Midiana 3 mg/0,03 mg filmom obložene tablete

Oralna kontracepcija.

Kod donošenja odluke o propisivanju Midiana tableta treba uzeti u obzir čimbenike rizika prisutne u pojedine ţene, osobito one za vensku tromboemboliju (VTE), te visinu rizika kod uzimanja Midiana tableta u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima (KHK)(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Način primjene: peroralna primjena.

Doziranje

Kako uzimati Midiana tablete

Tablete se moraju uzimati svaki dan u pribliţno isto vrijeme, ako je potrebno s malo tekućine, redoslijedom prikazanim na blister pakiranju. Tablete se uzimaju kontinuirano. Uzima se jedna tableta

6049264103547na dan tijekom 28 uzastopnih dana. Tablete iz svakog sljedećeg pakiranja počinju se uzimati dan

nakon uzimanja posljednje tablete iz prethodnog pakiranja. Prijelomno krvarenje obično nastupa 2 do 3 dana nakon početka uzimanja placebo tableta i moţda neće završiti prije početka uzimanja tableta iz sljedećeg pakiranja.

Kako početi uzimati Midiana tablete

 Ako žena prethodno nije uzimala hormonske kontraceptive (u prethodnom mjesecu) Ţena mora početi uzimati tablete prvoga dana svog prirodnog ciklusa (tj. prvoga dana menstrualnog krvarenja).

 Prelazak s kombiniranog hormonskog kontraceptiva (kombinirani oralni kontraceptiv (KOK), vaginalni prsten ili transdermalni flaster)

Poţeljno je da ţena počne uzimati Midiana tablete dan nakon što uzme posljednju aktivnu tabletu (posljednju tabletu koja sadrţi djelatne tvari) svog prethodnog KOK-a, a najkasnije dan nakon uobičajenog razdoblja bez uzimanja tableta ili razdoblja uzimanja placebo tableta iz pakiranja prethodnog KOK-a.

Ako je ţena koristila vaginalni prsten ili transdermalni flaster, poţeljno je da počne uzimati Midiana tablete na dan kada ukloni vaginalni prsten ili transdermalni flaster, a najkasnije na dan sljedeće predviĎene primjene.

 Prelazak s metode koja sadrži samo progestagen (tableta, injekcija ili implantat koji sadrže samo progestagen) ili intrauterinog sustava koji oslobađa progestagen (engl. intrauterine system, IUS)

Ţena moţe prijeći s tableta koje sadrţi samo progestagen na Midiana tablete bilo koji dan (s implantata ili IUS-a na dan njihova uklanjanja, a s injekcijskog kontraceptiva na dan kada bi trebala primiti sljedeću injekciju), ali joj u svakom od ovih slučajeva treba savjetovati da tijekom prvih 7 dana uzimanja tableta koristi i dodatno mehaničku metodu kontracepcije.

 Nakon pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće

Ţena moţe odmah početi uzimati tablete. U tom slučaju ne mora koristiti dodatne kontracepcijske mjere.

 Nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće

Ţeni treba savjetovati da počne uzimati tablete 21. - 28. dana nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće. Ako započne kasnije, treba joj savjetovati da tijekom prvih

7 dana koristi dodatno mehaničku metodu kontracepcije. MeĎutim, ako je ţena već imala spolni odnos, potrebno je isključiti trudnoću ili ţena treba pričekati prvu mjesečnicu prije nego što počne uzimati KOK.

Za informacije o dojiljama vidjeti dio 4.6.

Što učiniti u slučaju propuštanja tableta

Zelene tablete u blisteru su placebo tablete pa se njihovo propuštanje moţe zanemariti. MeĎutim, treba ih baciti kako bi se izbjeglo nehotično produljenje razdoblja uzimanja placebo tableta. Sljedeći savjeti odnose se samo na propuštene bijele, aktivne tablete:

Ako ţena kasni s uzimanjem bilo koje tablete manje od 12 sati, kontracepcijska zaštita nije smanjena. Ţena treba uzeti tabletu čim se sjeti te nastaviti uzimati ostale tablete u uobičajeno vrijeme.

Ako ţena kasni s uzimanjem bilo koje tablete više od 12 sati, kontracepcijska zaštita moţe biti smanjena. Kod postupanje u slučaju propuštanja tableta moţe se voditi sljedećim dvama osnovnim pravilima:

1. uzimanje tableta se nikada ne smije prekinuti na dulje od 7 dana

2. potrebno je 7 dana uzimati tablete, bez prekida, kako bi se postigla odgovarajuća supresija osi hipotalamus-hipofiza-jajnik.

U skladu s time, u svakodnevnoj se praksi mogu dati sljedeći savjeti:  1. tjedan 60492649815830

Ţena treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da mora uzeti dvije tablete istodobno. Nakon toga nastavlja uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Osim toga, tijekom sljedećih 7 dana mora koristiti i mehaničku metodu kontracepcije, poput prezervativa. Ako je u prethodnih 7 dana došlo do spolnog odnosa, mora se razmotriti mogućnost trudnoće. Što je više tableta ţena propustila uzeti i što su one bliţe razdoblju uzimanja placebo tableta, to je veći rizik od trudnoće.

 2. tjedan

Ţena treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da mora uzeti dvije tablete istodobno. Nakon toga nastavlja uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Ako je ţena uzimala tablete na pravilan način tijekom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti, ne mora poduzimati dodatne kontracepcijske mjere. MeĎutim, ako je propustila uzeti više od jedne tablete, treba joj savjetovati da tijekom sljedećih 7 dana koristi i dodatnu kontracepciju.

 3. tjedan

Rizik od smanjene pouzdanosti je neminovan zbog predstojećeg 7-dnevnog razdoblja uzimanja placebo tableta. MeĎutim, još je moguće spriječiti smanjenje kontracepcijske zaštite prilagoĎavanjem rasporeda uzimanja tableta. Ako se korisnica pridrţava jedne od sljedećih dviju opcija, nema potrebe za korištenjem dodatnih kontracepcijskih mjera, pod uvjetom da je tijekom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti sve tablete uzela na pravilan način. U protivnom se mora pridrţavati prve od ovih dviju opcija i koristiti dodatnu kontracepciju tijekom sljedećih 7 dana.

1. Ţena treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da mora uzeti 2 tablete istodobno. Nakon toga nastavlja uzimati tablete u uobičajeno vrijeme, sve dok ne potroši sve aktivne tablete. Posljednjih 7 tableta koje su zelene boje (placebo tablete) mora baciti. Mora odmah početi uzimati tablete iz sljedećeg blister pakiranja. Nije vjerojatno da će ţena imati prijelomno krvarenje dok ne potroši sve aktivne tablete iz drugog pakiranja, ali moţe imati točkasto ili probojno krvarenje tijekom uzimanja tih tableta.

2. Ţeni se moţe savjetovati i da prestane uzimati aktivne tablete iz trenutnog blister pakiranja. Tada treba početi uzimati zelene placebo tablete, koje će uzimati tijekom najviše 7 dana, uključujući dane kada je propustila uzeti tablete. Zatim treba nastaviti s tabletama iz sljedećeg blister pakiranja.

Ako ţena propusti uzeti tablete i nakon toga u razdoblju uzimanja placebo tableta ne dobije prijelomno krvarenje, mora se razmotriti mogućnost trudnoće.

Savjet u slučaju probavnih smetnji

U slučaju teških probavnih smetnji (npr. povraćanja ili proljeva), apsorpcija kontraceptiva moţda će biti nepotpuna pa treba poduzeti dodatne kontracepcijske mjere. Ako unutar 3 – 4 sata nakon uzimanja aktivne tablete doĎe do povraćanja, treba što prije uzeti novu aktivnu (zamjensku) tabletu. Ako je moguće, novu tabletu treba uzeti unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja tablete. Ako proĎe više od 12 sati, vrijede isti savjeti kao i za propuštene tablete, navedeni u odlomku 'Što učiniti u slučaju propuštanja tablete' u dijelu 4.2. Ako ţena ne ţeli promijeniti uobičajen raspored uzimanja tableta, mora uzeti dodatnu tabletu (tablete) iz drugog blister pakiranja.

Kako odgoditi prijelomno krvarenje

Da bi odgodila mjesečnicu, ţena treba nastaviti uzimati tablete iz drugog blister pakiranja Midiana tableta bez uzimanja placebo tableta iz trenutnog pakiranja. Produljenje se moţe nastaviti koliko god ţena ţeli, sve dok ne potroši sve aktivne tablete u drugom pakiranju. Tijekom produljenja ciklusa ţena moţe imati probojno ili točkasto krvarenje. Redovito uzimanje Midiana tableta nastavlja se nakon

razdoblja uzimanja placebo tableta.

3

Kako bi pomaknula mjesečnicu na neki drugi dan u tjednu umjesto onoga na koji je navikla prema postojećem rasporedu, ţeni se moţe savjetovati da skrati nadolazeće razdoblje uzimanja placebo tableta za koliko god dana ţeli. Što je interval kraći, veći je rizik da ţena neće imati prijelomno krvarenje i da će imati probojno i točkasto krvarenje tijekom uzimanja tableta iz sljedećeg pakiranja (baš kao i kod odgaĎanja mjesečnice).

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Djeca i adolescenti

Primjena Midiana tableta indicirana je tek nakon menarhe. Na temelju epidemioloških podataka prikupljenih u više od 2000 adolescentica mlaĎih od 18 godina, nema dokaza koji bi ukazivali na to da se sigurnost i djelotvornost u toj mladoj dobnoj skupini razlikuju od onih primijećenih u ţena starijih od 18 godina.

Kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK-i) ne smiju se koristiti ako je prisutno bilo koje od stanja navedenih u nastavku. Ako se bilo koje od tih stanja prvi put pojavi tijekom uzimanja KHK-a, njegova se primjena mora odmah obustaviti.

- Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 - Preosjetljivost na kikiriki ili soju.

- Postojeća venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije (VTE)

- venska tromboembolija – prisutna VTE (na antikoagulansima) ili VTE u povijesti bolesti (npr. duboka venska tromboza [DVT] ili plućna embolija [PE])

- poznata nasljedna ili stečena sklonost venskoj tromboemboliji, kao što je rezistencija na aktivirani protein C (uključujući faktor V Leiden), nedostatka antitrombina III, nedostatka proteina C i nedostatka proteina S

- velik kirurški zahvat s dugotrajnom imobilizacijom (vidjeti dio 4.4)

- visoki rizik od venske tromboembolije zbog prisutnosti višestrukih čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4)

- Postojeća arterijska tromboembolija ili rizik od arterijske tromboembolije (ATE) - arterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska

tromboembolija u povijesti bolesti (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris)

- cerebrovaskularna bolest – postojeći moţdani udar, moţdani udar u anamnezi ili prodromalno stanje (npr. tranzitorna ishemijska ataka, TIA)

- poznata nasljedna ili stečena sklonost arterijskoj tromboemboliji, kao što je hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna protutijela (antikardiolipinskih protutijela, lupus antikoagulansa)

- migrena sa ţarišnim neurološkim simptomima u povijesti bolesti

- visoki rizik od arterijske tromboembolije zbog prisutnosti većeg broja čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4) ili jednog ozbiljnog čimbenika rizika, kao što je:

- šećerna bolest s krvoţilnim simptomima - teška hipertenzija

- teška dislipoproteinemija

- Postojeća teška jetrena bolest ili teška jetrena bolest u anamnezi, sve dok se vrijednosti parametara jetrene funkcije ne normaliziraju

- Teška insuficijencija bubrega ili akutno zatajenje bubrega

- Postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi (dobroćudni ili zloćudni)

- PotvrĎen nalaz ili sumnja na zloćudne tumore osjetljive na spolne steroide (npr. na spolnim organima ili dojkama)

- Nedijagnosticirano vaginalno krvarenje

Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Midiana s lijekovima koji sadrţe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, lijekovima koji sadrţe glekaprevir/pibrentasvir ili

6049264103604sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5).

Upozorenja

- Ako je prisutno neko od niţe navedenih stanja ili čimbenika rizika, potrebno je razgovarati sa ţenom o prikladnosti Midiana tableta.

- U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od navedenih stanja ili čimbenika rizika, ţeni treba savjetovati da se obrati svom liječniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu Midiana tableta.

- U slučaju sumnje na VTE ili ATE ili njihove potvrde, potrebno je prekinuti primjenu KHK-a. Ako se započinje antikoagulantna terapija, potrebno je uvesti neku drugu odgovarajuću kontracepciju zbog teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarina).

 Poremećaji cirkulacije

Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK-a) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kad se ne primjenjuje. Lijekovi koji sadrţe levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najniţim rizikom od VTE-a. Drugi lijekovi, kao što je Midiana, mogu nositi do dvostruko veći rizik. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za kojeg je poznato da imaju najniţi rizik od VTE-a treba donijeti samo nakon razgovora sa ţenom, kako bi se utvrdilo da razumije koliki je rizik od VTE-a uz Midiana tablete i kako njezini trenutno prisutni čimbenici rizika utječu na taj rizik te da je njezin rizik od VTE-a najviši tijekom prve godine primjene. Neki dokazi takoĎer pokazuju da je taj rizik povećan kada se KHK ponovno počnu primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

Pribliţno 2 ţene na njih 10 000 koje ne primjenjuju KHK i nisu trudne razvit će VTE u razdoblju od godinu dana. MeĎutim, u pojedine ţene taj rizik moţe biti i daleko veći, ovisno o njezinim postojećim čimbenicima rizika (vidjeti niţe).

Procjenjuje se1 da će od 10 000 ţena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrţi drospirenon njih 9 do 12 razviti VTE u godinu dana; to je usporedivo s pribliţno 62 ţena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrţi levonorgestrel.

U oba slučaja, broj slučajeva VTE-a u godinu dana manji je od broja koji se očekuje u ţena tijekom trudnoće ili postpartalnog razdoblja.

VTE moţe imati smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

900988106750

1 Ove su incidencije procijenjene na temelju svih podataka iz epidemioloških ispitivanja, uz uporabu relativnih rizika za različite kontraceptive u usporedbi s KHK koji sadţe levonorgestrel.

60492641394802 Srednja točka raspona od 5 – 7 na 10 000 ţena-godina, na temelju relativnog rizika kod uzimanja KHK-a koji

sadrţe levonorgestrel u odnosu na njihovo neuzimanje od pribliţno 2,3 do 3,6.

5

Broj VTE dogaĎaja na 10 000 ţena u godinu dana

1510029-2399651

U korisnica KHK-a iznimno je rijetko bio zabiljeţen nastanak tromboze u drugim krvnim ţilama, npr. jetrenim, mezenterijskim, bubreţnim ili retinalnim venama i arterijama.

Čimbenici rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KHK-a moţe biti znatno povećan u ţena s dodatnim čimbenicima rizika, osobito ako je prisutan veći broj čimbenika rizika (vidjeti tablicu).

Midiana je kontraindicirana u ţena s većim brojem čimbenika rizika zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako ţena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika moţe biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik od VTE-a. Ako se smatra da je ravnoteţa koristi i rizika negativna, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Čimbenici rizika za VTE

832104-4377803Čimbenik rizika Napomena Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m2) Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase. Osobito je vaţno razmotriti jesu li prisutni i drugi čimbenici rizika. Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili u zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika trauma Napomena: privremena imobilizacija uključujući putovanje avionom > 4 sata takoĎer moţe biti čimbenik rizika za VTE, osobito u ţena s drugim čimbenicima rizika U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu flastera/tablete/prstena (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata, najmanje 4 tjedna ranije) i nastaviti s primjenom tek nakon što proĎu dva tjedna od potpune remobilizacije. Potrebno je primjenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbjegla neplanirana trudnoća. Ako primjena Midiana tableta nije unaprijed prekinuta, potrebno je razmotriti antitrombotsko liječenje. Pozitivna obiteljska anamneza (venska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije 50. godine). Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ţenu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni bilo kojeg KHK-a Druga zdravstvena stanja povezana s VTE-om Rak, sistemski eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, kronična upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemija srpastih stanica Povećana dob Osobito nakon 35. godine ţivota

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i superficijalnog tromboflebitisa u nastupu ili napredovanju venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, osobito u razdoblju od 6-tjedana babinja (za informacije o „Plodnosti, trudnoći i dojenju“ vidjeti dio 4.6).

Simptomi VTE-a (duboke venske tromboze i plućne embolije)

U slučaju simptoma ţenama treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć i obavijeste zdravstvenog radnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

- unilateralno oticanje noge i/ili stopala i oticanje duţ vene u nozi

- bol ili osjetljivost noge na dodir, koia se moţe osjećati samo pri stajanju ili hodanju - povećana toplina zahvaćene noge; crvenilo ili promjenu boje koţe na nozi

Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

- iznenadan nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja - iznenadan kašalj koji moţe biti povezan s hemoptizom

- oštru bol u prsištu

- jaku ošamućenost ili omaglicu

- ubrzane ili nepravilne otkucaje srca

Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak zraka“, „kašalj“) nisu specifični i mogu se pogrešno zamijeniti za uobičajenije ili manje teške dogaĎaje (npr. infekciju dišnih putova).

Drugi znakovi okluzije krvne ţile mogu uključivati: iznenadnu bol, oticanje i plavičastu obojenost ekstremiteta.

Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida koja moţe napredovati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida moţe nastupiti gotovo trenutačno.

Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KHK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moţdani udar). Arterijski tromboembolijski dogaĎaji mogu imati smrtni ishod.

Čimbenici rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KHK-a povećan je u ţena s čimbenicima rizika (vidjeti tablicu). Midiana je kontraindicirana ako ţena ima jedan ozbiljan ili više čimbenika rizika za ATE zbog kojih je izloţena većem riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako ţena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika moţe biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik. Ako se ravnoteţa koristi i rizika smatra negativnim, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Čimbenici rizika za ATE

832104-3426419Čimbenik rizika Napomena Povećana dob Osobito iznad 35. godine Pušenje Ţenama treba savjetovati da ne puše ako ţele koristiti kombiniranu hormonsku kontracepciju. Ţenama u dobi iznad 35 godina koje nastave pušiti treba stogo savjetovati da odaberu drugačiju metodu kontracepcije. Hipertenzija Pretilost (indeks tjelesne mase iznad 30 kg/m2) Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase. Osobito vaţno kod ţena s dodatnim čimbenicima rizika Pozitivna obiteljska anamneza (arterijska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije 50. godine ţivota) Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ţenu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o uporabi bilo kojeg KHK-a Migrena Povećana učestalost ili teţina migrene tijekom primjene KHK-a (koja moţe biti prodromalni znak cerebrovaskularnog dogaĎaja) moţe biti razlogom da se odmah prekid primjene Druga zdravstvena stanja povezana sa štetnim krvoţilnim dogaĎajima Šećerna bolest, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i fibrilacija atrija, dislipoproteinemija i sistemski lupus eritematodes

Simptomi ATE-a

U slučaju simptoma ţenama treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć i da obavijeste zdravstvenog radnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi cerebrovaskularnog incidenta mogu uključivati:

- iznenadnu utrnulost ili slabost u licu, ruci ili nozi, osobito na jednoj strani tijela - iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglicu, gubitak ravnoteţe ili koordinacije - iznenadnu smetenost, oteţan govor ili oteţano razumijevanje

- iznenadne poteškoće s vidnom na jedno ili oba oka

- iznenadnu, tešku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka - gubitak svijesti ili nesvjesticu, sa ili bez napadaja

Prolazni simptomi upućuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA).

Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

- bol, nelagodu, pritisak, teţinu, osjećaj stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti - nelagodu koja se širi u leĎa, čeljust, grlo, ruku, ţeludac

- osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje

- izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak zraka - ubrzani ili nepravilni otkucaji srca

 Tumori

U nekim je epidemiološkim ispitivanjima prijavljen povećan rizik od raka vrata maternice u dugotrajnih korisnica KOK-a (> 5 godina), no i dalje je sporno u kojoj se mjeri ovaj nalaz moţe pripisati ometajućim učincima spolnog ponašanja i drugih čimbenika poput humanog papiloma virusa (HPV).

Meta-analiza podataka iz 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je da ţene koje trenutno koriste KOK imaju blago povećan relativan rizik (RR = 1,24) da im se dijagnosticira rak dojke. Taj dodatan rizik postupno se smanjuje tijekom 10 godina nakon prestanka uzimanja KOK-a. Budući da je rak dojke rijedak u ţena mlaĎih od 40 godina, dodatni broj dijagnoza raka dojke u ţena koje trenutno koriste ili su nedavno koristile KOK malen je u odnosu na ukupan rizik od raka dojke. Ta ispitivanja nisu pruţila dokaze uzročne povezanosti. Opaţeni uzorak povećanog rizika moţe biti posljedica ranije dijagnoze raka dojke u korisnica KOK-a, bioloških učinaka KOK-a ili kombinacije obaju čimbenika. Rak dojke u ţena koje su u bilo kojem razdoblju svog ţivota uzimale KOK često se dijagnosticira u klinički manje uznapredovaloj fazi nego u ţena koje nikada nisu koristile kombinirane oralne kontraceptive.

U rijetkim su slučajevima u korisnica KOK-a zabiljeţeni dobroćudni tumori jetre, a još rjeĎe zloćudni tumori jetre. U izoliranim su slučajevima ti tumori uzrokovali po ţivot opasna intraabdominalna krvarenja. Tumor jetre treba uzeti u obzir prilikom diferencijalne dijagnoze kod pojave jake boli u gornjem dijelu abdomena, uvećanja jetre ili znakova intraabdominalnog krvarenja u ţena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive.

Kod primjene KOK-a s višim dozama djelatnih tvari (0,05 mg etinilestradiola) smanjuje se rizik od raka endometrija i jajnika. Još ostaje da se potvrdi odnosi li se to i na kombinirane oralne kontraceptive koji sadrţe niţe doze djelatnih tvari.

 Ostala stanja

Depresivno raspoloţenje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8). Depresija moţe biti ozbiljna te je poznato da predstavlja rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promjene raspoloţenja i simptoma depresije, uključujući razdoblje ubrzo nakon početka liječenja, ţenama je potrebno savjetovati da se obrate liječniku.

Progestagenska komponenta u ovom kontraceptivu je antagonist aldosterona koji štedi kalij. U većini se slučajeva ne očekuje porast koncentracije kalija. MeĎutim, u jednom je kliničkom ispitivanju došlo do blagog, ali ne i značajnog, povećanja serumske koncentracije kalija u nekih bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije koje su drospirenon uzimale istodobno s lijekovima koji štede kalij. Stoga se preporučuje kontrolirati serumske koncentracije kalija tijekom prvog ciklusa primjene u ţena s bubreţnom insuficijencijom čija je razina kalija u serumu prije primjene bila u gornjem dijelu referentnog raspona, osobito tijekom istodobne primjene lijekova koji štede kalij. Vidjeti i dio 4.5.

Ţene s hipertrigliceridemijom ili hipertrigliceridemijom u obiteljskoj anamnezi mogu biti izloţene povećanom riziku od pankreatitisa tijekom primjene KOK-a.

Iako su mala povišenja krvnog tlaka prijavljena u mnogih ţena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive, klinički značajni porasti su rijetki. Samo je u tim rijetkim slučajevima opravdano odma prekinuti primjenu kombiniranog oralnog kontraceptiva. Ako tijekom primjene KOK-a u ţena s otprije postojećom hipertenzijom stalno povišene vrijednosti krvnog tlaka ili značajno povišen krvni tlak ne odgovore adekvatno na liječenje antihipertenzivima, primjena KOK-a mora se obustaviti. Kada se to ocijeni primjerenim, primjena KOK-a moţe se nastaviti ako se liječenjem antihipertenzivima mogu postići normalne vrijednosti krvnog tlaka.

Tijekom trudnoće i primjene KOK-a prijavljeni su pojava ili pogoršanje sljedećih stanja, ali ne moţe se donijeti zaključak o njihovoj povezanosti s primjenom KOK-a: ţutica i/ili pruritus povezan s kolestazom; ţučni kamenci; porfirija; sistemski eritemski lupus; hemolitički uremijski sindrom; Sydenhamova koreja; gestacijski herpes; gubitak sluha povezan s otosklerozom.

Egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema.

Akutni ili kronični poremećaji jetrene funkcije mogu zahtijevati prekid primjene KOK-a sve dok se pokazatelji jetrene funkcije ne vrate na normalne vrijednosti. Ponovna pojava kolestatske ţutice i/ili pruritusa povezanog s kolestazom koji su prethodno nastupili tijekom trudnoće ili prethodne primjene spolnih steroida zahtijeva obustavu primjene KOK-a.

Iako KOK mogţe utjecati na perifernu inzulinsku rezistenciju i podnošenje glukoze, nema dokaza da je potrebno mijenjati terapijski reţim u ţena sa šećernom bolešću koje koriste KOK s niskim dozama djelatnih tvari (koji sadrţe < 0,05 mg etinilestradiola). MeĎutim, ţene sa šećernom bolešću potrebno je paţljivo nadzirati, osobito tijekom početnog razdoblja primjene KOK-a.

Kod primjene KOK-a prijavljeno je pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa.

Ponekad se moţe javiti kloazma, osobito u ţena koje su imale kloazmu u trudnoći. Ţene sklone kloazmi trebaju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju KOK.

Medicinski pregled/savjetovanje

Prije uvoĎenja ili ponovnog uvoĎenja Midiana tableta mora se uzeti cjelokupnu povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4). Vaţno je ţeni obratiti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući i rizik povezan s Midiana tabletama u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima, na simptome VTE i ATE, poznate čimbenike rizika i što učiniti u slučaju sumnje na trombozu.

Ţeni takoĎer treba savjetovati da paţljivo pročita upute za korisnice te da se pridrţava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrĎenim smjernicama za praksu i biti prilagoĎeni pojedinoj ţeni.

Ţenama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS-a) i drugih spolno prenosivih bolesti.

Smanjena djelotvornost

Djelotvornost KOK-a moţe biti smanjena, npr. u slučaju propuštanja aktivnih tableta (vidjeti dio 4.2), probavnih smetnji tijekom uzimanja aktivnih tableta (vidjeti dio 4.2) ili istodobnog uzimanja lijekova (vidjeti dio 4.5).

Smanjena kontrola ciklusa

Neredovito krvarenje (točkasto ili probojno krvarenje) se moţe javiti kod svih KOK-a, osobito tijekom prvih mjeseci primjene. Stoga procjena bilo kojeg neredovitog krvarenja ima smisla samo nakon razdoblja prilagodbe od pribliţno tri ciklusa.

Ako neredovita krvarenja potraju ili uslijede nakon prethodnih redovitih ciklusa, potrebno je razmotriti nehormonske uzroke i poduzeti odgovarajuće dijagnostičke mjere kako bi se isključile zloćudne bolesti ili trudnoća. Te mjere mogu uključivati i kiretaţu.

U nekih ţena moţe izostati prijelomno krvarenje tijekom razdoblja uzimanja placebo tableta. Ako se KOK uzimao u skladu s uputama opisanima u dijelu 4.2, ţena vjerojatno nije trudna. MeĎutim, ako se prije izostanka prvog prijelomnog krvarenja KOK nije uzimao prema uputama ili ako su izostala dva uzastopna prijelomna krvarenja, prije nastavka primjene KOK-a mora se isključiti trudnoća.

6049264103651

Pomoćne tvari 60492649815830

Jedna aktivna filmom obloţena tableta sadrţi 48,17 mg laktoze hidrata, a jedna neaktivna filmom obloţena tableta 37,26 mg bezvodne laktoze. Korisnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

Jedna aktivna filmom obloţena tableta sadrţi 0,070 mg sojina lecitina. Ovaj lijek se ne smije davati bolesnicima alergičnim na kikiriki ili soju.

Filmom obloţene placebo tablete sadrţe boju Sunset yellow FCF (E110), koje moţe uzrokovati alergijske reakcije.

Napomena: Potrebno je provjeriti informacije o lijekovima u istodobnoj primjeni kako bi se utvrdile moguće interakcije.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) liječenih lijekovima koji sadrţe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) značajno su se češće javljala u ţena koje su uzimale lijekove koji su sadrţavali etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Osim toga, povišenje razine ALT-a zabiljeţeno je i u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile i lijekove koji sadrţe etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.3).

Stoga korisnice lijeka Midiana moraju prijeći na neku drugu metodu kontracepcije (npr. kontraceptiv koji sadrţi samo progestagen ili nehormonske metode kontracepcije) prije nego što započnu liječenje navedenim kombinacijama lijekova. Midiana se moţe ponovno uvesti 2 tjedna nakon završetka liječenja tim kombiniranim reţimima.

Farmakokinetičke interakcije

 Utjecaj drugih lijekova na Midiana tablete

Moguće su interakcije s lijekovima koji induciraju mikrosomske enzime, što moţe dovesti do pojačanog klirensa spolnih hormona, koji za posljedicu moţe imati probojno krvarenje i/ili neuspjeh kontracepcije.

Liječenje

Indukcija enzima primjetna je već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima obično nastupa unutar nekoliko tjedana. Nakon prestanka primjene, indukcija enzima moţe se odrţati tijekom pribliţno 4 tjedna.

Kratkoročno liječenje

Ţene koje se liječe lijekovima koji induciraju enzime trebale bi uz KOK privremeno koristiti i mehaničku kontracepciju ili neku drugu metodu kontracepcije. Mehanička se kontracepcija mora koristiti tijekom cijelog razdoblja istodobne primjene lijeka te još 28 dana nakon prestanka njegove primjene.

Ako istodobna primjena lijeka potraje i nakon razdoblja uzimanja aktivnih tableta iz trenutnog pakiranja KOK-a, placebo tablete se moraju baciti i odmah treba početi uzimati tablete iz sljedećeg pakiranja KOK-a.

Dugoročno liječenje

U ţena koje se dugotrajno liječe lijekovima koji induciraju jetrene enzime preporučuje se neka druga

pouzdana, nehormonska metoda kontracepcije.

U literaturi su prijavljene sljedeće interakcije.

11

Lijekovi koji pojačavaju klirens KOK-a (smanjena djelotvornost KOK-a zbog indukcije enzima), npr.:

Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin te lijekovi za liječenje

HIV infekcije ritonavir, nevirapin i efavirenz, a potencijalno i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i pripravci koji sadrţe biljni lijek gospinu travu (Hypericum perforatum).

Lijekovi s varijabilnim učincima na klirens KOK-a:

Kada se primjenjuju istodobno s KOK-ima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije s inhibitorima HCV-a, mogu povećati ili smanjiti plazmatske koncentracije estrogena ili progestagena. Neto učinak tih promjena moţe u nekim slučajevima biti klinički značajan.

Stoga je potrebno pročitati informacije o lijekovima za HIV/HCV koji se istodobno primjenjuju, kako bi se identificirale potencijalne interakcije i sve preporuke povezane s njima. U slučaju bilo kakve sumnje, ţene koje se liječe inhibitorom proteaze ili nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze trebaju koristiti dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.

Lijekovi koji smanjuju klirens KOK-a (inhibitori enzima):

Klinički značaj mogućih interakcija s inhibitorima enzima i dalje je nepoznat. Istodobna primjena snaţnih inhibitora CYP3A4 moţe povećati plazmatske koncentracije estrogena, progestagena ili obiju tvari.

U ispitivanju višestrukih doza kombinacije drospirenona (3 mg/dan) / etinilestradiola (0,02 mg/dan), istodobna primjena snaţnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola tijekom 10 dana povećala je AUC(0-24) drospirenona 2,7 puta, a AUC(0-24) etinilestradiola 1,4 puta.

Pokazalo se da doze etorikoksiba od 60 do 120 mg/dan povećavaju plazmatske koncentracije etinilestradiola od 1,4 do 1,6 puta kada se uzimaju istodobno s kombiniranim hormonskim kontraceptivom koji sadrţi 0,035 mg etinilestradiola.

 Utjecaj Midiana tableta na druge lijekove

KOK-i mogu utjecati na metabolizam nekih drugih lijekova. U skladu s time, koncentracije u plazmi i tkivu mogu se ili povećati (npr. ciklosporin) ili smanjiti (npr. lamotrigin).

Ispitivanja interakcija in vivo u ţena koje su dobrovoljno koristile omeprazol, simvastatin ili midazolam kao indikativni supstrat pokazala su da klinički značajna interakcija drospirenona u dozi od 3 mg s metabolizmom drugih lijekova u kojem posreduje citokrom P450 nije vjerojatna.

Klinički podaci ukazuju na to da etinilestradiol inhibira klirens supstrata za CYP1A2, što dovodi do blagog (npr. teofilin) ili umjerenog (npr. tizanidin) povećanja njihovih plazmatskih koncentracija.

 Drugi oblici interakcija

U korisnica bez bubreţne insuficijencije istodobna primjena drospirenona i ACE inhibitora ili nesteroidnih protuupalnih lijekova nije pokazala značajan učinak na serumsku koncentraciju kalija. MeĎutim, istodobna primjena Midiana tableta s antagonistima aldosterona ili diureticima koji štede kalij nije se ispitivala. U tom je slučaju potrebno kontrolirati serumsku koncentraciju kalija tijekom prvog ciklusa primjene. Vidjeti i dio 4.4.

 Laboratorijske pretrage

Primjena kontracepcijskih steroida moţe utjecati na nalaze nekih laboratorijskih pretraga, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitnjače, nadbubreţnih ţlijezda i bubrega, plazmatske

604926471647H A vrijednosti proteina (nosača), npr. globulina koji vezuje kortikosteroide i udjela lipida/lipoproteina, L M E D

12 03 - 03 - 2023

parametre metabolizma ugljikohidrata te parametre koagulacije i fibrinolize. Promjene najčešće ostaju unutar granica normalnih laboratorijskih vrijednosti. Blago antimineralokortikoidno djelovanje drospirenona uzrokuje povećanje aktivnosti plazmatskog renina i plazmatskog aldosterona.

Trudnoća

Primjena Midiana tableta nije indicirana u trudnoći.

Ako ţena zatrudni tijekom primjene Midiana tableta, njihova se primjena mora odmah prekinuti. Opseţna epidemiološka ispitivanja nisu ukazala ni na povećan rizik od priroĎenih mana u djece čije su majke uzimale KOK prije trudnoće niti na teratogen učinak kada se KOK nehotično uzimao tijekom trudnoće.

Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su neţeljene učinke tijekom skotnosti i laktacije (vidjeti dio 5.3). Na temelju podataka prikupljenih u ţivotinja, ne mogu se isključiti nuspojave uzrokovane hormonskim djelovanjem djelatnih tvari. MeĎutim, općenito iskustvo s primjenom KOK-a tijekom trudnoće nije pruţilo dokaze stvarnih štetnih učinaka u ljudi.

Dostupni podaci o primjeni Midiana tableta tijekom trudnoće previše su oskudni da bi omogućili donošenje zaključaka o negativnim učincima Midiana tableta na trudnoću i zdravlje ploda ili novoroĎenčeta. Do sada nisu dostupni relevantni epidemiološki podaci.

Povećani rizik od VTE tijekom postporoĎajnog razdoblja mora se uzeti u obzir pri ponovnom početku primjene Midiana tableta (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Dojenje

KOK moţe utjecati na laktaciju jer moţe smanjiti količinu mlijeka i promijeniti njegov sastav. Stoga se primjena KOK-a načelno ne preporučuje sve do potpunog prestanka dojenja. Tijekom primjene KOK-a male količine kontracepcijskih steroida i/ili njihovih metabolita mogu se izlučiti u majčino mlijeko. Te količine mogu utjecati na dijete.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U korisnica KOK-a nije primijećen utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Za ozbiljne nuspojave u korisnica KHK-a vidjeti dio 4.4.

Tijekom primjene Midiana tableta prijavljene su sljedeće nuspojave:

Zasad nema iskustva s predoziranjem Midiana tabletama. Opće iskustvo s kombiniranim oralnim kontraceptivima pokazuje da se u slučaju predoziranja aktivnim tabletama mogu pojaviti sljedeći simptomi: mučnina, povraćanje i prijelomno krvarenje. Prijelomno krvarenje moţe se pojaviti i u mlaĎih djevojaka prije menarhe, ako slučajno uzmu lijek. Ne postoji poznati protulijek pa daljnje liječenje treba biti simptomatsko.

Farmakoterapijska skupina: Progestageni i estrogeni, fiksne kombinacije; ATK oznaka: G03AA12

Pearlov indeks za neuspjeh metode: 0,09 (gornja granica dvostranog intervala pouzdanosti od 95%: 0,32). Ukupan Pearlov indeks (neuspjeh metode + nepravilno korištenje): 0,57 (gornja granica dvostranog intervala pouzdanosti od 95%: 0,90)

Mehanizam djelovanja

Kontracepcijski učinak Midiana tableta temelji se na interakciji raznih čimbenika, od kojih se najvaţnijima smatraju inhibicija ovulacije i promjene endometrija.

Midiana filmom obloţene tablete su kombinirani oralni kontraceptiv koji sadrţi etinilestradiol i progestagen drospirenon. U terapijskim dozama, drospirenon ima i antiandrogena i blaga antimineralokortikoidna svojstva. Nema estrogeno, glukokortikoidno ni antiglukokortikoidnog djelovanje. Zahvaljujući tome, farmakološki profil drospirenona uvelike nalikuje onome prirodnog hormona progesterona.

Neki podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da blaga antimineralokortikoidna svojstva

drospirenona/etinilestradiola dovode do blagog antimineralokortikoidnog učinka.

15

 Drospirenon

Apsorpcija

Peroralno primijenjen drospirenon apsorbira se brzo i gotovo potpuno. Maksimalne serumske koncentracije djelatne tvari od pribliţno 38 ng/ml postiţu se pribliţno 1 – 2 sata nakon jednokratne primjene. Bioraspoloţivost iznosi izmeĎu 76% i 85%. Istodobno uzimanje hrane ne utječe na bioraspoloţivost drospirenona.

Distribucija

Nakon peroralne primjene, serumske vrijednosti drospirenona smanjuju se uz terminalni poluvijek od 31 sata. Drospirenon se vezuje za serumski albumin, ali ne i za globulin koji veţe spolne hormone (engl. sex hormone binding globuline, SHBG) i globulin koji veţe kortikoide (engl. corticoid binding globulin, CBG). Samo 3 – 5% ukupne serumske koncentracije djelatne tvari prisutno je u obliku slobodnih steroida. Etinilestradiolom induciran porast SHBG-a ne utječe na vezivanje drospirenona za serumske proteine. Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije drospirenona iznosi

3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformacija

Drospirenon se nakon peroralne primjene opseţno metabolizira. Glavni metaboliti u plazmi su drospirenon u obliku kiseline, koji nastaje otvaranjem laktonskog prstena, te 4,5-dihidro-

drospirenon-3-sulfat, koji nastaje redukcijom nakon koje slijedi sulfatacija. Drospirenon je podloţan i oksidacijskom metabolizmu koji katalizira CYP3A4.

In vitro, drospirenon moţe izazvati blagu do umjerenu inhibiciju enzima CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 citokroma P450.

Eliminacija

Brzina metaboličkog klirensa drospirenona u serumu iznosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon se u neizmijenjenom obliku izlučuje samo u tragovima. Metaboliti drospirenona izlučuju se kroz feces i mokraću uz omjer izlučivanja od pribliţno 1,2 do 1,4. Poluvrijeme izlučivanja metabolita kroz mokraću i feces iznosi pribliţno 40 sati.

Stanje dinamičke ravnoteţe

Tijekom ciklusa liječenja, maksimalne serumske koncentracije drospirenona u stanju dinamičke ravnoteţe od pribliţno 70 ng/ml postiţu se nakon pribliţno 8 dana primjene. Drospirenon se u serumu kumulirao uz faktor od pribliţno 3, što je posljedica omjera terminalnog poluvijeka i intervala doziranja.

Posebne populacije

Učinak oštećenja funkcije bubrega

Serumska vrijednost drospirenona u stanju dinamičke ravnoteţe u ţena s blagim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina [Clcr] 50 – 80 ml/min) mogla se usporediti s onom u ţena s normalnom bubreţnom funkcijom. Serumske razine drospirenona bile su prosječno 37% više u ţena s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (CLcr: 30 – 50 ml/min) nego u ţena s normalnom bubreţnom funkcijom. Primjenu drospirenona dobro su podnosile i ţene s blagim i umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije. Primjena drospirenona nije imala klinički značajnih učinaka na serumsku koncentraciju kalija.

Učinak oštećenja funkcije jetre

U kliničkom ispitivanju jednokratne doze, klirens (CL/F) nakon peroralne primjene bio je pribliţno 50% manji u dobrovoljki s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije nego u ţena s normalnom jetrenom funkcijom. Opaţeno smanjenje klirensa drospirenona u dobrovoljki s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije nije bilo praćeno vidljivom razlikom u serumskoj koncentraciji kalija. Porast serumske

604926492122H A koncentracije kalija iznad gornje granice normale nije primijećen čak ni u slučaju šećerne bolesti i L M E D

16 03 - 03 - 2023

istodobnog liječenja spironolaktonom (dva čimbenika koja bolesnicu mogu učiniti podloţnijom razvoju hiperkalijemije). Moţe se zaključiti da bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) dobro podnose drospirenon. 60492649815830

Etničke skupine

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici drospirenona ili etinilestradiola izmeĎu ţena japanskog podrijetla i bjelkinja.

 Etinilestradiol

Apsorpcija

Etinilestradiol se nakon ingestije apsorbira brzo i potpuno. Nakon primjene doze od 30 µg, vršne plazmatske koncentracije od 100 pg/ml postiţu se 1 – 2 sata nakon ingestije. Etinilestradiol prolazi kroz opseţan metabolizam prvog prolaza, što dovodi do velike interindividualne varijabilnosti. Apsolutna bioraspoloţivost iznosi pribliţno 45%.

Distribucija

Etinilestradiol ima prividni volumen distribucije od 5 l/kg, a njegovo vezivanje za plazmatske proteine iznosi pribliţno 98%. Etinilestradiol inducira sintezu SHBG-a i CBG-a u jetri. Tijekom primjene etinilestradiola u dozi od 30 µg, plazmatska koncentracija SHBG-a povećava se sa 70 na pribliţno 350 nmol/l. Male količine etinilestradiola izlučuju se u majčino mlijeko (0,02% doze).

Biotransformacija

Etinilestradiol je podloţan opseţnom metabolizmu prvog prolaza u crijevima i jetri. Etinilestradiol se primarno metabolizira aromatskom hidroksilacijom, pri čemu nastaje širok raspon hidroksiliranih i metiliranih metabolita, koji su prisutni kao slobodni metaboliti i kao konjugati glukuronida i sulfata. Brzina metaboličkog klirensa etinilestradiola iznosi pribliţno 5 ml/min/kg.

In vitro, etinilestradiol je reverzibilan inhibitor CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, kao i inhibitor mehanizma djelovanja enzima CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.

Eliminacija

Etinilestradiol se ne izlučuje u značajnoj mjeri u neizmijenjenom obliku. Metaboliti etinilestradiola izlučuju se kroz mokraću i ţuč u omjeru 4:6. Poluvrijeme izlučivanja metabolita iznosi pribliţno

1 dan. Poluvrijeme eliminacije je 20 sati.

Stanje dinamičke ravnoteţe

Stanje dinamičke ravnoteţe postiţe se tijekom druge polovice ciklusa primjene. Etinilestradiol se kumulira u serumu uz faktor od pribliţno 1,4 do 2,1.

Učinci drospirenona i etinilestradiola u laboratorijskih ţivotinja bili su ograničeni na one povezane s njihovim poznatim farmakološkim djelovanjem. Istraţivanja reproduktivne toksičnosti posebice su pokazala embriotoksične i fetotoksične učinke na ţivotinjama koji se smatraju specifičnima za pojedinu vrstu. Pri razinama izloţenosti koje su bile veće od onih koje se postiţu u korisnica drospirenona/etinilestradiola primijećeni su učinci na spolnu diferencijaciju u fetusa štakora, ali ne i majmuna.

Jezgra tablete (aktivna tableta): laktoza hidrat

kukuruzni škrob

17

kukuruzni škrob, prethodno geliran povidon K-25 60492649815830

magnezijev stearat

Film ovojnica (aktivna tableta):

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

talk (E553b) makrogol 3350 lecitin (soja)

Jezgra tablete (placebo tableta): celuloza, mikrokristalična laktoza

kukuruzni škrob, prethodno geliran magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica (placebo tableta): polivinilni alkohol, djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol 3350 talk (E553b)

boja Indigo carmine aluminium lake (E132) boja Quinoline yellow aluminium lake (E104) ţeljezov oksid, crni (E172)

boja Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

Nije primjenjivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Midiana 3 mg/0,03 mg filmom obloţene tablete zapakirane su u PVC/PVDC-Al blister pakiranja. Blisteri su pakirani u kutiju, a svaka kutija sadrţi uputu o lijeku, etui vrećicu i naljepnicu(e) s oznakama dana u tjednu.

Veličine pakiranja:

1×(21+7) filmom obloţenih tableta 3×(21+7) filmom obloţenih tableta 6×(21+7) filmom obloţenih tableta 13×(21+7) filmom obloţenih tableta

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

18

Očekuje se da će etinilestradiol predstavljati rizik za vodeni okoliš, osobito za riblje populacije.

- Midiana je kontracepcijska tableta koja se koristi za sprječavanje trudnoće.

- Svaka od 21 bijele tablete sadrži malu količinu dvaju različitih ženskih hormona, koji se zovu drospirenon i etinilestradiol.

- Sedam zelenih tableta ne sadrži djelatne tvari a nazivaju se još i placebo tabletama.

- Kontracepcijske tablete koje sadrže dva hormona nazivaju se 'kombiniranim' tabletama.

.

U nastavku slijedi popis nuspojava koje se povezuju s primjenom Midiana tableta.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - depresivno raspoloženje

- glavobolja - migrena

- mučnina

- menstrualni poremećaji, krvarenje izmeĎu mjesečnica, bol u dojkama, osjetljivost dojki na dodir - iscjedak iz rodnice i gljivična infekcija rodnice.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - promjene želje za spolnim odnosom

- visok krvni tlak, nizak krvni tlak

- povraćanje, proljev

- akne, kožni osip, jak svrbež, opadanje kose (alopecija) - povećanje dojki, infekcija rodnice

- zadržavanje tekućine i promjene tjelesne težine.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) - alergijska reakcija (preosjetljivost), astma

- poremećaj sluha

- kožni poremećaji zvani nodozni eritem (koji karakteriziraju bolni crvenkasti čvorići na koži) ili multiformni eritem (koji karakterizira osip praćen crvenilom ili ranicama nalik na mete)

- iscjedak iz dojke

- štetni krvni ugrušci u veni ili arteriji, primjerice:

- u nozi ili stopalu (tj. duboka venska tromboza [DVT]) - u plućima (tj. plućna embolija [PE])

- srčani udar

- moždani udar

- mali moždani udar ili prolazni simptomi nalik moždanom udaru (tranzitorna ishemijska ataka [TIA])

- krvni ugrušci u jetri

- u želucu/crijevima, bubrezima ili oku.

Vjerojatnost nastanka krvnog ugruška može biti veća ako imate i neko drugo zdravstveno stanje koja povećava taj rizik (pogledajte dio 2. za više informacija o stanjima koja povećavaju rizik od nastanka krvnih ugrušaka i simptomima krvnog ugruška).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Svaki blister sadrži 21 bijelu aktivnu tabletu i 7 zelenih placebo tableta. Dvije vrste Midiana tableta različite boje poredane su prema redoslijedu uzimanja. Jedan blister sadrži 28 tableta.

Uzmite jednu Midiana tabletu svaki dan, po potrebi s malom količinom vode. Tablete možete uzimati s hranom ili bez nje, ali ih trebate uzimati svakog dana u približno isto vrijeme.

Nemojte pomiješati tablete: uzimajte bijelu tabletu prvih 21 dan, a zatim zelenu tabletu zadnjih 7 dana. Nakon toga morate odmah nastaviti uzimati tablete iz novog blistera (prvo 21 bijelu tabletu, a zatim 7 zelenih tableta). Dakle, nema stanke izmeĎu dvaju blistera.

Budući da tablete imaju različit sastav, morate početi s prvom tabletom koja se nalazi na mjestu pod brojem 1 označenom riječju 'Početak', a zatim nastaviti uzimati tablete svaki dan. Da biste tablete uzimali ispravnim redoslijedom, slijedite strelice i brojeve na blisteru.

Priprema blistera

Da biste lakše pratili jeste li uzeli tabletu, dobit ćete 7 samoljepljivih naljepnica s oznakama 7 dana u tjednu. Odaberite naljepnicu koja počinje s danom na koji počinjete s uzimanjem tablete. Primjerice, ako počinjete uzimati tablete u srijedu, uzmite naljepnicu koja počinje sa „Sri“.

Podesite položaj simbola “” na naljepnici prema položaju istog tog simbola na blisteru i

zalijepite naljepnicu unutar okvira označenog crnom linijom. Na taj način će se svaka oznaka za dan poravnati s jednim stupcem tableta.

Sada se iznad svake tablete nalazi oznaka dana, pa možete provjeriti jeste li odreĎenog dana uzeli tabletu. Slijedite smjer strelica na blisteru dok ne uzmete svih 28 tableta.

Takozvano prijelomno krvarenje obično nastupa kada uzmete drugu zelenu tabletu (placebo tabletu), a može potrajati čak i nakon što počnete uzimati tablete iz novog blistera. Neke žene imaju krvarenje i nakon što uzmu prve tablete iz novog blistera.

Počnite uzimati tablete iz novog blistera bez stanke, tj. dan nakon što uzmete posljednju tabletu iz trenutnog blistera, čak i ako krvarenje još nije prestalo. To znači da trebate početi uzimati tablete iz sljedećeg blistera na isti dan u tjednu kao i tablete iz trenutnog blistera i da bi prijelomno krvarenje svakog mjeseca trebalo nastupiti na isti dan u tjednu.

Ako koristite Midiana tablete na taj način, bit ćete zaštićeni od trudnoće i tijekom 7 dana uzimanja placebo tableta.

Kada možete početi s prvim blisterom?

 Ako tijekom prethodnog mjeseca niste uzimali hormonski kontraceptiv

Počnite uzimati Midiana tablete prvog dana ciklusa (tj. prvog dana mjesečnice). Ako počnete uzimati Midiana tablete prvog dana mjesečnice, odmah ste zaštićeni od trudnoće. Tablete možete početi uzimati 2.- 5. dana ciklusa, ali onda morate koristiti i dodatne mjere zaštite (primjerice, prezervativ) tijekom prvih 7 dana.

 Prelazak s kombiniranog hormonskog kontraceptiva ili kombiniranog kontracepcijskog vaginalnog prstena ili flastera

Poželjno je da Midiana tablete počnete uzimati dan nakon uzimanja posljednje aktivne tablete (posljednje tablete koja sadrži djelatne tvari) iz pakiranja kontraceptiva koji ste dotad koristili, ali najkasnije dan nakon završetka razdoblja neuzimanja tableta prethodnog kontraceptiva (ili nakon uzimanja posljednje neaktivne tablete iz pakiranja prethodnog kontraceptiva). Pri prelasku s kombiniranog kontracepcijskog vaginalnog prstena ili flastera slijedite savjet svog liječnika.

 Prelazak s metode kontracepcije koja sadrži samo progestagen (tableta, injekcija ili implantat koji sadrže samo progestagen ili intrauterini sustav (IUS) koji otpušta progestagen)

Tablete koje sadrže samo progestagen možete zamijeniti Midiana tabletama bilo koji dan (implantat ili intrauterini sustav na dan njihova uklanjanja, a injekcijski kontraceptiv na dan kada biste trebali primiti sljedeću injekciju), ali u svakom slučaju morate koristi dodatne mjere zaštite (primjerice, prezervativ) tijekom prvih 7 dana uzimanja tableta.

 Nakon spontanog pobačaja

Slijedite savjete svog liječnika.

 Nakon poroda

Midiana tablete možete početi uzimati izmeĎu 21. i 28. dana nakon poroda. Ako ih počnete uzimati nakon 28. dana, tijekom prvih 7 dana koristite i tzv. mehaničku metodu kontracepcije (primjerice, prezervativ). Ako ste nakon poroda imali spolni odnos prije nego što ste (ponovno) počeli uzimati Midiana tablete, morate biti sigurni da niste trudni ili pričekati do sljedeće mjesečnice.

 Ako dojite i želite (ponovno) početi uzimati Midiana tablete nakon poroda Pročitajte dio 'Trudnoća i dojenje'.

Ako niste sigurni kada početi uzimati tablete, obratite se svom liječniku za savjet.

Ako uzmete više Midiana tableta nego što ste trebali

Nisu prijavljeni nikakvi ozbiljni štetni učinci nakon uzimanja previše Midiana tableta.

Ako uzmete nekoliko tableta odjednom, mogu se javiti mučnina ili povraćanje ili možete krvariti iz rodnice. Čak i djevojke koje još nisu počele menstruirati, ali su slučajno uzimale ovaj lijek mogu doživjeti takvo krvarenje.

Ako ste uzeli previše Midiana tableta ili otkrili da je dijete progutalo tablete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet.

Ako ste zaboravili uzeti Midiana tablete

Posljednjih sedam tableta u blisteru su placebo tablete. Ako zaboravite uzeti jednu od tih tableta, to neće utjecati na pouzdanost Midiana tableta. Bacite placebo tabletu koju ste zaboravili uzeti.

Ako zaboravite uzeti bijelu aktivnu tabletu iz blistera (filmom obložene tablete označene brojevima od 1 do 21), učinite sljedeće:

- Ako s uzimanjem tablete kasnite manje od 12 sati, zaštita od trudnoće nije smanjena. Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite i zatim uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.

- Ako s uzimanjem tablete kasnite više od 12 sati, zaštita od trudnoće može biti smanjena. Što ste više tableta zaboravili uzeti, to je veći rizik od trudnoće.

Rizik od nepotpune zaštite od trudnoće najveći je tijekom prvog i trećeg tjedna uzimanja bijelih aktivnih tableta. Stoga se morate pridržavati sljedećih pravila (pogledajte i dijagram u nastavku):

 Ako ste zaboravili uzeti više od jedne tablete iz ovog blistera Obratite se svom liječniku.

 Ako ste zaboravili uzeti jednu tabletu u prvom tjednu

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite, čak i ako to znači da morate uzeti dvije tablete odjednom. Nastavite uzimati tablete u uobičajeno vrijeme i koristite dodatne mjere zaštite tijekom sljedećih 7 dana (primjerice, prezervativ). Ako ste imali spolni odnos u tjednu prije nego što ste zaboravili uzeti tabletu, moguće je da ste trudni. U tom se slučaju javite svom liječniku.

 Ako ste zaboravili uzeti jednu tabletu u drugom tjednu

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite, čak i ako to znači da morate uzeti dvije tablete odjednom. Nastavite uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Zaštita od trudnoće nije smanjena, pa ne morate poduzimati dodatne mjere kontracepcijske zaštite.

 Ako ste zaboravili uzeti jednu tabletu u trećem tjednu Možete odabrati jednu od dvije mogućnosti:

1. Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite, čak i ako to znači da morate uzeti dvije tablete

odjednom. Nastavite uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Umjesto da uzmete zelene L M E D

10 03 - 03 - 2023

placebo tablete iz trenutnog blistera, bacite ih i počnite uzimati tablete iz sljedećeg blistera.

Mjesečnicu ćete najvjerojatnije dobiti na kraju drugog blistera, dok budete uzimali zelene placebo tablete, ali se može pojaviti i lagano krvarenje ili krvarenje nalik mjesečnici tijekom uzimanja tableta iz drugog blistera.

2. Druga je mogućnost da prestanete uzimati bijele aktivne tablete i da odmah prijeĎete na 7 zelenih placebo tableta (takoĎer uključite onaj dan kada ste zaboravili uzeti tabletu

jer razdoblje bez primjene hormona nikada ne smije biti dulje od 7 dana). Ako želite početi uzimati tablete iz novog blistera na dan na koji uvijek počinjete uzimanje, uzimajte placebo tablete manje od 7 dana.

Ako se budete pridržavali jedne od ovih dviju preporuka, i dalje ćete biti zaštićeni od trudnoće.

Ako ste zaboravili uzeti bilo koju tabletu u blisteru i ne dobijete krvarenje tijekom uobičajenog razdoblja uzimanja placebo tableta, možda ste trudni. Javite se svom liječniku prije nego što počnete uzimati tablete iz sljedećeg blistera.

Što učiniti u slučaju povraćanja ili teškog proljeva

Ako povratite unutar 3 – 4 sata nakon uzimanja bijele aktivne tablete ili ako imate težak proljev, postoji rizik da se djelatne tvari iz tablete neće potpuno apsorbirati u Vaše tijelo. To je gotovo isto kao da ste zaboravili uzeti tabletu. Nakon povraćanja ili proljeva morate što prije uzeti još jednu bijelu aktivnu tabletu iz rezervnog blistera. Ako je moguće, uzmite je unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja pilule. Ako to nije moguće ili ako je prošlo 12 sati, pridržavajte se savjeta iz dijela 'Ako ste zaboravili uzeti Midiana tablete'.

OdgaĎanje mjesečnice: što morate znati

Iako se odgaĎanje mjesečnice ne preporučuje, mjesečnicu možete odgoditi tako što nećete uzeti zelene

placebo tablete (označene brojevima od 22 do 28), nego odmah prijeĎite na tablete iz novog blistera L M E D

11 03 - 03 - 2023

Midiana tableta i nastavite ih uzimati sve dok ne ispraznite blister. Tijekom uzimanja tableta iz drugog blistera možete imati blago krvarenje ili krvarenje nalik mjesečnici. Završite drugi blister uzimanjem 7 zelenih tableta. Nakon toga počnite uzimati tablete iz sljedećeg blistera.

Prije nego što odlučite odgoditi mjesečnicu, možete se obratiti svom liječniku za savjet.

Pomicanje prvog dana mjesečnice: što morate znati

Ako uzimate tablete prema uputama, mjesečnica će Vam započeti u tjednu uzimanja placebo tableta. Ako morate promijeniti taj dan, smanjite broj dana uzimanja zelenih placebo tableta (ali ih nikada nemojte povećavati – to razdoblje ne smije biti dulje od 7 dana!). Primjerice, ako placebo tablete obično počnete uzimati u petak i želite to pomaknuti na utorak (3 dana ranije), morate početi uzimati tablete iz novog blistera 3 dana prije nego inače. Ako jako skratite razdoblje uzimanja placebo tableta (primjerice, na 3 ili manje dana), možda nećete imati krvarenje tijekom tog razdoblja. U tom ćete slučaju možda dobiti blago krvarenje ili krvarenje nalik mjesečnici.

Ako niste sigurni što učiniti, posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Ako želite prestati uzimati Midiana tablete

Midiana tablete možete prestati uzimati kad god poželite. Ako ne želite zatrudnjeti, pitajte svog liječnika o drugim pouzdanim metodama kontrole začeća.

Ako želite zatrudnjeti, prestanite uzimati Midiana tablete i pričekajte do sljedeće mjesečnice prije nego što pokušate zatrudnjeti. Tada ćete lakše moći izračunati očekivani termin poroda.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga. Ako dobijete neku nuspojavu, osobito ako je teška ili uporno traje, ili je došlo do promjene Vašeg zdravstvenog stanja za koje mislite da bi moglo biti posljedica Midiana tableta, molimo obratite se svom liječniku.

Ozbiljne nuspojave

Smjesta se obratite liječniku ako dobijete bilo koji od sljedećih simptoma angioedema: oticanje lica, jezika i/ili grla, i/ili otežano gutanje, ili koprivnjaču uz moguće otežano disanje (pogledajte takoĎer dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Povećan rizik od krvnih ugrušaka u venama (venska tromboembolija (VTE)) ili krvnih ugrušaka u arterijama (arterijska tromboembolija (ATE)) prisutan je kod svih žena koje uzimaju kombiniranu hormonsku kontracepciju. Za dodatne informacije o različitim rizicima zbog uzimanja kombinirane hormonske kontracepcije, molimo pročitajte dio

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Očekuje se da će etinilestradiol predstavljati rizik za vodeni okoliš, osobito za riblje populacije.

Što Midiana sadrži

- Djelatne tvari su 3 mg drospirenona i 0,03 mg etinilestradiola u svakoj bijeloj tableti. - Drugi sastojci su:

Filmom obložene aktivne tablete:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, prethodno geliran kukuruzni škrob, povidon K-25, magnezijev stearat.

Film ovojnica: djelomično hidroliziran poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), talk

(E553b), makrogol 3350, lecitin (soja).

Filmom obložene placebo tablete:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, laktoza, prethodno geliran kukuruzni škrob, magnezijev stearat, bezvodni koloidni silicijev dioksid.

Film ovojnica: djelomično hidroliziran polivinilni alkohol, titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, talk (E553b), boja indigo carmine aluminium lake (E132), boja quinoline yellow aluminium lake (E104), crni željezov oksid (E172), boja sunset yellow FCF aluminium lake (E110).

Kako Midiana izgleda i sadržaj pakiranja

Aktivna filmom obložena tableta je bijela ili gotovo bijela, okrugla, bikonveksna tableta, promjera približno 6 mm. Na jednoj strani je utisnuta oznaka “G63”, a druga strana je bez oznake.

Filmom obložena placebo tableta je zelena, okrugla, bikonveksna tableta, promjera približno 6 mm, bez utisnutih oznaka.

Midiana 3 mg/0,03 mg filmom obložene tablete zapakirane su u PVC/PVDC-Al blister pakiranja. Blisteri su pakirani u kutiju, a svaka kutija sadrži uputu o lijeku, etui vrećicu i naljepnicu(e) s oznakama dana u tjednu.

Veličine pakiranja:

1×(21+7) filmom obloženih tableta. 3×(21+7) filmom obloženih tableta. 6×(21+7) filmom obloženih tableta. 13×(21+7) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta MaĎarska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Gedeon Richter Croatia d.o.o.

Radnička cesta 80 10000 Zagreb, Hrvatska Tel: +385 1 5625 712

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Hrvatska Midiana

MaĎarska Midiana Continuous Rumunjska Midiana Zilnic

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2023.