Teriflunomid PharmaS 14mg film tableta

Lek Teriflunomid PharmaS je indikovan za terapiju odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijihsa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Terapiju mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih, preporučena doza leka Teriflunomid PharmaS je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrast10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrast 10 godina i stariji), preporučena doza zavisi odtelesne mase: - Pedijatrijski pacijentisa telesnom masom>40 kg: 14 mg jednom dnevno.

- Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijentikoji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg moraju preći na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Film tabletese mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

1 od 22

Posebne populacije

Starije osobe

Lek Teriflunomid PharmaS se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nijeustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu upotrebu. Tablete se moraju progutati, sa malo vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom terapije teriflunomidom i nakon lečenja sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskogsindroma.

Praćenje

2 od 22

Pre terapije

Pre početka terapijeteriflunomidom treba proveriti: krvni pritisak,

alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT),

kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita.

Tokom terapije

Tokom terapijeteriflunomidom treba kontrolisati: krvni pritisak

o periodično proveriti,

alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT)

o enzime jetre treba proveravati najmanje svake četiri nedeljetokom prvih6 meseci terapije i redovno ih kontrolisatinakon toga.

o Razmotrite dodatno praćenje kada selekTeriflunomid PharmaS daje pacijentima sa postojećim poremećajima jetre, kada se daje sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Enzime jetre treba procenjivatisvake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije, a nakon toga najmanje svakih 8 nedelja tokom minimum dve godine od početka terapije.

o Ako vrednost ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje

Tokom terapijetreba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcije).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracijeu plazmi smanje ispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6 i 5.2).

Dejstva na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ova povećanja su uglavnom nastupila tokomprvih 6 meseci terapije.

Tokom terapijeteriflunomidom primećeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovane lekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI) koji su ponekad bili opasni po život. Većina slučajeva oštećenja jetre uzrokovanih lekovima je nastala u vremenu od nekoliko nedelja ili nekoliko meseci nakon početka terapijeteriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

Rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i oštećenja jetre uzokovanih teriflunomidom može biti veći kod pacijenata sa postojećim poremećajem jetre, kod istovremene terapijesa drugim hepatotoksičnim lekovima i/ili konzumiranja znatnih količina alkohola. Zbog toga pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi oštećenja jetre.

Terapija teriflunomidom se mora prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ako postoji sumnja na oštećenje jetre. Ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (većeod 3 puta iznad ULN), treba prekinuti terapiju teriflunomidom.

U slučaju prekida terapijepotrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do nastanka uobičajenih vrednosti transaminaza.

3 od 22

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracija albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom terapijeteriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka terapijeteriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom terapijeteriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak terapijeteriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8). Međutim, s obzirom na imunomodulatorna dejstva teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije lekom Teriflunomid PharmaS iiznova proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju lek Teriflunomid PharmaS treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju terapiju lekom Teriflunomid PharmaS pre izlečenja infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre terapije, pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD) kao islučajevi plućne hipertenzije su prijavljenitokom primene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.

Rizik je povećan kod pacijenata koji su imali intersticijalnu bolest pluća u anamnezi.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid terapije i daljeg istraživanja, po potrebi. Ako je prekid terapije neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka.

Hematološka dejstva

Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka terapije na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom terapije treba procenjivatikompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži, povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se smanjile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena leka Teriflunomid PharmaS i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

4 od 22

Reakcije na koži

Tokom primene teriflunomida prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija na koži, ponekad smrtonosnih,uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Ako se primete reakcije na koži i/ilisluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane velikereakcije na koži(Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza –Lyell-ov sindromili reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti sa primenomteriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima, pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

Prijavljena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti obustava terapije i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali lek Teriflunomid PharmaS prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene leka Teriflunomid PharmaS. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji uzima lek Teriflunomid PharmaS razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid terapije lekom Teriflunomid PharmaS i primena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila bezbedna i efikasna tokom terapije teriflunomidom. Primena živih atenuisanih vakcina može podrazumevati rizik od infekcija pa ih zbog toga treba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za terapiju MS nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer-acetatom tokom najduže godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugotrajneprimene tih kombinacija u terapiji multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na lek Teriflunomid PharmaS ili prelazak sa leka Teriflunomid PharmaS na neki drugi lek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer-acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se terapija teriflunomidom započinje nakon terapije interferonom beta ili glatiramer-acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer-acetata započinje nakon terapijeteriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se terapija lekom Teriflunomid PharmaS započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti prelazesa natalizumaba na lek Teriflunomid PharmaS.

5 od 22

S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene leka Teriflunomid PharmaS tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom Teriflunomid PharmaS, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti leku Teriflunomid PharmaS. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem koncentracija jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju koncentracija jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti prilikom primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (npr. blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati verodostojnost primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza, preporučuje se određivanje ukupne koncentracije kalcijuma u serumu korigovanog za albumin.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkom ispitivanju pedijatrijskih pacijenata koji su primali teriflunomid primećeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni (videti odeljak 4.8). Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Vrednostiamilaza i lipaza u serumu kod ovih pacijenata su bile povećane. Vreme početka pojave simptoma kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do tri godine. Potrebno je obavestiti pacijenta o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je prikupiti podatke o enzimima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis mora se prekinuti terapija teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2).

Laktoza

S obzirom na to da lek Teriflunomid PharmaS, tablete sadrže laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijomne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”. 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci sa teriflunomidom

Primarni put biotransformacijeteriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije kancera dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein,BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primenjivati uz oprez tokom terapijeteriflunomidom.

6 od 22

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primenjivati uz oprez tokom terapijeteriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta, odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom terapijeteriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najvećevrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax cefahlora se povećala 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefahlor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anjonskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

7 od 22

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posledice terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Postoje ograničenipodaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapijei nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/L. Tokom tog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu kontracepcije.

Devojčicama i/ili njihovim roditeljima/starateljima mora se objasniti potreba da se obrate nadležnom lekaru čim devojčica dobije menstruaciju tokom terapijeteriflunomidom. Mora se obezbediti savetovanje o kontracepciji i mogućem riziku za plod za sve nove pacijentkinje u reproduktivnom periodu. Potrebno je razmotriti odlazak kod ginekologa.

Pacijentkinju treba savetovatida se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora prekinuti terapija lekom Teriflunomid PharmaS i odmah se obratiti lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o riziku za trudnoću. Moguće je da se brzim smanjenjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju terapiju teriflunomidomi koje žele da zatrudne treba da prekinu primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracijeteriflunomida u plazmi biti veća od0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, međutimkod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi spustila na manje od0,02 mg/L. Zbog toga se pre pokušaja začeća moraju izmeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida terapijeteriflunomidom:

može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g 3 puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,

alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije, rezultate takođe treba proveriti sa 2posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi manje od0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu da utiču na resorpciju estrogena i progestagena pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se primena alternativnih

8 od 22

kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga, teriflunomid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Teriflunomid PharmaS nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih reakcija poput vrtoglavice, koja je prijavljena kod primene leflunomida, jedinjenja od kojegteriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima, pacijenti se moraju suzdržavati od upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjenereakcije kod pacijenata lečenim teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su sledeće: glavobolja (17,8%; 15,7%), dijareja (13,1%; 13,6%), povećane vrednosti ALT (13%, 15%), mučnina (8%; 10,7%) i alopecija (9,8%; 13,5%). Uglavnom su, glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija bili blagi do umereni, prolazni pa nisu često uzrokovali prekid terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznogartritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od MS-a.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Teriflunomid je procenjivan kod ukupno 2267 pacijenata koji su biliizloženiteriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) jednom dnevno tokom medijane trajanja od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali odrasli pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjene reakcijeprijavljene kod primene teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, pri dozama teriflunomida od 7 mg ili 14 mg, prikazanesu u nastavku. Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma često(≥1/10), često (≥1/100 do<1/10), povremeno(≥1/1000 do<1/100), retko (≥1/10000 do<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcijesu navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

9 od 22

10 od 22

a:videti deo sa detaljnim opisom b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „često” kod dece na osnovu kontrolisanog kliničkog ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata; učestalost je „povremeno” kod odraslih

Opis odabranih neželjenih reakcija

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjena gustina kose, gubitak kose, povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose, kod13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u

11 od 22

poređenju sa 5,1% pacijenatakoji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpunigubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 (87,1%) pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg. Prekid terapijezbog alopecije je iznosio 1,3% u grupikoja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupikoja je primala placebo.

Dejstva na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja kod odraslih pacijenata je otkriveno sledeće:

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primećen u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim lečenim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci terapije, a povukla su se nakon prekida terapije. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstva na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sledeće:

- sistolni krvni pritisak je bio >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak je bio >160 mm Hg kod 3,8% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

- dijastolni krvni pritisak je bio >90 mm Hg kod21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo.

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcijesu sejavile kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Teškeinfekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološka dejstva

U placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomida kod odraslih pacijenata, uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj tokom terapijes vremenom stabilizovao, ali pri smanjenimkoncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je prijavljena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898 pacijenata) koji su primali placebo. Terapija je prekinuta kod 5 pacijenata sa

12 od 22

perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida terapije je prijavljen kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

Teške reakcije na koži

Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških reakcija na koži (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, učestalost astenije je bila 2,0% u grupi koja je primenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim studijama učestalost psorijaze je bila 0,3% u grupikoja je primala placebo, 0,3% u grupikoja je primala 7 mg teriflunomida i 0,4% u grupikoja je primala 14 mg teriflunomida.

Gastrointestinalni poremećaji

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizujućegpankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljen kod odraslih. Poremećaji pankreasa se mogu javiti bilo kada tokom terapijeteriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati promenu terapije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani bezbednosniprofil kodpedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina) koji su svakog dana primali teriflunomid uopštenoje bio sličan onome kod odraslih pacijenata. Međutim, u ispitivanju pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u grupikoja je primala teriflunomid i 57 u grupikoja je primala placebo), slučajevi pankreatitisa prijavljeni kod 1,8% (2/109) pacijenata lečenih teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtevao je promenu terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenih teriflunomidom u otvorenoj fazi ispitivanja, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan ibio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije kod dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali:bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrednostiamilaza i lipaza u serumu su bilepovećane kod ovih pacijenata. Svi su se pacijentioporavili posleprekida terapije i postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak4.4) i promene terapije.

Sledeće neželjene reakciječešće su prijavljene kodpedijatrijskepopulacije nego kod odrasle populacije:

• Alopecija je prijavljena kod22,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 12,3% pacijenta lečenih placebom.

• Infekcije su prijavljene kod66,1% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 45,6% pacijenata lečenih placebom. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjih disajnihputeva češće prijavljeni kod primene teriflunomida.

• Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod5,5% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 0% pacijenata lečenih placebom. Većina slučajeva je bila povezana sa zabeleženom fizičkom aktivnošću.

• Parestezija je prijavljena kod11,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% pacijenata lečenih placebom.

13 od 22

• Bol u abdomenu je prijavljen kod11,0% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% pacijenata lečenih placebom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovaj lek Agencijiza lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove imedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema iskustava sa predoziranjem, niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najvduže14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjene reakcijesu bileu skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa MS-om.

Terapija

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijskagrupa: imunosupresivi, inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH) ATCšifra: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) koji se funkcionalno spaja sa respiratornim lancem. Kao posledica inhibicije, teriflunomid uopšteno smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dele i kojima je de novo sinteza pirimidina potrebna za širenje. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod MSnije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamska dejstva

Imunski sistem

Dejstva na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno dovelo je do blagog smanjenja srednje vrednosti broja limfocita od manje od 0,3 x 109/L, koje je nastupilo tokom prva tri meseca terapije, a koncentracije su se održale do završetka

14 od 22

terapije.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebomkontrolisanom sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala sprovedenom na zdravim ispitanicima, teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vreme je odgovaralo srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20 do 30% kod pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nisu povezana sa promenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost teriflunomida dokazana je kroz dve placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se procenjivala primena teriflunomida u dozama od 7 mg i 14 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa RMS-om.

U ispitivanju TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosečna starost ispitivane populacije je bila 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku terapijeimalo lezije za koje se vezuje gadolinijum. Medijana EDSS rezultata na početku terapije je iznosila 2,50;249 pacijenata (22,9%) je na početku terapijeimalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja su prikazani u Tabeli 1.

Rezultati dugotrajnogpraćenja dobijeni u dugotrajnom nastavku studije bezbednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je oko 5 godina, maksimalno trajanje terapije je oko8,5 godina) nisu pokazali nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbednosti.

U ispitivanju TOWER ukupno je 1169 pacijenatasa RMS-om randomizovanou grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu terapiječije je trajanje bilo varijabilno i koje sezavršavalo 48 nedelja nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Svi pacijentisu imali definitivno potvrđenu dijagnozu MS (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsniklinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom2 godine kojesu prethodile ispitivanju. Pacijentisu pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenojskali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosečna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala jerelapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolinijumna početku terapije: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku terapije je iznosila 2,50;298 pacijenata (25,5%) je na početku terapijeimalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti odpojave prvih simptoma je iznosilo

15 od 22

8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja su prikazani u Tabeli1.

Tabela 1- Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (engl. burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u mL

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti primećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i vreme do tromesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna ispitivanja, visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih Gdpri MRI mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nisu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nisu odgovorili na celokupni i odgovarajući ciklus terapijebeta-interferonom (terapija obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj

16 od 22

godini tokom terapije inajmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri MRI snimanju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali neizmenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

TOPIC je bio dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija koja je procenjivala doze teriflunomida od 7 mg i 14 mg primenjene jednom dnevno u periodu do 108 nedelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar praćenja je bilo vreme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618 pacijenata je randomizovano da prima 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog napada tokom 2 godine je bio 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida (hazard ratio: 0,57, 95% interval pouzdanosti: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Rezultati iz studije TOPIC su potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim vremenski i prostorno).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedeljno) kod324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa minimalnim trajanjem terapije od 48 nedelja (najviše 114 nedelja). Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspeha (potvrđeni relaps ili trajni prekid terapije, šta god je nastupilo prvo). U grupi lečenoj teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida terapijekod22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bilisu neželjeni događaji(10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi lečenoj subkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida terapije kod 30 od 104 pacijenata (28,8%), a uzrok tome bilisu neželjeni događaji(21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja studije: procenat pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u 96. nedelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot 44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrastaod 10 do 17 godina)

Ispitivanje EFC11759/TERIKIDS bilo je internacionalno dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje kodpedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, koje je procenilo doze teriflunomida koje su se primenjivale jedanput na dan (prilagođene kako bi se postigla izloženost ekvivalentna dozi od 14 mg kododraslih) tokomnajviše do 96 nedelja nakon čega je usledio otvoreni nastavak ispitivanja. Svi su pacijenti doživeli najmanje 1 relaps tokom1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom2 godine koje su prethodile ispitivanju. Neurološke procene sprovedene su kod izbora isvake 24 nedeljedo završetka ispitivanja, ikod neplaniranih poseta lekaru zbog sumnji na relaps. Pacijentisa kliničkim relapsom ili visokom MRI aktivnošću od najmanje 5 novih ili povećavajućih T2 lezija na 2 uzastopna snimka su prebačeni pre isteka 96 nedelja na otvoreni nastavak ispitivanja kako bi se osigurala aktivna terapija. Primarni parametar praćenja je bilo vreme do prvog kliničkog relapsa nakon randomizacije. Vreme do prvog potvrđenog kliničkogrelapsa ili visoke MRI aktivnosti, šta god da nastupi prvo, unapred je definisanokao analiza osetljivosti jer uključuje i kliničke i MRI usloveza prelaz na otvoreni period.

Ukupno je randomizovano166 pacijenata u odnosu 2:1 kako bi primali teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pacijentisu pri ulasku u ispitivanje imali EDSS rezultat ≤ 5,5; prosečan uzrast od 14,6 godina; prosečnu telesnu masu od 58,1 kg; prosečno trajanje bolesti od trenutka dijagnoze bilo je 1,4 godine; a srednji broj T1 lezija inhibiranih Gdpo MRI snimku je iznosio 3,9 lezija na početku terapije. Svi pacijenti su imali relapsno-remitentnu MS sa medijanom EDSS rezultata od 1,5 na početku terapije. Prosečno vreme trajanja terapije je iznosilo 362 dana kod pacijenata kojisu primali placebo i488 dana kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Prelaz iz perioda dvostruko slepog ispitivanja u otvoreno ispitivanje terapije, zbog visoke MRI aktivnosti, bio je češći nego što se očekivalo, a češći i raniji u grupi koja je primala placebo nego u grupi koja je primala teriflunomid (26% kod pacijenata koji su primali placebo i 13% kod pacijenata koji su primali teriflunomid).

17 od 22

Teriflunomid je smanjio rizik od kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, bez dostizanja statističke značajnosti (p=0,29) (Tabela 2). U unapred definisanoj analizi osetljivosti, teriflunomid je postigao statistički značajno smanjenje kombinovanogrizika od kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i povećavajućih T2 lezija po snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza prilagođena početnom broju T2 lezija: 34%, p=0,0446), ibroj T1 lezija inhibiranih gadolinijumompo snimku za 75% (p<0,0001) (Tabela 2).

Tabela2 – klinički i MRI rezultati ispitivanja EFC11759/TERIKIDS

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja teriflunomida kod dece uzrasta od rođenja do manje od 10 godina u terapiji multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

18 od 22

Resorpcija

Medijana za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primene doze i ponovljene oralne primene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od MS, primećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 meseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju ravnoteže), a procenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u viskom stepenu vezujeza proteine plazme (>99%), najverovatnije albumin, pa se uglavnom raspodeljuje u plazmi. Volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske (i.v.) primene iznosi 11 L. Međutim, ta procena je verovatno manja od prave vrednosti jer je kod pacova primećena veća raspodela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni put biotransformacije teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-acetilaciju i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč u vidu nepromenjeneaktivne supstancei najverovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana, 60,1% primenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i urina (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom, pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih predviđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od MS, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon pojedinačneintravenske primene, ukupan klirens teriflunomida iz organizma je iznosio 30,5 mL/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka se može ubrzati primenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najverovatnije prekidaju postupak ponovne resorpcijeu crevima. Koncentracije teriflunomida merene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida terapije teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju teriflunomida i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin deluje brže od uglja. Nakon prekida terapijeteriflunomidom i primene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan, koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od tri postupka eliminacije zavisi od podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Alternativno se može primeniti aktivni ugalj (lekovi se ne moraju primenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

19 od 22

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon oralne primene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol i starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod obolelih od MS: uzrast, telesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida. Zbog toga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago i umerenooštećenomfunkcijomjetre. Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Stoga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago, umerenoi teško oštećenomfunkcijombubrega.

Pedijatrijska populacija

Kodpedijatrijskih pacijenata telesne mase >40 kg lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg jedanput na dan, izloženost u stanju ravnoteže bila je u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih istim režimom doziranja.

Kodpedijatrijskih pacijenata telesne mase≤40 kg lečenih teriflunomidom u dozi od 7 mg jedanput na dan (na osnovu ograničenih kliničkih podataka i simulacija) došlo je do izloženosti u stanju ravnoteže u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg jedanput na dan. Primećene najmanje koncentracije u stanju ravnoteže bile su jako varijabilne među pojedincima, kao što je primećeno kododraslih pacijenata sa MS.

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena oralna primena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 meseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna šupljina/digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabeleženo je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstva na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način delovanja spoja (inhibicija ćelija koje se dele). Životinje su osetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida nego ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri terapijikod ljudi.

Genotoksični i karcinogenipotencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitroni klastogen in vivo. Klastogenost primećena in vitrosmatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posledica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro,ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nisu uočeni dokazi karcinogenosti.

20 od 22

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnimdejstvima teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid pre parenja sa nelečenimženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primenjuju za lečenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primećena kada je teriflunomid primenjivankod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usled terapijeteriflunomidom smatra se malim. Očekivana procenjena izloženost u plazmi žene putem sperme lečenog pacijenta je 100 puta manji od izloženosti u plazmi nakon oralne primene 14 mg teriflunomida.

Toksičnost kod mladunaca

Mladunci pacova koji su primali teriflunomid oralno tokom 7 nedelja od odvikavanja do polne zrelosti nisu imali nikakva neželjena dejstva na rast, telesni ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, polni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatala anemiju, smanjenje limfoidnih odgovora, smanjenje odgovora antitela zavisnih odT-ćelija koji zavise od doze i značajno smanjene koncentracije IgM i IgG antitela, što se uglavnom podudaralo sa zapažanjima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kododraslih pacova. Međutim, povećanje broja B-ćelija koje je primećeno kod mladunaca pacova nije bilo primećeno kododraslih pacova. Značaj ove razlike je nepoznat, ali dokazana je potpuna reverzibilnost, kao i za većinu drugih nalaza. Mladunci pacova bili su izloženi manjim dozama od onih kod dece i adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kodljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) zbog velike osetljivosti životinja na teriflunomid.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat; Skrob, kukuruzni; Hidroksipropilceluloza; Celuloza, mikrokristalna;

Natrijum-skrobglikolat (tipA); Talk;

Kalcijum-stearat.

Film obloga tablete (Opadry 03F205047-BBlue) Hipromeloza 6 mP, 2910;

Titan-dioksid; Makrogol 8000;

Indigo Carmine Aluminium Lake (E132).

Nije primenjivo.

3 godine

21 od 22

Ovaj lekne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanje:OPA/Al/PVC-Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje:složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno28 film tableta) ili 6 blistera (ukupno 84 film tablete) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Teriflunomid PharmaS

Lek Teriflunomid PharmaS sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunski sistem kako bi ograničio njegov napad na nervni sistem.

Čemu je namenjenlek Teriflunomid PharmaS

Lek Teriflunomid PharmaS se koristi kod odraslih osoba, dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja utiče na centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. U multiploj sklerozi, zapaljenje uništava zaštitni sloj (koji se zove mijelin) oko nerava u CNS-u. Ovaj gubitak mijelina naziva se demijelinizacijom. Ovo sprečava pravilan rad nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze imaće ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma usled nepravilnog rada nerva. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sledeće:

• teškoće pri hodanju,

• probleme sa vidom,

• teškoće sa održavanjem ravnoteže.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, ali se vremenom neke tegobe mogu zadržati i između relapsa. To može dovesti do telesne onesposobljenosti koja može da ometa obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako deluje lek Teriflunomid PharmaS

Lek Teriflunomid PharmaS pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja nekih belih krvnih ćelija (limfocita). To ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerava kodMS-a.

LekTeriflunomid PharmaSne smete uzimati:

- akoste alergični (preosetljivi) na teriflunomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- ako ste ikad razvili težak oblik osipa na koži ili ljuštenje kože, mehuriće i/ili rane u ustima nakon uzimanja teriflunomida ili leflunomida,

- ako imate teškooštećenje jetre,

- ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,

- ako bolujete od ozbiljne bolesti koja utiče na vaš imunski sistem npr. sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS),

- ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate malibroj crvenih ili belih ćelija u krvi ili smanjen broj krvnih pločica,

- ako bolujete od ozbiljne infekcije,

- ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtevaju dijalizu,

- ako imate veoma male koncentracijeproteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte se svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Teriflunomid PharmaS:

- ako imate probleme sa jetrom i/ili ako konzumiratevelike količine alkohola. Vaš lekar će uraditi analize krvi pre lečenja i za vreme lečenja kako bi proverio koliko dobro Vam funkcionišejetra. Ako rezultati analiza upućuju na oštećenje jetre, lekar će možda prekinuti lečenje lekom Teriflunomid PharmaS. Molim Vas pročitajte odeljak 4,

2 od 8

- ako imate visok krvni pritisak (hipertenziju), nezavisno od toga kontrolišete li ga lekovima ili ne. Lek Teriflunomid PharmaS može da dovede do povišenja krvnog pritiska. Vaš lekar će Vam redovno kontrolisati krvni pritisak pre i tokom lečenja. Molim Vas pročitajte odeljak 4,

- ako imate infekciju. Pre nego što uzmete lek Teriflunomid PharmaS, lekar će proveriti da li imate u krvi dovoljno belih krvnih ćelija i krvnih pločica. Budući da lek Teriflunomid PharmaS smanjuje broj belih krvnihćelija u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcije. Ako mislite da imate infekciju, lekar će možda napraviti analize krvi kako bi proverio broj belih krvnih ćelija. Molim Vas pročitajte odeljak 4,

- ako imate teške reakcije na koži, - ako imate respiratorne simptome,

- ako osećate slabost, utrnulost i bol u rukama i stopalima, - ako treba da primite vakcinu,

- ako uzimate leflunomid sa lekom Teriflunomid PharmaS,

- ako prelazite na lek Teriflunomid PharmaS ili sa leka Teriflunomid PharmaS na neki drugi lek,

- ako treba da uradite specifične testove krvi (određivanje koncentracije kalcijuma). Možete dobiti lažno niske rezultate koncentracija kalcijuma.

Respiratorne reakcije

Obavestite svog lekara ako imate neobjašnjiv kašalj i otežano disanje(nedostatak vazduha). Vaš lekar može uraditi dodatne analize.

Deca i adolescenti

Lek Teriflunomid PharmaS nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 10 godina jer nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa MSu ovoj uzrasnojgrupi.

Gore navedena upozorenja i mere opreza takođese odnose i na decu. Sledeće informacije su važne za decu i njihove negovatelje:

- zapaljenjepankreasa je primećeno je kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Ako postoji sumnja na zapaljenjepankreasa, lekar Vašeg deteta će možda uraditi analize krvi.

Drugi lekovi i lek Teriflunomid PharmaS

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovouključuje i lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta.

Posebno naglasite lekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sledećih lekova:

- leflunomid, metotreksat i druge lekove koji utiču na imunski sistem (često se nazivaju imunosupresivima iliimunomodulatorima),

- rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze i drugih infekcija), - karbamazepin, fenobarbital, fenitoin za epilepsiju,

- kantarion (biljni lek za depresiju),

- repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon za šećernu bolest, - danorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za rak,

- duloksetin za depresiju, nemogućnost zadržavanja mokraće ili bubrežnu bolest kod osoba obolelih od šećerne bolesti,

- alosetron za lečenje teškog proliva, - teofilin za astmu,

- tizanidin, lek za opuštanje mišića,

- varfarin, antikoagulans koji se koristiza razređivanje krvi (tj. čini je tečnijom) kako bi se sprečilo zgrušavanje krvi.

- oralne kontraceptive (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel),

- cefahlor, benzilpenicilin (penicillin G), ciprofloksacin za infekcije, - indometacin, ketoprofen za bol ili zapaljenje,

- furosemid za srčane bolesti,

- cimetidin za smanjenje želudačne kiseline, - zidovudin za HIV infekciju,

- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju (povećana vrednost holesterola),

3 od 8

- sulfasalazin za zapaljensku bolest debelog creva ili reumatoidni artritis,

- holestiramin za povećane vrednosti holesterola ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre, - aktivni ugalj za smanjenje resorpcije lekova ili drugih supstanci.

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni, nemojte uzimati lek Teriflunomid PharmaS.

Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lek Teriflunomid PharmaS, povećan je rizik od rađanja deteta sa urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smeju da uzimaju lekTeriflunomid PharmaS ako ne koriste efikasne metode kontracepcije. Ako Vaša ćerka dobije menstrualno krvarenjedok uzima lek Teriflunomid PharmaS, morate obavestiti lekara zbogspecijalističkog savetovanja o kontracepciji i mogućim rizicima u slučaju trudnoće.

Obavestite svog lekara ako planirate trudnoću nakon prekida lečenja lekom Teriflunomid PharmaS, jer pre nego što pokušate da ostanete u drugom stanju morate biti sigurni da je najveći deo leka Teriflunomid PharmaS uklonjen iz organizma. Uklanjanje aktivne supstance iz organizma prirodnim putem može potrajati i do 2 godine. To vreme se može skratiti na nekoliko nedelja uzimanjem određenih lekova koji ubrzavaju uklanjanje leka Teriflunomid PharmaS iz organizma.

U oba slučaja treba analizama krvi potvrditi da je aktivna supstanca u dovoljnoj meri uklonjena iz organizma, a Vaš lekar mora da potvrdi da je koncentracija leka Teriflunomid PharmaS u krvi dovoljno mala da bistesmeli da zatrudnite.

Za dodatneinformacije o laboratorijskim analizama, obratite se svom lekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate lek Teriflunomid PharmaS ili u toku dve godine nakon prekida lečenja, morate da prekinete terapiju lekom Teriflunomid PharmaS i odmahse javite lekaru radi testa na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, lekar će Vam možda predložiti lečenje određenim lekovima za brzo uklanjanje dovoljne količine leka Teriflunomid PharmaS iz Vašeg organizma, jer se time može smanjiti rizik za dete.

Kontracepcija

Tokom lečenja lekom Teriflunomid PharmaS i po njegovom završetku, morate koristiti efikasne metode kontracepcije. Teriflunomid se još dugo zadržava u krvi nakon što prestanete da ga uzimate. Nastavite sa korišćenjem efikasne kontracepcije i nakon prestanka lečenja.

• Koristite je sve dok koncentracije leka Teriflunomid PharmaS u Vašoj krvi ne budu dovoljno male- to će proveriti Vaš lekar.

• Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas io mogućoj potrebiza promenom metode kontracepcije.

Nemojte uzimati lek Teriflunomid PharmaS dok dojite, jer se teriflunomid izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Teriflunomid PharmaS može da izazove vrtoglavicu, koja može da smanji Vašu sposobnost da se koncentrišete i pravilno reagujete. Ako primetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

LekTeriflunomid PharmaS sadržilaktozu

Lek Teriflunomid PharmaS sadrži laktozu (jednu vrstu šećera). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

LekTeriflunomid PharmaS sadržinatrijum

Lek Teriflunomid PharmaS sadržimanje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Lečenje lekom Teriflunomid PharmaS će nadzirati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

4 od 8

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta od 14 mg na dan.

Deca i adolescenti (uzrastaod 10 godina i stariji) Doza zavisi od telesne mase:

- Deca telesne mase veće od 40 kg: jedna tableta od 14 mg na dan.

- Deca telesne masejednake ili manje od 40 kg: jedna tableta od 7 mg na dan.

Lek Teriflunomid PharmaS dostupan je samo u dozi od 14 mg. Ako vam je lekar rekao da uzimate 7 mg teriflunomida dnevno, morate podeliti tabletu na dve polovine duž podeone linije i uzeti pola tablete. Posavetujte se sa svojim lekarom ako niste sigurni.

Decu i adolescente koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg lekar će uputiti da pređu na primenu jedne tablete od 14 mg na dan.

Put/način primene

Lek Teriflunomid PharmaS je namenjen za oralnu upotrebu. Lek Teriflunomid PharmaS se uzima svaki dan kao pojedinačna doza u bilo koje doba dana.

Tablete se moraju progutati, sa malo vode.

Lek Teriflunomid PharmaS se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka TeriflunomidPharmaS nego što treba

Ako ste uzeli previše leka Teriflunomid PharmaS, odmah se obratite svom lekaru. Možda će se kod Vas ispoljiti neko neželjeno dejstvo slično onim opisanim u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lek TeriflunomidPharmaS

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek TeriflunomidPharmaS

Nemojte prestati da uzimate lek Teriflunomid PharmaS ili menjatidozu bez prethodnog razgovora sa svojimlekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebiovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kod primene ovog leka primećena su sledeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna, a ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, odmah obavestite svog lekara.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- zapaljenjepankreasa koje može uključivati simptome bola u području stomaka, mučninu ili povraćanje (učestalost je česta kodpedijatrijskih pacijenata i povremena kod odraslih pacijenata).

5 od 8

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

- alergijske reakcije koje mogu uključivati osip, koprivnjaču, oticanje usana, jezika ili lica ili iznenadno otežano disanje,

- ozbiljne reakcije na koži koje mogu uključivati simptome: osip na koži, pojavu plikova, groznicu (povišenu telesnu temperaturu) ili ulceracije(ranice) u ustima,

- teškeinfekcije ili sepsa (potencijalno životno ugrožavajuće infekcije) koje uključuju simptome: visoku telesnu temperaturu, drhtavicu, jezu, smanjeno izbacivanje mokraćeili konfuziju,

- zapaljenje pluća koje može uključiti simptome nedostatka daha ili kašlja koji ne prolazi.

Nepoznata učestalost (ne može se procenitina osnovu dostupnih podataka):

- ozbiljno oštećenje jetre koje može uključivatisimptome: žutu prebojenost kože ili beonjača, tamniju mokraću nego inače, neobjašnjivu mučninu i povraćanje ili bolu stomaku.

Ostala neželjena dejstava mogu se javiti sa sledećom učestalošću:

Veoma čestaneželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - glavobolja,

- proliv, mučnina,

- povećane vrednosti ALT-a (povećane koncentracije određenih enzima jetre u krvi) vidljive iz rezultata analiza,

- proređivanje kose.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis, sinuzitis, bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, cistitis, virusni gastroenteritis, oralni herpes, infekcija zuba, laringitis, gljivična infekcija stopala,

- laboratorijske analize: primećeno je smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), promene u rezultatima testova jetre i analize belih krvnih ćelija (viditeodeljak 2), kao i povećanje mišićnih enzima (kreatin-fosfokinaza),

- blage alergijske reakcije, - osećaj anksioznosti,

- osećaj trnjenja i bockanja, osećaj slabosti, utrnulost, trnci ili bol u donjem delu leđa ili noge (išijas); osećaj utrnulosti, žarenja, trnci ili bol u rukama i prstima (sindrom karpalnog tunela), - osećaj lupanja srca,

- povišen krvni pritisak,

- povraćanje, zubobolja, bol u gornjem delu stomaka, - osip, akne,

- bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštana bol), - češća potreba za mokrenjem nego obično,

- obilne menstruacije, - bol,

- manjak energije ili osećaj slabosti (astenija), - gubitak telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjenje broja krvnih pločica (blaga trombocitopenija),

- pojačana osećanja ili osetljivost, naročito kože; probadajući ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava, problemi sa nervima u rukama ili nogama (periferna neuropatija),

- promene na noktima, teške reakcijena koži, - posttraumatski bol,

- psorijaza,

- zapaljenjeusta/usana,

- povećane vrednosti masnoća (lipida) u krvi, - zapaljenje debelog creva (kolitis).

Retkaneželjena dejstva (mogu da se javekod najviše1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - zapaljenje ili oštećenjejetre.

6 od 8

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - plućna hipertenzija.

Deca (uzrasta10 godina i starija) i adolescenti

Gore navedena neželjena dejstva takođe se odnose i na decu i adolescente. Sledeće dodatne informacije važne su za decu, adolescente i njihove negovatelje:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - zapaljenjepankreasa.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovouključujeisvaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjemneželjenihreakcija možeteda pomogneteu procenibezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove imedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvatilek vanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek TeriflunomidPharmaS posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važido:” Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dannavedenog meseca.

Ovaj lekne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekTeriflunomid PharmaS

- Aktivna supstanca je teriflunomid.

Jedna film tableta sadrži 14 mg teriflunomida. - Pomoćne supstancesu:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); talk; kalcijum-stearat.

Film oblogatablete (Opadry 03F205047-B Blue): hipromeloza 6 mP, 2910; titan-dioksid; makrogol 8000; Indigo Carmine Aluminium Lake (E132) (vidite odeljak 2 „Lek Teriflunomid PharmaS sadrži laktozu”).

Kako izgleda lekTeriflunomid PharmaS isadržaj pakovanja

Okrugla, svetloplava, film tableta sa podeonom linijom, prečnika približno 7 mm. Tableta se može podeliti na jednake doze.

7 od 8

Unutrašnjepakovanje:OPA/Al/PVC-Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje:složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) ili 6 blistera (ukupno 84 film tablete) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač Nosilac dozvole

PHARMAS D.O.O. BEOGRAD Viline vode bb, Beograd-Palilula

Proizvođač

1) PHARMADOX HEALTHCARE LTD. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

2) ADALVO LIMITED,

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, Malta 3) KEVARO GROUP EOOD,

Tzaritza Elenora Str. 9R-N Krasno Selo Distr Ap Office 23 Floor 5, Sofija, Bugarska Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Oktobar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lekse može upotrebljavatiu stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj idatumdozvole:

Teriflunomid PharmaS, film tablete, 28 x (14 mg):000461915 2023 od 22.10.2024. Teriflunomid PharmaS, film tablete, 84 x (14 mg):000461916 2023 od 22.10.2024.

8 od 8