Teriflunomid STADA 14mg film tableta

Lek Teriflunomid STADA je indikovan za terapiju odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kodkojih je utvrđena efikasnost ovog leka).

Terapiju treba da započne i da nadzire lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih, preporučena doza teriflunomida je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrast 10 godina i starije)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrast 10 godina i starije), preporučena doza zavisi od telesne mase: - Pedijatrijski pacijenti telesne mase >40 kg: 14 mg jednom dnevno.

- Pedijatrijski pacijenti telesne mase ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba da pređu na dozu od 14 mg

jednom dnevno.

Film tablete mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Starija populacija

Lek Teriflunomid STADA treba primenjivati uz oprez kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih zbog nedostataka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanjedoze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Nije ispitivan uticaj teriflunomida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji(videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu upotrebu Tablete treba progutati sa malo vode. Ukoliko je potrebno, film tableta sa podeonom linijom se može podeliti na dve jednake doze, kako bi se dobila odgovarajuća doza ili kako bi se olakšala primena.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom terapije teriflunomidom i nakon terapije sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do izlečenja infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj populaciji pacijenata nema dovoljnokliničkog iskustva.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, kod nefrotskog sindroma.

Praćenje

Pre terapije

Pre početka terapijeteriflunomidom treba proveriti: krvni pritisak,

vrednosti alanin aminotransferaze/glutamat-piruvat transaminaze u serumu (ALT/SGPT), kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita.

Tokom terapije

Tokom terapijeteriflunomidom treba kontrolisati: krvni pritisak

o periodično proveriti,

vrednosti alanin aminotransferaze/glutamat-piruvat transaminazeu serumu (ALT/SGPT)

o enzime jetre treba određivati najmanje na svake četiri nedelje tokom prvih 6 meseci trajanja terapije i redovno ih kontrolisati nakon toga,

o razmotrite dodatno praćenje kada se lek Teriflunomid STADA daje pacijentima sa postojećim poremećajima funkcije jetre, kada se daje sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znakovima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija ili žutica i/ili tamna boja urina. Enzime jetre treba određivati na svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci trajanja terapije, a nakon toga najmanje na svakih 8 nedelja tokom najmanje 2 godine od početka terapije,

o za porast vrednosti ALT (SGPT) koji je 2-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje,

tokom trajanja terapije treba kontrolisati kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znakova i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracija u plazmi smanji ispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije može se primeniti u bilo kom trenutku nakonprekida primene teriflunomida (za detalje o postupku videti odeljke 4.6 i 5.2).

Dejstva na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ovopovećanje je uglavnom bilo u prvih 6 meseciterapije.

Tokom terapije teriflunomidom primećeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovani lekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI) koji su ponekad bili opasni po život. Kod većine slučajeva ovo oštećenje jetre se pojavilo nakon nekoliko nedelja ili nekoliko meseci posle početka terapije teriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

Rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i DILI može biti veći kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije jetre, kod istovremene primene drugih hepatotoksičnih lekova i/ili konzumacije znatnih količina alkohola. Zato pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi oštećenja funkcije jetre.

Terapiju teriflunomidom treba prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ako postoji sumnja na oštećenje funkcije jetre. Ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (više do 3 puta iznad gornje granice), terapiju teriflunomidom treba prekinuti.

U slučaju prekida terapije, potrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do normalizacije vrednosti transaminaza.

Hipoproteinemija

Budući da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracija albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povišene kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom terapije teriflunomidom može doći do povećanja krvnog pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak treba kontrolisati pre početka terapije teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisaktreba lečiti na odgovarajući način pre i tokom terapijeteriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak terapije teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebo kontrolisanim studijama nije primećeno povećanje broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak4.8).

Slučajevi infekcija herpes virusom, uključujući oralni herpes i herpes zoster, prijavljeni su kod teriflunomida (pogledajte odeljak 4.8), pri čemu su neki od njih bili ozbiljni, uključujući herpetični meningoencefalitis i diseminaciju herpesa. Mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom terapije. S obzirom na imunomodulatorno dejstvo teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije lekom Teriflunomid STADA i proceniti odnos koristi i rizika pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije može se razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju Teriflunomid STADA treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Kod pacijenata sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama terapiju lekom Teriflunomid STADA treba započeti nakon izlečenja infekcije/infekcija.

Bezbednost teriflunomida kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom nije poznata jer u kliničkim ispitivanjima nije vršen skrining na tuberkulozu. Pre započinjanja terapije teriflunomidom, pacijente sa pozitivnimnalazom testa na tuberkulozu treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD), kao i slučajevi pulmonarne hipertenzije, prijavljeni su tokom primene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.

Rizik može biti povećan kod pacijenata koji imaju intersticijalnu plućnu bolest u anamnezi.

ILD može se pojaviti akutno u bilo kom trenutku tokom terapije i to sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid terapije i dalja ispitivanja, po potrebi. Ako treba prekinuti terapiju, potrebno je razmotriti iniciranje postupka ubrzane eliminacije.

Hematološko dejstvo

Primećena je srednja vrednost smanjenja broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka terapije treba da budu dostupne skorije analize kompletne krvne slike, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom terapije treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znakovima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od hematoloških poremećaja. Ako dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu) kako bi se smanjile koncentracijeteriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, treba prekinuti terapiju lekom Teriflunomid STADA i bilo kojim drugim mijelosupresivnim lekom i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Reakcije kože

Tokom primene teriflunomida prijavljene su ozbiljne reakcije kože, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Ako se primete reakcije na koži/sluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane velike reakcije kože (SJS, toksična epidermalna nekroliza-Lyell-ov sindrom ili DRESS), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima terapija teriflunomidom ne sme biti ponovo započeta (videti odeljak4.3).

Prilikom primene teriflunomida prijavljen je ponovni početak psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti prekidterapijei sprovođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali teriflunomid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida terapije teriflunomidom. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata neuropatija sepovukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima teriflunomid razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, potrebno je razmotriti prekid terapije teriflunomidom i primenu postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dva klinička ispitivanja su pokazala da je vakcinacija inaktiviranim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bezbedna i efikasna tokom terapije teriflunomidom. Postoji rizik od infekcije prilikom primene živih atenuisanih vakcina pa je zatotreba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

S obzirom na to da je leflunomid prekursor teriflunomida, istovremena primena teriflunomida i leflunomida se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za terapiju multiple skleroze nije ispitana. Studije bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatirameracetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezbednosne probleme, ali je primećena veća učestalost neželjenih reakcija u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugoročne primene tih kombinacija u terapiji multiple skleroze nijeutvrđena.

Prelazak na lek Teriflunomid STADAili prelazak sa leka Teriflunomid STADA na neki drugi lek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatirameracetatom nije potreban period pauze kada se terapija teriflunomidom započinje nakon terapije interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatirameracetata započinje nakon terapijeteriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može doći do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se terapija lekom Teriflunomid STADA započne odmah. Zato je potreban oprez prilikom prelaska sa natalizumaba na lek Teriflunomid STADA.

S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja kako bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca kako bi se broj limfocita vratio na normalne vrednosti.

Početak primene leka Teriflunomid STADA tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu.To može imati aditivno dejstvo na imunski sistempa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ako se donese odluka o prekidu terapije lekom Teriflunomid STADA, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti teriflunomidu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistempa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem koncentracijejonizovanog kalcijuma

Pri određivanju koncentracija jonizovanog kalcijuma mogu biti lažno smanjene kod terapije leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivnim metabolitom leflunomida) zavisno od vrste korišćenog analizatora jonizovanog kalcijuma (npr. analizator gasa u krvi). Zato, potrebno je preispitati verodostojnost primećenih smanjenih koncentracija jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju sumnje na merenja preporučuje se utvrđivanje ukupne koncentracije kalcijuma u serumu korigovanog za albumin.

Pedijatrijska populacija Pankreatitis

U kliničkom ispitivanju pedijatrijskih pacijenata, primećeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (videti odeljak 4.8). Klinički simptomi uključivali su bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Vrednosti amilaza i lipaza u serumu bile su povećane kod ovih pacijenata. Vreme početka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do tri godine. Potrebno je obavestiti pacijente o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno uraditi analizu enzima pankreasa i odgovarajuće parametre u sklopu laboratorijske analize. Ako se potvrdi pankreatitis, treba prekinuti terapiju teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije(videti odeljak5.2).

Laktoza

Lek Teriflunomid STADA sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Farmakokinetičke interakcije drugih lekova sa teriflunomidom

Primarni put biotransforrmacijeteriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg jednokratno) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, treba primenjivati uz oprez tokom terapije teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim ako je ubrzana eliminacija poželjna, kod pacijenata koji primaju teriflunomid ne preporučuje se primena holestiramina ili aktivnoguglja jer oni uzrokuju brzo iznačajno smanjenje koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam deluje prekidom enterohepatičkog kruženja i/ili gastrointestinalne dijalize teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednjiPIK 2,4 puta, što ukazuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga, lekove koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, treba primenjivati uz oprez tokomterapijeteriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela Nakon ponovljenih doza teriflunomida došlo je do povećanja vrednosti Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećao 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 put. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira ili prilagođavanja terapije oralnim kontraceptivima kada se koriste istovremenosa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida došlo je do smanjenja srednje vrednosti Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) za 18%, i smanjenja srednje PIK za 55%, što ukazuje na to da bi teriflunomid mogao da bude slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zato, lekove koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) treba primenjivati uz oprez tokom terapije teriflunomidom, jer on može smanjiti njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što ukazuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najveće vrednosti internacionalnog normalizujućeg odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zato se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje vrednosti INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida došlo je do povećanja srednje vrednosti Cmax cefaklora 1,43 puta i srednje vrednosti PIK 1,54 puta, što ukazuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zato je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 put. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anjonskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se

uočili mogući znakovi i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti usled terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim (videti odeljak5.3).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala

reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3).

Teriflunomid može izazvati ozbiljna oštećenja ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak4.3).

Žene u reproduktivnom periodu, koje su na terapiji teriflunamidom, moraju da koriste efektivne metode kontracepcije tokom i nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/L. Tokom tog perioda žena treba da razgovara sa nadležnim lekarom o planovima za prekid kontracepcije ili promenu metode kontracepcije. Ženskoj deci i/ili njihovim roditeljima/starateljima mora se objasniti potreba da se obrate nadležnom lekaru čim žensko dete dobije menstruaciju tokom terapije teriflunomidom. Mora se osigurati savetovanje o kontracepciji i mogućim rizicima za plod za sve nove pacijentkinje u reproduktivnom periodu. Potrebno je razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinju treba upozoriti da u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kojeg drugog razloga zbog kog se sumnja na trudnoću mora da prekine sa terapijom teriflunomidom i da se odmah obrati lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja treba da razgovaraju o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim smanjenjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku, pri prvom kašnjenju menstruacije možesmanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primenu leka, a preporučuje se iprimena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, iako kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine da se koncentracija leka u plazmi spusti ispod 0,02 mg/L. Zatose pre pokušaja začeća moraju izmeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi ponovno se mora izmeriti nakon najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida terapije teriflunomidom:

može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta dnevno tokom 11 dana ili holestiramin u doziod 4 g triputa dnevno, ako se holestiramin u dozi od 8 g triputa dnevno ne podnosi dobro,

alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, nakon bilo kog od navedenih postupaka ubrzane eliminacije rezultate takođe treba proveriti sa dve posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana isačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se primena drugih kontraceptivnih metoda.

Dojenje

Studije na životinjama pokazala su da se teriflunomid izlučuje u mleko. Teriflunomid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema podataka kodljudi, ne očekuje se efekat na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Teriflunomid STADA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju neželjenih reakcija kao što je vrtoglavica, koja je primećena kod primene leflunomida, jedinjenja od kojeg teriflunomid vodi poreklo, može doći do poremećaja sposobnosti koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima, pacijenti ne treba da upravljaju vozilima i rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata lečenih teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su: glavobolja (17,8%; 15,7%), dijareja (13,1%, 13,6%), povećane vrednosti ALT-a (13%; 15%), mučnina (8%; 10,7%) i alopecija (9,8%; 13,5%). Uopšteno, glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija su bili blagi doumereni i prolazni i retko su uzrokovali prekid terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijatičnog artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Teriflunomid je ispitivan kod ukupno 2267 pacijenata izloženih teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primenjenom jednom dnevno tokom srednjeg trajanja terapije od približno 672 dana u četiri placebo kontrolisane studije (1045 pacijenta primala su teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparatorom (110 bolesnika u svakoj od grupa lečenih teriflunomidom), u kojima su učestvovali odrasli pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

U nastavku su prikazane neželjene reakcije prijavljene tokom primene teriflunomida u placebo kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, kada je teriflunomid primenjivan u dozi od 7 mg ili 14 mg. Učestalost pojave neželjenih dejstava definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10 000 do <1/1000), veoma retko (<1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Veoma često Često

grip, infekcije gornjeg respiratornog trakta,

Povremeno Retko

teške infekcije, uključujući sepsua

Veoma retko

Nepoznato

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Opšti poremećaji i

glavobolja

dijareja, mučnina

povećane vrednostialanin aminotransferaze (ALT)b

alopecija

infekcije mokraćnih trakta, bronhitis, sinuzitis, faringitis, cistitis, virusni gastroenteritis,infekcije herpes virusomb, infekcija zuba, laringitis, atletsko stopalo

neutropenijab, anemija

blage alergijskereakcije

anksioznost

parestezija, išijas, sindrom karpalnog tunela

palpitacije

hipertenzijab

pankreatitisb,c, bol u gornjem delu abdomena, povraćanje, zubobolja povećane vrednosti

gama-glutamiltransferaze (GGT)b,

povećane vrednosti aspartat amino-transferazeb

osip, akne

mišićno-koštanabol, mijalgija,artralgija

polakizurija

menoragija

bol, astenijaa

blaga trombocitopenija (trombociti <100 G/L)

reakcije preosetljivosti (trenutne ili odložene), uključujući anafilaksu i angioedem

hiperestezija, neuralgija, periferna neuropatija

intersticijska bolest pluća

stomatitis, kolitis

dislipidemija

poremećaji noktiju, psorijaza (uključujući pustularnu psorijazu)a,b, teške reakcijekožea

akutni hepatitis

plućna hipertenzija

oštećenje jetre prouzrokovano lekom (engl. Drug induced liver injury, DILI)

reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

smanjenjetelesne mase, smanjenje broja neutrofilab, smanjenje broja leukocitab, povećane vrednosti kreatin-fosfokinaze ukrvi

posttraumatski bol

a: videti odeljak sadetaljnim opisom b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „često“ kod dece, na osnovu kontrolisane kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji prema kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenataa; učestalost je „’povremena“’ kod odraslih.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjena gustina kose, gubitak kose praćen ili ne sa promenom teksture kose kod 13,9% pacijenata na terapiji teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpun gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se u 121 od 139 (87,1%) pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom u dozi od 14 mg. Prekid terapije zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, prema 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Učinci na jetru

Tokom placebo kontrolisanih studija kod odraslih pacijenata otkriveno je sledeće:

Povećanje vrednosti ALT-a (na osnovu laboratorijskih podataka) u odnosu na početni status -bezbednosna populacija u placebo kontrolisanim studijama

>3 GGN >5 GGN >10 GGN >20 GGN

ALT >3 GGNi TBILI >2 GGN

GGN-gornja granica normalne vrednosti

Placebo (N=997) 66/994 (6,6%) 37/994 (3,7%) 16/994 (1,6%) 4/994 (0,4%) 5/994 (0,5%)

Teriflunomid14 mg (N=1002) 80/999 (8,0%) 31/999 (3,1%) 9/999 (0,9%) 3/999 (0,3%) 3/999 (0,3%)

Blago povećane vrednosti transaminaze, ALT manji ili jednak vrednosti koja je tri puta veća od gornje granice normalne vrednosti češće je primećen u grupama pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostruke vrednosti gornje granice normalne vrednosti i više bila je podjednaka u svim lečenim grupama pacijenata. Ta povećanja vrednosti transaminaze javila su se uglavnom u okviru prvih 6 meseci trajanja terapije i povukla se senakonprekida terapije. Period oporavka kretao se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebo kontrolisanih studija kod odraslih pacijenata utvrđeno je sledeće:

- sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

- dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebo kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata nije primećena povećana incidenca ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Teške infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljene su nakon stavljanja leka u promet.

Hematološka dejstva

U placebo kontrolisanim studijama sa teriflunomidom, kod odraslih pacijenata primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata smanjenje je bilo i veće. Smanjenje srednje vrednosti broja u odnosu na početne vrednosti javilo se u prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj vremenom stabilizovao tokom terapije, ali pri smanjenim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Efekat na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bio je manje izražen.

Periferna neuropatija

U placebo kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je primećena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebo kontrolisanim studijama incidenca periferne neuropatije potvrđene kliničkim studijama provodljivosti nerava iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenata) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Terapija je prekinuta kod 5 pacijenta sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida terapijeprijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih studija nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem(dejstvo grupe lekova).

Teške reakcije kože

Slučajevi teških reakcija na koži su prijavljeni postmarketinški usled upotrebe teriflunomida (videti odeljak4.4).

Astenija

U placebo kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primala placebo, 1,6% u grupi koja je primala 7 mg teriflunomida i 2,2% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida.

Psorijaza

U placebo kontrolisanim studijama učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primala placebo, 0,3% u grupi koja je primala 7 mg teriflunomida i 0,4% u grupi koja je primala 14 mgteriflunomida.

Gastrointestinalni poremećaji

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, retko je prijavljen kod odraslih. Pankreatični događaji mogu se javiti bilo kada tokom terapije teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati korigovanje terapije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) koji su svaki dan primali teriflunomid uopšteno je bio sličan onom kod odraslih pacijenata. Međutim, u studiji kod pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenta: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), slučajevi pankreatitisa prijavljeni su kod 1,8% (2/109) pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtevao je korigovanje terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom u otvorenoj fazi studije, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije kod dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrednosti amilaza i lipaza u serumu bile su povećane. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak4.4) i korigovanja terapije.

Sledeća neželjena dejstva češće su prijavljivana u pedijatrijskojpopulacijinego u odrasloj populaciji: Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom nasuprot

12,3% pacijenata koji su primaliplacebo.

Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom nasuprot 45,6% pacijenata koji su primali placebo. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjih disajnihputeva češće prijavljeni kod primene teriflunomida.

Povećanje koncentracije kreatin-fosfokinaze prijavljeno je kod 5,5% pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom nasuprot 0% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je povezana sa dokumentovanom fizičkom aktivnošću.

Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom nasuprot 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

Bol u abdomenu prijavljen je kod 11,0% pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom nasuprot 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nema iskustva sa predoziranjem ili trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg dnevno primenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjene reakcije su bila u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Terapija

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta dnevno tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta dnevno tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta dnevno tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze(DHODH) ATC šifra: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lek sa antiinflamatornim osobinama koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijalni enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) koji se funkcionalno vezuje sa respiratornim lancem. Kao posledica inhibicije, teriflunomid uopšteno smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dele, koja zavisi od de novo sinteze pirimidina koja je potrebna za širenje. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svojeterapijsko dejstvokodMS nije u potpunosti razjašnjen, ali je posredovan smanjenim brojem limfocita.

Farmakodinamska dejstva

Imunski sistem

Dejstva na broj imunskih ćelija u krvi: u placebo kontrolisanim studijama teriflunomid u dozi od 14 mg jedanput dnevno doveo je do blagog srednjeg smanjenja broja limfocita od manje od 0,3 x 109/L, koje je nastupilo tokom prva tri meseca terapije, a koncentracije su se održale do završetka terapije.

Potencijal za produženje QTintervala

U placebo kontrolisanoj sveobuhvatnoj studiji QT intervala sprovedenom kod zdravih ispitanika, teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju ravnoteže nije pokazao potencijal za produženje QTcF intervala u poređenju sa placebom: najduže vreme odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90%-tnog intervala pouzdanosti (90% CI) iznosila 6,45 ms.

Efekat na funkcije bubrežnih tubula

U placebo kontrolisanim studijama primećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kodpacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primala teriflunomid u poređenju sa placebom. Smatra se da su ovi efekti povezani sa povećanjem izlučivanja putem bubrežnih tubula i nisu povezani sa promenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost teriflunomida dokazana je u dve placebo kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima je ispitivana primena teriflunomida u dozama od 7 mg jednom dnevno i 14 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa RMS-om.

U studiji TEMSO ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano je u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363)

tokom 108 nedelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu MS (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje sa najmanje 1 relapsom u godini koja je prethodila studiji ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile studiji. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosečna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u studiju iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku terapije imalo lezije koje povećavaju gadolinijum. Medijana EDSS rezultata na početku terapije iznosila je 2,50; 249 pacijenata (22,9%) je na početku terapije imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u studiju. Rezultati studije su prikazani u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja dobijeni u dugoročnom nastavku studije bezbednosti TEMSO (ukupna medijana trajanja terapije približno 5 godina, maksimalno trajanje terapije približno 8,5 godina) nisu ukazali na nove ili neočekivane zaključke vezane za bezbednost.

U studiji TOWER ukupno 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano je u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu terapije čije je trajanje bilo varijabilno i koje se završavalo 48 nedelja nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje i najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila studiji ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile studiji. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosečna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata je imala sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u studiju iznosio je 1,4. Lezije koje povećavaju gadolinijum na početku lečenja: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku terapije iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku terapije imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u studiju. Rezultati studije prikazani su u Tabeli1.

Tabela 1 - Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

Studija TEMSO Studija TOWER

N

Klinički ishodi

Teriflunomid 14 mg 358

Placebo

363

Teriflunomid 14 mg 370

Placebo

388

Godišnja stopa relapsa

Razlika u riziku (engl. Risk difference, CI95%) Bez relapsa 108.nedelja

Hazard ratio (CI95%) Tromesečna trajna progresija onesposobljenosti 108.nedelja

Hazard ratio (CI95%) Šestomesečna trajna progresija onesposobljenosti 108.nedelja

Hazard ratio (CI95%) MRI ishodi

Promena BOD 108.nedelja(1) Promena u odnosu na placebo

Srednji broj lezija koje povećavaju gadolinijum u 108.nedelji

Promena u odnosu na placebo (CI95%)

0,37 0,54 -0,17 (-0,26; -0,08)*** 56,5% 45,6%

0,72, (0,58; 0,89)**

20,2% 27,3% 0,70 (0,51; 0,97)*

13,8% 18,7% 0,75 (0,50; 1,11)

0,72 2,21 67%***

0,38 1,18

0,80 (-1,20; -0,39)****

0,32 0,50 -0,18 (-0,27; -0,09)****

57,1% 46,8% 0,63, (0,50; 0,79)****

15,8% 19,7% 0,68 (0,47; 1,00)*

11,7% 11,9% 0,84 (0,53; 1,33)

nije mereno

Broj jedinstvenih aktivnih lezija po skeniranju Promena u odnosu na placebo (CI95%)

0,75 2,46 69%, (59%; 77%)****

∗∗∗∗ p<0,0001 ∗∗∗ p<0,001 ∗∗ p<0,01 ∗ p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (engl. burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u mL

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U studiji TEMSO u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti (n=127) primećeno je konzistentno dejstvo terapije na relapse i vreme do tromesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna studije visoka aktivnost bolesti definiše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija koje povećavaju gadolinijum pri MRI oslikavanju mozga. U studijiTOWER nije sprovedena slična analiza podgrupejer nisu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nisu odgovorili na celokupan i odgovarajući ciklus terapije beta-interferonom (lečenje obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini tokom lečenja i najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri MRI oslikavanju lobanje ili najmanje 1 leziju koje povećavaju gadolinijum, ni kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imalineizmenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

Studija TOPIC bila je dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija u kojoj su procenjivane doze teriflunomida od 7 mg i 14 mg jednom dnevno tokom najviše 108 nedelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem (prosečna starost 32,1 godina). Primarni ishod bilo je vreme do druge kliničke epizode (relaps). Ukupno 618 pacijenata randomizovano je kako bi primali 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od drugog kliničkog napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom u dozi od 14 mg (hazard ratio: 0,57, 95% CI: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Rezultati iz TOPIC studije potvrdili su efikasnost teriflunomida kod relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim u vremenu i prostoru).

Efikasnost teriflunomida upoređivana je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedeljno) kod 324 randomizovana pacijenta u studiji (TENERE) sa minimalnim trajanjem terapije od 48 nedelja (najviše 114 nedelja). Primarna mera ishoda bio je rizik od neuspeha (potvrđenirelaps ili trajni prekid terapije, šta god je nastupilo prvo). U grupi pacijenata koji su bili na terapiji teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida terapije kod 22 od 111 pacijenta (19,8%), a uzrok takvog ishoda bile su neželjene reakcije (10,8%), nedostatak efikasnosti (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi pacijenata koji su bili na terapiji supkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida terapije kod 30 od 104 pacijenta (28,8%), a uzrok prekida bile su neželjene reakcije (21,2%), nedostatak efikasnosti (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg dnevnonije bio statistički superioran interferonu beta-1a u primarnoj meri ishoda: procenjeni procenat pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u 96. nedelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% prema 44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg prema interferon beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrastaod 10 do 17godina)

Studija EFC11759/TERIKIDS bila je internacionalna dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, u kojoj su procenjivane doze teriflunomida koje su se primenjivale jednomdnevno(bile su prilagođene kako bi se postigla izloženost ekvivalentna dozi od 14 mg kod odraslih) tokom najviše do 96 nedelja nakon čega je usledio otvoreni nastavak studije. Svi pacijenti su doživeli najmanje 1 relaps tokom 1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile studiji. Neurološke procene sprovedene su skriningom na svake 24 nedelje do završetka studije putem neplaniranih poseta lekaru zbog sumnji na relaps. Pacijenti sa kliničkim relapsom ili visokom MRI aktivnošću od najmanje 5 novih ili povećavajućih T2 lezija na 2 uzastopna snimka prebačeni su pre isteka 96 nedelja na

otvoreni nastavak studije kako bi se osiguralo aktivno lečenje. Primarni ishod bio je vreme do prvog kliničkog relapsa nakon randomizacije. Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti, šta god je nastupilo prvo, unapred je definisano kao analiza osetljivosti jer uključuje i kliničke i MRI uslove za prelaz na otvoreni period.

Ukupno je randomizovano 166 pacijenata u odnosu 2:1 kako bi primali teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pacijenti su pri ulasku u studiju imali EDSS rezultat ≤ 5,5; prosečnu starost od 14,6 godina; prosečnu telesnu masu od 58,1 kg; prosečno trajanje bolesti od trenutka dijagnoze bilo je 1,4 godine; a srednji broj T1 lezija koje povećavaju gadolinijum po MRI snimku je iznosio 3,9 lezije na početku terapije. Svi pacijenti su imali relapsno-remitentnu multiplu sklerozu sa medijanom EDSS rezultata od 1,5 na početku terapije. Prosečno vreme trajanja terapije iznosilo je 362 dana kod pacijenata koji su primali placebo i 488 dana kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Prelaz iz dvostruko slepe studije na otvorenu, zbog visoke MRI aktivnosti, bio je češći nego što se očekivalo, a češći i raniji u grupi koja je primala placebo nego u grupi koja je primala teriflunomid (26% kod pacijenata kojisu primali placebo i 13% kod pacijenata koji su primali teriflunomid).

Teriflunomid je smanjio rizik od kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, bez dostizanja statističke značajnosti (p=0,29) (Tabela 2). U prethodno definisanoj analizi osetljivosti, teriflunomid je postigao statistički značajno smanjenje kombinovanog rizika od kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i povećavajućih T2 lezija po snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza prilagođena početnom broju T2 lezija: 34%, p=0,0446) i broj T1 lezija koje povećavaju gadolinijum po snimku za 75% (p<0,001) (Tabela 2).

Tabela 2 – klinički i MRI rezultati ispitivanja EFC11759/TERIKIDS

EFC11759 ITT populacija

Klinički ishodi

Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa, Verovatnoća (95% CI) potvrđenog relapsa u 96.nedelji Verovatnoća (95%CI) potvrđenog relapsa u 48. nedelji

Teriflunomid (N=109)

0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21; 0,39)

Placebo (N=57)

0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52)

Hazard Ratio(95% CI) 0,66 (0.39; 1,11)^ Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI

aktivnosti

Verovatnoća (95% CI) potvrđenog relapsa ili visoke MRI aktivnosti u 96. nedelji

Verovatnoća (95%CI) potvrđenog relapsa ili visoke MRI aktivnosti u 48. nedelji

0,51 (0,41; 0,60)

0,38 (0,29; 0,47)

0,72 (0,58; 0,82)

0,56 (0,42; 0,68)

Hazard Ratio(95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)* Ključni MRI ishodi

Prilagođeni broj novih ili povećavajućih T2 lezija,

Procena (95% CI)

Procena (95% CI), post-hoc analiza prilagođena za početni

4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46)

10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16)

broj T2 lezija

Relativan rizik (95% CI)

Relativan rizik (95% CI), post-hoc analiza prilagođena za početni broj T2 lezija

Prilagođeni broj T1 lezija koje povećavaju gadolinijum, Procena (95% CI)

Relativni rizik (95% CI)

0,45 (0,29; 0,71)** 0,67 (0,45; 0,99)*

1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)

0,25 (0,13; 0,51)***

^p≥0,05 u poređenju sa placebom,∗ p<0,05; ∗∗ p<0,001; ∗∗∗ p<0,0001

Verovatnoća bazirana na Kaplan-Meier-ovoj proceni, a 96. nedelja bila je kraj terapije u studiji.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja teriflunomida kod dece uzrasta od rođenja do manje od 10 godina starosti u terapiji multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Medijana vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primene doze i ponovljene oralne primene teriflunomida, pri čemu se postiže velika bioraspoloživost (približno100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke (PoPPK) analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, primećeno je sporopribližavanjeprema postizanju koncentracija u stanju ravnoteže (tj. potrebno jepribližno 100 dana (3,5 meseca) za postizanje 95% koncentracijeu stanju ravnoteže), a procenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u velikom stepenu vezuje za proteine plazme (>99%), najverovatnije albumin, i uglavnom se distribuira u plazmi. Volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske (i.v.) primene iznosi 11 L. Međutim, ta procena je verovatno manja od prave vrednosti jer je kod pacova primećena obimna raspodela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umereno metaboliše i jedina je komponenta otkrivena u plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni puteviuključuju oksidaciju, N-acetilaciju i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni trakt izlučuje uglavnom putem žuči kao nepromenjena aktivna supstanca i najverovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao biti uključen u direktnu sekreciju. Tokom 21 dana 60,1% primenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i urina (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih predviđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacione farmakokinetičke analize primene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon pojedinačne intravenske primene ukupan klirens teriflunomida iznosio je30,5 mL/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primenom holestiramina ili aktivnog uglja koji najverovatnije prekidaju postupak ponovne resorpcije u crevima. Koncentracije teriflunomida merene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primenom 8 g holestiramina tri puta dnevno, 4 g holestiramina tri puta dnevno ili 50 g aktivnog uglja dva puta dnevno nakon prekida terapije teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli delotvorno ubrzavaju eliminaciju teriflunomida i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin deluje brže od uglja. Nakon prekida terapije teriflunomidom i primene holestiramina u dozi od 8 g triputa dnevno koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od tri postupka eliminacije zavisi od individualne podnošljivosti. Ako se holestiramin u dozi od 8 g triputa dnevno ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta dnevno. Alternativno se može primeniti aktivni ugalj (lekovi ne moraju da se primenjuju tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je potrebno brzo smanjiti koncentraciju teriflunomida u plazmi).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon oralne primene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Pol i starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzične varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod obolelih od multiple skleroze: životno doba, telesna masa, pol, rasa i koncentracijealbumina ibilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.2 i4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Zato se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenta sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase >40 kg koji su bili na terapiji teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno, stabilna izloženost bila je u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih primenom istog režima doziranja.

Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≤40 kg koji su bili na terapiji teriflunomidom u dozi od 7 mg jednom dnevno (na osnovu ograničenih kliničkih podataka i simulacija) izloženost u stanju ravnotežne koncentracije bila je u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno.

Primećene najmanje koncentracije u stanju ravnoteže bile su jako varijabilne među pojedincima, kao što jeprimećeno kododraslih pacijenata sa MS.

Ponovljena toksičnost

Ponovljena oralna primena teriflunomida kod miševa, pacova i pasa tokom najviše 3, 6 i 12 meseci pokazala je da su ciljni organi na kojima se ispoljila toksičnost koštana srž, limfoidni organi, usna šupljina/gastrointestinalni trakt, reproduktivni organi i pankreas. Pronađeni su i dokazi oksidativnog efekta na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i efekti na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa efektima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina efekata odražava osnovni način delovanja jedinjenja (inhibicija ćelija koje se dele). Životinje su osetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida nego ljudi. Iz tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od terapijskih koncentracija kodljudi.

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo. Klastogenost primećena in vitro smatra se indirektnim efektom povezanim sa neravnotežom grupe nukleotida, koja je posledica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenost i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nisu uočeni dokazi kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnim efektima teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljašnjih malformacija kod potomstva mužjaka pacova koji su primali teriflunomid pre parenja sa nelečenim ženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile u okviru raspona doza koje se primenjuju za lečenje kod ljudi. Štetna dejstva na potomstvo takođe su primećena kada je teriflunomid primenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usled terapije teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana procenjena izloženost u plazmi žene putem sperme pacijenta koji je bio na terapiji teriflunomidom je 100 puta manja od izloženosti u plazmi nakon oralneprimene 14 mg teriflunomida.

Juvenilna toksičnost

Kod mladunaca pacova koji su primali teriflunomid oralno tokom 7 nedelja od prestanka dojenja do polne zrelosti nisu primećene nikakve neželjene reakcije na rast, fizički ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, polni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatale anemiju, smanjenje limfoidnih odgovora, dozno zavisno smanjenje odgovora antitela zavisnih od T-ćelija i značajno smanjene koncentracije IgM i IgG antitela, što se uglavnom podudaralo sa zapažanjima kod studija ponovljene toksičnosti kod odraslih pacova. Međutim, povećanje B-ćelija koje je primećeno kod mladunaca pacova nije bilo primećeno kod odraslih pacova. Značaj ove razlike je nepoznat, ali dokazana je potpuna reverzibilnost kao i za većinu drugih nalaza. Mladunci pacova bili su izloženi nižim koncentracijama od onih kod dece i adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) zbog visoke osetljivosti životinja na teriflunomid.

Jezgro:

Laktoza, monohidrat; Skrob, kukuruzni;

Celuloza, mikrokristalna (PH101); Hidroksipropilceluloza (100cp); Natrijum-skrobglikolat (Tip A); Talk;

Kalcijum-stearat.

Film obloga (Opadry 03F205047-B Blue): Hipromeloza (2910, 6 mP);

Titan-dioksid (E171); Makrogol 8000;

Indigo carmine aluminium lake (E132).

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/PVC/Alu/OPA) koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.