Teriflunomide Pharmascience 14mg film tableta

Lek Teriflunomide Pharmascience je indikovan za terapiju odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Terapiju mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje Odrasli

Preporučena doza leka TeriflunomidePharmascienceza odrasle je 14 mg jednom dnevno. Pedijatrijska populacija (uzrast 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrast10 godina i stariji), preporučena doza zavisi od telesne mase:

- Pedijatrijski pacijenti telesne mase 40 kg: 14 mg jednom dnevno. - Pedijatrijski pacijenti telesne mase 40 kg: 7 mg jednom dnevno.

1 od 23

Ovaj lek je dostupan samo u jačini od 14 mg, pa nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 40 kg.

Pedijatrijske pacijente koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba prebaciti na primenu doze od 14 mg jednom dnevno.

Film tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Starije osobe

Lek TeriflunomidePharmasciencese mora primenjivati uz oprez kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nijeustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu upotrebu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom terapije teriflunomidom i nakon terapije sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindrom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

2 od 23

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma.

Praćenje

Pre terapije

Pre početka terapijeteriflunomidom treba proveriti: krvni pritisak,

alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT),

kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita.

Tokom terapije

Tokom terapijeteriflunomidom treba kontrolisati: krvni pritisak,

o periodično proveriti,

alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT),

o enzime jetre treba proveravati najmanje na svake četirinedelje tokom prvih 6 meseci terapije i redovno ih kontrolisati posle toga;

o razmotriti dodatno praćenje kada se TeriflunomidePharmascience daje pacijentima sa već postojećim poremećajima funkcije jetre, kada se daje zajedno sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili kada je indikovan prema kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija iližutica i/ili tamna mokraća. Vrednosti enzima jetre treba procenjivatisvake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije i najmanje svakih 8 nedelja nakon toga tokom najmanje 2 godine od početka terapije;

o za porast vrednosti ALT (SGPT) koji je 2-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje.

Tokom terapijetreba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcije).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracijeu plazmi smanjeispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6 i 5.2).

Dejstva na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ova povećanja su uglavnom nastupila tokomprvih 6 meseci terapije.

Tokom terapijeteriflunomidom, primećeni su slučajevi oštećenja jetre izazvani lekom (engl. Drug-induced liver injury, DILI), ponekad opasnihpo život. Kod većine slučajeva ovo oštećenje jetre se pojavilo nakon nekoliko nedelja ili nekoliko meseci posle početka terapijeteriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

Rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i DILI usled delovanja teriflunomida moglo bi biti i veće kod pacijenata kod kojih već postoji poremećaj funkcije jetre, kod istrovremene primene nekih drugih

3 od 23

hepatotoksičnih lekova i/ili konzumiranja značajnih količina alkohola. Pacijente, prema tome, treba pažljivo pratiti i paziti na znake i simptome oštećenja jetre.

Terapiju teriflunomidom treba prekinutii razmotriti postupak ubrzane eliminacije ukoliko se sumnja na oštećenje jetre. Terapiju teriflunomidom treba prekinuti ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (veće od 3 puta iznad ULN-a).

U slučaju prekida terapije, ispitivanja funkcije jetre treba nastaviti sve do normalizacijevrednosti transaminaza.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracija albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokomterapijeteriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka terapijeteriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom terapijeteriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak terapijeteriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8). Međutim, s obzirom na imunomodulatorna dejstva teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije lekom TeriflunomidePharmascience i iznova proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili aktivnim ugljem.

Pacijente koji primaju Teriflunomide Pharmascience treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju terapiju lekom TeriflunomidePharmascience pre izlečenja infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre terapije, pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD), kao i slučajevi pulmonarne hipertenzije, prijavljeni su tokom primene teriflunomida u postmarketinškom praćenju. Rizik može biti povećan kod pacijenata koji su imali intersticijalnu bolest pluća u anamnezi.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku u bilo koje vreme tokom terapije i to sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid terapije i daljeg istraživanja, po potrebi. Ako je prekid terapijeneophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka.

Hematološka dejstva

Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka terapije na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom terapijetreba procenjivatikompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

4 od 23

Kodpacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži, povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se smanjile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena leka TeriflunomidePharmascience i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Reakcije na koži

Tokom primene teriflunomida, prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija na koži, ponekad smrtonosnih, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), kao i reakcija na lek sa simptomima eozinofilije i sistemskim simptomims (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Ako se primete reakcije na koži i/ilisluzokoži (ulceroznistomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane velike reakcije na koži(Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza –Lyell-ov sindrom ili reakcija na lek sa pojavom eozinofilije i sistemskih simptoma), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima, pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

Prijavljena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti obustava terapije i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali lek TeriflunomidePharmascienceprijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene leka TeriflunomidePharmascience. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji uzima lek TeriflunomidePharmascience razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid terapije lekom TeriflunomidePharmascience i primena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila bezbedna i efikasna tokom terapije teriflunomidom. Primena živih atenuisanih vakcina možepodrazumevati rizik od infekcija pa ih zbog toga treba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za terapiju MS nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer-acetatom tokom najduže godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugotrajneprimene tih kombinacija u terapiji multiple skleroze nije utvrđena.

5 od 23

Prelazak na lek Teriflunomide Pharmascience ili prelazak sa leka TeriflunomidePharmascience na neki drugi lek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom, nije potrebno praviti pauzu kada se terapija teriflunomidom započinje nakon terapije interferonom beta ili glatiramer-acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer-acetata započinje nakon terapijeteriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunskisistem, ako se terapija teriflunomidom započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na lek TeriflunomidePharmascience.

S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene leka Teriflunomide Pharmascience tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunskisistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om, medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakonponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom TeriflunomidePharmascience, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseca, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti leku TeriflunomidePharmasceience. To može imati aditivno dejstvo na imunskisistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem koncentracija jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju koncentracija jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti kod primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (npr. blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati verodostojnost primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza, preporučuje se određivanje ukupne koncentracije kalcijuma u serumu korigovanog za albumin.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkom ispitivanju sa pedijatrijskim pacijentima, primećena je pojava slučajeva pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (videti odeljak 4.8). Klinički simptomi su uključivali abdominalni bol, mučninu i/ili povraćanje. Kod njih su vrednosti amilaze i lipaze u serumu bile povećane. Vreme do javljanja bilo je od nekoliko meseci do tri godine. Pacijente bi trebalo uputiti u karakteristike simptoma pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba uraditi analizu enzima pankreasa i srodnih laboratorijskih parametara. Ako se pankreatitis potvrdi, treba prekinutiprimenu teriflunomida i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2).

Laktoza

S obzirom da lek TeriflunomidePharmascience sadržilaktozu, monohidrat, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunimnedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijomne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”..

6 od 23

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci sa teriflunomidom

Primarni put biotransforrmacijeteriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije kancera dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, moraju se primenjivati uz oprez tokom terapijeteriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem, jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, kao što su repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili roziglitazon, moraju primenjivati uz oprez tokom terapijeteriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećalesu se srednja vrednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta, odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom terapijeteriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najvećevrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax cefahlora povećala se 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefahlor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

7 od 23

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anjonskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posledice terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Postoje ograničenipodaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom terapijei nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/L. Tokom ovogperioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu kontracepcije. Žensku decu i/ili njihove roditelje/negovatelje treba obavestiti o potrebi da se obrate nadležnomlekaru kada devojčica dobije menstruaciju, a leči se lekom TeriflunomidePharmascience. Novim pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba obezbediti savetovanje o kontracepciji i potencijalnom riziku za plod. Treba razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinju treba savetovatida u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću, mora prestati sa uzimanjem leka TeriflunomidePharmascience i odmah se obratiti lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim smanjenjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju terapiju teriflunomidomi koje žele da zatrudne treba da prekinu primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracijeteriflunomida u plazmi biti veća od0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, međutimkod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi spustila na manje od0,02 mg/L. Zbog toga se pre pokušaja začeća moraju izmeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

8 od 23

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida terapijeteriflunomidom:

može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g 3 puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,

alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom perioda od 11 dana.

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije, rezultate takođe treba proveriti sa 2 posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 mesec od prve pojave koncentracije u plazmi manje od0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu da utiču na resorpciju estrogena i progestagena pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se primena alternativnih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga, teriflunomid je kontraindikovan tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Teriflunomide Pharmascience nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih reakcija poput vrtoglavice, koja je prijavljena kod primene leflunomida, jedinjenja od kojeg teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima, pacijenti se moraju uzdržavati od upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešćeprijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su lečeni teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su sledeće: glavobolja (17,8%; 15,7%), dijareja (13,1%; 13,6%), povećane vrednostiALT (13%, 15%), mučnina (8%; 10,7%) i alopecija (9,8%; 13,5%). Glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija su uglavnom bile blage ili umerene, prolazne i retko su uzrokovale prekid terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznog artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od MS.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Teriflunomid je procenjivan kodukupno 2267 pacijenata (1155 na teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 na teriflunomidu u dozi od 14 mg) primenjenom jednom dnevno tokom medijanetrajanja od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a

9 od 23

1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnimlekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali odrasli pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

U nastavku je dat spisak neželjenih reakcija teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama sa odraslim pacijentima kojesu prijavljeneza teriflunomid u dozi od 7 mg i 14 mg. Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma često(≥1/10), često(≥1/100 do<1/10), povremeno (≥1/1000 do<1/100), retko(≥1/10000 do<1/1000), veoma retko(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcijesu navedeneprema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

10 od 23

11 od 23

a: videti deo sa detaljnim opisom b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „često” kod dece, na osnovu kontrolisane kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji; učestalost je „povremeno” kod odraslih

Opis odabranih neželjenih reakcija

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjena gustina kose, gubitak kose, praćen ili ne promenom teksture kose, kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose) ikoja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 (87,1%) pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg. Prekid terapije zbog alopecije je iznosio 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstva na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja kod odraslih pacijenata je otkriveno sledeće:

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primećen u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim lečenim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci terapije, a povukla su se nakon prekida terapije. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstva na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sledeće:

- sistolni krvni pritisak je bio >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak je bio >160 mm Hg kod 3,8% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

12 od 23

- dijastolni krvni pritisak je bio >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo.

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije su se javile kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Teške infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološka dejstva

U placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomida uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita) kod odraslih pacijenata, a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj tokom terapijes vremenom stabilizovao, ali pri smanjenimkoncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je prijavljena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne provodljivosti iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898 pacijenata) koji su primali placebo. Terapija je prekinuta kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida terapije je prijavljen kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunskisistem (dejstvo grupe lekova).

Teške reakcije na koži

Slučajevi teških reakcija na koži su prijavljeni postmarketinški usled upotrebe teriflunomida (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primala placebo, 0,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg.

Gastrointestinalni poremećaji

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizujućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljen kod odraslih. Slučajevi sa pankreasom mogu se javiti bilo kada tokom terapijeteriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati korektivno lečenje.

Pedijatrijska populacija

Zapaženi profil bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina) koji dvevno uzimaju teriflunomid bio je uglavnom sličan profilu kod odraslih pacijenata. Međutim, studija kod pedijatrijskih

13 od 23

pacijenata, faza dvostruko slepog ispitivanja (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), pokazala je javljanje slučajeva pankreatitisa kod 1,8% (2/109) pacijenata koji su primali teriflunomid, dok u placebo grupi nijebilo nijednog slučaja. Kod jednog od tih slučajeva bila je potrebna hospitalizacija, kao i primena korektivne terapije. U otvorenoj fazi ove studije, došlo je do pojave pankreatitisa kod još dva pedijatrijska pacijenta koji su primali teriflunomid (jedan je prijavljen kao ozbiljan slučaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnogakutnog pankreatitisa (sa pseudo papilomima). Kod dva od 3 pacijenta, pankreatitis je doveo do hospitalizacije. Klinički simptomi su obuvatali bolu abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, pri čemu su vrednostiamilaza i lipaza u serumu bile povećanekod tih pacijenata. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapijei postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak 4.4) i korektivne terapije.

Sledeće neželjen reakcijesu bilečešće prijavljene kodpedijatrijskepopulacije nego kodpopulacije odraslih:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 12,3% pacijenata koji su primali placebo;

• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 45,6% pacijenata koji su primali placebo. Nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta bile su češće prijavljivane kod onih koji su primali terilunomid;

• Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljene su kod 5,5% pacijenata lečenih lečenih teriflunomidom u odnosu na 0% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva je bila udružena sa dokumentovanom fizičkom aktivnošću;

• Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo;

• Bol u abdomenu je prijavljen kod 11,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem, niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najduže 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjene reakcije su bile u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa MS-om.

Terapija

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi

14 od 23

od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH)

ATC šifra: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) koja se funkcionalno vezuje za respiratorni lanac. Kao posledica te inhibicije, teriflunomid generalno smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dele i kojima je de novo sinteza pirimidina potrebna za širenje. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod MS-a nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamska dejstva

Imunski sistem

Dejstva na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno dovelo je do blagog smanjenja srednje vrednosti broja limfocita od manjeod 0,3 x 109/L, koje je nastupilo tokom prva tri meseca terapije, a koncentracije su se održale do završetka terapije.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanom sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala sprovedenom na zdravim ispitanicima, teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vreme je odgovaralo srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20 do 30% kod pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Smanjenje srednje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nisu povezana sa promenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost teriflunomida dokazana je kroz dve placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se procenjivala primena teriflunomida u dozama od 7 mg i 14 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa RMS-om.

U ispitivanju TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijomili bez nje i imali su najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

15 od 23

Prosečna starost ispitivane populacije je bila 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku terapije imalo lezije za koje se vezuje gadolinijum. Medijana EDSS rezultata na početku terapije je iznosila 2,50;249 pacijenata (22,9%) je na početku terapijeimalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja su prikazani u Tabeli 1.

Rezultati dugotrajnogpraćenja iz produžetka dugotrajnestudije bezbednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je oko 5 godina, maksimalno trajanje terapije je oko 8,5 godina) nisu pokazali nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbednosti.

U ispitivanju TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS -om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu terapiječije je trajanje bilo varijabilno i koje sezavršavalo 48 nedelja nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu MS (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosečna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolinijum na početku terapije: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku terapijeje iznosila 2,50;298 pacijenata (25,5%) je na početku terapije imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma je iznosilo 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja su prikazani u Tabeli 1.

Tabela 1: Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

16 od 23

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (engl. burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u mL

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO (n=127) je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti primećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i vreme do tromesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna ispitivanja, visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih GdpriMRI mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nisu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nisu odgovorili na celokupni i odgovarajući ciklus terapijebeta-interferonom (terapija obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini tokom terapije inajmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 na MRI snimku lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali neizmenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

TOPIC je bio dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija koja je procenjivala doze od 7 mg i 14 mg teriflunomida primenjene jednom dnevno u periodu do 108 nedelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar praćenja je bilo vreme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618 pacijenata je randomizovano da prima 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog napada tokom 2 godine je bio 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida (hazard ratio: 0,57, 95% interval pouzdanosti: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Rezultati iz studije TOPIC su potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim vremenski i prostorno).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedeljno) kod 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa minimalnim trajanjem terapije od 48 nedelja (najviše 114 nedelja). Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspeha (potvrđeni relaps ili trajni prekid terapije, šta god je nastupilo prvo). U grupi lečenoj teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida terapijekod22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bilisu neželjeni događaji(10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi lečenoj subkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida terapije kod 30 od 104 pacijenata (28,8%), a uzrok tome bilisu neželjeni događaji(21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja studije: procenat pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u 96. nedelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot 44,4% (teriflunomid u dozi od14 mg nasuprot interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrasta od 10 do 17 godina)

Studija EFCI11759/TERIKIDS bila je međunarodna dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sa pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 10 do 17 godina sa relapsnom remitentnom multiplom sklerozom kojom je ispitivano doziranje teriflunomida jednom dnevno (prilagođeno da dostigne izloženost

17 od 23

ekvivalentna dozi od 14 mg kod odraslih) tokom najviše do 96 nedelja, a koja je bila praćena otvorenim produžetkom studije. Svi pacijenti su imali najmanje 1 relaps tokom 1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine pre početka studije. Neurološka procena je sprovedena na skriningu i svake 24 nedelje do završetka, kao i tokom vanrednih poseta zbog sumnje na relaps. Pacijenti sa kliničkim relapsom ili visokom aktivnošću potvrđenoj na MRI od najmanje 5 novih ili povećavajućih T2 lezija na 2 uzastopna snimka bili su prebačeni i pre 96 nedelja u otvoreni produžetak studje kako bi im se omogućilo lečenje. Primarni parametar praćenja je bilo vreme do prvog kliničkog relapsa posle randomizacije. Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI-potvrđene aktivnosti, šta se dogodi pre, bilo je prethodno određeno kao analiza osetljivosti zato što obuhvata kako kliničke, tako i MRI uslove koji pacijenta kvalifikuju za prelazak u period otvorene studije.

Ukupno je randomizovano 166 pacijenata u odnosu 2:1 da primaju teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Na ulasku, ispitivani pacijentisu imali EDSS skor 5,5; prosečan uzrastje bio14,6 godina; prosečna telesna masa je bila 58,1 kg; prosečno trajanje bolesti od postavljanja dijagnoze bilo je 1,4 godine i prosečan početni broj T1 Gd-inhibirajućih lezija po MRI snimku bio je 3,9. Svi pacijentisu imalirelapsno-remitentnu MS sa početnom medijanom EDSS skora od 1,5. Prosečno vreme terapije je bilo 362 dana primene placeba i 488 dana primene teriflunomida. Prelazak sa dvostruko slepogperioda na period otvorene studije usled visoke MRI-određene aktivnostibio je češći nego što se očekivalo i to češći i raniji u placebo grupi nego u grupi koja je primala teriflunomid (26% iz placebo grupe i 13% iz teriflunomid grupe).

Teriflunomid je smanjio rizik od kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, ali bez statističkog značaja (p=0,29) (Tabela 2). U prethodno definisanoj analizi osetljivosti, teriflunomid je dostigao statistički značajno smanjenje kombinovanog rizika of kliničkog relapsa ili visoke MRI-određene aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i uvećavajućih T2 lezija po snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analizom je prilagođen T2 broj: 34%, p=0,0446), kao i broj gadolinijum inhibirajućih T1 lezija po snimku za 75% (p0,0001) (Tabela 2).

Tabela 2 – Klinički i MRI rezultati studije EFC11759/TERIKIDS

18 od 23

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja teriflunomida kod dece uzrasta od rođenja do manje od 10 godina u terapiji multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebiu pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Medijana vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primene doze i ponovljene oralne primene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke (PoPPK) analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od MS, primećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 meseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju ravnoteže), a procenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u viskom stepenu vezuje za proteine plazme (>99%), najverovatnije albumin, pa se uglavnom raspodeljuje u plazmi. Volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske (i.v.) primene iznosi 11 L. Međutim, ta procena je verovatno manja od prave vrednosti jer je kod pacova primećena veća raspodela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni put biotransformacije teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-acetilaciju i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč u vidu nepromenjeneaktivne supstancei najverovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina

19 od 23

BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana, 60,1% primenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i urina (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom, pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih predviđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od MS, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon pojedinačne intravenske primene, ukupan klirens teriflunomida iz organizma je iznosio 30,5 mL/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka se može ubrzati primenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najverovatnije prekidaju postupak ponovne resorpcijeu crevima. Koncentracije teriflunomida merene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida terapije teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju teriflunomida i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin deluje brže od uglja. Nakon prekida terapijeteriflunomidom i primene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan, koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od tri postupka eliminacije zavisi od podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Alternativno se može primeniti aktivni ugalj (lekovi se ne moraju primenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon oralne primene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol i starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod obolelih od MS: uzrast, telesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida. Prema tome, ne očekuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagodoumerenooštećenomfunkcijom jetre. Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Stoga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago, umerenoi teško oštećenomfunkcijombubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa telesnom masom 40 kg koji primaju dozu od 14 mg dnevno, stabilna izloženost bila je u opsegu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih primenom istog režima doziranja.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa telesnom masom 40 kg, lečenje dozom od 7 mg dnevno dovelo je (na osnovu ograničenih kliničkih podataka i simulacija) do stabilne izloženosti u opsegu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih primenom doze od 14 mg jednom dnevno.

Primećene najmanje koncentracije u stanju ravnoteževeoma su varirale od osobe do osobe, kao što je primećeno i kod odraslih pacijenata sa MS.

20 od 23

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena oralna primena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 meseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna šupljina/digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabeleženo je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstva na imunskisistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način delovanja spoja (inhibicija ćelija koje se dele). Životinje su osetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida negoljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri terapijikod ljudi.

Genotoksični i karcinogenipotencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro, ni klastogen in vivo. Klastogenost primećena in vitrosmatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posledica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nisu uočeni dokazi karcinogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnimdejstvima teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid pre parenja sa nelečenimženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primenjuju za lečenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primećena kada je teriflunomid primenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usled terapijeteriflunomidom smatra se malim. Očekivana procenjena izloženost u plazmi žene putem sperme lečenog pacijenta je 100 puta manja od izloženosti u plazmi nakon oralne primene 14 mg teriflunomida.

Juvenilna toksičnost

Kod mladih pacova koji su primali teriflunomid oralno tokom 7 nedelja od prestanka dojenja do polne zrelosti nije došlo do ispoljavanja neželjenihdejstava na rast, fizički ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, polni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatala anemiju, smanjenje limfoidnogodgovora, smanjenje odgovora antitela zavisnih odT-ćelija koji zavise od doze i značajno smanjenje koncentracije IgM i IgG antitela, što se uglavnom poklapalo sa zapažanjima studija toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova.

Međutim, povećanje broja B-ćelija primećeno kod mladih pacova nije bilo zapaženo kod odraslih pacova. Značaj ove razlike nije poznat, ali je dokazana potpuna reverzibilnost, kao i kod drugih nalaza. Usled velike osetljvosti životinja na teriflunomid, mladi pacovi su bili izloženi manjim dozama od onih primenjenih kod dece i adolescenata, tj. maksimalnoj preporučenoj dozi kodljudi(engl. maximum recommended human dose, MRHD).

Jezgro tablete

hidroksipropilceluloza (E463) laktoza, monohidrat

21 od 23

skrob, kukuruzni

celuloza, mikrokristalna (E460) natrijum-skrobglikolat (tip A) magnezijum-stearat

Film oblogatablete

hipromeloza 2910 (E464) titan-dioksid (E171) makrogol 8000 (E1521)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Indigo carmine aluminum lake (E132)

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Poliamid/aluminijum/polivinlhlorid-aluminijum blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Teriflunomide Pharmascience

Lek TeriflunomidePharmascience sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunskisistem kako biograničio njegov napad na nervni sistem.

Čemu je namenjenlek Teriflunomide Pharmascience

Lek TeriflunomidePharmascience se koristi kod odraslih osoba, dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja utiče na centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. U multiploj sklerozi, zapaljenje uništava zaštitni sloj (koji se zove mijelin) oko nerava u CNS-u. Ovaj gubitak mijelina naziva se demijelinizacija. Ovo sprečava pravilan rad nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze imaće ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma usled nepravilnog rada nerva. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sledeće:

• teškoće pri hodanju,

• probleme sa vidom,

• teškoće sa održavanjem ravnoteže.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, ali se vremenom neke tegobe mogu zadržati i između relapsa. To može dovesti do telesne onesposobljenosti koja može da ometa obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako deluje lek Teriflunomide Pharmascience

Lek TeriflunomidePharmascience pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja nekih belih krvnih ćelija (limfocita). Time se ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerava kodMS-a.

Lek Teriflunomide Pharmascience ne smete uzimati:

-ako ste alergični (preosetljivi) na teriflunomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6),

-ako ste ikad razvilitežak oblik osipa na koži ililjuštenja kože, mehuriće i/ili raneu ustima posle uzimanja teriflunomida ili leflunomida,

-ako imate teško oštećenje jetre,

-ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,

-ako bolujete od ozbiljne bolesti koja utiče na vaš imunskisistem npr. sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS),

-ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate malibroj crvenih ili belih ćelija u krvi ili smanjen broj krvnih pločica,

-ako bolujete od ozbiljne infekcije,

-ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtevaju dijalizu, -ako imate veoma male koncentracijeproteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte se svojim lekarom ili farmaceutompre nego što uzmete lek Teriflunomide Pharmascience:

- ako imate probleme sa jetrom i/ili konzumirate velike količine alkohola. Vaš lekar će uraditi analize krvi pre lečenja i za vreme lečenja kako bi proverio koliko dobro Vam funkcionišejetra. Ako rezultati analiza upućuju na oštećenje jetre, lekar će možda prekinuti lečenje lekom Teriflunomide Pharmascience. Molim Vas pročitajte odeljak 4,

2 od 8

- ako imate visok krvni pritisak (hipertenziju), nezavisno od toga kontrolišete li ga lekovima ili ne. Lek TeriflunomidePharmascience može da dovede do povišenja krvnog pritiska. Vaš lekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak pre početka lečenja i redovno posle toga. Molim Vas pročitajte odeljak 4,

- ako imate infekciju. Pre negošto uzmete lek TeriflunomidePharmascience, lekar će proveriti imate li u krvi dovoljno belih krvnih ćelija i krvnih pločica. Budući da lek TeriflunomidePharmascience smanjuje broj belih krvnih ćelija u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcije. Ako mislite da imate infekciju, lekar će možda napraviti analize krvi kako bi proverio broj belih krvnih ćelija. Molim Vas pročitajte odeljak 4,

- ako imate teške reakcije na koži, - ako imate problema sa disanjem,

- ako osećate slabost, utrnulost i bol u rukama i stopalima, - ako treba da primite vakcinu,

- ako uzimate leflunomid sa lekom TeriflunomidePharmascience,

- ako prelazite na lek TeriflunomidePharmascience ili sa leka TeriflunomidePharmascienceprelazite na neki drugi lek,

- ako treba da uraditeneku posebnu analizu krvi (određivanje koncentracije kalcijuma). Možete dobiti lažno niske rezultate koncentracija kalcijuma.

Respiratorne reakcije

Obavestite svog lekara ako imate neobjašnjiv kašalj i otežano disanje(nedostatak vazduha). Vaš lekar može uraditidodatne analize.

Deca i adolescenti

Lek TeriflunomidePharmascience nije namenjen deci mlađoj od 10 godina, jer nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa MS-om u ovoj uzrasnoj grupi.

Gore navedena upozorenja i mere opreza takođe se odnose i na decu. Sledeće informacije su važne za decu i njihove negovatelje:

- Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećena je pojava zapaljenja pankreasa. U slučaju da posumnja na zapaljenjepankreasa, lekar Vašeg deteta može uraditianalize krvi.

Drugi lekovi i lekTeriflunomide Pharmascience

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimaliili ćete možda uzimazibilo koje druge lekove. Ovouključuje i lekove koji se izdaju bez lekarskogrecepta.

Posebno naglasite lekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sledećih lekova:

- leflunomid, metotreksat i druge lekove koji utiču na imunskisistem (često se nazivaju imunosupresivima ili imunomodulatorima),

- rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze i drugih infekcija), - karbamazepin, fenobarbital, fenitoin za epilepsiju,

- kantarion (biljni lek za depresiju),

- repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon za šećernu bolest, - danorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za rak,

- duloksetin za depresiju, nemogućnost zadržavanja mokraće ili bubrežnu bolest kod osoba obolelih od šećerne bolesti,

- alosetron za lečenje teškog proliva, - teofilin za astmu,

- tizanidin, lek za opuštanje mišića,

- varfarin, antikoagulans koji se koristiza razređivanje krvi (tj. čini je tečnijom) kako bi se sprečilo zgrušavanje krvi,

- oralne kontraceptive (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel),

- cefahlor, benzilpenicilin (penicillin G), ciprofloksacin za infekcije, - indometacin, ketoprofen za bol ili zapaljenje,

- furosemid za srčane bolesti,

- cimetidin za smanjenje želudačne kiseline, - zidovudin za HIV infekciju,

3 od 8

- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju (povećana vrednost holesterola),

- sulfasalazin za zapaljensku bolest debelog creva ili reumatoidni artritis,

- holestiramin za povećane vrednosti holesterola ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre, - aktivni ugalj za smanjenje resorpcijelekova ili drugih supstanci.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimatilek TeriflunomidePharmascience ako ste trudniili mislite da biste mogli biti trudni. Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lek TeriflunomidePharmascience, povećan je rizik od rađanja deteta sa urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smeju da uzimaju lekTeriflunomide Pharmascience ako ne koriste efikasne mere kontracepcije.

Ako Vaša ćerka dobije prvo menstrualno krvarenje, a uzima lek TeriflunomidePharmascience, morate obavestiti lekara zbog specijalističkogsavetovanja o kontracepciji i mogućim rizicima u slučaju trudnoće.

Obavestite svog lekara ako planirate trudnoću nakon prekida lečenja lekom TeriflunomidePharmascience, jer pre nego što pokušate da ostanete u drugom stanju morate biti sigurni da je najveći deo leka TeriflunomidePharmascienceuklonjen iz organizma. Uklanjanje aktivne supstance iz organizma prirodnim putem može potrajati i do 2 godine. To vreme se možeskratiti na nekoliko nedelja uzimanjem određenih lekova koji ubrzavaju uklanjanje leka TeriflunomidePharmascience iz organizma.

U oba slučaja treba analizama krvi potvrditi da je aktivna supstanca u dovoljnoj meri uklonjena iz organizma, a Vaš lekar mora da potvrdi da je koncentracija leka Teriflunomide Pharmascience u krvi dovoljno mala da biste smeli da zatrudnite.

Za dodatneinformacije o laboratorijskim analizama, obratite se svom lekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate lek TeriflunomidePharmascience ili unutar dve godine nakon prekida lečenja, morate prestati sa uzimanjemleka TeriflunomidePharmascience iodmah se javiti lekaru radi testa na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, lekar će Vam možda predložiti lečenje određenim lekovima za brzo uklanjanje dovoljne količine leka Teriflunomide Pharmascience iz Vašeg organizma, jer se time može smanjiti rizik za dete.

Kontracepcija

Tokom lečenja lekom TeriflunomidePharmascience i po njegovom završetku, morate koristiti efektivne metode kontracepcije. Teriflunomid se zadržava u krvi još dugo nakon što prestanete da ga uzimate. Nastavite sa korišćenjem efektivne kontracepcije i nakon prestanka lečenja.

-Koristite je sve dok koncentracijeleka TeriflunomidePharmascience u Vašoj krvi ne budu dovoljno male- to će proveriti Vaš lekar.

-Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas io mogućoj potrebi za promenom metode kontracepcije.

Nemojte uzimati lek TeriflunomidePharmascience dok dojite, jer se teriflunomid izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek TeriflunomidePharmascience može da izazove vrtoglavicu, koja može da smanji Vašu sposobnost da se koncentrišete i pravilno reagujete. Ako primetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Teriflunomide Pharmascience sadrži laktozu

Lek TeriflunomidePharmascience sadrži laktozu (jednu vrstu šećera). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Teriflunomide Pharmascience sadrži natrijum

Lek TeriflunomidePharmasciencesadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

4 od 8

Lečenje lekomTeriflunomidePharmascience će biti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam jeto objasnioVaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta od 14 mg na dan.

Deca i adolescenti (uzrasta od 10 godina i stariji) Doza zavisi od telesne mase:

- Deca sa telesnom masom većom od 40 kg: jedna tableta od 14 mg na dan;

- Deca sa telesnom masom jednakom ili manjom od 40 kg: jedna tableta od 7 mg na dan. Ovaj lek je dostupan samo u jačini od 14 mg, pa nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≤40 kg.

Decu i adolescentekoji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg lekar će uputitida pređu na primenu jedne tablete od 14 mg na dan.

Put/način primene

Lek TeriflunomidePharmascience je namenjen za oralnu upotrebu. Lek TeriflunomidePharmascience se uzima svaki dan kao pojedinačna doza u bilo koje doba dana.

Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Lek TeriflunomidePharmascience se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Teriflunomide Pharmascience nego što treba

Ako ste uzeli previše leka TeriflunomidePharmascience, odmah se obratite svom lekaru. Možda će se kod Vas ispoljiti neko neželjeno dejstvo slično onim opisanim u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Teriflunomide Pharmascience

Ne uzimajteduplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Teriflunomide Pharmascience

Nemojte da prestanete sa uzimanjem leka TeriflunomidePharmascience i nemojte da menjate dozu, a da prethodno ne razgovarate sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnihpitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Kod primene ovog leka primećena su sledeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna, ukoliko iskusite bilo koje od njih, odmah se obratite svom lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- zapaljenje pankreasa kojemože uključivati simptome kao što su bol u predelu trbuha, mučnina ili povraćanje (ova učestalost je česta kod pedijatrijskih pacijenata i povremena kod odraslih pacijenata).

5 od 8

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

- alergijske reakcije koje mogu uključivati simptome kao što su: osip, koprivnjača, oticanjeusana, jezika ili lica ili iznenadno otežano disanje;

- ozbiljne reakcije na koži koje mogu uključivatisimptome kao što su: osip na koži, pojava plikova, groznica (povišena telesna temperatura) ili ranice u ustima;

- teške infekcije ili sepsa (infekcija koja može biti opasna po život) kod kojihse javljaju simptomi kao što su: visoka telesna temperatura, drhtavica, jeza, smanjeni protok mokraćeilizbunjenost;

- zapaljenje pluća sa simptomima kao što su: nedostatak daha ili kašaljkoji ne prolazi.

Nepoznata učestalost (ne može se procenitina osnovu dostupnih podataka):

- ozbiljno oštećenjejetre koje može da ispolji simptome kao što su: žuta prebojenost kože ili beonjača, tamnija boja mokraće nego što je normalno, neobjašnjiva mučnina i povraćanje ili bol u trbuhu.

Ostala neželjena dejstva mogu se javiti u sledećoj učestalosti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - glavobolja,

- proliv, mučnina,

- povećanevrednosti ALT-a (povećane koncentracije određenih enzima jetre u krvi) vidljive iz rezultata analize,

- proređivanje kose.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis, sinuzitis, bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, cistitis, virusni gastroenteritis, oralni herpes, infekcija zuba, laringitis, gljivična infekcija stopala,

- laboratorijski rezultati: primećeno je smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca (anemija), promene rezultata analize jetre i belih krvnih zrnaca (vidite odeljak 2), kao i povećanje vrednosti mišićnog enzima (kreatin-fosfokinaza),

- blage alergijske reakcije, - osećaj zabrinutosti,

- osećaj trnjenja i bockanja, osećaj slabosti, utrnulost, trnciili bol u donjem delu leđa ili nozi (išijas); osećaj utrnulost, šarenje, trnci ili bol u šakama i prstima (sindrom karpalnog tunela),

- osećaj lupanja srca,

- povišeni krvni pritisak,

- povraćanje, zubobolja, bol u gornjem delu trbuha, - osip, akne,

- bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštani bol), - potreba za mokrenjem češće nego obično,

- obilne menstruacije, - bol,

- nedostatak energije ili osećaj slabosti (astenija), - gubitak telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjenje broja krvnihpločica (blaga trombocitopenija),

- pojačana osećanja ili osetljivost, posebno kože; probadanje ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava, problemi sa nervima ruku ili nogu (periferna neuropatija),

- promene na noktima, teške reakcije na koži, - posttraumatski bol,

- psorijaza,

- zapaljenjeusta/usana,

- povećane vrednosti masti (lipida) u krvi, - zapaljenje debelog creva (kolitis).

6 od 8

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - zapaljenje ili oštećenje jetre.

Nepoznata učestalost (ne može se procenitina osnovu dostupnih podataka): - povišeni plućni pritisak.

Deca (uzrasta 10 godina i starija) i adolescenti

Gore navedena neželjena dejstva odnose se i na decu i adolescente. Sledeća dodatne informacijesu važne za decu, adolescente i njihove negovatelje:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - zapaljenjepankreasa.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Teriflunomide Pharamascience nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

Šta sadrži lek Teriflunomide Pharmascience

- Aktivna supstanca je teriflunomid. Jedna film tableta sadrži 14 mg teriflunomida. - Pomoćne supstance su:

jezgro tablete: hidroksipropilceluloza (E463), laktoza, monohidrat, skrob, kukuruzni, celuloza, mikrokristalna (E460), natrijum-skrobglikolat (tip A), magnezijum-stearat,

film obloga tablete: hipromeloza 2910 (E464), titan-dioksid (E171), makrogol 8000 (E1521), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, Indigo carmine aluminum lake (E132) (vidite odeljak 2 „ Lek Teriflunomide Pharmasciencesadrži laktozu”.

Kako izgleda lek Teriflunomide Pharmascience i sadržaj pakovanja

Svetloplave do pastelno plave petougaone film tablete, sa utisnutom oznakom „14” na jednoj stranii bez oznaka na drugoj strani.

Poliamid/aluminijum/polivinlhlorid-aluminijum blister koji sadrži 14 film tableta.

7 od 8

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač Nosilac dozvole

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač

PHARMASCIENCE INTERNATIONAL LIMITED 81-83 Griva Digeni Avenue, 1st Floor Iacovides Tower Nikozija, Kipar

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Novembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj idatumdozvole: 000461579 2023 od 19.11.2024.

8 od 8