Terimidane 14mg film tableta

Lek Terimidane je indikovan za terapiju odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Terapiju mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje Odrasli

Preporučena doza leka Terimidane je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrast 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrast 10 godina i stariji), preporučena doza zavisi od telesne mase: - pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom >40 kg: 14 mg jednom dnevno

- pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Ovaj lek je dostupan samo u jačini od 14 mg, pa nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih

pacijenata telesne mase ≤40 kg.

Pedijatrijske pacijente koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba prebaciti na primenu doze od 14 mg jednom dnevno.

Film tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Starije osobe

Lek Terimidane se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata životnog doba od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu primenu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom terapije teriflunomidom i nakon terapije sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindrom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema

dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskogsindroma.

Praćenje

Pre terapije

Pre početka terapijeteriflunomidom treba proveriti: krvnipritisak,

alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT), kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i brojtrombocita.

Tokom terapije

Tokom terapijeteriflunomidom treba kontrolisati: krvni pritisak,

o periodičnoproveriti,

alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazuu serumu (ALT/SGPT),

o enzime jetre treba proveravati najmanje na svake četiri nedelje tokom prvih 6 meseci terapije i redovno ih kontrolisati posle toga;

o razmotriti dodatno praćenje kada se lek Terimidane daje pacijentima sa već postojećim poremećajima funkcije jetre, kada se daje zajedno sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili kada je indikovan prema kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Vrednosti enzima jetre treba procenjivati svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije i najmanje svakih 8 nedelja nakon toga tokom najmanje 2 godine od početka terapije;

o za porast vrednosti ALT (SGPT) koji je 2-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje.

tokom terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracija u plazmi smanjiispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri, videti odeljke 4.6 i 5.2).

Dejstva na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ova povećanja su uglavnom nastupila tokomprvih 6 meseci terapije.

Tokom terapije teriflunomidom primećeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovane lekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI) koji su ponekad bili opasni po život. Kod većine slučajeva ovo oštećenje jetre se pojavilo nakon nekoliko nedelja ili nekoliko meseci posle početka terapije teriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

Rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i DILI usled delovanja teriflunomida moglo bi biti i veće kod pacijenata kod kojih već postoji poremećaj funkcije jetre, kod istrovremene primene nekih drugih hepatotoksičnih lekova i/ili konzumiranja značajnih količina alkohola. Pacijente, prema tome, treba pažljivo pratiti i paziti na znake i simptome oštećenja funkcije jetre.

Terapiju teriflunomidom treba prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ukoliko se sumnja na oštećenje jetre. Treba razmotriti prekid terapije teriflunomidom ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (većeod 3 puta iznad ULN-a).

U slučaju prekida terapije, potrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do normalizacije vrednosti transaminaza.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom terapije teriflunomidom može doći do povišenja krvnog pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka terapije teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom terapijeteriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak terapije teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebom kontrolisanim studijama nije primećeno povećanje broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8).

Prijavljeni su slučajevi infekcija herpes virusom, uključujući oralni herpes i herpes zoster, kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8), pri čemu su neki od njih bili ozbiljni, uključujući herpetični meningoencefalitis i diseminaciju herpesa. Mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom terapije.

S obzirom na imunomodulatorno dejstvo teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije te iznova proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije može se razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju Terimidane treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju terapiju lekom Terimidane pre izlečenja infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim studijama nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre terpije, pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD), kao i slučajevi pulmonarne hipertenzije, prijavljeni su tokom primene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.

Rizik može biti povećan kod pacijenata koji imaju intersticijalnu bolest pluća u anamnezi.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku u bilo kom trenutku tokom terapije i to sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid terapije i daljeg istraživanja, po potrebi. Ako je prekid terapijeneophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka.

Hematološko dejstvo

Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka terapijetreba da bude dostupne skorije analize kompletne krvne slike, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom terapije treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se smanjile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena leka Terimidane i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Reakcije kože

Tokom primene teriflunomida, prijavljene su ozbiljne reakcije kože, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Ako se primete reakcije na koži/sluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane velike reakcije kože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu – Lyell-ov sindrom ili DRESS), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

Prilikom primene teriflunomida prijavljen je ponovni početak psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti prekid terapije i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali teriflunomid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene leka Terimidane. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje

bili prisutni. Ako pacijent koji prima lek Terimidane razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid terapijelekom Terimidane i primena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila sigurna i efikasna tokom terapije lekom Terimidane. Primena živih atenuisanihvakcina možepodrazumevatirizikodinfekcijepa ihzbogtoga treba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za terapiju multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugoročne primene tih kombinacija u terapiji multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na lek Terimidane ili prelazak sa leka Terimidanena neki drugi lek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se terapija teriflunomidom započinje nakon terapije interferonom beta ili glatiramer-acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer-acetata započinje nakon terapijeteriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se terapije lekom Terimidane započne odmah. Zato je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na lek Terimidane.

S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene leka Terimidane tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom Terimidane, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti leku Terimidane. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem koncentracijejonizovanog kalcijuma

Pri određivanju koncentracija jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti kod primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) zavisno od vrste korišćenog analizatora jonizovanog kalcijuma (npr. blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati verodostojnost

primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju sumnje na merenja preporučuje se određivanje ukupne koncentracije kalcijuma u serumu korigovanog za albumin..

Pedijatrijska populacija Pankreatitis

U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenta primećenisu slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (videti odeljak 4.8). Klinički simpromi su uključivali bol u abdomen, mučninu i/ili povraćanje. Vrednosti amilaza i lipaza u serumu bile su povećane kod ovih pacijenata. Period početka javljanja simptoma uključivao je raspon od nekoliko meseci do tri godine. Pacijente treba upoznati sa simptomima koji su karakteristični za pankreatitis. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba uraditi analizu enzima pankreasa i odgovarajuće parametre u sklopu laboratorijske analize. Ukoliko se pankreatitis potvrdi, treba prekinuti terapiju teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2).

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci sa teriflunomidom

Primarni put biotransforrmacijeteriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije karcinoma dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primenjivati uz oprez tokom terapijeteriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem, jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, kao što su repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili roziglitazon, moraju primenjivati uz oprez tokom terapijeteriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta, odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom terapije teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najveće vrednosti internacionalnog normalizacionog faktora (engl. International Normalised Ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje vrednosti INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anionskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom,

rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tihlekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posledice terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne metode kontracepcije tokom terapije i nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/L. Tokom ovog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu kontracepcije. Žensku decu i/ili njihove roditeljie/staratelje treba obavestiti o tome da je potrebno da se obrate nadležnom lekaru kada žensko dete na terapiji teriflunomidom dobije menstruaciju. Novim pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba obezbediti savetovanje o kontracepciji i potencijalnom riziku za plodTreba razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinju treba upozoriti da u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kojeg drugog razloga zbog kog se sumnja na trudnoću mora da prekine sa terapijom teriflunomidom i da se odmah obrati lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja treba da razgovaraju o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim sniženjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju terapiju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primenu leka, a

preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti biti veća od 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi spustila na manje od 0,02 mg/L. Zbog toga se pre pokušaja začeća moraju izmeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida terapijeteriflunomidom:

može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosidobro;

alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11dana.

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije rezultate takođe treba proveriti sa dve posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi manje od0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se primena drugih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Studije na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Teriflunomid je kontraindikovan tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati studija na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Terimidanenema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih reakcija poput vrtoglavice, koja je prijavljena kod primene leflunomida, jedinjenja od kojeg teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljnja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su lečeni teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su sledeće: glavobolja (17,8%; 15,7%), dijareja (13,1%; 13,6%), povećane vrednosti ALT (13%, 15%), mučnina (8%; 10,7%) i alopecija (9,8%; 13,5%). Uopšteno, glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija bili blagi do umereni i prolazni pa nisu često dovodili do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznog artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Teriflunomid je ispitivan u ukupno 2267 pacijenata izloženih teriflunomidu (1155 na teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 na teriflunomidu u dozi od 14 mg) primenjenom jednom dnevno tokom medijane trajanja od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata primala su teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

U nastavku je dat spisak neželjenih reakcija teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama sa odraslim pacijentima koje su prijavljene za teriflunomid u dozi od 7 mg i 14 mg. Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Klasa

sistema organa

Veoma često Često Povremeno Retko Veoma Nepoznato

grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis,

sinuzitis, faringitis,

Infekcije i cistitis, virusni teške infekcije

infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Psihijatrijski poremećaji

gastroenteritis, infekcije herpes virusom b, infekcija zuba, laringitis,atletsko stopalo

neutropenijab anemija

blage alergijske reakcije

anksioznost

uključujući sepsua

blaga trombocitopenija (trombociti<100 G/l)

reakcije preosetljivosti (trenutne ili odložene), uključujući anafilaksu i

angioedem

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni

poremećaji

parestezija, išijas, glavobolja sindrom karpalnog

kanala

palpitacije

hipertenzijab

pankreatitisb,c, bol u

hiperestezija, neuralgija, periferna neuropatija

intersticijalna bolest pluća

plućna hipertenzija

Gastrointestinalni gornjem delu poremećaji abdomena, povraćanje,

zubobolja

stomatitis, kolitis

Lekom

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji

povećane vrednosti gamaglutamiltransferaz e (GGT) b, povećane

b vrednosti aspartat aminotransferazeb

aktuni hepatitis

uzrokovano oštećenje jetre (engl. Druginduce d liver injury,

DILI)

metabolzma i ishrane

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-

koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

primene

osip, akne

muskulo-koštanibol, mialgija, artralgija

polakiurija

menoragija

bol, astenijaa

dislipidemija

promene na noktima, psorijaza (uključujući pustularnu) a,b, teške reakcijekožea

Ispitivanja

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

a: videti deo sa detaljnim opisom

b: videti odeljak 4.4

smanjenje telesne mase, smanjen broj neutrofilab, smanjen broj leukocitab povećana koncentracija kreatin-fosfokinaze u krvi

posttraumatski bol

c: učestalost je „česta“ kod dece, na osnovu kontrolisane kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji; učestalost je „povremena“ kod odraslih.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjena gustina kose, gubitak kose, promenom teksture kose, kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 (87.1%) pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid terapije zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja kod odraslih pacijenata je otkriveno sledeće:

Povećanje vrednosti ALT-a (na osnovu laboratorijskih podataka) u odnosu na početni status - bezbednosnapopulacija u placebom kontrolisanim ispitivanjima

>3 ULN >5 ULN >10 ULN >20 ULN

ALT >3 ULN i TBILI >2 ULN

placebo (N=997) 66/994 (6,6%) 37/994 (3,7%) 16/994 (1,6%) 4/994 (0,4%)

5/994 (0,5%)

Teriflunomid 14 mg (N=1002)

80/999 (8,0%) 31/999 (3,1%) 9/999 (0,9%) 3/999 (0,3%)

3/999 (0,3%)

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primećen u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim lečenim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci terapije, a povukla su se nakon prekida terapije. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sledeće:

- sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primaliplacebo;

- sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primaliplacebo;

- dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primaliplacebo.

Infekcije

U placebom kontrolisanim studijama nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Ozbiljne infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su nakon stavljanja leka u promet.

Hematološka dejstva

U placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomida uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), kod odraslih pacijenata, a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj tokom terapijes vremenom stabilizovao, ali pri smanjenim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim studijama odraslih pacijenata, periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebo kontrolisanim studijama učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim studijama nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Terapija je prekinuta kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida lečenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

Teške reakcije kože

Slučajevi teških reakcija na koži su prijavljeni postmarketinški usled upotrebe teriflunomida (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebo kontrolisanim studijama kod odraslih, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primenjivala

placebo, 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontroliranim studijama, učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primala placebo, 0,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema

Pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, su retko prijavljivani kod odraslih nakon stavljanja teriflunomida u promet. Epizode pankreatitisa mogu se javiti bilo kada tokom primeneteriflunomida, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati korektivno lečenje.

Pedijatrijska populacija

Zapaženi profil bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina) koji dvevno uzimaju teriflunomid bio je uglavnom sličan profilu kod odraslih pacijenata. Međutim, studija kod pedijatrijskih pacijenata, faza dvostruko slepog ispitivanja (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), pokazala je javljanje slučajeva pankreatitisa kod 1,8% (2/109) pacijenata koji su primali teriflunomid, dok u placebo grupi nije bilo nijednog slučaja. Kod jednog od tih slučajeva bila je potrebna hospitalizacija, kao i primena korektivne terapije. U otvorenoj fazi ove studije, došlo je do pojave pankreatitisa kod još dva pedijatrijska pacijenta koji su primali teriflunomid (jedan je prijavljen kao ozbiljan slučaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo papilomima). Kod dva od tri pacijenta sa pankreatitisom bila je neophodna hospitalizacija. Klinički simptomi kod ovih pacijenata su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje i povećanje vrednosti amilaze i lipaze u serumu. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, primene postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak 4.4) i simptomatskog lečenja.

Sledeće neželjene reakcije prijavljene su sa većom učestalošću kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle:

- Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 12,3% pacijenata koji su primali placebo.

- Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 45,6% pacijenata koji su primali placebo. Između ostalog, nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornogtrakta češće su se javljale u grupi koja je primala teriflunomid.

- Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze prijavljeno je kod 5,5% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 0% kod pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je povezana sa potvrđenom fizičkom aktivnošću.

- Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

- Bol u abdomenu je prijavljen kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava

kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 3951 131 Website: www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem nititrovanjemteriflunomidom kodljudi. Teriflunomidu dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najduže 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplomsklerozom.

Terapija

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na

dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH) ATC šifra: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) koji se funkcionalno vezuje za respiratorni lanac. Kao posledica te inhibicije, teriflunomid generalno smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dele i kojima je de novo sinteza pirimidina potrebna za širenje. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamsko dejstvo

Imunski sistem

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebo kontrolisanim studijama teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno dovelo je do blagog smanjenja srednje vrednosti broja limfocita od manje od 0,3 x 109/L, koje je nastupilo tokom prva tri meseca terapije, a koncentracije su se održale do završetka terapije.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebo kontrolisanoj sveobuhvatnoj studiji QT-intervala sprovedenom na zdravim ispitanicima teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vreme odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebo kontrolisanim studijama primećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Smanjenje srednje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nisu povezana sa promenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Terimidane demonstrirana je kroz dve placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se procenjivala primena teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jedanom dnevno kod odraslihpacijenata sa RMS-om.

U studiji TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald -ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosečna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku lečenja imalo lezije za koje se vezuje gadolini. Medijana EDSS rezultata na početku terapije iznosila je 2,50: 249 pacijenata (22,9%) je na početku lečenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina.

Većina pacijenata (73%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u studiju. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije bezbednosti TEMSO (ukupna medijana

dužine trajanja terapije je približno 5 godina, maksimalno trajanje terapije je približno 8,5 godina) nisu pokazali nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbednosti.

U studiji TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu lečenja čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedelja nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosečna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolini na početku terapije: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku lečenja iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku terapije imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1- Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

StudijaTEMSO StudijaTOWER

N

Klinički ishodi

Godišnja stopa

relapsa

Terifunomid 14 mg

358

0,37

Placebo

363

0,54

Terifunomid 14 mg

370

0,32

Placebo

388

0,50

Razlika u riziku - 0,17 (-0,26;-0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)*** (engl. Risk

difference, CI95%)

Bez relapse108. nedelja 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 %

Hazard ratio (CI 95%) 0,72, (0,58; 0,89)** 0,63;(0,50;0,79)****

3-mesečna održiva 20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 % progresija

onesposobljenosti108.

nedelja

Hazard ratio (CI95%) 0,70 (0,51;0,97)* 0,68 (0,47;1,00)*

6-mesečna održiva 13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 % progresija

onesposobljenosti 108.

nedelja

Hazard ratio (CI95%) 0,75 (0,50;1,11) 0,84 (0,53;1,33)

Parametar praćenja MRI

Promena BOD108. 0,72 2,21

nedjelja(1) Nije mereno

Promena u odnosu na placebo

Srednji broj lezija za

67 %***

0,38 1,18

koje se vezuje gadolinijum u 108. nedelji

Promena u odnosu - 0,80 (-1,20;-0,39)**** na placebo (CI95%)

Broj jedinstvenih 0,75 2,46 aktivnih lezija po

skeniranju

Promena u odnosu 69 % (59%; 77%) na placebo (CI95%)

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (engl. burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u mL.

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO (n=127) je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti primećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i vreme do tromesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna studija, visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih gadolinijem pri MRI mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nisu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nisu odgovorili na celokupni i odgovarajući ciklus lečenja beta-interferonom (lečenje obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini tokom lečenja te najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri MRI oslikavanju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali neizmenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

TOPIC je bio dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija koja je procenjivala doze od 7 mg i 14 mg teriflunomida primenjene jednom dnevno u periodu 108 nedelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar praćenja je bilo

vreme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618 pacijenata je randomizovano da prima 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida (hazard ratio: 0,57; 95% interval poverenja: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Rezultati iz studije TOPIC su potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim vremenski i prostorno).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedeljno) u 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa minimalnim trajanjem lečenja od 48 nedelja (najviše 114 nedelja). Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspeha (potvrđeni relaps ili trajni prekid lečenja, šta god je nastupilo prvo). U grupi lečenoj teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida lečenja u 22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi lečenoj subkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida lečenja kod 30 od 104 pacijeata (28,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja studije: procenat pacijenata koji nisu odgovorili na lečenje u 96. nedelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot 44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrasta od 10 do 17 godina)

Studija EFC11759/TERKIDS bila je međunarodna dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sa pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 10 do 17 godina sa relapsnom remitentnom multiplom sklerozom kojom je ispitivano doziranje teriflunomida jednom dnevno (prilagođeno da dostigne izloženost ekvivalentna dozi od 14 mg kod odraslih) tokom najviše do 96 nedelja, a koja je bila praćena otvorenim produžetkom studije. Svi pacijenti su imali najmanje 1 relaps tokom 1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine pre početka studije. Neurološka procena je sprovedena na skriningu i svake 24 nedelje do završetka, kao i tokom vanrednih poseta zbog sumnje na relaps. Pacijenti sa kliničkim relapsom ili visokom aktivnošću potvrđenoj na MRI od najmanje 5 novih ili povećavajućih T2 lezija na 2 uzastopna snimka bili su prebačeni i pre 96 nedelja u otvoreni produžetak studje kako bi im se omogućilo lečenje. Primarni parametar praćenja je bilo vreme do prvog kliničkog relapsa posle randomizacije. Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI-potvrđene aktivnosti, šta se dogodi pre, bilo je prethodno određeno kao analiza osetljivosti zato što obuhvata kako kliničke, tako i MRI uslove koji pacijenta kvalifikuju za prelazak u period otvorene studije.

Ukupno je randomizovano 166 pacijenata u odnosu 2:1 da primaju teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Na ulasku, ispitivani pacijenti su imali EDSS skor 5,5; prosečan uzrast je bio 14,6 godina; prosečna telesna masa je bila 58,1 kg; prosečno trajanje bolesti od postavljanja dijagnoze bilo je 1,4 godine i prosečan početni broj T1 Gd-inhibirajućih lezija po MRI snimku bio je 3,9. Svi pacijenti su imali relapsno-remitentnu MS sa početnom medijanom EDSS skora od 1,5. Prosečno vreme terapije je bilo 362 dana primene placeba i 488 dana primene teriflunomida. Prelazak sa dvostruko slepog perioda na period otvorene studije usled visoke MRI-određene aktivnosti bio je češći nego što se očekivalo i to češći i raniji u placebo grupi nego u grupi koja je primala teriflunomid (26% iz placebo grupe i 13% iz teriflunomid grupe).

Teriflunomid je smanjio rizik od pojave kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, bez dostizanja statističkog značaja (p=0,29) (Tabela 2). U prethodno definisanoj analizi osetljivosti, teriflunomid je dostigao statistički značajno smanjenje kombinovanog rizika of kliničkog relapsa ili visoke MRI-određene aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i uvećavajućih T2 lezija po snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analizom je prilagođen T2 broj: 34%, p=0,0446), kao i broj gadolinijum inhibirajućih T1 lezija po snimku za 75% (p0,0001) (Tabela 2).

Tabela 2 Klinički i MRI rezultati studije EFC11759/TERIKIDS

EFC11759 ITT populacija

Klinički ishodi

Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa, Verovatnoća (95 %CI) potvrđenog relapsa u 96. nedelji Verovatnoća (95 % CI) potvrđenog relapsa u 48. nedelji

Teriflunomid (n= 109)

0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21; 0,39)

Placebo (n= 57)

0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52)

Hazard ratio (95 %CI) 0,66 (0,39; 1,11)^

Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI

aktivnosti,

Verovatnoća (95 %CI) potvrđenog relapsa ili visoke MRI aktivnostiu 96. nedelji

Verovatnoća (95 % CI) potvrđenog relapsa ili visoke MRI aktivnosti u 48. nedelji

0,51 (0,41; 0,60)

0,38 (0,29; 0,47)

0,72 (0,58; 0,82)

0,56 (0,42; 0,68)

Hazard ratio (95 %CI) 0,57 (0,37; 0,87)*

Ključni MRI ishodi

Prilagođeni broj novih ili uvećanihT2 lezija, Procena (95 % CI)

Procena (95 % CI), post-hoc analiza prilagođena za početni broj lezija T2

4,74 (2,12; 10,57)

3,57 (1,97; 6,46)

10,52 (4,71; 23,50)

5,37 (2,84; 10,16)

Relativan rizik (95 % CI)

Relativanrizik (95 % CI), post-hoc analiza prilagođena za početni broj lezija T2

Prilagođeni broj lezija T1 inhibiranih gadolinijem,

0,45 (0,29; 0,71)**

0,67 (0,45; 0,99)*

Procena (95 % CI) 1,90 (0,66; 5.49) 7,51 (2,48; 22,70) Relativan rizik (95 % CI) 0,25 (0,13; 0,51)***

^p≥0,05 u odnosu na placebo, *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001

Verovatnoća se zasnivala na Kaplan-Meier-ovoj proceni, a 96. nedelja je bila kraj ispitivane terapije (engl. end of study treatment, EOT).

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja teriflunomida kod dece uzrasta od rođenja do manje od 10 godina u terapiji multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o

Resorpcija

Medijana vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primene doze i ponovljene oralne primene teriflunomida, pri čemu se postiže velika bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke (PoPPK) analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, primećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 meseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju ravnoteže), a procenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u velikom stepenu vezuje za proteine plazme (>99%), najverovatnije albumin, a uglavnom raspodeljuje u plazmi. Volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske (i.v.) primene iznosi 11 L. Međutim, ta procena je verovatno manja od prave vrednosti jer je kod pacova primećena veća raspodela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč kao lek u nepromenjenom obliku i najverovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana 60,1% primenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon pojedinačne intravenske primene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 mL/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najverovatnije prekidaju postupak ponovne resorpcije u crevima. Koncentracije teriflunomida merene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida terapije teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju teriflunomida i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin deluje brže od uglja. Nakon

prekida terapije teriflunomidom i primene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od triju postupaka eliminacije zavisi od podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Alternativno se može primeniti aktivni ugalj (lekovi se ne moraju primenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon oralne primene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata Pol i starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod obolelih od multiple skleroze: životno doba, telesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Zato se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa telesnom masom 40 kg koji primaju dozu od 14 mg dnevno, stabilna izloženost bila je u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih primenom istog režima doziranja. Kod pedijatrijskih pacijenata sa telesnom masom 40 kg, lečenje dozom od 7 mg dnevno dovelo je (na osnovu ograničenih kliničkih podataka i simulacija) do stabilne izloženosti u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih primenom doze od 14 mg jednom dnevno.

Primećene najmanje koncentracije u stanju ravnoteže veoma su varirale od osobe do osobe, kao što je primećeno i kod odraslih pacijenata sa MS.

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena oralna primena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 meseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna šupljina/digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabeleženo je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način

delovanja spoja (inhibicija ćelija koje se dele). Životinje su osetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida nego ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri lečenju ljudi.

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo. Klastogenost primećena in vitro smatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posledica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nisu uočeni dokazi kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid pre parenja sa nelečenimženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primenjuju za lečenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primećena kada je teriflunomid primenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usled lečenja teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana procenjena izloženost u plazmi žene putem sperme lečenog pacijenta je 100 puta manja od izloženosti u plazmi nakon oralne primene 14 mgteriflunomida.

Juvenilna toksičnost

Mladunčad pacova koja je primala teriflunomid oralno tokom 7 nedelja od prestanka dojenja do polne zrelosti nije došlo do ispoljavanja neželjenih dejstva na rast, fizički ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, polni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatali anemiju, smanjenje limfoidnih odgovora, smanjenje odgovora antitela zavisnih od T-ćelija koji zavise od doze i značajno smanjene koncentracije 23 IgM i IgG antitela, što se uglavnom podudaralo sa opažanjima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova.

Međutim, povećanje vrednosti B-ćelija koje je primećeno kod mladih pacova nije bilo zapaženokod odraslih pacova. Značaj ove razlike je nepoznat, ali dokazana je potpuna reverzibilnost kao i za većinu drugih nalaza. Usled velike osetljvosti životinja na teriflunomid, mladi pacovi su bili izloženi manjim dozama od onih primenjenih kod dece i adolescenata, tj. maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD).

Laktoza, monohidrat; Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Hidroksipropilceluloza;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film (omotač) tablete Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Makrogol/PEG; Polisorbat 80.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 14 film tableta.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.