Teruma 14mg film tableta

Lek Teruma je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Terapiju treba za započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Odrasli

Kod odraslih, preporučena doza teriflunomida je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrast 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih), preporučena doza zavisi od telesne mase:

• Pedijatrijski pacijenti čija je telesna masa >40 kg: 14 mg jednom dnevno.
• Pedijatrijski pacijenti čija je telesna masa 40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Lek Teruma, film tablete je dostupan samo u jačini od 14 mg, te nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 40 kg.

Pedijatrijski pacijenti koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba da pređu na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Film tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Starija populacija

Lek Teruma treba koristiti oprezno kod pacijenata starosti 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu procenjivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete su namenjene za oralnu primenu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom lečenja teriflunomidom i nakon lečenja sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS).

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što kod te grupe pacijenata nema dovoljno raspoloživog kliničkog iskustva.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma.

Praćenje

Pre terapije

Pre početka terapije teriflunomidom treba proveriti:

• krvni pritisak
• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• kompletnu krvnu sliku, uključujući leukocitarnu formulu i broj trombocita.

Tokom terapije

Tokom terapije teriflunomidom treba pratiti:

• krvni pritisak
• periodično proveriti
• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• enzime jetre treba određivati najmanje na svake četiri nedelje tokom prvih 6 meseci lečenja i potom ih redovno kontrolisati
• razmotriti dodatno praćenje kada se teriflunomid daje pacijentima sa postojećim poremećajima funkcije jetre, kada se daje sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Enzime jetre treba procenjivati na svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije, a nakon toga najmanje na svakih 8 nedelja tokom najmanje 2 godine od početka terapije.
• Ako se vrednosti ALT (SGPT) povećaju 2 do 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, vrednosti se moraju određivati jednom nedeljno.
• Tokom terapije treba raditi analizu kompletne krvne slike na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracija u plazmi spusti ispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu supstance za to može biti potrebno i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom momentu nakon prekida primene teriflunomida (za pojedinosti o postupku videti odeljke 4.6 i 5.2).

Dejstva na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid zabeleženo je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ta povećanja su se uglavnom javljala tokom prvih 6 meseci terapije.

Tokom terapije teriflunomidom zabeleženi su slučajevi oštećenja jetre izazvani lekom (engl. drug-induced liver injury, DILI) koji su ponekad bili životno ugrožavajući. Većina slučajeva oštećenja jetre izazvanih lekom se javila u periodu od nekoliko nedelja ili nekoliko meseci nakon početka terapije teriflunomidom, ali mogu se javiti i kod produžene primene.

Rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i oštećenja jetre izazvanog teriflunomidom može biti veći kod pacijenata sa postojećim poremećajem funkcije jetre, pri istovremenoj terapiji drugim hepatotoksičnim lekovima i/ili pri konzumiranju znatnih količina alkohola. Zbog toga pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi oštećenja funkcije jetre.

Terapiju teriflunomidom treba prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ako se sumnja na oštećenje funkcije jetre. Ako se potvrde povećane vrednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad GGN), terapiju teriflunomidom treba prekinuti.

Ukoliko se terapija prekine, treba sprovoditi testove funkcije jetre do normalizacije vrednosti transaminaza. Hipoproteinemija

Budući da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracija albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma. Teriflunomid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom terapije teriflunomidom može doći do povećanja krvnog pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka terapije teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom terapije teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak terapije teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebom kontrolisanim studijama nije zabeleženo povećanje broja ozbiljnih infekcija pri primeni teriflunomida (videti odeljak 4.8). Međutim, imajući u vidu imunomodulatorno dejstvo teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije teriflunomidom a koristi i rizike treba ponovo proceniti pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije može se razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju teriflunomid treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne treba da započinju terapiju teriflunomidom pre izlečenja infekcije/infekcija.

Bezbednosti teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata s obzirom na to da skrining na tuberkulozu nije sistematski sprovođen u kliničkim studijama. Pre započinjanja terapije, pacijente sa pozitivnim rezultatom skrininga na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena je intersticijalna bolest pluća kao i slučajevi plućne hipertenzije. Rizik može biti povećan kod pacijenata sa intersticijalnom bolesti pluća u anamnezi.

Intersticijalna bolest pluća se može javiti akutno u bilo kom momentu tokom terapije sa varijabilnom kliničkom slikom. Intersticijalna bolest pluća može imati smrtni ishod. Novo javljanje ili pogoršanje plućnih simptoma, poput perzistentnog kašlja i dispneje, mogu biti razlog za prekid terapije i dalje preglede, po potrebi. Ako je prekid terapije neophodan, treba razmotriti započinjanje postupka ubrzane eliminacije.

Hematološka dejstva

Zabeleženo je srednje smanjenje broja leukocita manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Iz predostrožnosti, pre početka terapije na raspolaganju treba da budu skorašnji rezultati analize kompletne krvne slike, uključujući leukocitnu formulu i broj trombocita, a tokom terapije treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom koštane srži ili pacijenata kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži, povećan je rizik od hematoloških poremećaja. Ukoliko se jave takvi efekti, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodnom tekstu) kako bi se smanjila koncentracija teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, primenu teriflunomida treba prekinuti kao i istovremenu primenu bilo koje mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Kožne reakcije

Pri primeni teriflunomida prijavljeni su slučajevi ozbiljnih, kožnih reakcija, ponekad i sa smrtnim ishodom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

Ako se primete reakcije na koži/sluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na generalizovane ozbiljne kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza – Lyell-ov sindrom ili reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti primena teriflunomida i bilo

koje druge eventualno udružene terapije i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smeju ponovno izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

Pri primeni teriflunomida prijavljeni su slučajevi novonastale psorijaze (uključujući pustuloznu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu kod pacijenata, može se razmotriti prekid lečenja i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali teriflunomid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene teriflunomida. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, dok su kod drugih simptomi i dalje bili prisutni. Ako se kod pacijenta koji prima teriflunomid razvije potvrđena periferna neuropatija, treba razmotriti prekid terapije teriflunomidom i primenu postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dve kliničke studije su pokazale da su vakcinacija inaktiviranim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bezbedni i efikasni tokom terapije teriflunomidom. Primena živih atenuiranih vakcina može nositi rizik od infekcija pa je stoga treba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da je leflunomid osnovno jedinjenje teriflunomida, istovremena primena teriflunomida i leflunomida se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se koriste za lečenje multiple skleroze nije ispitana. Studije bezbednosti, u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazale bilo kakve specifične bezbednosne probleme, ali je zabeležena viša stopa neželjenih reakcija u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Dugoročna bezbednost tih kombinacija u lečenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na teriflunomid ili prelazak sa teriflunomida na drugi lek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida i interferona beta ili glatiramer acetata, nije potreban period pauze kada se terapija teriflunomidom započinje nakon lečenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon terapije teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može doći do istovremene izloženosti a time i do istovremenih imunskih dejstava, ako se terapija lekom teriflunomid započne odmah. Zato treba biti oprezan kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na teriflunomid.

Imajući u vidu poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije kako bi se lek eliminisao iz cirkulacije i 1 do 2 meseca kako bi se broj limfocita vratio na normalne vrednosti. Početak primene leka teriflunomid tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može izazvati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je stoga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ako se donese odluka da se terapija teriflunomidom prekine, započinjanje terapije drugim lekovima tokom perioda kraćeg od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseca, mada kod nekih pacijenta taj period može biti i duži) dovešće do istovremene izloženosti teriflunomidu. To može izazvati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je stoga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem koncentracije jona kalcijuma

Merenje vrednosti jonizovanog kalcijuma može pokazati lažno smanjene vrednosti tokom terapije leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivni metabolit leflunomida) zavisno od vrste analizatora jonizovanog kalcijuma koji je korišćen (npr. analizator gasova u krvi). Zato je potrebno preispitati verodostojnost zabeleženih smanjenih koncentracija jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji se leče leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju nesigurnih rezultata merenja, preporučuje se da se utvrdi ukupna koncentracija kalcijuma u serumu korigovana za albumin.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkoj studiji kod pedijatrijskih pacijenta, zabeleženi su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (videti odeljak 4.8). Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Kod ovih pacijenata su vrednosti amilaze i lipaze u serumu bile povećane. Vreme do javljanja kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do tri godine. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, treba prikupiti podatke o enzimima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis, terapija teriflunomidom se mora prekinuti i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2).

Laktoza

Budući da lek Teruma, film tablete sadrže laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunom deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno može se reći da je praktično bez natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci i teriflunomida

Primarni put biotransformacije teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (pojedinačna doza od 70 mg) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i druge poznate snažne induktore citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, treba oprezno primenjivati tokom terapije teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim ako je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni uzrokuju brzo i značajno smanjenje koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam delovanja podrazumeva prekid enterohepatičnog kruženja i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja PIK 2,4 puta, što ukazuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga lekove koji se metabolišu putem

CYP2C8, kao što su repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili roziglitazon, treba oprezno primenjivati tokom terapije teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećala se srednja Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir pri izboru ili prilagođavanju terapije oralnim kontraceptivima u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja PIK za 55%, što ukazuje na to da teriflunomid može da bude slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga lekove koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) treba primenjivati oprezno tokom terapije teriflunomidom, jer on može smanjiti njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što ukazuje da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada je teriflunomid primenjivan istovremeno sa varfarinom, zabeleženo je smanjenje maksimalnog internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen kao monoterapija. Stoga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja PIK 1,54 puta, što ukazuje da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zato treba biti oprezan kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG- CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe treba biti oprezan kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP (npr. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) i lekovima iz grupe organskih anjonskih transportnih polipeptida, posebno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a treba razmotriti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti tokom terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može izazvati ozbiljne urođene mane ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom i nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi veća od 0,02 mg/L. Tokom tog perioda žene treba da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid kontracepcije ili promenu metode kontracepcije. Devojčicama i/ili njihovim roditeljima/negovateljima treba objasniti potrebu da se obrate nadležnom lekaru čim devojčica dobije menstruaciju tokom lečenja teriflunomidom. Mora se obezbediti savetovanje o kontracepciji i mogućim rizicima za fetus za sve nove pacijentkinje u reproduktivnom dobu. Treba razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinju treba obavezno upozoriti da u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog koga se sumnja na trudnoću mora prekinuti terapiju teriflunomidom i odmah se obratiti lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju da razgovaraju o rizicima vezanim za trudnoću. Moguće je da se brzim smanjenjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da ostanu u drugom stanju treba prekinuti primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku).

Ukoliko se postupak ubrzane eliminacije ne koristi očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, međutim kod nekih pacijenta može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi smanjila ispod 0,02 mg/L. Zato koncentracije teriflunomida u plazmi treba meriti pre nego što pacijentknja pokuša da ostane u drugom stanju. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se ponovno mora odrediti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za fetus.

Za dodatne informacije o testiranju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za lek (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida terapije teriflunomidom:

• može se primeniti holestiramin u dozi 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro
• alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu na svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, nakon bilo kog od navedenih postupka ubrzane eliminacije, rezultate takođe treba proveriti primenom 2 zasebna testa u razmaku od najmanje 14 dana a potreban je i period čekanja od najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se primena alternativnih metoda kontracepcije.

Dojenje

Studije na životinjama su pokazale da se teriflunomid izlučuje u mleko. Teriflunomid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati studija na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nedostaju podaci dobijeni kod ljudi, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Teruma nema uticaja ili je uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zanemarljiv. U slučaju javljanja neželjenih reakcija kao što je vrtoglavica, koja je zabeležena pri primeni leflunomida,

osnovnog jedinjenja, sposobnost koncentracije i adekvatnog reagovanja pacijenta može biti smanjena. U takvim slučajevima pacijenti treba da se uzdrže od upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata lečenih teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su: glavobolja (17,8%; 15,7%), dijareja (13,1%; 13,6%), povećane vrednosti ALT (13%; 15%), mučnina (8%; 10,7%) i alopecija (9,8%; 13,5%). Generalno, glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija su bile blage do umerene, prolazne i retko su dovodile do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji pate od reumatoidnog artritisa ili psorijatičnog artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje pacijentima obolelim od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Teriflunomid je ispitivan kod ukupno 2267 pacijenata izloženih teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi 7 mg i 1112 izloženih teriflunomidu u dozi 14 mg) koji je primenjivan jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenta primalo je teriflunomid u dozi 7 mg, a 1002 u dozi 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparatorom (110 pacijenta u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali odrasli pacijenti sa relapsnim oblicima MS (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjene reakcije pri primeni teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, prijavljene za teriflunomid od 7 mg ili 14 mg iz kliničkih studija kod odraslih pacijenata su navedene dalje u tekstu. Učestalosti su definisane na osnovu sledećih kategorija: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su navedene od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

a: videti odeljak sa detaljnim opisom b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „česta" kod dece prema jednoj kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pedijatrijskih pacijenata; učestalost je „povremena" kod odraslih

Opis odabranih neželjenih reakcija

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjena gustina kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao difuzna ili generalizovana pojava na vlasištu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javljala tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 (87,1%) pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi 14 mg. Terapija je prekinuta zbog alopecije kod 1,3% pacijenata u grupi koja je primala teriflunomid u dozi 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstva na jetru

Tokom placebom kontrolisanih studija kod odraslih pacijenata utvrđeno je sledeće:

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manja ili jednaka trostrukoj vrednosti GGN češće je beležena u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja vrednosti iznad trostruke GGN i više bila je podjednaka u svim lečenim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze javljala su se uglavnom tokom prvih 6 meseci terapije i povlačila su se nakon prekida terapije. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstva na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih studija kod odraslih pacijenata utvrđeno je sledeće:

• sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi 14 mg dnevno u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;
• sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi 14 mg dnevno u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;
• dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi 14 mg dnevno u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata nije zabeležena povećana incidenca ozbiljnih infekcija pri primeni teriflunomida u dozi 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%).

Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Teške infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom postmarketinškog perioda.

Hematološka dejstva

U placebom kontrolisanim studijama teriflunomida kod odraslih pacijenata zabeleženo je smanjenje srednje vrednosti broja belih krvnih ćelija (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom smanjenje broja neutrofila i limfocita), mada je kod nekih pacijenata to smanjenje bilo još veće. Smanjenje srednjeg broja u odnosu na početne vrednosti javilo se tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj vremenom stabilizovao tokom terapije, ali na smanjenim vrednostima (smanjenje manje od 15% u odnosu na početnu vrednost). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je beležena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim studijama, incidenca periferne neuropatije potvrđene u kliničkim studijama provodljivosti nerava iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenata) pri primeni teriflunomida u dozi 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Terapija je prekinuta kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi 14 mg. Oporavak nakon prekida terapije prijavljen je kod 4 pacijenta.

Benigne, maligne i nespecifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih studija nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti pri primeni teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, posebno limfoproliferativnih poremećaja, povećan je pri primeni nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo klase lekova).

Teške kožne reakcije

Tokom primene teriflunomida nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenta učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primala placebo, 1,6% u grupi koja je primala 7 mg teriflunomida i 2,2% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim studijama, učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primala placebo, 0,3% u grupi koja je primala 7 mg teriflunomida i 0,4% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida.

Gastrointestinalni poremećaji

Tokom postmarketinškog praćenja primene teriflunomida, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljivan kod odraslih pacijenata. Događaji vezani za pankreas mogu da se jave u bilo kom momentu tokom terapije teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati korektivnu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil zabeležen kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina) koji su svakodnevno primali teriflunomid generalno je bio sličan kao i kod odraslih pacijenata. Međutim, u pedijatrijskoj studiji (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod 1,8% (2/109) pacijenata lečenih teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtevao je korektivnu terapiju. Kod pedijatrijskih pacijenta lečenih teriflunomidom u otvorenoj fazi studije, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrednosti amilaze i lipaze u serumu bile su povećane. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak 4.4) i korektivne terapije.

Sledeće neželjene reakcije su češće prijavljivane kod pedijatrijske populacije nego kod populacije odraslih:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 12,3% pacijenata koji su dobijali placebo.
• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 45,6% pacijenata koji su dobijali placebo. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta češće prijavljivani pri primeni teriflunomida.
• Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod 5,5% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 0% pacijenata koji su dobijali placebo. Većina slučajeva bila je udružena sa dokumentovanom fizičkom aktivnošću.
• Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% pacijenata koji su dobijali placebo.
• Bol u abdomenu prijavljen je kod 11,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% pacijenata koji su dobijali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nema iskustva sa predoziranjem ili intoksikacijom teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi 70 mg na dan primenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjene reakcije su bile konzistentne sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Zbrinjavanje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se koristiti holestiramin u dozi 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA31 Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijalni enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) koji se funkcionalno spaja sa respiratornim lancem. Kao posledica inhibicije, teriflunomid generalno smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dele, što zavisi od de novo sinteze pirimidina što je potrebno za ekspanziju. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali je posredovan smanjenim brojem limfocita.

Farmakodinamska dejstva

Imunski sistem

Dejstva na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim studijama teriflunomid u dozi 14 mg jednom dnevno doveo je do blagog srednjeg smanjenja broja limfocita od manje od 0,3 x 109/L, koje se javilo tokom prva tri meseca terapije, a vrednosti su se održale do kraja terapije.

Potencijal za produženje QT-intervala

U jednoj placebom kontrolisanoj detaljnoj studiji QT-intervala sprovedenoj kod zdravih ispitanika teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF- intervala u poređenju sa placebom: najduže vreme odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% CI iznosila 6,45 ms.

Dejstva na funkcije bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim studijama zabeleženo je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primala teriflunomid u poređenju sa placebom. Smatra se da su ta dejstva povezana sa povećanom bubrežnom tubularnom ekskrecijom i da nisu povezana sa promenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost teriflunomida je dokazana u dve placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima je ispitivana primena teriflunomida u dozama od 7 mg i 14 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenta sa RMS.

U studiji TEMSO ukupno je randomizovano 1088 pacijenata sa RMS u grupu koja je primala teriflunomid u dozi 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje i imali su najmanje 1 relaps tokom godine koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri uključivanju u studiju imali skor  5,5 na proširenoj skali statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Srednja starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa tokom jedne godine pre uključivanja u studiju iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku terapije imalo lezije koje pojačano vezuju gadolinijum. Medijana EDSS skora na početku terapije iznosila je 2,50; 249 pacijenata (22,9%) je na početku terapije imalo EDSS skor > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala terapiju koja modifikuje tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u studiju. Rezultati studija prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja dobijeni u dugoročnom nastavku studije bezbednosti TEMSO (ukupna medijana trajanja terapije približno 5 godina, maksimalno trajanje terapije približno 8,5 godina) nisu dali nove ili neočekivane rezultate vezane za bezbednost.

U studiji TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu terapije čije je trajanje bilo varijabilno i koja je završena 48 nedelja nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje i imali su najmanje 1 relaps tokom godine koja je prethodila studiji ili najmanje 2 relapsa tokom perioda od 2 godine koje su prethodile studiji. Pacijenti su pri uljučivanju u studiju imali skor  5,5 na proširenoj skali statusa onesposobljenosti (EDSS).

Srednja starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenta imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa tokom jedne godine pre uključivanja u studiju iznosio je 1,4. Lezije koje pojačano vezuju gadolinijum na početku studije: nema podataka. Medijana EDSS skora na početku studije iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku studije imalo EDSS skor >3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenta (67,2%) nije primala terapiju koja modifikuje tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u studiju. Rezultati studija prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1- Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (engl. burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzne lezije na T2 i T1) u mL

Efikasnost kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću:

U studiji TEMSO (n=127) je u podgrupi pacijenata sa visoko aktivnom bolešću zabeležen konzistentan uticaj terapije na relapse i vreme do tromesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna studije, visoko aktivna bolest je definisana kao 2 ili više relapsa tokom godinu dana, sa jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum na MRI snimcima mozga. U studiji TOWER nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nisu prikupljeni MRI podaci. Nema dostupnih podataka dobijenih od pacijenata koji nisu odgovorili na kompletan i odgovarajući ciklus terapije beta-interferonom (terapija obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps tokom prethodne godine za vreme terapije i najmanje 9 hiperintenznih lezija na T2 na kranijalnim MRI snimcima ili najmanje 1 leziju koja pojačano vezuje gadolinijum, kao ni kod pacijenata koji su tokom prethodne godine imali neizmenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

Studija TOPIC bila je dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u kojoj je procenjivana doza teriflunomida 7 mg i 14 mg jednom dnevno tokom najviše 108 nedelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem (prosečna starost 32,1 godina). Primarna krajnja tačka bila je vreme do druge kliničke epizode (relaps). Ukupno 618 pacijenta je randomizovano kako bi primalo 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od drugog kliničkog napada tokom perioda od 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi lečenoj teriflunomidom u dozi 14 mg (hazard ratio: 0,57; 95% interval pouzdanosti: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Rezultati iz TOPIC studije potvrdili su efikasnost teriflunomida kod relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim u vremenu i prostoru).

Efikasnost teriflunomida poređena je sa efikasnošću supkutanog interferona beta-1a (pri primeni preporučene doze 44 mikrograma tri puta nedeljno) kod 324 pacijenta randomizovana u studiju (TENERE) sa minimalnim trajanjem terapije od 48 nedelja (maksimalno 114 nedelja). Primarna krajnja tačka bio je rizik od neuspeha (potvrđen relaps ili trajni prekid terapije, u zavisnosti od toga šta se prvo dogodilo). U grupi lečenoj teriflunomidom u dozi 14 mg došlo je do trajnog prekida terapije kod 22 od 111 pacijenta (19,8%), a uzrok tome bile su neželjene reakcije (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i prekid praćenja (0,9%). U grupi lečenoj supkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida terapije kod 30 od 104 pacijenta (28,8%), a uzrok tome bile su neželjene reakcije (21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi 14 mg na dan nije bio superioran u odnosu na interferon beta-1a u primarnoj krajnjoj tački: procenjeni procenat pacijenta koji nisu odgovorili na terapiju u 96. nedelji, određen primenom Kaplan-Meier-ove metode, iznosio je 41,1% u odnosu na 44,4% (teriflunomid u dozi 14 mg u odnosu na interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrasta 10 do 17 godina)

Studija EFC11759/TERIKIDS bila je internacionalna dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 do 17 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, u kojoj su procenjivane doze teriflunomida koje su primenjivane jednom dnevno (prilagođene kako bi se postigla izloženost ekvivalentna dozi 14 mg kod odraslih) tokom najviše 96 nedelja nakon čega je usledio otvoreni produžetak studije. Kod svih pacijenata se javio najmanje 1 relaps tokom 1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile studiji. Neurološke procene su sprovedene pri skriningu i potom na svake 24 nedelje do završetka studije, kao i pri neplaniranim posetama lekaru zbog sumnje na relaps. Pacijenti sa kliničkim relapsom ili visokom MRI aktivnošću od najmanje 5 novih ili T2 lezija koje su se povećavale na 2 uzastopna snimka prebačeni su pre nego što je isteklo 96 nedelja na otvoreni nastavak studije kako bi se osiguralo aktivno lečenje. Primarna krajnja tačka bilo je vreme do prvog kliničkog relapsa nakon randomizacije. Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti, u zavisnosti do čega je prvo došlo, unapred je definisano kao analiza osetljivosti jer uključuje i kliničke i MRI uslove koji pacijenta kvalifikuju za prelazak na otvoreni period studije.

Ukupno je randomizovano 166 pacijenta u odnosu 2:1 kako bi primali teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pacijenti su pri uključivanju u studiju imali EDSS skor  5,5; prosečan uzrast 14,6 godina; prosečnu telesnu masu 58,1 kg; prosečno trajanje bolesti od trenutka dijagnoze bilo je 1,4 godine; a srednji broj T1 lezija koje pojačano vezuju gadolinijum na MRI snimku je iznosio 3,9 lezija na početku studije. Svi pacijenti su imali relapsno-remitentnu multiplu sklerozu sa medijanom EDSS skora od 1,5 na početku studije. Prosečno vreme trajanja terapije iznosilo je 362 dana kod pacijenata koji su primali placebo, odnosno 488 dana kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Prelazak iz perioda dvostruko slepe studije na otvorenu terapiju zbog visoke MRI aktivnosti, bio je češći nego što se očekivalo, a češći i raniji u grupi koja je primala placebo nego u grupi koja je primala teriflunomid (26% kod pacijenata koji su primali placebo i 13% kod pacijenata koji su primali teriflunomid).

Teriflunomid je smanjio rizik od kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, bez dostizanja statističke značajnosti (p=0,29) (Tabela 2). U unapred definisanoj analizi osetljivosti, teriflunomid je postigao statistički značajno smanjenje kombinovanog rizika od kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i T2 lezija koje su se povećavale po snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza takođe prilagođena za početni broj T2 lezija: 34%, p=0,0446), i broj T1 lezija koje pojačano vezuju gadolinijum po snimku za 75% (p<0,001) (Tabela 2).

TABELA 2 - Klinički i MRI rezultati EFC11759/TERIKIDS

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studije teriflunomida kod dece od rođenja do manje od 10 godina starosti u terapiji multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Medijana vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primene doze i ponovljene oralne primene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacione farmakokinetičke (PopPK) analize podataka dobijenih od zdravih ispitanika i pacijenata sa multiplom sklerozom, kretanje ka postizanju koncentracija u stanju ravnoteže je sporo (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 meseca) za postizanje 95% koncentracije u stanju ravnoteže), a procenjeni odnos PIK akumulacije povećan je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (>99%), najverovatnije albumin, i uglavnom se distribuira u plazmi. Volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske (i.v.) primene iznosi 11 L. Međutim, ta procena je verovatno manja od prave vrednosti jer je kod pacova zabeležena ekstenzivna distribucija u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umereno metaboliše i on je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni put biotransformacije teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-acetilaciju i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni trakt izlučuje uglavnom preko žuči u vidu nepromenjene aktivne supstance i najverovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao da učestvuje u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana, 60,1% primenjene doze izlučuje se putem fecesa (37,5%) i urina (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom nađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih predviđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacione farmakokinetičke analize primene teriflunomida kod zdravih ispitanika i

pacijenata obolelih od multiple skleroze, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza 14 mg. Nakon jednokratne intravenske primene ukupan telesni klirens teriflunomida iznosio je 30,5 mL/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz cirkulacije se može ubrzati primenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najverovatnije prekidaju proces reapsorpcije na intestinalnom nivou. Koncentracije teriflunomida merene tokom 11 -dnevnog postupka ubrzane eliminacije teriflunomida primenom 8 g holestiramina tri puta dnevno,

4 g holestiramina tri puta dnevno ili 50 g aktivnog uglja dva puta dnevno nakon prekida terapije teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju teriflunomida i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin deluje brže od uglja. Nakon prekida terapije teriflunomidom i primene holestiramina u dozi 8 g tri puta dnevno koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od tri postupka eliminacije zavisi od podnošljivosti kod pacijenta. Ako se holestiramin u dozi 8 g tri puta dnevno ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi 4 g tri puta dnevno. Alternativno se može primeniti aktivni ugalj (lekovi se ne moraju primenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako koncentraciju teriflunomida u plazmi treba brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost se povećava proporcionalno dozi nakon oralne primene teriflunomida u dozi od 7 mg do 14 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenta

Pol i starije osobe

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzične varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod obolelih od multiple skleroze: starost, telesna masa, pol, rasa i vrednosti albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida. Zato se ne očekuje da će prilagođavanje doze biti potrebno kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Zato se ne očekuje da će prilagođavanje doze biti potrebno kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenta telesne mase >40 kg lečenih teriflunomidom u dozi 14 mg jednom dnevno, izloženost u stanju ravnoteže bila je u rasponu zabeleženom kod odraslih pacijenta lečenih istim režimom doziranja.

Kod pedijatrijskih pacijenta telesne mase 40 kg terapija teriflunomidom u dozi 7 mg jednom dnevno (na osnovu ograničenih kliničkih podataka i simulacija) dovela je do izloženosti u stanju ravnoteže u rasponu zabeleženom kod odraslih pacijenta lečnih teriflunomidom u dozi 14 mg jednom dnevno.

Zabeležene najniže koncentracije u ravnotežnom stanju bile su veoma varijabilne među pojedincima, kao što je zabeleženo kod odraslih pacijenta sa multiplom sklerozom.

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena oralna primena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 meseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna duplja/gastrointestinalni trakt, reproduktivni organi i pankreas. Zabeleženi su i dokazi o oksidativnom dejstvu na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstva na imunski sistem, uključujući leukopeniju,

limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način delovanja jedinjenja (inhibicija deobe ćelija). Životinje su osetljivije na farmakološka dejstva, a samim tim i na toksičnost teriflunomida nego ljudi. Iz tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od nivoa izloženosti kod ljudi.

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo. Klastogenost zabeležena in vitro smatra se indirektnim dejstvom povezanim sa neravnotežom grupe nukleotida, koja je posledica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenost i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Dokazi o kancerogenosti nisu zabeleženi kod pacova i miševa. Reproduktivna toksičnost

Uprkos neželjenim dejstvima teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjen broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljašnjih malformacija kod potomstva mužjaka pacova koji su primali teriflunomid pre parenja sa netretiranim ženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona terapijskih doza koje se primenjuju kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo su takođe zabeležena kada je teriflunomid primenjivan kod gravidnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti posredovane muškim polnim ćelijama zbog lečenja teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana procenjena izloženost u plazmi žene putem sperme lečenog pacijenta je 100 puta niža od izloženosti u plazmi nakon oralne primene 14 mg teriflunomida.

Juvenilna toksičnost

Mladunci pacova koji su primali teriflunomid oralnim putem tokom 7 nedelja od prestanka sisanja do polne zrelosti nisu imali nikakva neželjena dejstva na rast, telesni ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, seksualni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatala anemiju, smanjenje limfoidne responsivnosti, dozno zavisno smanjenje odgovora antitela zavisnih od T-ćelija i značajno smanjene koncentracije IgM i IgG, što se uglavnom podudaralo sa opservacijama u studijama toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova. Međutim, povećanje broja B-ćelija koje je zabeleženo kod mladunaca pacova nije bilo zabeleženo kod odraslih pacova. Značaj ove razlike nije poznat, ali dokazana je potpuna reverzibilnost kao i za većinu drugih nalaza.

Mladunci pacova bili su izloženi manjim dozama od onih kod dece i adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (engl. Maximum recommended human dose, MRHD) zbog visoke senzitivnosti životinja na teriflunomid.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E 460) Skrob, kukuruzni

Natrijum-skrobglikolat (tip A) Hidroksipropilceluloza (E 463)

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E 551) Natrijum-stearilfumarat

Film obloga (Opadry 03F205013 Blue) Hipromeloza (E464)

Titan-dioksid (E171) Talk (E 553b) Makrogol (E 1521)

Boja FDC Plava 2 / indigo carmine aluminum lake (E132)

Nije primenljivo

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Teruma

Lek Teruma sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunski sistem kako bi ograničio njegov napad na nervni sistem.

Čemu je namenjen lek Teruma

Lek Teruma se koristi kod odraslih osoba kao i kod dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja pogađa centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač (koji se naziva mijelin) oko nerava u CNS-u. Taj gubitak mijelina se naziva demijelinizacija. To onemogućava pravilno funkcionisanje nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze će imati ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma uzrokovane nepravilnim funkcionisanjem nerava. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sledeće:

• teškoće sa hodanjem
• teškoće sa vidom
• teškoće sa ravnotežom.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, no vremenom se neki problemi mogu zadržati i između relapsa. To može uzrokovati fizičku onesposobljenost koja može uticati na obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako deluje lek Teruma

Lek Teruma pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja određenih belih krvnih zrnaca (limfocita). To ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerava kod MS.

• ako ste alergični na teriflunomid ili neki drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6.),
• ako ste ikad imali težak oblik osipa na koži ili ljuštenje kože, plikove i/ili ranice u ustima nakon uzimanja teriflunomida ili leflunomida,
• ako imate teške probleme sa jetrom,
• ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,
• ako patite od ozbiljne bolesti koja utiče na vaš imunski sistem (npr. sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS)),
• ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca u krvi ili smanjen broj krvnih pločica,
• ako bolujete od ozbiljne infekcije,
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtevaju dijalizu,
• ako imate veoma male vrednosti proteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego uzmete lek Teruma:

• ako imate probleme sa jetrom i/ili pijete alkohol u većim količinama. Vaš lekar će sprovesti analize krvi pre i tokom lečenja kako bi proverio koliko dobro funkcioniše Vaša jetra. Ako rezultati Vaših analiza ukazuju na probleme sa jetrom, lekar će možda prekinuti terapiju lekom Teruma. Molimo Vas pročitajte odeljak 4.
• ako imate visok krvni pritisak (hipertenzija), nezavisno od toga da li ga kontrolišete lekovima ili ne. Lek Teruma može izazvati povećanje krvnog pritisaka. Vaš lekar će proveriti Vaš krvni pritisak pre početka lečenja i redovno ga kontrolisati nakon toga. Molimo Vas pročitajte odeljak 4.
• ako imate infekciju. Pre nego što uzmete lek Teruma, Vaš lekar će proveriti da li u krvi imate dovoljno belih krvnih zrnaca i krvnih pločica. Budući da lek Teruma smanjuje broj belih krvnih zrnaca u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcija. Ako mislite da imate infekciju, lekar će možda uraditi analize krvi kako bi proverio broj belih krvnih zrnaca. Molimo Vas pročitajte odeljak 4.
• ako imate teške kožne reakcije.
• ako imate respiratorne simptome.
• ako osećate slabost, utrnulost i bol u šakama i stopalima.
• ako treba da se vakcinišete.
• ako uzimate leflunomid sa lekom Teruma.
• ako prelazite na lek Teruma ili sa leka Teruma na neki drugi lek.
• ako treba da uradite neku specifičnu analizu krvi (koncentracija kalcijuma). Mogu se dobiti lažno male vrednosti kalcijuma.

Respiratorne reakcije

Recite svom lekaru ako imate neobjašnjiv kašalj i dispneju (otežano disanje). Vaš lekar može obaviti dodatne analize.

Deca i adolescenti

Lek Teruma nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 10 godina jer nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata tog uzrasta sa multiplom sklerozom.

Prethodno navedena upozorenja i mere opreza se takođe odnose i na decu. Sledeće informacije su važne za decu i njihove negovatelje:

• kod pacijenata koji primaju teriflunomid je zabeleženo zapaljenje pankreasa. Ako postoji sumnja na zapaljenje pankreasa, lekar Vašeg deteta može uraditi analize krvi.

Drugi lekovi i lek Teruma

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i lekove koji se nabavljaju bez recepta. Posebno recite lekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sledećih lekova:

• leflunomid, metotreksat i druge lekove koji utiču na imunski sistem (često se nazivaju imunosupresivima ili imunomodulatorima)
• rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze i drugih infekcija)
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin za epilepsiju
• kantarion (biljni lek za depresiju)
• repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon za dijabetes
• daunorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za rak
• duloksetin za depresiju, urinarnu inkontinenciju ili bolest bubrega kod osoba obolelih od dijabetesa
• alosetron za lečenje teške dijareje
• teofilin za astmu
• tizanidin, lek za opuštanje mišića
• varfarin, antikoagulans koji se primenjuje za razređivanje krvi (tj. čini je tečnijom) kako bi se sprečilo zgrušavanje krvi
• oralne kontraceptive (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel)
• cefaklor, benzilpenicilin (penicilin G), ciprofloksacin za infekcije
• indometacin, ketoprofen za bol ili zapaljenje
• furosemid za bolesti srca
• cimetidin za smanjenje želudačne kiseline
• zidovudin za HIV infekciju
• rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju (visok holesterol)
• sulfasalazin za inflamatornu bolest creva ili reumatoidni artritis
• holestiramin za visok holesterol ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre
• aktivni ugalj za smanjenje resorpcije lekova ili drugih supstanci.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lek Teruma ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lek Teruma, povećan je rizik od rađanja deteta sa urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smeju da uzimaju ovaj lek ako ne koriste efikasne mere kontracepcije.

Ako Vaša ćerka dobije menstruaciju dok uzima lek Teruma, morate obavestiti lekara radi specijalističkog savetovanja o kontracepciji i mogućim rizicima u slučaju trudnoće.

Recite Vašem lekaru ako planirate trudnoću nakon prekida lečenja lekom Teruma jer pre nego što pokušate da ostanete u drugom stanju morate biti sigurni da je najveći deo ovog leka eliminisan iz Vašeg tela. Eliminacija aktivne supstance iz tela prirodnim putem može da traje i do 2 godine. To vreme se može skratiti na nekoliko nedelja uzimanjem određenih lekova koji ubrzavaju eliminaciju leka Teruma iz tela. U oba slučaja analizama krvi treba potvrditi da je aktivna supstanca u dovoljnoj meri eliminisana iz Vašeg tela, a Vaš lekar mora potvrditi da je koncentracija leka Teruma u krvi dovoljno mala da biste smeli da ostanete u drugom stanju.

Za dodatne informacije o laboratorijskim testovima obratite se Vašem lekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate lek Teruma ili tokom perioda od dve godine nakon prekida lečenja, terapiju lekom Teruma morate prekinuti i odmah se obratiti Vašem lekaru kako bi se uradio test na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, Vaš lekar može da predloži terapiju određenim lekovima za brzo i dovoljno eliminisanje leka Teruma iz Vašeg tela jer se time može smanjiti rizik za Vaše dete.

Kontracepcija

Tokom i nakon lečenja lekom Teruma morate da koristite neku od efikasnih metoda kontracepcije. Teriflunomid se zadržava u Vašoj krvi još dugo pošto prestanete da ga uzimate. Nastavite da koristite efikasnu kontracepciju i nakon prekida terapije.

• Koristite je sve dok koncentracija leka Teruma u Vašoj krvi ne bude dovoljno mala - to će proveriti Vaš lekar.
• Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas kao i o eventualnoj potrebi za promenom metode kontracepcije.

Nemojte uzimati lek Teruma dok dojite jer se teriflunomid izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Teruma može izazvati vrtoglavicu koja može smanjiti Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja. Ako primetite ovo, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Lek Teruma sadrži laktozu

Lek Teruma sadrži laktozu (jednu vrstu šećera). Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se lekaru pre uzimanja ovog leka.

Lek Teruma sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno može se reći da je praktično bez natrijuma.

Terapiju lekom Teruma će nadgledati lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze.

Ovaj lek uvek uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ako niste sigurni proverite to sa svojim lekarom.

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta od 14 mg na dan.

Deca i adolescenti (uzrasta 10 godina i stariji)

Doza zavisi od telesne mase:

• Deca čija je telesna masa veća od 40 kg: jedna tableta od 14 mg dnevno.
• Deca čija je telesna masa 40 kg ili manja: jedna tableta od 7 mg dnevno. Lek Teruma, film tablete je dostupan samo u jačini od 14 mg, te nije odgovarajući za primenu kod dece telesne mase jednake ili manje od 40 kg. Ove pacijente će lekar lečiti drugim lekom koji sadrži teriflunomid.

Decu i adolescente koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg lekar će uputiti da pređu na primenu jedne tablete od 14 mg dnevno.

Način primene leka

Lek Teruma je za oralnu upotrebu. Lek Teruma se uzima svakoga dana kao pojedinačna dnevna doza u bilo koje doba dana.

Tablete treba progutati cele, sa malo vode. Lek Teruma se može uzimati sa ili bez hrane.

Ako ste uzeli više leka Teruma nego što treba

Ako ste uzeli previše leka Teruma, odmah se obratite svom lekaru. Možda će Vam se javiti neželjene reakcije slične onima koje su opisane u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Teruma

Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Uzmite svoju sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Teruma

Nemojte prestajati da uzimate lek Teruma ili menjati dozu leka bez prethodnog razgovora sa Vašim lekarom. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave pri primeni ovog leka.

Ozbiljna neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna, a ako primetite bilo koje od njih, odmah obavestite svog lekara.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa koje može uključivati simptome bola u stomaku, mučninu ili povraćanje (učestalost je česta kod pedijatrijskih pacijenta i povremena kod odraslih pacijenta).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije koje mogu uključivati simptome kao što su osip, koprivnjača, otok usana, jezika ili lica ili naglo javljanje otežanog disanja.
• teške kožne reakcije koje mogu uključivati simptome kao što su osip na koži, plikovi, povišena telesna temperatura ili ranice u ustima
• teške infekcije ili sepsa (vrsta infekcije potencijalno opasna po život) koje mogu uključivati simptome kao što su visoka telesna temperatura, drhtavica, jeza, smanjeno izlučivanje mokraće ili zbunjenost
• zapaljenje pluća koje može uključivati simptome kao što su otežano disanje ili uporan kašalj

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti iz dostupnih podataka):

• ozbiljna bolest jetre koja može uključivati simptome kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača, tamnija boja mokraće nego obično, neobjašnjiva mučnina i povraćanje ili bol u abdomenu.

Ostala neželjena dejstva mogu se javiti sa sledećim učestalostima:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• dijareja, mučnina
• povećanje ALT (povećane vrednosti određenih enzima jetre u krvi) što se utvrđuje na osnovu analiza
• proređivanje kose

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija urinarnog trakta, bronhitis, sinuzitis, bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, cistitis, virusni gastroenteritis, oralni herpes, infekcija zuba, laringitis, gljivična infekcija stopala
• laboratorijske vrednosti: registrovano je smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), promene u rezultatima testova funkcije jetre i belih krvnih zrnaca (vidite odeljak 2), kao i povećanje vrednosti mišićnog enzima kreatin-fosfokinaze
• blage alergijske reakcije
• osećaj anksioznosti
• trnci i bockanje, osećaj slabosti, utrnulost, peckanje ili bol u donjem delu leđa ili noge (išijas); osećaj utrnulosti, pečenje, peckanje ili bol u šakama i prstima (sindrom karpalnog tunela)
• osećaj lupanja srca
• povišen krvni pritisak
• povraćanje, zubobolja, bol u gornjem delu stomaka
• osip, akne
• bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštani bol)
• češća potreba za mokrenjem nego obično
• obilne menstruacije
• bol
• nedostatak energije ili osećaj slabosti (astenija)
• smanjenje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja krvnih pločica (blaga trombocitopenija)
• pojačani osećaji ili osetljivost, posebno na koži; probadajući ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava, problemi sa nervima u rukama ili nogama (periferna neuropatija)
• poremećaji noktiju, teške kožne reakcije
• posttraumatski bol
• psorijaza
• zapaljenje usta/usana
• poremećaj vrednosti masnoća (lipidi) u krvi
• zapaljenje debelog creva (kolitis)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje ili oštećenje jetre

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka)

• plućna hipertenzija

Deca (uzrasta 10 godina i starija) i adolescenti

Prethodno navedena neželjena dejstva se takođe odnose i na decu i adolescente. Sledeće dodatne informacije važne su za decu, adolescente i njihove negovatelje:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Teruma posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Teruma

• Aktivna supstanca je teriflunomid. Jedna tableta sadrži 14 mg teriflunomida.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E 460); skrob, kukuruzni; natrijum- skrobglikolat (Tip A); hidroksipropilceluloza (E 463); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E 551); natrijum-stearilfumarat.

Film obloga (Opadry 03F205013 Blue): hipromeloza (E464); titan-dioksid (E 171); talk (E553b); makrogol (E 1521); boja FDC Plava 2 / indigo carmine aluminum lake (E 132).

Kako izgleda lek Teruma i sadržaj pakovanja

Film tableta

Plava, okrugla tableta na kojoj je sa jedne strane utisnita oznaka "TV" a sa druge strane "Y12". Dimenzije: prečnik 6,3 mm – 6,9 mm, debljina 3,6 mm – 4,6 mm.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole: 000461503 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 22.01.2024.