Crypineo 3 mg/0,03 mg filmom obložene tablete

Oralna kontracepcija

Pri donošenju odluke o propisivanju lijeka Crypineo treba uzeti u obzir trenutno prisutne individualne rizične faktore u ţene, osobito one za vensku tromboemboliju (VTE), te usporediti rizik od VTE uz primjenu lijeka Crypineo s rizikom uz primjenu drugih kombiniranih hormonskih kontraceptiva – (KHK) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Doziranje

Kako uzimati lijek Crypineo

Tablete se moraju uzimati svaki dan u pribliţno isto vrijeme, po potrebi uz malo tekućine, redoslijedom označenim na blister pakiranju. Treba uzeti po jednu tabletu svaki dan uzastopno tijekom 21 dana. Primjena sljedećeg pakiranja počinje nakon razdoblja od 7 dana bez primjene tableta tijekom kojeg obično nastupa prijelomno krvarenje. Ono obično počinje 2-3 dana nakon posljednje tablete te moţda neće završiti prije početka primjene sljedećeg pakiranja.

Kako početi uzimati lijek Crypineo

 Bez prethodne primjene hormonskih kontraceptiva (u prošlom mjesecu)

Uzimanje tableta treba započeti prvog dana ţeninog prirodnog ciklusa (tj. prvog dana menstrualnog krvarenja).

 Prelazak s kombiniranog hormonskog kontraceptiva (kombinirani oralni kontraceptiv - KOK, vaginalni prsten ili transdermalni flaster)

Najbolje bi bilo da ţena započne uzimanje lijeka Crypineo prvog dana nakon posljednje aktivne tablete (posljednja tableta koja sadrţi djelatne tvari) prethodnog KOK-a, a najkasnije dan nakon uobičajenog razdoblja bez uzimanja tableta ili razdoblja uzimanja placebo tableta prethodnog KOK-a. U slučaju korištenja vaginalnog prstena ili transdermalnog flastera, bilo bi najbolje da ţena započne

uzimanje lijeka Crypineo na dan njihova uklanjanja, a najkasnije u vrijeme kad bi bila njihova sljedeća primjena.

 Prelazak s metode koja sadrţi samo progestagen (tablete koje sadrţe samo progestagen, injekcija, implantat) ili s intrauterinog uloška (IUS) koji otpušta progestagen

Ţena moţe prijeći s tableta koje sadrţe samo progestagen bilo koji dan (u slučaju implantata ili IUS-a na dan njegova uklanjanja, s injekcija na dan sljedeće planirane injekcije), ali ju u svakom od navedenih slučajeva treba savjetovati da dodatno koristi mehaničku metodu kontracepcije tijekom prvih 7 dana uzimanja tableta.

 Nakon pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće

Ţena moţe odmah započeti uzimanje. U tom slučaju ne mora koristiti dodatne mjere kontracepcije.

 Nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće

Ţeni treba savjetovati da počne s uzimanjem 21. do 28. dana nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju. Ako započne kasnije, ţeni treba savjetovati da dodatno koristi mehaničku metodu kontracepcije tijekom prvih 7 dana. MeĎutim, ako je ţena već imala spolni odnos, prije početka uzimanja KOK-a potrebno je isključiti trudnoću ili ţena treba pričekati prvu mjesečnicu.

Za ţene koje doje vidjeti dio 4.6.

Postupanje u slučaju propuštenih tableta

Ako korisnica kasni s uzimanjem tablete manje od 12 sati, kontracepcijska zaštita nije smanjena. Ţena treba uzeti tabletu čim se sjeti te nastaviti uzimati sljedeće tablete u uobičajeno vrijeme. Ako ţena kasni s uzimanjem tablete više od 12 sati, kontracepcijska zaštita moţe biti smanjena. Postupanje u slučaju propuštenih tableta moţe se voditi dvama temeljnim načelima:

1. Uzimanje tableta nikada ne smije biti prekinuto dulje od 7 dana.

2. Potrebno je neprekidno uzimanje tableta tijekom 7 dana kako bi se postigla odgovarajuća

supresija osovine hipotalamus-hipofiza-jajnici.

U skladu s navedenim, u svakodnevnoj se praksi moţe dati sljedeći savjet:

 1. tjedan

Korisnica treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da će uzeti dvije tablete u isto vrijeme. Zatim treba nastaviti uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Dodatno treba koristiti mehaničku metodu kontracepcije, kao što je prezervativ, tijekom sljedećih 7 dana. Ako je u prethodnih 7 dana imala spolni odnos, treba uzeti u obzir mogućnost trudnoće. Što je više tableta propušteno i što su propuštene tablete bliţe uobičajenom razdoblju bez tableta to je veći rizik od trudnoće.

 2. tjedan

Korisnica treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da će uzeti dvije tablete u isto vrijeme. Zatim treba nastaviti uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Ako je ţena pravilno uzimala tablete 7 dana prije prve propuštene tablete nije potrebno koristiti dodatne mjere kontracepcije. MeĎutim, ako je propušteno više od jedne tablete, ţeni treba savjetovati korištenje dodatnih mjera zaštite tijekom 7 dana.

 3. tjedan

Rizik od smanjenja zaštite se povećava zbog nadolazećeg razdoblja od 7 dana bez tableta. MeĎutim, prilagodbom rasporeda uzimanja tableta još se moţe spriječiti smanjenje kontracepcijske zaštite. Postupanjem u skladu s jednom od sljedeće dvije mogućnosti nema potrebe za dodatnim mjerama kontracepcije pod uvjetom da je ţena 7 dana prije prve propuštene tablete sve tablete uzela pravilno. Ako to nije slučaj, ţena treba postupiti u skladu s prvom mogućnošću i koristiti dodatnu zaštitu tijekom sljedećih 7 dana.

1. Korisnica treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da će uzeti dvije tablete u isto vrijeme. Zatim treba nastaviti uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Mora početi

uzimati tablete iz novog blister pakiranja čim završi s trenutnim, tj. bez pauze izmeĎu dva pakiranja. Korisnica vjerojatno neće imati prijelomno krvarenje sve do kraja uzimanja tableta iz drugog pakiranja, ali moţe doći do točkastog ili probojnog krvarenja tijekom uzimanja tableta. 60446929817100

2. Ţeni se takoĎer moţe savjetovati da prekine uzimanje tableta iz trenutnog blister pakiranja. U tom slučaju treba imati pauzu, razdoblje bez uzimanja tableta do najdulje 7 dana, uključujući i dane u kojima je propustila uzeti tablete, te zatim odmah nastaviti sa sljedećim blister pakiranjem.

Ako ţena propusti tablete te nakon toga nema prijelomno krvarenje u prvom redovitom razdoblju bez tableta, valja razmotriti mogućnost trudnoće.

Upute u slučaju gastrointestinalnih poremećaja

U slučaju teţih gastrointestinalnih poremećaja (npr. povraćanje ili proljev) apsorpcija moţda neće biti potpuna te je potrebno primijeniti dodatne mjere kontracepcije. Ako povraćanje nastupi unutar 3 - 4 sata nakon uzimanja tablete, treba uzeti novu tabletu što je prije moguće. Novu tabletu, ako je moguće, treba uzeti unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja tableta. Ako proĎe više od 12 sati, treba primijeniti savjet za propuštene tablete naveden u dijelu 4.2 Postupak u slučaju propuštenih tableta. Ako ţena ne ţeli promijeniti svoj uobičajen raspored uzimanja tableta, mora uzeti dodatnu tabletu/tablete iz dugog blister pakiranja.

Kako odgoditi prijelomno krvarenje

Kako bi odgodila krvarenje ţena treba nastaviti s uzimanjem tableta iz drugog blister pakiranja lijeka Crypineo bez razdoblja bez tableta. Produljenje moţe trajati koliko se god ţeli dok se ne potroše sve tablete drugog pakiranja. Tijekom produljenja ţena moţe imati probojno ili točkasto krvarenje. Nakon uobičajenog razdoblja od 7 dana bez tableta nastavlja se uobičajeno uzimanje lijeka Crypineo.

Kako bi pomaknula krvarenje na neki drugi dan u tjednu od onog na koji je navikla sa sadašnjim rasporedom uzimanja, ţeni se moţe savjetovati da skrati predstojeće razdoblje bez tableta za onoliko dana koliko ţeli. Što je to razdoblje kraće, veća je vjerojatnost da se neće pojaviti prijelomno krvarenje te da će doći do probojnog ili točkastog krvarenja tijekom primjene sljedećeg pakiranja (kao i u slučaju odgaĎanja mjesečnice).

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija

Drospirenon/etinilestradiol je indiciran samo poslije menarhe. Na temelju epidemioloških podataka prikupljenih na više od 2000 adolescentica u dobi ispod 18 godina, nema podataka koji upućuju na razliku u sigurnosti i djelotvornosti primjene u ovoj dobnoj skupini i u ţena starijih od 18 godina.

Stariji

Lijek Crypineo nije indiciran nakon menopauze.

Bolesnice s oštećenjem funkcije jetre

Lijek Crypineo je kontraindiciran u ţena s teškom bolešću jetre. Vidjeti takoĎer dijelove 4.3 i 5.2.

Bolesnice s oštećenjem funkcije bubrega

Lijek Crypineo je kontraindiciran u ţena s teškom bubreţnom insuficijencijom ili akutnim zatajenjem bubrega. Vidjeti takoĎer dijelove 4.3 i 5.2.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK-i) ne smiju se primjenjivati u niţe navedenim stanjima. Ako se bilo koje od navedenih stanja pojavi prvi put tijekom primjene KHK-a, primjena lijeka mora se

odmah prekinuti.

3

 Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Prisutnost venske tromboembolije (VTE) ili rizik od nje:

o venska tromboembolija - postojeća VTE (na antikoagulansima) ili VTE u anamnezi (npr. duboka venska tromboza [DVT] ili plućna embolija [PE]);

o poznata uroĎena ili stečena predispozicija za vensku tromboemboliju, kao što su rezistencija na aktivirani protein C (uključujući faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C i nedostatak proteina S;

o veliki kirurški zahvat s dugotrajnom imobilizacijom (vidjeti dio 4.4);

o visok rizik od venske tromboembolije zbog prisutnosti višestrukih čimbenika rizika

(vidjeti dio 4.4).

 Prisutnost arterijske tromboembolije (ATE) ili rizik od nje:

o arterijska tromboembolija - postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris);

o cerebrovaskularna bolest - postojeći moţdani udar, moţdani udar ili prodromalno stanje (npr. tranzitorna ishemijska ataka, TIA) u anamnezi;

o poznata uroĎena ili stečena predispozicija za arterijsku tromboemboliju kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna protutijela (antikardiolipinska protutijela, lupusni antikoagulant);

o migrena sa ţarišnim neurološkim simptomima u anamnezi

o visok rizik od arterijske tromboembolije zbog prisutnosti višestrukih čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4) ili jednog od ozbiljnih čimbenika rizika kao što je:

. dijabetes melitus s vaskularnim simptomima; . teška hipertenzija;

. teška dislipoproteinemija.

 Postojeća teška jetrena bolest ili teška jetrena bolest u anamnezi, sve dok se vrijednosti testova

jetrene funkcije ne vrate na normalne vrijednosti.

 Teška insuficijencija bubrega ili akutno bubreţno zatajenje.

 Postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi (benigni ili maligni).

 Poznati ili suspektni maligniteti ovisni o utjecaju spolnih hormona (npr. genitalija ili dojki).  Nedijagnosticirano vaginalno krvarenje.

 Istodobna primjena s lijekovima koji sadrţe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, lijekovima koji sadrţe glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5).

Upozorenja

Ako je prisutno neko od niţe navedenih stanja ili čimbenika rizika potrebno je razgovarati sa ţenom o prikladnosti lijeka Crypineo.

Ţenu treba savjetovati da se u slučaju pogoršanja ili prvog pojavljivanja bilo kojeg od ovih stanja ili rizičnih faktora obrati svome liječniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu lijeka Crypineo. U slučaju potvrĎene ili suspektne VTE ili ATE primjenu KHK-a treba prekinuti. U slučaju da je

započeto antikoagulantno liječenje, potrebno je uvesti odgovarajuću zamjensku metodu kontracepcije zbog teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarina).

 Poremećaji cirkulacije

Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK) povećava rizik od venske tromboembolije u usporedbi s rizikom bez KHK-a. Lijekovi koji sadrţe levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najniţim rizikom od VTE. Drugi lijekovi, kao što je Crypineo, mogu nositi i do dvostruko veći rizik. Odluka o primjeni bilo kojeg lijeka osim onog s najniţim rizikom od VTE moţe se donijeti samo nakon razgovora sa ţenom kako bi se osiguralo da razumije rizik od VTE povezan s lijekom Crypineo, kako trenutno postojeći čimbenici rizika utječu na taj rizik te da je rizik od VTE najveći u prvoj godini primjene. TakoĎer postoje neki

dokazi da je rizik veći kad se KHK počinje ponovo primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana. 60446929817100

Od ţena koje ne primjenjuju KHK i nisu trudne, otprilike će 2 od njih 10 000 razviti VTE tijekom razdoblja od jedne godine. MeĎutim, u svake pojedine ţene rizik moţe biti puno veći, ovisno o njezinim postojećim čimbenicima rizika (vidjeti niţe).

Procjenjuje se1 da će od 10 000 ţena koje koriste KHK koji sadrţi drospirenon izmeĎu 9 i 12 ţena razviti VTE unutar jedne godine; u usporedbi s otprilike 6 2 ţena od ţena koje koriste KHK koji sadrţi levonorgestrel.

U oba slučaja broj slučajeva VTE po godini je manji od broja koji se očekuje tijekom trudnoće ili u postpartalnom razdoblju.

VTE moţe imati smrtni ishod u 1 - 2 % slučajeva.

Broj VTE dogaĎaja na 10 000 ţena u jednoj godini

900988-3095629

U korisnica KHK-a iznimno rijetko je bio zabiljeţen nastanak tromboze u drugim krvnim ţilama, npr. jetrenim, mezenterijskim, renalnim ili retinalnim venama i arterijama.

1 Ove su incidencije procijenjene na temelju svih podataka iz epidemioloških ispitivanja uz korištenje relativnih rizika za različite lijekove u usporedbi s KHK-ima koji sadrţe levonorgestrel.

2 Srednja točka raspona od 5 - 7 na 10 000 ţena/godina, temeljeno na relativnom riziku za KHK-e koji sadrţe levonorgestrel naspram rizika bez KHK-a od pribliţno 2,3 - 3,6.

Čimbenici rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KHK-a moţe značajno porasti u ţena s dodatnim čimbenicima rizika, osobito u slučaju višestrukih čimbenika rizika (vidjeti tablicu).

Lijek Crypineo kontraindiciran je ako ţena ima višestruke čimbenike rizika zbog čega je rizik od venske tromboze visok (vidjeti dio 4.3). Ako ţena ima više od jednog čimbenika rizika moguće je da je porast rizika veći od zbroja pojedinih čimbenika - u tom slučaju treba uzeti u obzir ukupan rizik od VTE. Ako se smatra da je omjer koristi i rizika negativan, KHK se ne smije propisati (vidjeti dio 4.3).

Tablica: Čimbenici rizika za VTE

5

832408-3736340Čimbenik rizika Napomena Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m2) Rizik značajno raste s porastom BMI-a. Osobito je vaţno uzeti u obzir prisutni li su i drugi čimbenici rizika. Dugotrajna imobilizacija, veći kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika trauma. Napomena: privremena imobilizacija, uključujući putovanje avionom dulje od 4 sata, takoĎer moţe biti čimbenik rizika za VTE, osobito u ţena s drugim čimbenicima rizika. U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu tableta (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata najmanje 4 tjedna unaprijed) te nastaviti s primjenom tek dva tjedna nakon potpune remobilizacije. Za izbjegavanje neţeljene trudnoće treba primijeniti drugu metodu kontracepcije. Ako primjena lijeka Crypineo nije prekinuta unaprijed potrebno je razmotriti antitrombotsko liječenje. Pozitivna obiteljska anamneza (pojava venske tromboembolije u braće/sestara ili roditelja, osobito u mlaĎoj dobi, npr. prije 50. godine ţivota). Ako se sumnja na nasljednu predispoziciju, ţenu treba uputiti specijalistu na savjetovanje prije donošenja odluke u primjeni bilo kojeg KHK-a. Druga zdravstvena stanja povezana s VTE Rak, sistemski eritemski lupus, hemolitičko-uremijski sindrom, kronična upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) te anemija srpastih stanica. Porast dobi Osobito nakon 35. godine ţivota.

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoziteta vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir i povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a osobito u razdoblju od 6 tjedana puerperija (za informacije o trudnoći i dojenju vidjeti dio 4.6).

Simptomi VTE-a (duboke venske tromboze i plućne embolije)

Ţenama treba savjetovati da u slučaju pojave simptoma potraţe hitnu medicinsku pomoć i da obavijeste liječnika da uzimaju KHK.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

- jednostrano oticanje noge i/ili stopala ili uzduţ vene u nozi;

- bol ili osjetljivost u nozi koja se moţe osjećati samo pri stajanju ili hodanju; - topliju zahvaćenu nogu, crvenu ili promijenjenu boju koţe na nozi.

Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

- iznenadan nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja; - iznenadan kašalj koji moţe biti popraćen hemoptizom;

- oštru bol u prsima;

- jaku ošamućenost ili omaglicu; - brze ili nepravilne otkucaje srca.

Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak zraka, kašalj) su nespecifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeniji ili manje teški dogaĎaji (npr. respiratorne infekcije).

Ostali znakovi vaskularne okluzije mogu uključivati: iznenadnu bol, oticanje i plavičastu obojenost ekstremiteta.

Ako doĎe do okluzije u oku simptomi mogu varirati od bezbolnog zamućenja vida koje moţe progredirati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida moţe nastupiti gotovo odmah.

Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KHK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnih dogaĎaja (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moţdani udar). Arterijski tromboembolijski dogaĎaji mogu imati smrtni ishod.

Čimbenici rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog dogaĎaja u korisnica KHK-a raste u ţena s čimbenicima rizika (vidjeti tablicu). Lijek Crypineo kontraindiciran je ako ţena ima jedan ozbiljan ili više čimbenika rizika za ATE zbog čega je rizik od arterijske tromboze visok (vidjeti dio 4.3). Ako ţena ima više od jednog čimbenika rizika moguće je da je porast rizika veći od zbroja pojedinih čimbenika - u tom slučaju treba uzeti u obzir ukupan rizik. Ako se smatra da je omjer koristi i rizika negativan, KHK se ne smije propisati (vidjeti dio 4.3).

Tablica: Čimbenici rizika za ATE

881176-3439119Čimbenik rizika Objašnjenje Porast dobi Osobito iznad 35. godine ţivota. Pušenje Ţenama treba savjetovati da ne puše ako ţele koristiti KHK. Ţenama starijima od 35 godina koje nastave pušiti treba strogo savjetovati da koriste drugu metodu kontracepcije. Hipertenzija Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m2) Rizik značajno raste s porastom BMI-a. Osobito vaţno u ţena koje imaju dodatne čimbenike rizika. Pozitivna obiteljska anamneza (pojava arterijske tromboembolije u braće/sestara ili roditelja, osobito u mlaĎoj dobi, npr. prije 50. godine ţivota). Ako se sumnja na nasljednu predispoziciju, ţenu treba uputiti specijalistu na savjetovanje prije donošenja odluke u primjeni bilo kojeg KHK-a. Migrena Učestalija pojava ili teţa migrena tijekom primjene KHK-a (što moţe biti prodromalno stanje za cerebrovaskularni dogaĎaj) moţe biti razlog da se primjena lijeka odmah prekine. Druga zdravstvena stanja povezana sa štetnim vaskularnim dogaĎajima Dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija, bolest srčanih zalistaka i fibrilacija atrija, dislipoproteinemija te sistemski eritemski lupus.

Simptomi ATE

Ţenama treba savjetovati da u slučaju pojave simptoma potraţe hitnu medicinsku pomoć i da obavijeste liječnika da uzimaju KHK.

Simptomi cerebrovaskularnog dogaĎaja mogu uključivati:

- iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela; - iznenadno oteţano hodanje, omaglicu, gubitak ravnoteţe ili koordinacije;

- iznenadnu konfuziju, oteţan govor ili razumijevanje; - iznenadne poteškoće s vidom na jednom ili oba oka;

- iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka;

- gubitak svijesti ili nesvjesticu s epileptičkim napadajem ili bez njega.

Prolazni simptomi upućuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA).

Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

- bol, nelagodu, pritisak, teţinu, osjećaj stezanja ili punoće u prsima, ruci ili ispod prsne kosti; - nelagodu koja se širi u leĎa, čeljust, grlo, ruku, ţeludac;

- osjećaj punoće, probavne tegobe ili osjećaj gušenja; - znojenje, mučninu, povraćanje ili omaglicu;

- izrazitu slabost, tjeskobu ili nedostatak zraka; - brze ili nepravilne otkucaje srca.

 Tumori

U nekim epidemiološkim ispitivanjima zabiljeţen je povećan rizik od raka vrata maternice kod dugotrajne primjene KOK-a (> 5 godina), no još je upitno do koje se mjere taj rizik moţe pripisati

istodobnom utjecaju seksualnog ponašanja i drugih čimbenika kao što je humani papiloma virus (HPV).

U metaanalizi 54 epidemiološka ispitivanja zabiljeţeno je da postoji blago povećan relativni rizik (RR = 1,24) za postavljanje dijagnoze raka dojke u ţena koje trenutno koriste KOK-e. Povećan rizik postepeno nestaje tijekom 10 godina nakon prestanka primjene KOK-a. S obzirom da je rak dojke rijedak u ţena mlaĎih od 40 godina, razlika u većem broju postavljenih dijagnoza raka dojke u trenutnih i nedavnih korisnica KOK-a je mala u usporedbi s ukupnim rizikom od raka dojke. Ova ispitivanja ne pruţaju dokaz uzročne povezanosti. Uočen obrazac povećanog rizika moţe biti zbog ranijeg postavljanja dijagnoze raka dojke u korisnica KOK-a, bioloških učinaka KOK-a ili kombinacije oba razloga. Rak dojke dijagnosticiran u ţena koje su bilo kada koristile KOK češće je bio manje klinički uznapredovao od raka dijagnosticiranog u ţena koje nikada nisu koristile KOK.

U rijetkim su slučajevima zabiljeţeni benigni tumori jetre, a još rjeĎe maligni tumori jetre u korisnica KOK-a. U izoliranim slučajevima ovi su tumori doveli do intraabdominalnih krvarenja opasnih po ţivot. Tumor jetre treba uzeti u obzir kao diferencijalnu dijagnozu kada u ţena koje uzimaju KOK doĎe do jake boli u gornjem dijelu abdomena, povećanja jetre te znakova intraabdominalnog krvarenja.

Uz primjenu KOK-a s većim dozama (50 µg etinilestradiola) rizik od raka endometrija i ovarija je smanjen. Vrijedi li isto i za KOK-e s niţim dozama tek treba potvrditi.

 Druga stanja

Progestagenska komponenta lijeka Crypineo antagonist je aldosterona sa svojstvom štednje kalija. U većini se slučajeva ne očekuje povećanje razine kalija. MeĎutim, u kliničkom ispitivanju u nekih bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije koje su istodobno uzimale lijekove koji štede kalij, razine kalija u serumu su blago, ali ne značajno, porasle tijekom uzimanja drospirenona. Zbog toga se preporučuje provjeriti razinu serumskog kalija tijekom prvog ciklusa primjene u bolesnica sa znakovima renalne insuficijencije i serumskim vrijednostima kalija na gornjoj granici referentnog raspona prije primjene, i to osobito tijekom istodobne primjene lijekova koji štede kalij. Vidjeti takoĎer dio 4.5.

Ţene s hipertrigliceridemijom ili hipertrigliceridemijom u obiteljskoj anamnezi mogu imati povećan rizik od nastanka pankreatitisa za vrijeme primjene KOK-a.

Iako je u mnogih ţena koje uzimaju KOK-e zabiljeţen blagi porast krvnog tlaka, slučajevi klinički značajnog porasta tlaka su rijetki. Samo je u tim rijetkim slučajevima opravdano odmah prekinuti uzimanje KOK-a. Ako su tijekom primjene KOK-a u slučaju prethodno postojeće hipertenzije vrijednosti krvnog tlaka stalno povećane ili ako značajan porast krvnog tlaka ne reagira odgovarajuće na liječenje antihipertenzivima, primjena KOK-a mora se prekinuti. Kada se to smatra primjerenim, primjena KOK-a moţe se nastaviti ako se mogu postići normalne vrijednosti krvnog tlaka antihipertenzivnim liječenjem.

Zabiljeţena je pojava ili pogoršanje sljedećih stanja i u trudnoći i uz primjenu KOK-a, iako povezanost s njihovom primjenom nije jasno dokazana: ţutica i/ili svrbeţ povezan s kolestazom, ţučni kamenci, porfirija, sistemski eritemski lupus, hemolitičko-uremijski sindrom, Sydenhamova koreja, gestacijski herpes i gubitak sluha povezan s otosklerozom.

Egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema

Akutni ili kronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid uzimanja KOK-a dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalne vrijednosti. Ponovno pojavljivanje kolestatske ţutice i/ili pruritusa povezanog s kolestazom koji su se prethodno pojavili tijekom trudnoće ili prethodnog uzimanja spolnih hormona zahtijevaju prekid primjene KOK-a.

Iako KOK-i mogu imati utjecaj na perifernu inzulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, nema dokaza o potrebi za promjenom terapijskog reţima u ţena s dijabetesom koje koriste kombinirane KOK-e s niskim dozama (koji sadrţe < 0,05 mg etinilestradiola). MeĎutim, ţene s dijabetesom treba se paţljivo

Tijekom primjene KOK-a prijavljeno je pogoršanje epilepsije, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa. Depresivno raspoloţenje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva. Depresija moţe biti ozbiljna te je dobro poznat rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. Ţene treba savjetovati da se u slučaju promjena raspoloţenja i simptoma depresije, uključujući i one nastale ubrzo nakon početka primjene, jave svom liječniku.

Ponekad se moţe pojaviti kloazma, osobito u ţena s anamnezom kloazme u trudnoći. Ţene sklone kloazmi trebaju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju KOK-e.

Zdravstveni pregled/savjetovanje

Prije uvoĎenja ili ponovne primjene lijeka Crypineo, mora se uzeti potpuna osobna anamneza (uključujući obiteljsku anamnezu) te isključiti trudnoća. Potrebno je izmjeriti krvni tlak te napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4). Vaţno je ţeni skrenuti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući i rizik primjene lijeka Crypineo u usporedbi s drugim KHK-ima, simptomima VTE i ATE, poznatim čimbenicima rizika te o tome što učiniti u slučaju sumnje na trombozu.

Ţenu takoĎer treba uputiti da paţljivo pročita uputu o lijeku te da se pridrţava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrĎenim smjernicama za praksu te biti prilagoĎeni pojedinoj ţeni.

Ţenama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS-a) i drugih spolno prenosivih bolesti.

Smanjena djelotvornost

Djelotvornost KOK-a moţe biti smanjena u slučaju npr. propuštenih tableta (vidjeti dio 4.2), gastrointestinalnih poremećaja (vidjeti dio 4.2) ili istodobnog uzimanja drugih lijekova (vidjeti dio 4.5).

Smanjena kontrola ciklusa

Uz sve KOK-e moţe se pojaviti nepravilno krvarenje (točkasto ili probojno krvarenje), osobito tijekom prvih mjeseci primjene. Zbog toga ocjena bilo kakvog nepravilnog krvarenja ima smisla tek nakon razdoblja prilagodbe od otprilike tri ciklusa.

Ako nepravilnosti krvarenja perzistiraju ili se jave nakon prethodno pravilnih ciklusa treba razmotriti uzroke koji nisu povezani s hormonima te provesti odgovarajuće dijagnostičke mjere kako bi se isključili malignitet ili trudnoću. Te mjere mogu uključivati i kiretaţu.

U nekih se ţena neće javiti prijelomno krvarenje tijekom razdoblja bez tableta. Ako se KOK uzimao u skladu s uputama navedenima u dijelu 4.2 nije vjerojatno da je ţena trudna. MeĎutim, ako se KOK nije uzimao u skladu s tim uputama prije prvog izostalog prijelomnog krvarenja ili ako su izostala dva prijelomna krvarenja, prije nastavka primjene KOK-a mora se isključiti trudnoća.

Ovaj lijek sadrţi 62 mg laktoze po tableti. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Napomena: Kako bi se utvrdile moguće interakcije, potrebno je pročitati informacije o istodobno propisivanim lijekovima.

 Djelovanje drugih lijekova na lijek Crypineo

Do interakcija moţe doći s lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime što moţe imati za posljedicu pojačan klirens spolnih hormona te dovesti do probojnog krvarenja i/ili neuspjeha

60446929817100

Zbrinjavanje

Indukcija enzima moţe se uočiti već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima općenito se moţe vidjeti unutar nekoliko tjedana. Nakon prestanka liječenja indukcija enzima moţe trajati još otprilike 4 tjedna.

Kratkotrajno liječenje

Ţene liječene lijekovima koji induciraju enzime privremeno trebaju dodatno koristiti mehaničku ili neku drugu metodu kontracepcije uz KOK. Mehaničku metodu kontracepcije mora se koristiti tijekom cijelog razdoblja istodobnog uzimanja lijeka te tijekom 28 dana nakon prekida uzimanja. Ako liječenje traje dulje od trajanja primjene tableta u pakiranju KOK-a, mora se odmah nastaviti s primjenom sljedećeg pakiranja KOK-a, bez uobičajenog razdoblja bez tableta.

Dugotrajno liječenje

U ţena na dugotrajnom liječenju lijekovima koji induciraju jetrene enzime, preporučuje se druga, pouzdana nehormonska metoda kontracepcije.

U literaturi su opisane sljedeće interakcije.

Tvari koje pojačavaju klirens KOK-a (smanjena djelotvornost KOK-a indukcijom enzima), npr.: barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin te lijekovi protiv HIV-a (ritonavir, nevirapin i efavirenz) te moguće i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat te lijekovi koji sadrţe biljni pripravak gospine trave (Hypericum perforatum).

Tvari s promjenjivim djelovanjem na klirens KOK-a

Kada se primjenjuju istodobno s KOK-ima mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i

ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući i kombinacije s inhibitorima HCV-a mogu povećati ili smanjiti plazmatske koncentracije estrogena ili progestina. Krajnji učinak ovih promjena moţe u nekim slučajevima biti klinički relevantan.

Zbog toga je potrebno pročitati informacije o istodobno primjenjivanim lijekovima za HIV/HCV kako bi se identificirale moguće interakcije te odgovarajuće preporuke. U slučaju bilo kakve sumnje ţena na terapiji inhibitorima proteaze ili ne-nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze treba koristiti dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.

Tvari koje smanjuju klirens KOK-a (inhibitori enzima)

Klinički značaj mogućih interakcija s inhibitorima enzima nije poznat.

Istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A4 moţe povećati plazmatske koncentracije estrogena, progestina ili oba hormona.

U ispitivanju višestrukih doza s kombinacijom drospirenon (3 mg/dan) / etinilestradiol (0,02 mg/dan) istodobna primjena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola tijekom 10 dana povećala je AUC (0-24 h) drospirenona 2,7 puta te etinilestradiola 1,4 puta.

Pokazalo se da doze etorikoksiba od 60 do 120 mg/dan povećavaju plazmatske koncentracije etinilestradiola za 1,4 do 1,6 puta kada se uzimaju istodobno s kombiniranim hormonskim kontraceptivom koji sadrţi 0,035 mg etinilestradiola.

 Djelovanje lijeka Crypineo na druge lijekove

KOK-i mogu djelovati na metabolizam nekih drugih djelatnih tvari. U skladu s tim koncentracije u plazmi i tkivima mogu se povećati (npr. ciklosporin) ili smanjiti (npr. lamotrigin).

Na temelju ispitivanja interakcija in vivo u ţena koje su dobrovoljno sudjelovale u ispitivanju, a uzimale su omeprazol, simvastatin ili midazolam kao marker supstrat, nije vjerojatna klinički značajna interakcija drospirenona pri dozama od 3 mg s drugim djelatnim tvarima čiji je metabolizam posredovan citokromom P450.

Klinički podaci upućuju na to da etinilestradiol inhibira klirens supstrata za CYP1A2 što dovodi do blagog (npr. teofilin) ili umjerenog (npr. tizanidin) porasta njihove koncentracije u plazmi.

 Farmakodinamičke interakcije

10

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) liječenih lijekovima koji sadrţe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) značajno su se češće javljala u ţena koje su uzimale lijekove koji su sadrţavali etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Osim toga, povišenje razine ALT-a zabiljeţeno je i u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile i lijekove koji sadrţe etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.3).

Zbog toga korisnice lijeka Crypineo moraju prijeći na neku drugu metodu kontracepcije (npr. kontraceptiv koji sadrţi samo progestagen ili nehormonske metode) prije početka terapije navedenim reţimima kombinacije lijekova. Lijek Crypineo moţe se ponovno uvesti 2 tjedna nakon završetka terapije navedenim reţimima kombinacije lijekova.

U bolesnica bez insuficijencije bubrega istodobna primjena drospirenona i ACE inhibitora ili NSAIL-ova nije značajno utjecala na razine kalija u serumu. MeĎutim, istodobna primjena lijeka

Crypineo s antagonistima aldosterona ili diureticima koji štede kalij nije ispitivana. U takvom slučaju treba provjeriti razinu kalija u serumu tijekom prvog terapijskog ciklusa. Vidjeti takoĎer dio 4.4.

 Drugi oblici interakcija

Laboratorijski nalazi

Primjena kontracepcijskih steroida moţe utjecati na rezultate nekih laboratorijskih testova, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitnjače, nadbubreţne ţlijezde i bubrega, plazmatske razine proteina (nosača), npr. globulina koji veţe kortikosteroide i lipidnih/lipoproteinskih frakcija, parametre metabolizma ugljikohidrata te parametre koagulacije i fibrinolize. Promjene uglavnom ostaju unutar normalnog raspona laboratorijskih vrijednosti. Drospirenon svojim blagim antimineralokortikoidnim djelovanjem inducira porast aktivnosti renina u plazmi i porast razine aldosterona.

Trudnoća

Ovaj lijek nije indiciran tijekom trudnoće

Ako tijekom primjene drospirenona/etinilestradiola doĎe do trudnoće, primjena se mora odmah prekinuti. Opseţna epidemiološka ispitivanja nisu otkrila povećan rizik od priroĎenih anomalija u djece roĎene od ţena koje su koristile KOK-e prije trudnoće, niti teratogene učinke kada su se KOK-i nehotično primjenjivali tijekom trudnoće.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su nuspojave tijekom trudnoće i laktacije (vidjeti dio 5.3). Na temelju ovih podataka o ţivotinjama nuspojave zbog hormonskog djelovanja aktivnih tvari ne mogu se isključiti. MeĎutim, općenito iskustvo s KOK-ima tijekom trudnoće nije pruţilo dokaze stvarnih nuspojava u ljudi.

Dostupni podaci o primjeni drospirenona/etinilestradiola tijekom trudnoće su previše ograničeni da bi se moglo donijeti zaključke o negativnom djelovanju drospirenona/etinilestradiola na trudnoću i zdravlje fetusa ili novoroĎenčeta. Za sada nema dostupnih relevantnih epidemioloških podataka.

Pri ponovnom uvoĎenju drospirenona/etinilestradiola treba se uzeti u obzir povećan rizik od VTE tijekom postpartalnog razdoblja (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Dojenje

KOK-i mogu utjecati na laktaciju jer mogu smanjiti količinu i promijeniti sastav majčinog mlijeka. Zbog toga se primjena KOK-a općenito ne preporučuje dok majka koja doji ne odvikne dijete od dojenja. Male količine kontracepcijskih steroida i/ili njihovih metabolita mogu se izlučivati u majčino mlijeko tijekom primjene KOK-a. Te količine mogu utjecati na dijete.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. U korisnica KOK-a nije uočen utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Za ozbiljne nuspojave u korisnica KOK-a vidjeti takoĎer dio 4.4.

Tijekom primjene drospirenona/etinilestradiola prijavljene su sljedeće nuspojave:

832408-6981022Organski sustav (MedDRA) Učestalost nuspojava Često ≥ 1/100 i < 1/10 Manje često ≥ 1/1000 i < 1/100 Rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000 Nepoznato Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost, Astma Pogoršanje simptoma nasljednog ili stečenog angioedema Psihijatrijski poremećaji Depresivno raspoloţenje Povećan libido Smanjen libido Poremećaji ţivčanog sustava Glavobolja Poremećaji uha i labirinta Hipoakuzija Krvoţilni poremećaji Migrena Hipertenzija Hipotenzija Venska tromboembolija (VTE) Arterijska tromboembolija (ATE) Poremećaji probavnog sustava Mučnina Povraćanje Dijareja Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Akne Ekcem Pruritus Alopecija Nodozni eritem Multiformni eritem Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Menstrualni poremećaji Intermenstrualno krvarenje Bol u dojkama Osjetljivost dojki Vaginalni iscjedak Vulvovaginalna kandidijaza Povećanje dojki Vaginalna infekcija Iscjedak iz dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Zadrţavanje tekućine Povećana tjelesna teţina Smanjena tjelesna teţina

Opis odabranih nuspojava

U ţena koje koriste KHK-e uočen je povećan rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih dogaĎaja, uključujući infarkt miokarda, moţdani udar, tranzitorne ishemijske atake, vensku trombozu i plućnu emboliju, što je detaljnije opisano u dijelu 4.4.

U ţena koje koriste KOK-e prijavljene su sljedeće ozbiljne nuspojave, koje su opisane u dijelu 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi:

- venski tromboembolijski poremećaji;

- arterijski tromboembolijski poremećaji; - hipertenzija;

- tumori jetre;

- pojava ili pogoršanje stanja za koja nije dokazana povezanost s primjenom KOK-a: Crohnova

bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, miom maternice, porfirija, sistemski eritemski lupus, gestacijski

herpes, Sydenhamova koreja, hemolitičko-uremijski sindrom; kolestatska ţutica; - kloazma;

- akutni ili kronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid uzimanja KOK-a dok se

parametri funkcije jetre ne vrate na normalne vrijednosti;

Učestalost postavljanja dijagnoze raka dojke je vrlo malo povećana u korisnica KOK-a. Budući da je rak dojke rijedak u ţena mlaĎih od 40 godina, povećana učestalost je mala u odnosu na ukupan rizik od raka dojke. Uzročna povezanost s primjenom KOK-a nije poznata. Za daljnje informacije vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili kontracepcijski neuspjeh moţe biti posljedica interakcija drugih lijekova (induktora enzima) s oralnim kontraceptivima (vidjeti dio 4.5).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322961900988484454Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Još nije bilo slučajeva predoziranja drospirenonom/etinilestradiolom. Na temelju općeg iskustva s kombiniranim oralnim kontraceptivima simptomi koji bi se mogli pojaviti u takvom slučaju su mučnina, povraćanje i prijelomno krvarenje. Prijelomno krvarenje se moţe pojaviti čak i u djevojčica prije menarhe ako slučajno uzmu lijek. Nema antidota, a daljnje liječenje treba biti simptomatsko.

Farmakoterapijska skupina: progestageni i estrogeni, fiksne kombinacije

ATK oznaka: G03AA12

Pearl indeks za neuspjeh metode: 0,09 (gornja granica pouzdanosti od 95 %, dvostrano: 0,32). Ukupni Pearl indeks (neuspjeh metode + neuspjeh bolesnice): 0,57 (gornja granica pouzdanosti od 95 %, dvostrano: 0,90).

Kontracepcijski učinak drospirenona/etinilestradiola temelji se na interakciji različitih čimbenika od kojih se najvaţnijima smatraju inhibicija ovulacije i promjene endometrija.

Ovaj je lijek kombinirani oralni kontraceptiv s etinilestradiolom i progestagenom drospirenonom. U

6044692105147terapijskom rasponu drospirenon takoĎer ima antiandrogena i blaga antimineralokortikoidna svojstva.

Nema estrogeno, glukokortikoidno niti antiglukokortikoidno djelovanje. Zbog toga je farmakološki profil drospirenona vrlo sličan onome prirodnog hormona progesterona.

Klinička ispitivanja upućuju na to da blaga antimineralokortikoidna svojstva drospirenona/etinilestradiola rezultiraju blagim antimineralokortikoidnim djelovanjem.

 Drospirenon

Apsorpcija

Peroralno primijenjen drospirenon se brzo i gotovo potpuno apsorbira. Maksimalne koncentracije djelatne tvari u serumu od otprilike 38 ng/ml postiţu se otprilike 1-2 sata nakon jednokratne ingestije. Bioraspoloţivost iznosi izmeĎu 76 i 85 %. Istodobna ingestija hrane ne utječe na bioraspoloţivost drospirenona.

Distribucija

Nakon peroralne primjene serumske se razine drospirenona smanjuju s terminalnim poluvijekom od 31 sata. Drospirenon se veţe na serumski albumin, a ne veţe se na globulin koji veţe spolne hormone (SHBG) niti globulin koji veţe kortikosteroide (CBG). Samo je 3 - 5 % ukupne koncentracije djelatne tvari u serumu prisutno u obliku slobodnog steroida. Porast SHBG-a induciran etinilestradiolom ne utječe na vezanje drospirenona na serumske proteine. Prosječan prividni volumen distribucije drospirenona iznosi 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformacija

Drospirenon se nakon peroralne primjene opseţno metabolizira. Glavni metaboliti u plazmi su kiseli oblik drospirenona koji nastaje otvaranjem laktonskog prstena, i 4,5-dihidrodrospirenon-3-sulfat koji nastaje redukcijom te zatim sulfatacijom. Drospirenon je takoĎer podloţan oksidativnom metabolizmu kataliziranom enzimom CYP3A4.

Drospirenon in vitro moţe slabo do umjereno inhibirati enzime CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 citokroma P450.

Eliminacija

Stopa metaboličkog klirensa drospirenona iz seruma je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon se u nepromijenjenom obliku izlučuje samo u tragovima. Metaboliti drospirenona izlučuju se fecesom i urinom s omjerom izlučivanja od otprilike 1,2 do 1,4. Poluvijek izlučivanja metabolita urinom i fecesom iznosi pribliţno 40 sati.

Stanje dinamičke ravnoteţe

Tijekom terapijskog ciklusa maksimalne koncentracije drospirenona u serumu u stanju dinamičke ravnoteţe od oko 70 ng/ml postiţu se nakon otprilike 8 dana liječenja. Razina drospirenona u serumu nakuplja se uz faktor od oko 3, kao posljedica omjera terminalnog poluvijeka i intervala doziranja.

Posebne populacije

Utjecaj oštećenja funkcije bubrega

Serumske razine drospirenona u stanju dinamičke ravnoteţe u ţena s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 50 - 80 ml/min) bile su usporedive s onima u ţena s normalnom funkcijom bubrega. Razine drospirenona u serumu bile su prosječno 37 % veće u ţena s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30 - 50 ml/min) u usporedbi s onima u ţena s normalnom funkcijom bubrega. Liječenje drospirenonom dobro su podnosile i ţene s blagim i ţene s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Pri liječenju drospirenonom nisu uočeni nikakvi klinički značajni učinci na koncentraciju kalija u serumu.

Utjecaj oštećenja funkcije jetre

U ispitivanju jednokratnih doza, oralni klirens (Cl/F) bio je smanjen pribliţno 50 % u dobrovoljki s

604469294386H A 371614716449014 umjerenim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s onim u ţena s normalnom funkcijom jetre. Uočen L M E D

pad klirensa drospirenona u dobrovoljki s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije se očitovao kao bilo kakva vidljiva razlika koncentracije kalija u serumu. Čak i uz dijabetes i istodobnu primjenu spironolaktona (dva predispozicijska čimbenika za hiperkalijemiju) nije uočen porast koncentracija kalija u serumu iznad gornje granice normalnog raspona. Moţe se zaključiti da bolesnice s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) dobro podnose drospirenon. 60446929817100

Etničke skupine

Nisu uočene klinički relevantne razlike u farmakokinetici drospirenona ili etinilestradiola izmeĎu bjelkinja i ţena japanskog porijekla.

 Etinilestradiol

Apsorpcija

Etinilestradiol se nakon ingestije apsorbira brzo i potpuno. Nakon primjene 30 µg, vršna koncentracija u plazmi od oko 100 pg/ml postiţe se 1 - 2 sata nakon ingestije. Etinilestradiol u velikoj mjeri podlijeţe metabolizmu prvog prolaska što dovodi do velikih interindividualnih razlika. Apsolutna bioraspoloţivost iznosi otprilike 45 %.

Distribucija

Etinilestradiol ima prividni volumen distribucije od oko 5 l/kg i otprilike ga je 98 % vezano na proteine plazme. Etinilestradiol inducira sintezu SHBG-a i CBG-a u jetri. Tijekom primjene 30 µg etinilestradiola, koncentracija SHBG-a u plazmi porasla je sa 70 na otprilike 350 nmol/l.

Etinilestradiol u malim količinama prelazi u majčino mlijeko (0,02 % doze).

Biotransformacija

Etinilestradiol u značajnoj mjeri podlijeţe metabolizmu prvog prolaza u crijevu i jetri. Etinilestradiol se primarno metabolizira aromatskom hidroksilacijom pri čemu nastaju različiti hidroksilirani i metilirani metaboliti koji su prisutni kao slobodni metaboliti i kao konjugati glukuronida i sulfata. Stopa klirensa metabolita etinilestradiola je oko 5 ml/min/kg.

Etinilestradiol je in vitro reverzibilni inhibitor enzima CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, kao i inhibitor mehanizma enzima CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.

Eliminacija

Etinilestradiol se ne izlučuje u neizmijenjenom obliku u značajnoj mjeri. Metaboliti etinilestradiola izlučuju se putem urina i ţuči u omjeru 4:6. Poluvijek izlučivanja metabolita iznosi oko jedan dan. Poluvijek eliminacije iznosi 20 sati.

Stanje dinamičke ravnoteţe

Stanje dinamičke ravnoteţe postiţe se tijekom druge polovice ciklusa liječenja, a razine etinilestradiola u serumu nakupljaju se uz faktor od otprilike 1,4 do 2,1.

Učinci drospirenona i etinilestradiola u laboratorijskih ţivotinja bili su ograničeni na one povezane s njihovim poznatim farmakološkim djelovanjem. To se osobito odnosi na ispitivanja reproduktivne toksičnosti koja su pokazala embriotoksične i fetotoksične učinke u ţivotinja koji se smatraju specifičnima za vrstu. Pri izloţenostima većima od izloţenosti korisnica drospirenona/etinilestradiola, učinci na spolnu diferencijaciju uočeni su u fetusa štakora, ali ne i majmuna.

Ispitivanja procjene rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja procjene rizika za okoliš (ERA) pokazala su da etinilestradiol i drospirenon imaju potencijal za predstavljanje rizika za vodeni okoliš (vidjeti dio 6.6).

Jezgra tablete: laktoza hidrat kukuruzni škrob

škrob, prethodno geliran krospovidon

povidon polisorbat 80

magnezijev stearat.

Ovojnica tablete:

Opadry yellow II (poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran; titanijev dioksid (E171); makrogol 3350; talk; ţeljezov oksid, ţuti (E172))

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Filmom obloţene tablete pakirane su u PVC/PVDC/Al blisterima.

Blister sadrţi 21 tabletu rasporeĎenu u tri reda (svaki red sadrţi 7 tableta).

Kartonska kutija sadrţi jedan blister s 21 tabletom i uputu o lijeku.

Ovaj lijek moţe predstavljati rizik za okoliš (vidjeti u dijelu 5.3.). Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

 Crypineo je kontracepcijska tableta koja se koristi za sprečavanje trudnoće.

 Svaka tableta sadrži malu količinu dva različita ženska hormona pod nazivom

drospirenon i etinilestradiol.

 Kontracepcijske tablete koje sadrže dva hormona nazivaju se ''kombinirane'' tablete.

Slijedi popis nuspojava koje su povezane s primjenom drospirenona/etinilestradiola:

Ozbiljne nuspojave

Smjesta se obratite liječniku ako dobijete bilo koji od sljedećih simptoma:

 teške alergijske reakcije kao što je angioedem – znakovi uključuju oticanje lica, jezika i/ili grla i/ili otežano gutanje, ili koprivnjaču uz moguće otežano disanje (rijetko) (pogledajte takoĎer dio „Upozorenja i mjere opreza“);

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - depresivno raspoloženje

- glavobolja, migrena - mučnina

- bolovi u dojkama, osjetljivost dojki, menstrualni poremećaji, krvarenje izmeĎu prijelomnih krvarenja, gust bjelkasti iscjedak iz rodnice, gljivična infekcija rodnice

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - povećanje dojki

- promijenjen interes za spolne odnose - visok krvni tlak, nizak krvni tlak

- povraćanje, proljev

- akne, jak svrbež, osip na koži, gubitak kose (alopecija)

- infekcija rodnice

- zadržavanje tekućine

- promjene tjelesne težine

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - oštećenje sluha

- astma

- iscjedak iz dojki

- alergijske reakcije (preosjetljivost)

- kožne promjene nodozni eritem (karakteriziran bolnim crvenkastim čvorićima na koži ili multiformni eritem (karakteriziran osipom s crvenilom ili ranama u obliku mete)

- štetni krvni ugrušci u veni ili arteriji, primjerice: o u nozi ili stopalu (tj. DVT)

o u plućima (tj. PE) o srčani udar

o moždani udar

o mali moždani udar ili prolazni simptomi nalik moždanom udaru, stanje poznato kao

prolazni ishemijski napadaj (TIA)

o krvni ugrušci u jetri, želucu/crijevima, bubrezima ili oku

Vjerojatnost nastanka krvnog ugruška može biti veća ako imate neka druga stanja koje povećavaju taj rizik (za više informacija o stanjima koja povećavaju rizik od krvnih ugrušaka i simptomima krvnog ugruška pogledajte dio 2).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzmite jednu tabletu lijeka Crypineo svaki dan, s malom količinom vode ako je potrebno. Možete uzeti tablete s hranom ili bez nje, ali biste trebali uzimati tablete svaki dan u otprilike isto vrijeme.

Pakiranje sadrži 21 tabletu. Pored svake tablete na blisteru otisnut je dan u tjednu u koji ju treba uzeti. Ako, primjerice, počinjete u srijedu, uzmite tabletu pored koje stoji SRI. Slijedite smjer strelica na blisteru sve dok ne uzmete sve tablete.

Zatim sljedećih 7 dana nemojte uzimati tablete. Tijekom tih 7 dana bez tableta (tjedan prekida ili pauze) treba započeti krvarenje. To takozvano prijelomno krvarenje obično počinje 2. ili 3. dana u tjednu pauze.

Osmi dan nakon zadnje tablete lijeka Crypineo (tj. nakon pauze od 7 dana, tjedna pauze) trebate početi koristiti novo pakiranje, bez obzira je li krvarenje prestalo ili ne. To znači da svako pakiranje trebate početi koristiti istog dana u tjednu te da bi se prijelomno krvarenje svakog mjeseca trebalo pojavljivati istog dana u tjednu.

Ako budete koristili lijek Crypineo na ovaj način, bit ćete zaštićeni od trudnoće i tijekom 7 dana bez tableta.

Kada možete početi s prvim pakiranjem?

 Ako tijekom prethodnog mjeseca niste uzimali hormonski kontraceptiv

Počnite uzimati lijek Crypineo prvog dana ciklusa (tj. prvog dana mjesečnice). Ako počnete uzimati lijek Crypineo prvog dana mjesečnice, bit ćete odmah zaštićeni od trudnoće. Tablete možete početi uzimati i 2. - 5. dana ciklusa, ali onda morate koristiti i dodatne mjere zaštite (na primjer prezervativ) tijekom prvih 7 dana.

 Prelazak s kombiniranog hormonskog kontraceptiva ili kombiniranog kontracepcijskog

vaginalnog prstena ili flastera

Najbolje bi bilo da počnete uzimati lijek Crypineo prvog dana nakon posljednje djelatne tablete (zadnja tableta koja sadrži djelatne tvari) prethodnog lijeka, a najkasnije dan nakon razdoblja bez uzimanja tableta prethodnog lijeka (ili nakon uzimanja posljednje neaktivne tablete prethodnog lijeka). Kod prelaska s kombiniranog kontracepcijskog vaginalnog prstena ili flastera slijedite savjet svog liječnika.

 Prelazak s metode koja sadrži samo progestagen (tablete koje sadrže samo progestagen,

injekcija, implantat ili intrauterini uložak (IUS) koji otpušta progestagen)

Možete prijeći s tableta koje sadrže samo progestagen bilo koji dan (u slučaju implantata ili IUS-a na dan njegova uklanjanja, s injekcija na dan sljedeće planirane injekcije), ali u svakom od navedenih slučajeva koristite dodatne mjere zaštite (na primjer prezervativ) tijekom prvih 7 dana uzimanja lijeka Crypineo.

 Nakon spontanog ili izazvanog pobačaja Slijedite savjet svog liječnika.

 Nakon poroda

Možete početi uzimati lijek Crypineo izmeĎu 21. i 28. dana nakon poroda. Ako počnete poslije

28. dana, koristite takozvanu mehaničku metodu zaštite (na primjer prezervativ) tijekom prvih sedam dana uzimanja lijeka Crypineo.

Ako ste nakon poroda imali spolni odnos, prije (ponovnog) početka uzimanja lijeka Crypineo prvo morate biti sigurni da niste trudni ili pričekati sljedeću mjesečnicu.

 Ako dojite i želite početi uzimati lijek Crypineo nakon poroda

Pročitajte dio ''Dojenje''.

Ako niste sigurni kada početi s uzimanjem tableta pitajte svog liječnika.

Ako uzmete više lijeka Crypineo nego što ste trebali

Ne postoje zabilježene ozbiljne štetne posljedice uzimanja previše tableta lijeka Crypineo.

Ako uzmete nekoliko tableta odjednom, možete osjećati mučninu ili povraćati ili možete krvariti iz rodnice.

Čak se i u djevojčica koje još nemaju mjesečnicu mogu javiti takva krvarenja ako nehotice uzmu ovaj lijek.

Ako ste uzeli previše tableta lijeka Crypineo, ili otkrijete da ih je uzelo dijete, obratite se liječniku ili ljekarniku za savjet.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Crypineo

 Ako kasnite manje od 12 sati s uzimanjem tablete, zaštita od trudnoće nije smanjena. Uzmite tabletu čim se sjetite, a zatim nastavite uzimati sljedeće tablete u uobičajeno vrijeme.

 Ako kasnite više od 12 sati s uzimanjem tablete, zaštita od trudnoće može biti smanjena. Što je veći broj tableta koje ste zaboravili, to je veći rizik od trudnoće.

Rizik od nepotpune zaštite od trudnoće je veći ako zaboravite tabletu na početku ili na kraju kartice. Zbog toga se trebate držati sljedećih pravila (pogledajte dijagram niže):

 Više od jedne zaboravljene tablete iz blistera Obratite se liječniku.

 Jedna zaboravljena tableta izmeĎu 1. i 7. dana

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite, čak i ako to znači da morate uzeti dvije tablete u isto vrijeme. Nastavite uzimati tablete u uobičajeno vrijeme i koristite dodatne mjere zaštite tijekom sljedećih 7 dana, na primjer prezervativ. Ako ste imali spolni odnos u tjednu prije nego što ste zaboravili tabletu trebate se obratiti svom liječniku jer postoji mogućnost trudnoće. U tom se slučaju javite svome liječniku.

 Jedna zaboravljena tableta izmeĎu 8. i 14. dana

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite, čak i ako to znači da morate uzeti dvije tablete u isto vrijeme. Nastavite uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Zaštita od trudnoće nije smanjena te ne trebate koristiti dodatne mjere zaštite.

 Jedna zaboravljena tableta izmeĎu 15. i 21. dana Možete izabrati izmeĎu dviju mogućnosti:

1. Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite, čak i ako to znači da morate uzeti dvije tablete u isto vrijeme. Nastavite uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Umjesto pauze od 7 dana bez tableta započnite novu karticu odmah nakon uzimanja zadnje tablete.

Najvjerojatnije ćete krvarenje dobiti na kraju druge kartice - ali možete imati i lagano

krvarenje ili krvarenje nalik mjesečnici tijekom primjene druge kartice.

2. Možete takoĎer prestati uzimati tablete i odmah započeti s pauzom bez tableta (zabilježite dan koji ste zaboravili uzeti tabletu). Ako želite započeti s novom karticom na dan na koji uvijek započinjete, skratite pauzu bez tableta na manje od 7 dana.

Ako slijedite jednu od ove dvije preporuke bit ćete i dalje zaštićeni od trudnoće.

 Ako ste zaboravili uzeti neku tabletu iz blistera i ne dobijete krvarenje tijekom razdoblja bez tableta moguće je da ste trudni. Obratite se svome liječniku prije nego što započnete s uzimanjem tableta iz sljedećeg pakiranja.

Sljedeći dijagram prikazuje kako postupiti ako zaboraviti uzeti tabletu/tablete:

Zaboravili ste uzeti više od jedne tablete iz jednog blistera

Obratite se liječniku za savjet.

↑

Da

↑

Zaboravili ste uzeti samo jednu ružičastu tabletu (uzeli ste ju nakon više od 12 sati kašnjenja)

1.−7. dan

8.−14. dan

Jeste li imali spolne odnose u tjednu prije zaboravljene tablete?

↓ Ne ↓

• Uzmite zaboravljenu tabletu.

• Sljedećih 7 dana koristite mehaničku metodu

zaštite (prezervativ) i

• Nastavite uzimati tablete dok ne dovršite blister.

• Uzmite zaboravljenu tabletu.

• Nastavite uzimati tablete dok ne dovršite blister.

• Uzmite zaboravljenu tabletu i nastavite uzimati

tablete dok ne dovršite blister.

• Umjesto pauze od 7 dana bez tableta počnite

novi blister.

ili

• Odmah prestanite uzimati tablete.

• Počnite pauzu bez tableta (ne dulje od 7 dana).

• Zatim počnite novu blister.

Što učiniti u slučaju povraćanja ili jakog proljeva

Ako povratite unutar 3 - 4 sata od uzimanja tablete ili imate jak proljev, postoji mogućnost da se djelatne tvari neće potpuno apsorbirati u Vaše tijelo. Situacija je gotovo ista kao kad zaboravite tabletu. Nakon povraćanja ili proljeva uzmite drugu tabletu iz rezervne kartice što je prije moguće. Ako je moguće, uzmite je unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja. Ako to nije moguće ili je prošlo 12 sati, trebate slijediti savjet u dijelu ''Ako ste zaboravili uzeti lijek Crypineo''.

OdgaĎanje krvarenja: što trebate znati

Iako se to ne preporučuje, možete odgoditi krvarenje tako da preskočite pauzu od 7 dana bez tableta i odmah nastavite s uzimanjem tableta iz nove kartice lijeka Crypineo sve do kraja. Može Vam se javiti lagano krvarenje ili krvarenje slično mjesečnici za vrijeme uzimanja druge kartice. Nakon uobičajene pauze od 7 dana bez tableta započnite sljedeću karticu.

Obratite se liječniku za savjet prije odluke o odgaĎanju krvarenja.

Promjena prvog dana krvarenja: što trebate znati

Ako uzimate tablete prema uputama, prijelomno krvarenje će započeti tijekom 7 dana bez tableta. Ako želite promijeniti taj dan, skratite pauzu bez tableta (ali nikada ju nemojte produljiti - 7 dana je maksimum!). Na primjer, ako počinjete pauzu od 7 dana bez tableta u petak i želite to promijeniti na utorak (3 dana ranije) započnite novu karticu tri dana ranije nego inače. Ako razdoblje bez tableta jako skratite (npr. na 3 dana ili manje) moguće je da tijekom tog vremena uopće nećete imati krvarenje. Kasnije možete imati lagano krvarenje ili krvarenje nalik mjesečnici.

Ako niste sigurni što učiniti, obratite se svome liječniku.

Ako prestanete uzimati lijek Crypineo

Možete prestati uzimati lijek Crypineo kada god želite. Ako ne želite zatrudnjeti, zatražite savjet svog liječnika o drugim pouzdanim metodama kontrole začeća. Ako želite zatrudnjeti, prestanite uzimati lijek Crypineo i pričekajte menstrualno krvarenje prije nego što pokušate zatrudnjeti. Tako ćete moći lakše izračunati očekivani termin poroda.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Ako Vam se pojavila neka nuspojava, osobito ako je teška ili trajna, ili ako je došlo do promjene zdravstvenog stanja i mislite da je to zbog lijeka Crypineo, obratite se svome liječniku.

Povećan rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama (venska tromboembolija (VTE)) ili arterijama (arterijska tromboembolija (ATE)) prisutan je u svih žena koje uzimaju kombinirane hormonske kontraceptive. Za detaljnije informacije o različitim rizicima povezanima s uzimanjem kombiniranih hormonskih kontraceptiva pogledajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake ''EXP''. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Crypineo sadrži

Djelatne tvari su drospirenon i etinilestradiol.

Jedna tableta sadrži 3 mg drospirenona i 0,03 mg etinilestradiola.

Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, prethodno geliran škrob, krospovidon, povidon, polisorbat 80, magnezijev stearat.

Ovojnica tablete: Opadry yellow II (djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, talk, žuti željezov oksid (E172))

Kako Crypineo izgleda i sadržaj pakiranja

Okrugle, ravne, žute, filmom obložene tablete promjera 5,7 mm.

Tablete su pakirane su u PVC/PVDC/Al blisteru.

Blister sadrži 21 tabletu rasporeĎenu u tri reda (svaki red sadrži 7 tableta). Kartonska kutija sadrži jedan blister s 21 tabletom i uputu o lijeku.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Alkaloid – INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana – Črnuče, Slovenija Tel: +386 1 300 42 90

Fax: +386 1 300 42 91 e-mail: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 6311 920 Fax: +385 1 6311 922

e-mail: [email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Hrvatska Crypineo 3 mg/0,03 mg filmom obložene tablete Bugarska Crypineo 3 mg/0.03 mg film-coated tablets Slovenija Crypineo 3 mg /0,03 mg filmsko obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2025.