, ozbiljnim izvanplućnim komplikacijama koje je dijagnosticirao liječnik, hospitalizacijom u jedinici intenzivnog liječenja ili potrebom za dodatnim kisikom tijekom više od 8 sati.

Eksploracijske analize provedene su u cjelokupnoj cijepljenoj kohorti, koja je obuhvaćala

12 018 ispitanika (N = 6006 za Fluarix Tetra, N = 6012 za kontrolno cjepivo). Fluarix Tetra pokazao se djelotvornim u sprječavanju umjerene do teške influence uzrokovane bilo kojim od 4 soja sadržana u cjepivu (Tablica 2), čak i u slučaju značajne antigenske nepodudarnosti s 2 soja sadržana u cjepivu (A/H3N2 i B/Victoria).

Tablica 2: Fluarix Tetra: Stope pobola i djelotvornost cjepiva kod umjerene do teške, RT-PCR testiranjem potvrĎene bolesti uzrokovane podtipovima virusa influence A i linijama virusa influence B u djece u dobi od 6 do 35 mjeseci (cjelokupna cijepljenja kohorta)

830580138567 Fluarix Tetra Aktivno usporedno cjepivo1 Djelotvornost cjepiva Soj N2 n3 Stopa pobola (n/N) (%) N2 n3 Stopa pobola (n/N) (%) % 95% CI A H1N14 6006 13 0,22 6012 46 0,77 72,1 49,9; 85,5 H3N25 6006 53 0,88 6012 112 1,86 52,7 34,8; 66,1 B Victoria6 6006 3 0,05 6012 15 0,25 80,1 39,7; 95,4 Yamagata7 6006 22 0,37 6012 73 1,21 70,1 52,7; 81,9

CI: interval pouzdanosti

1Dojenčad je primila kontrolno cjepivo primjereno za dob, koje nije bilo cjepivo protiv influence 2Broj ispitanika uključenih u cjelokupnu cijepljenu kohortu

3Broj ispitanika koji su prijavili najmanje jedan slučaj u razdoblju prijavljivanja

4 do 7Udio antigenski podudarnih sojeva iznosio je 84,8% za A/H1N1, 2,6% za A/H3N2, 14,3% za B/Victoria te 66,6% za B/Yamagata.

Nadalje, kod slučajeva bilo koje težine potvrĎenih RT-PCR testiranjem Fluarix Tetra smanjio je rizik od posjeta liječniku obiteljske medicine za 47% (relativan rizik (RR): 0,53 [95% CI: 0,46; 0,61], odnosno 310 naspram 583 posjeta) te posjeta jedinici hitne pomoći za 79% (RR: 0,21 [95% CI: 0,09; 0,47], odnosno 7 naspram 33 posjeta). Primjena antibiotika smanjena je za 50% (RR: 0,50 [95% CI: 0,42; 0,60], odnosno 172 naspram 341 ispitanika).

Djelotvornost u odraslih u dobi od 18 do 64 godine

U kliničkom ispitivanju provedenom u više od 7600 ispitanika u Češkoj Republici i Finskoj ocjenjivala se djelotvornost cjepiva Fluarix u sprječavanju slučajeva kulturom potvrĎene influence A i/ili B uzrokovane sojevima koji su antigenski podudarni s onima sadržanima u cjepivu.

Ispitanici su praćeni radi utvrĎivanja bolesti nalik influenci koja se trebala potvrditi kulturom (za

9

rezultate vidjeti Tablicu 3). Bolest nalik influenci definirala se kao prisutnost najmanje jednog općeg simptoma (vrućica ≥ 37,8°C i/ili mialgija) i najmanje jednog respiratornog simptoma (kašlja i/ili grlobolje).

Tablica 3: Stope pobola i djelotvornost cjepiva protiv bolesti povezane s dokazima infekcije virusom influence A ili B u odraslih u dobi od 18 do 64 godine (cjelokupna cijepljena kohorta)

899464-1379746 Stope pobola (n/N)1 Djelotvornost cjepiva (95% CI2) N n % % DG3 GG4 Antigenski podudarna, kulturom potvrĎena influenca5 Fluarix 5103 49 1,0 66,9 51,9 77,4 Placebo 2549 74 2,9 - - - Svi slučajevi influence potvrĎeni kulturom (podudarni, nepodudarni, netipizirani)6 Fluarix 5103 63 1,2 61,6 46,0 72,8 Placebo 2549 82 3,2 - - - 1n/N: broj slučajeva/ukupan broj ispitanika 2CI: interval pouzdanosti

3DG: donja granica 4GG: gornja granica

5Ni uz Fluarix ni uz placebo nije zabilježen nijedan slučaj kulturom potvrĎene infekcije sojevima influence A/New Caledonia/20/1999 (H1N1) ili B/Malaysia/2506/2004 podudarnima s onima sadržanima u cjepivu 6Od 22 dodatna slučaja, 18 ih je bilo nepodudarno, dok 4 nisu bila tipizirana; u 15 od 22 slučaja radilo se o influenci A (H3N2) (11 slučajeva uz Fluarix i 4 slučaja uz placebo).

U ovom se ispitivanju ocjenjivala i imunogenost.

Tablica 4: Geometrijska srednja vrijednost titra protutijela (engl. geometric mean antibody titre, GMT) nakon cijepljenja i stope serokonverzije

830580-1664747Odrasli u dobi od 18 do 64 godine Fluarix1 N=291 GMT (95% CI) A/H1N1 541,0 (451,0; 649,0) A/H3N2 133,2 (114,6; 154,7) B (Victoria) 242,8 (210,7; 279,7) Stopa serokonverzije (95% CI) A/H1N1 76,3% (71,0; 81,1) A/H3N2 73,9% (68,4; 78,8) B (Victoria) 85,2% (80,6; 89,1) CI: interval pouzdanosti

1sadrži sojeve A/H1N1, A/H3N2 i B (linija Victoria)

Stope serološke zaštite nakon cijepljenja iznosile su 97,6% protiv A/H1N1, 86,9% protiv A/H3N2 i 96,2% protiv soja B (Victoria).

Imunogenost u djece i odraslih:

Imunogenost cjepiva Fluarix Tetra ocjenjivala se temeljem geometrijske srednje vrijednosti HI titra protutijela (GMT) 28. dana nakon primjene posljednje doze (djeca) ili 21. dana (odrasli) te HI stope serokonverzije (četverostruko povećanje recipročnog titra ili promjena od nemjerljive vrijednosti [< 10] do recipročnog titra od ≥ 40).

U ispitivanju D-QIV-004 (djeca u dobi od 6 do 35 mjeseci) ocjena se provodila u potkohorti koja je obuhvaćala 1332 djece (753 iz skupine koja je primila Fluarix Tetra i 579 iz kontrolne skupine). Rezultati su prikazani u Tablici 5.

10

Učinak primarnog cijepljenja dvama dozama u sklopu ispitivanja D-QIV-004 ocjenjivao se na temelju imunosnog odgovora nakon ponovnog cijepljenja godinu dana kasnije, kada je u sklopu ispitivanja

D-QIV-009 primijenjena 1 doza cjepiva Fluarix Tetra. To je ispitivanje pokazalo da je 7 dana nakon cijepljenja u djece u dobi od 6 do 35 mjeseci aktivirana imunosna memorija za sva četiri soja sadržana u cjepivu.

Imunogena neinferiornost cjepiva Fluarix Tetra ocjenjivala se u odnosu na Fluarix u ispitivanju

D-QIV-003 provedenom u djece (približno 900 djece u dobi od 3 do < 18 godina u svakoj liječenoj skupini primilo je jednu ili dvije doze jednoga od cjepiva) i ispitivanju D-QIV-008 provedenom u odraslih (približno 1800 ispitanika u dobi od 18 i više godina primilo je 1 dozu cjepiva Fluarix Tetra, dok je približno 600 ispitanika primilo 1 dozu cjepiva Fluarix). U oba je ispitivanja Fluarix Tetra izazvao neinferioran imunosni odgovor u odnosu na Fluarix protiv tri zajednička soja te superioran imunosni odgovor protiv dodatnog soja B sadržanog u cjepivu Fluarix Tetra. Rezultati su prikazani u Tablici 5.

11

Tablica 5: Fluarix Tetra: GMT i stope serokonverzije nakon cijepljenja u djece (6 – 35 mjeseci; 3 do < 18 godina) i odraslih u dobi od 18 i više godina (kohorta definirana planom ispitivanja)

830580-6157581Djeca u dobi od 6 do 35 mjeseci (D-QIV-004) Fluarix Tetra Kontrolno cjepivo1 N=750-753 N’=742-746 N=578-579 N’=566-568 GMT2 (95% CI) Stopa serokonverzije2 (95% CI) GMT2 (95% CI) Stopa serokonverzije2 (95% CI) A/H1N1 165,3 (148,6; 183,8) 80,2% (77,2; 83,0) 12,6 (11,1; 14,3) 3,5% (2,2; 5,4) A/H3N2 132,1 (119,1; 146,5) 68,8% (65,3; 72,1) 14,7 (12,9; 16,7) 4,2% (2,7; 6,2) B (Victoria) 92,6 (82,3; 104,1) 69,3% (65,8; 72,6) 9,2 (8,4; 10,1) 0,9% (0,3; 2,0) B (Yamagata) 121,4 (110,1; 133,8) 81,2% (78,2; 84,0) 7,6 (7,0; 8,3) 2,3% (1,2; 3,9) Djeca u dobi od 3 do < 18 godina (D-QIV-003) Fluarix Tetra Fluarix3 N=791 N’=790 N=818 N’=818 GMT (95% CI) Stopa serokonverzije (95% CI) GMT (95% CI) Stopa serokonverzije (95% CI) A/H1N1 386,2 (357,3; 417,4) 91,4% (89,2; 93,3) 433,2 (401,0; 468,0) 89,9% (87,6; 91,8) A/H3N2 228,8 (215,0; 243,4) 72,3% (69,0; 75,4) 227,3 (213,3; 242,3) 70,7% (67,4; 73,8) B (Victoria) 244,2 (227,5; 262,1) 70,0% (66,7; 73,2) 245,6 (229,2; 263,2) 68,5% (65,2; 71,6) B (Yamagata) 569,6 (533,6; 608,1) 72,5% (69,3; 75,6) 224,7 (207,9; 242,9) 37,0% (33,7; 40,5) Odrasli u dobi od 18 i više godina (D-QIV-008) Fluarix Tetra Fluarix3 N=1809 N’=1801 N=608 N’=605 GMT (95% CI) Stopa serokonverzije (95% CI) GMT (95% CI) Stopa serokonverzije (95% CI) A/H1N1 201,1 (188,1; 215,1) 77,5% (75,5; 79,4) 218,4 (194,2; 245,6) 77,2% (73,6; 80,5) A/H3N2 314,7 (296,8; 333,6) 71,5% (69,3; 73,5) 298,2 (268,4; 331,3) 65,8% (61,9; 69,6) B (Victoria) 404,6 (386,6; 423,4) 58,1% (55,8; 60,4) 393,8 (362,7; 427,6) 55,4% (51,3; 59,4) B (Yamagata) 601,8 (573,3; 631,6) 61,7% (59,5; 64,0) 386,6 (351,5; 425,3) 45,6% (41,6; 49,7) CI: interval pouzdanosti

N = Broj ispitanika za koje su bili dostupni rezultati nakon cijepljenja (za GMT)

N’ = Broj ispitanika za koje su bili dostupni rezultati i prije i nakon cijepljenja (za stopu serokonverzije) 1kontrolno cjepivo koje nije bilo cjepivo protiv influence

2rezultati iz potkohorte za ocjenu imunogenosti

3 soj B (Yamagata) nije bio sadržan u cjepivu Fluarix

Istodobna primjena s pneumokoknim polisaharidnim cjepivima:

U kliničkom ispitivanju D-QIV-010, provedenom s 356 odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina u koji je postojao rizik od komplikacija influence i pneumokoknih bolesti, ispitanici su istodobno ili zasebno primili Fluarix Tetra i 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo (PPV23). Imunosni odgovor na sva četiri soja sadržana u cjepivu Fluarix Tetra i svih šest pneumokoknih serotipova (1, 3, 4, 7F, 14 i 19A) sadržanih u cjepivu PPV23, koji se ocjenjivao u unaprijed specificiranoj primarnoj analizi, bio

12

je neinferioran izmeĎu cijepljenih skupina. Prema deskriptivnoj analizi šest dodatnih pneumokoknih serotipova sadržanih u cjepivu (5, 6B, 9V, 18C, 19F i 23F), imunosni je odgovor u obje skupine bio usporediv te je seroprotektivne razine protutijela na navedene serotipove postiglo 91,7% – 100% ispitanika u skupini koja je cjepiva primila zasebno i 90,7% – 100% ispitanika u skupini koja je cjepiva primila istodobno.

Istodobna primjena s adjuvantiranim cjepivom protiv herpes zostera (Shingrix)

U kliničkom ispitivanju Zoster-004, 828 odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina bilo je randomizirano za primanje 2 doze cjepiva Shingrix u razmaku od 2 mjeseca i jedne doze cjepiva Fluarix Tetra, bilo istodobno s prvom dozom (N=413) ili odvojeno (N=415). Imunološki odgovor na svako cjepivo bio je sličan, neovisno o tome jesu li primijenjena istodobno ili odvojeno. Nadalje, imunološka neinferironost izmeĎu istodobne i odvojene primjene bila je dokazana za sva četiri soja sadržana u cjepivu Fluarix Tetra u vidu geometrijske srednje vrijednosti (GMT) HI titra protutijela.

Istodobna primjena s COVID-19 mRNA cjepivom

U kliničkom ispitivanju Zoster-091, 988 odraslih osoba u dobi od ≥18 godina primalo je Fluarix tetra i monovalentno COVID-19 mRNA-1273 booster cjepivo (50 mikrograma) (originalni SARS-CoV-2 soj) ili istodobno (N=498) ili odvojeno, primijenjeno u razmaku od 2 tjedna (N=490). Imunološki odgovor na svako cjepivo bio je sličan, neovisno o rasporedu primjene. Imunološka neinferiornost izmeĎu istodobne i odvojene primjene bila je dokazana za sva četiri soja sadržana u cjepivu Fluarix Tetra u vidu geometrijske srednje vrijednosti (GMT) HI titra protutijela i za COVID-19 mRNA-1273 booster cjepivo u vidu geometrijske srednje koncentracije (GMC) protutijela protiv proteina šiljka virusa.

Nije primjenjivo.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja akutne toksičnosti, lokalne podnošljivosti, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne/razvojne toksičnosti.

natrijev klorid

natrijev hidrogenfosfat dodekahidrat kalijev dihidrogenfosfat

kalijev klorid

magnezijev klorid heksahidrat -tokoferilsukcinat

polisorbat 80 oktoksinol 10 voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

13

60492649815830

1 godina

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

0,5 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s čepom klipa (butilna guma) i gumenim zatvaračem vrha.

Zatvarač vrha i gumeni čep klipa napunjene štrcaljke izraĎeni su od sintetičke gume.

Veličine pakiranja od 1 i 10, s ili bez igli.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Prije primjene treba pričekati da cjepivo postigne sobnu temperaturu. Prije uporabe protresti. Vizualno pregledati cjepivo prije primjene.

Upute za napunjenu štrcaljku

1359408-354724Luer Lock nastavak

Klip

Tijelo Zatvarač

Držite štrcaljku za tijelo, a ne za klip.

Odvrnite zatvarač štrcaljke okrećući ga u smjeru suprotnom od kazaljke na satu.

1355471-335356Spojnik igle Da biste pričvrstili iglu, umetnite spojnik igle u Luer Lock nastavak i okrenite ga četvrtinu kruga u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite da je čvrsto sjela na svoje mjesto.

Nemojte izvlačiti klip štrcaljke iz tijela štrcaljke. Ako se to dogodi, nemojte primijeniti cjepivo.

Zbrinjavanje

14

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Fluarix Tetra je cjepivo. Ovo cjepivo Vam pomaže da se zaštitite od influence (gripe), a osobito pomaže osobama izloženima visokom riziku od komplikacija povezanih s gripom. Fluarix Tetra treba primjenjivati u skladu sa službenim preporukama.

Kada osoba primi cjepivo Fluarix Tetra, imunosni sustav (prirodni obrambeni sustav organizma) stvorit će vlastitu zaštitu (protutijela) protiv bolesti. Nijedan od sastojaka cjepiva ne može uzrokovati gripu.

Gripa je bolest koja se može vrlo brzo širiti, a uzrokuju je različiti sojevi virusa koji se mogu mijenjati iz godine u godinu. Stoga ćete se možda trebati cijepiti svake godine. Rizik obolijevanja od gripe najveći je tijekom hladnih mjeseci, tj. izmeĎu listopada i ožujka. Ako se niste cijepili tijekom jeseni, ima smisla cijepiti se sve do proljeća, jer do tada postoji rizik da dobijete gripu. Liječnik će Vam preporučiti najbolje vrijeme za cijepljenje.

Fluarix Tetra zaštitit će Vas od četiri soja virusa koji su sadržani u cjepivu, a zaštita nastupa približno 2 do 3 tjedna nakon cijepljenja.

Budući da razdoblje inkubacije gripe traje nekoliko dana, ako ste bili izloženi gripi neposredno prije ili nakon cijepljenja, i dalje može doći do razvoja bolesti.

Cjepivo Vas neće zaštititi od prehlade, premda su neki od njenih simptoma slični simptomima gripe.

Kako biste bili sigurni da je cjepivo Fluarix Tetra prikladno za Vas, važno je da obavijestite liječnika ili ljekarnika ako se bilo što od dolje navedenoga odnosi na Vas. Ako nešto od navedenoga ne razumijete, zamolite svog liječnika ili ljekarnika za objašnjenje.

Nemojte primjenjivati Fluarix Tetra

- ako ste alergični na djelatne tvari ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) ili bilo koji sastojak koji može biti prisutan u vrlo malim količinama, kao što su jaja (ovalbumin ili pileći proteini), formaldehid, gentamicinsulfat ili natrijev deoksikolat.

- ako imate bolest praćenu visokom temperaturom ili akutnu infekciju. U tom će se slučaju cijepljenje odgoditi dok se ne oporavite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primite cjepivo Fluarix Tetra:

- ako imate slab imunosni odgovor (patite od imunodeficijencije ili uzimate lijekove koji utječu na imunosni sustav)

- ako iz bilo kojeg razloga morate napraviti krvne pretrage unutar nekoliko dana nakon cijepljenja protiv gripe. Naime, u nekoliko osoba koje su nedugo nakon cijepljena napravile krvne pretrage opaženi su lažno pozitivni nalazi.

- ako imate poremećaj krvarenja ili ako ste skloni stvaranju modrica.

Vaš će liječnik odlučiti smijete li primiti cjepivo.

Nakon ili čak prije bilo kakvog uboda iglom može doći do nesvjestice (uglavnom u adolescenata). Stoga recite liječniku ili medicinskoj sestri ako ste se onesvijestili kod prethodne primjene injekcije.

Kao i sva druga cjepiva, Fluarix Tetra možda neće potpuno zaštititi sve osobe koje se cijepe.

Drugi lijekovi i Fluarix Tetra

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Fluarix Tetra može se primijeniti istodobno s drugim cjepivima, ali cjepiva treba primijeniti u različite udove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego primite ovo cjepivo.

Vaš će liječnik ili ljekarnik odlučiti smijete li primiti Fluarix Tetra. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Fluarix Tetra ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Fluarix Tetra sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Fluarix Tetra sadrži kalij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol kalija (39 mg) po dozi, tj. zanemarive količine kalija.

Doziranje

Odrasli primaju jednu dozu od 0,5 ml.

Primjena u djece:

Djeca od navršenih 6 mjeseci i starija primaju jednu dozu od 0,5 ml.

Ako je Vaše dijete mlaĎe od 9 godina i prethodno nije bilo cijepljeno protiv gripe, treba primiti drugu dozu cjepiva nakon najmanje 4 tjedna.

Način i/ili put primjene

Liječnik će Vam primijeniti preporučenu dozu cjepiva injekcijom u mišić.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog cjepiva, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovo cjepivo može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Tijekom kliničkih ispitivanja opažene su sljedeće nuspojave.

Nuspojave koje su se javile u djece u dobi od 6 do 36 mjeseci

Vrlo česte (mogu se javiti kod više od 1 na 10 doza cjepiva): gubitak teka, razdražljivost, omamljenost, bol i/ili crvenilo na mjestu injiciranja.

Česte (mogu se javiti kod do 1 na 10 doza cjepiva): vrućica, oticanje na mjestu injiciranja.

Nuspojave koje su se javile u djece u dobi od 3 do 6 godina

Vrlo česte (mogu se javiti kod više od 1 na 10 doza cjepiva): bol i/ili crvenilo i/ili oticanje na mjestu injiciranja, razdražljivost.

Česte (mogu se javiti kod do 1 na 10 doza cjepiva): gubitak teka, omamljenost, vrućica.

Manje česte (mogu se javiti kod do 1 na 100 doza cjepiva): osip, svrbež na mjestu injiciranja.

Nuspojave koje su se javile u djece u dobi od 6 do 18 godina

Vrlo česte (mogu se javiti kod više od 1 na 10 doza cjepiva): bol u mišićima, bol i/ili crvenilo i/ili oticanje na mjestu injiciranja, umor.

Česte (mogu se javiti kod do 1 na 10 doza cjepiva): mučnina, proljev, povraćanje, bol u trbuhu, glavobolja, bol u zglobovima, drhtanje, vrućica.

Manje česte (mogu se javiti kod do 1 na 100 doza cjepiva): osip, svrbež na mjestu injiciranja.

Nuspojave koje su se javile u odraslih u dobi od ≥ 18 godina

Vrlo česte (mogu se javiti kod više od 1 na 10 doza cjepiva): bol na mjestu injiciranja, umor, bol u mišićima (mialgija).

Česte (mogu se javiti kod do 1 na 10 doza cjepiva): glavobolja, mučnina, proljev, povraćanje, bol u trbuhu, bol u zglobovima (artralgija), vrućica, drhtanje, crvenilo i/ili oticanje na mjestu injiciranja.

Manje česte (mogu se javiti kod do 1 na 100 doza cjepiva): nastanak modrica (hematoma), svrbež (pruritus) oko mjesta primjene cjepiva, omaglica

Nadalje, nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja cjepiva Fluarix (trovalentnog cjepiva protiv gripe) koja su provedena u ispitanika od navršene 3. godine života bile su:

Česte (mogu se javiti kod do 1 na 10 doza cjepiva): otvrdnuće (induracija) oko mjesta primjene cjepiva, znojenje.

Navedene se reakcije obično povlače unutar 1 – 2 dana bez liječenja.

Uz gore navedene nuspojave, tijekom primjene cjepiva Fluarix i/ili Fluarix Tetra u praksi su se javljale i sljedeće nuspojave.

Rijetke (mogu se javiti kod do 1 na 1000 doza cjepiva):

 alergijske reakcije:

- koje dovode do hitnog medicinskog stanja zbog nemogućnosti cirkulacijskog sustava da održi dostatan dotok krvi u različite organe (stanje šoka)

- oticanje koje je najprimjetnije u području glave i vrata, uključujući lice, usne, jezik, grlo ili bilo koji drugi dio tijela (angioedem)

 kožne reakcije koje se mogu proširiti po cijelom tijelu, uključujući svrbež (pruritus, urtikariju) i crvenilo (eritem) kože

 neurološki poremećaji koji mogu dovesti do ukočenog vrata, smetenosti, utrnulosti, boli i slabosti udova, gubitka ravnoteže, gubitka refleksa, paralize dijela ili cijelog tijela (encefalomijelitis, neuritis, Guillain-Barréov sindrom)

 prolazno oticanje žlijezda u vratu, pazuhu ili preponama (prolazna limfadenopatija)  simptomi nalik gripi, opća slabost (malaksalost)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Cjepivo čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovo se cjepivo ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2C – 8C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fluarix Tetra sadrži

Djelatna tvar je: virus influence (inaktivirani, fragmentirani) sljedećih sojeva*: A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09-sličan soj (A/Victoria/4897/2022, IVR-238)

15 mikrograma HA** A/Croatia/10136RV/2023 (H3N2)-sličan soj (A/Croatia/10136RV/2023, X-425A)

15 mikrograma HA** B/Austria/1359417/2021-sličan soj (B/Austria/1359417/2021, BVR-26)

15 mikrograma HA** B/Phuket/3073/2013-sličan soj (B/Phuket/3073/2013, divlji tip) 15 mikrograma HA**

po dozi od 0,5 ml

* umnoženi na oploĎenim kokošjim jajima od zdravih pilećih jata ** hemaglutinin

Ovo cjepivo odgovara preporuci (sjeverna hemisfera) Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) i preporuci EU za sezonu 2025/2026.

Drugi sastojci su: natrijev klorid, natrijev hidrogenfosfat dodekahidrat, kalijev dihidrogenfosfat, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, -tokoferilsukcinat, polisorbat 80, oktoksinol 10 i voda za injekcije.

Kako Fluarix Tetra izgleda i sadržaj pakiranja

Fluarix Tetra je suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Fluarix Tetra je dostupan u napunjenoj štrcaljki od 1 doze s ili bez zasebnih igli, u pakiranju od 1 i 10.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: GlaxoSmithKline Biologicals SA

Rue de l'Institut 89, B-1330 Rixensart, Belgija

ProizvoĎač: GlaxoSmithKline Biologicals

Branch of SmithKline Pharma GmbH & Co.KG Zirkusstrasse 40

D-01069 Dresden Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Pharmakos Consulting d.o.o.

Ul. Andrije Žaje 43 10000 Zagreb

Tel: +385 1 207 92 37

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2025.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kao i kod svih cjepiva koja se primjenjuju injekcijom, uvijek je potrebno osigurati dostupnost odgovarajućeg medicinskog liječenja i nadzora u slučaju anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.

Cjepivo se mora primijeniti intramuskularnom injekcijom.

Fluarix Tetra se ni pod kojim uvjetima ne smije primijeniti intravaskularno.

Fluarix Tetra može se primijeniti istodobno s drugim cjepivima. Cjepiva treba primijeniti u različite udove.

Prije primjene treba pričekati da cjepivo postigne sobnu temperaturu.

Prije uporabe protresti. Vizualno pregledati cjepivo prije primjene.

Upute za napunjenu štrcaljku

Luer Lock nastavak

Klip

Tijelo

Zatvarač

Držite štrcaljku za tijelo, a ne za klip.

Odvrnite zatvarač štrcaljke okrećući ga u smjeru suprotnom od kazaljke na satu.

Spojnik igle Da biste pričvrstili iglu, umetnite spojnik igle u Luer Lock nastavak i okrenite ga četvrtinu kruga u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite da je čvrsto sjela na svoje mjesto.

Nemojte izvlačiti klip štrcaljke iz tijela štrcaljke. Ako se to dogodi, nemojte primijeniti cjepivo.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.