Rivaroxaban Accord 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, kao što su kongestivna srčana insuficijencija, hipertenzija, životne dobi ≥ 75 godina, dijabetes melitus, prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), kao i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba. (Videti odeljak 4.4 za informacije o primeni leka kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija recidiva VTE kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase veće od 50 kg nakon najmanje 5 dana inicijalne parenteralne antikoagulantne terapije.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je ujedno i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lekom Rivaroxaban Accord treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da je korist od

prevencije moždanog udara i sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako propusti dozu, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroxaban Accord i da nastavi sledećeg dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzeti dve doze tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratko trajanje terapije (od najmanje 3 meseca) treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE provociranim glavnim prolaznim faktorima rizika (npr. nedavnom velikom operacijom ili traumom). Duže trajanje terapije treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE koje nisu povezane sa glavnim prolaznim faktorima rizika, zatim kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE, ili sa rekurentnom TDV ili PE u istoriji bolesti.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV i PE (nakon završetka terapije TDV ili PE u trajanju od najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE nastala tokom produžene prevencije sa rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primenu leka Rivaroxaban Accord u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i odabir doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu nakon pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se tokom faze terapije dozom od 15 mg dva puta dnevno (1-21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroxaban Accord da bi obezbedio količinu od 30 mg rivaroksabana dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi redovno da uzima lek u dozi od 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroxaban Accord i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom Rivaroxaban Accord kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina treba započeti nakon najmanje 5 dana inicijalne parenteralne antikoagulantne terapije (videti odeljak 5.1).

Doza za decu i adolescente se izračunava na osnovu telesne mase.

• Telesna masa od 50 kg ili više:

preporučuje se doza rivaroksabana od 20 mg jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza.

• Telesna masa od 30 do 50 kg:

preporučuje se doza rivaroksabana od 15 mg jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza.

• Za pacijente sa telesnom masom manjom od 30 kg pogledajte Sažetak karakteristika leka za druge lekove koji sadrže rivaroksaban granule za oralnu suspenziju dostupne na tržištu.

Potrebno je pratiti telesnu masu deteta i redovno preispitivati dozu da bi se osiguralo održavanje terapijske doze. Prilagođavanje doze treba vršiti samo na osnovu promena telesne težine.

Kod dece i adolescenata lečenje treba nastaviti najmanje 3 meseca. Lečenje se može produžiti do 12 meseci kada je to klinički neophodno. Nema dostupnih podataka vezano za primenu kod dece koji bi podržali smanjenje doze nakon 6 meseci lečenja. Odnos koristi i rizika od nastavka terapije nakon 3 meseca treba proceniti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir rizik od ponovne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, propuštenu dozu treba uzeti što je pre moguće nakon što se primeti, ali samo u toku istog dana. Ako to nije moguće, pacijent treba da preskoči dozu i nastavi sa sledećom dozom kako je propisano. Pacijent ne bi trebalo da uzima dve doze da bi nadoknadio propuštenu.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists - VKA) na terapiju rivaroksabanom

• Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: lečenje sa VKA treba prekinuti i terapiju lekom Rivaroxaban Accord treba započeti kada je internacionalni normalizovani odnos (INR) ≤ 3,0.

- Terapija TDV, PE i prevencija recidiva kod odraslih i lečenje VTE i prevencija recidiva kod pedijatrijskih pacijenata: treba prekinuti lečenje sa VKA, a terapiju lekom Rivaroxaban Accord treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio - INR) ≤2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije sa VKA na terapiju rivaroksabanom, vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) će nakon uzimanja rivaroksabana biti lažno povećane. INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti rivaroksabana pa ga stoga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije rivaroksabanom na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za nastupanje neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa terapije rivaroksabanom na terapiju VKA. Tokom svakog prevođenja na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da rivaroksaban može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji prelaze sa rivaroksabana na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥2,0.

Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA praćeno kontrolisanjem INR. Dok pacijenti primaju i rivaroksaban i VKA, vrednost INR ne treba određivati u periodu kraćem od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze rivaroksabana. Kada se primena leka Rivaroxaban Accord obustavi, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Deca koja prelaze sa leka Rivaroxaban Accord na VKA treba da nastave sa lekom Rivarokaban Accord 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana istovremene primene, INR treba prethodno dobiti do sledeće zakazane doze leka Rivaroxaban Accord Savetuje se da se istovremena primena leka Rivaroxaban Accord i VKA nastavi sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Kada se terapija lekom Rivaroxaban Accord prekine, ispitivanje INR-a može se pouzdano izvršiti 24 sata nakon poslednje doze (videti prethodni tekst i odeljak 4.5).

Prevođenje sa parenteralnih antikoagulanasa na rivaroksaban

Za odrasle i pedijatrijske pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i početi primenu rivaroksabana u periodu od 0 do 2 sata pre predviđenog vremena za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa rivaroksabana na parenteralne antikoagulanse

Potrebno je prekinuti uzimanje leka Rivaroxaban Accord i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu rivaroksabana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, kod ovih pacijenata lek Rivaroxaban Accord treba koristiti sa oprezom. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
• za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ukoliko je kod pacijenta procenjeni rizik za nastupanje krvarenja veći od rizika od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg jednom dnevno zasnovana je na farmakokinetičkom modelovanju i nije proučavana u kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2). Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije neophodno prilagođavanje preporučene doze.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50 - 80 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija:

• Deca i adolescenti sa blagim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 - 80 mL/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.2).
• Deca i adolescenti sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2): lek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje jer nisu dostupni klinički podaci (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Rivaroxaban Accord je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze za odrasle pacijente (videti odeljak 5.2). Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija lekom Rivaroxaban Accord se može započeti ili nastaviti kod pacijenata kojima je možda potrebna kardioverzija. Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antikoagulansima, lečenje lekom Rivaroxaban Accord treba započeti najmanje 4 sata

pre kardioverzije da bi se obezbedila adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente, pre kardioverzije treba tražiti potvrdu da je pacijent uzimao Rivaroxaban Accord kako je propisano. Odluke o započinjanju i trajanju lečenja treba da uzmu u obzir utvrđene preporuke za antikoagulansnu terapiju kod pacijenata koji su podvrgnuti kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa postavljanjem stenta.

Postoji ograničeno iskustvo sa smanjenom dozom od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (ili 10 mg rivaroksabana jednom dnevno za pacijente sa umerenim oštećenjem bubrega [klirens kreatinina 30-49 mL/min]) kao dodatak P2Y12 inhibitoru tokom najviše 12 meseci. kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kojima je potrebna oralna antikoagulacija i koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rivaroxaban Accord kod dece uzrasta od 0 do < 18 godina nisu utvrđene u indikaciji za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama osim za lečenje VTE i prevenciju recidiva VTE.

Način primene

Odrasli

Lek Rivaroxaban Accord je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete se mogu uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Rivaroxaban Accord može se usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralne primene leka. Nakon primene usitnjenih film tableta leka Rivaroxaban Accord od 15 mg ili od 20 mg treba odmah uneti hranu.

Usitnjena tableta leka Rivaroxaban Accord može se takođe primeniti kroz gastričnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase veće od 50 kg

Lek Rivaroksaban Accord je namenjen za oralnu primenu.

Pacijentu treba savetovati da proguta tabletu sa tečnošću. Takođe ga treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2). Tablete treba uzimati u razmaku od oko 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povraća u roku od 30 minuta nakon uzimanja doze, treba dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povraća nakon što je od uzimanja doze prošlo više od 30 minuta, dozu ne treba ponovo davati i sledeću dozu treba uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne sme deliti da bi se obezbedio deo doze tablete.

Usitnjavanje tableta

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete treba koristiti druge lekove koji sadrže rivaroksaban granule za oralnu suspenziju dostupne na tržištu. Ako oralna suspenzija nije odmah dostupna, kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, one se mogu obezbediti usitnjavanjem tablete od 15 mg ili 20 mg i mešanjem sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre upotrebe i oralnom primenom.

Usitnjena tableta se može dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može da uključuje postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom

od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin - UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima kada se menja antikoagulaciona terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin (UFH) primenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, pacijente koji uzimaju lek Rivaroxaban Accord treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primena u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Ukoliko se pojavi teško krvarenje, primenu leka Rivaroxaban Accord treba prekinuti (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna, uključujuči neuobičajeno vaginalno i pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo da bude korisno za otkrivanje skrivenog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, nekoliko podgrupa pacijenata ima povećan rizik od pojave krvarenja. Nakon započinjanja terapije, te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako se tokom lečenja rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje izloženosti rivaroksabanu može biti od pomoći kao informacija tokom donošenja kliničkih odluka, npr. u slučaju predoziranja ili hitne hirurške intervencije (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o deci sa trombozom cerebralne vene i sinusa koja imaju infekciju CNS (videti odeljak 5.1). Rizik od krvarenja treba pažljivo proceniti pre i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do

povećanog rizika od krvarenja.

Lek Rivaroxaban Accord treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Rivaroxaban Accord treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Lek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2), pošto nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcije sa drugim lekovima

Primena leka Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, pa mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5). Nema dostupnih kliničkih podataka o istovremenoj primeni sistemske terapije snažnim inhibitorima CYP 3A4 i P-gp kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK) i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI), i inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors - SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave ulceroznog gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji imaju povećan rizik od krvarenja, kao što su pacijenti sa sledećim stanjima:

• kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija
• ostala gastrointestinalna oboljenja bez aktivne ulceracije koja mogu potencijalno da dovedu do komplikacija sa krvarenjem (npr. inflamatorna bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)
• vaskularna retinopatija
• bronhiektazija ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa malignom bolešću

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog lečenja treba da se odmeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu nastanka tromba kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnih zalistaka (engl. transcatheter aortic valve replacement - TAVR). Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ispitivani kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatan antikoagulacioni efekat u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Rivaroxaban Accord se ne

preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta

Klinički podaci su dostupni iz interventne studije sa primarnim ciljem da se proceni bezbednost kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta. Podaci o efikasnosti

u ovoj populaciji su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za takve pacijente sa istorijom moždanog udara/tranzitornog ishemijskog napada (TIA).

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Lek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili mogu dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu utvrđene u ovim kliničkim situacijama.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants - DOACs), uključujući rivaroksaban, ne preporučuje se kod pacijenata koji imaju trombozu u anamnezi i kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Primena ovih lekova se naročito ne preporučuje kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), kod kojih bi terapija direktno delujućim oralnim antikoagulansima mogla da bude povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji su lečeni antikoagulansima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, što može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili istovremenom primenom lekova koji utiču na hemostazu. Rizik takođe može biti povećan i traumatskom ili ponavljanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. Treba redovno pratiti pacijente radi uočavanja znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, poremećaj funkcije creva ili bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, pre neuroaksijalne intervencije lekar treba da razmotri potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Nema kliničkog iskustva sa upotrebom rivaroksabana od 20 mg u ovim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se izvode kada je antikoagulacioni efekat rivaroksabana procenjen kao slab. Međutim, nije poznato tačno vreme za postizanje dovoljno niskog antikoagulansnog dejstva kod svakog pacijenta.

Na osnovu opštih farmakokinetičkih parametara, od poslednje primene rivaroksabana do uklanjanja epiduralnog katetera trebalo bi da prođe najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, tj. najmanje 18 sati kod mlađih odraslih pacijenata, odnosno 26 sati kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera treba da prođe najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana.

Ako se dogodi traumatska punkcija, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o tačnom vremenskom periodu kada deci treba postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lekom Rivaroxaban Accord. U takvim slučajevima, potrebno je razmotriti prekid terapije rivaroksabanom i razmotriti primenu kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurških intervencija

Ukoliko je potrebno izvesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu leka Rivaroxaban Accord od 15 mg treba obustaviti najmanje 24 sata pre intervencije, ako je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je izvršiti procenu povećanog rizika od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, primenu leka Rivaroxaban Accord treba nastaviti što je pre moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je prema oceni nadležnog lekara uspostavljena odgovarajuća hemostaza (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2). Dermatološke reakcije

Ozbiljne reakcije na koži povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, prijavljene su tokom postmarketinškog praćenja leka (videti odeljak 4.8). Čini se da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije u većini slučajeva nastupaju tokom prvih nedelja terapije. Potrebno je prekinuti primenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti povezanog sa lezijama sluzokože.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Rivaroxaban Accord sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nije poznato u kom se obimu dešavaju interakcije u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, koje su navedene u nastavku teksta, kao i upozorenja navedena u odeljku 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta/2,5 puta srednju vrednost PIK rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli dovesti do povećanja rizika od krvarenja. Zbog toga, primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji se istovremeno leče azolskim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa klaritromicinom biti klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4.)

Eritromicin (500 mg tri puta dnevno), koji je umereni inhibitor CYP3A4 i P-gp transportera, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa eritromicinom biti klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih

pacijenata. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je povećavao srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,8 puta, a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je povećavao srednju PIK vrednost rivaroksabana 2,0 puta a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Efekat eritromicina je aditivan na efekat oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim inhibitorom CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4.)

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle primene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) u kombinaciji sa rivaroksabanom (10 mg pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, nakon koje sledi doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno povećanje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i sa drugim antikoagulansima, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primene sa SSRI ili SNRI, zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, u svim terapijskim grupama su uočene numerički veće stope obilnih ili manje obilnih ali klinički značajnih krvarenja.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa varfarina koji je antagonist vitamina K (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može

koristiti za Ctrough (najmanju koncentraciju) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena nikakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4, osim ukoliko je pacijent pod stalnim praćenjem zbog moguće pojavu znakova i simptoma tromboze.

Ostali istovremeno primenjivani lekovi

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp transportera), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp transportera) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu utvrđene kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana kod dojilja nisu utvrđeni. Podaci iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga, rivaroksaban je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija.

Plodnost

Nisu sprovedene posebne studije sa rivaroksabanom u cilju utvrđivanja uticaja na plodnost kod ljudi. U studiji sprovedenoj na mužjacima i ženkama pacova nisu utvrđeni uticaji na plodnost (videti odeljak 5.3).

Rivaroksaban ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti

odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjivana u trinaest pivotalnih studija faze III(videti Tabelu 1).

Ukupno, 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj ispitanih pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji u studijama faze III

* Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

** Rezultati VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti odeljak 4.4 i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su bili izloženi rivaroksabanu u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS kliničkoj studiji je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** Primenjen je selektivan pristup prikupljanju neželjenih događaja

# Iz VOYAGER PAD ispitivanja

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenih reakcija na rivaroksaban prijavljenih kod odraslih i kod pedijatrijske populacije prikazane su u sledećoj Tabeli 3, prema klasifikaciji sistema organa (prema MedDRA) i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način:

veoma često (≥1/10) često (≥1/100 do < 1/10)

povremeno (≥ 1/1000 to < 1/100) retko (≥ 1/10000 to < 1/1000) veoma retko ( < 1/10000)

nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata u studijama faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i u dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji ponovnog javljanja kao veoma često kod žena starosti < 55 godina

C: uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja u odabranim studijama faze III. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati zavisno od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko kontrolisanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti važno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti odeljak 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Lečenje VTE i prevencija recidiva VTE

Procena bezbednosti primene kod dece i adolescenata zasniva se na bezbednosnim podacima iz dve studije faze II i jedne otvorene aktivno kontrolisane studije faze III sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Podaci o bezbednosti su generalno bili slični između rivaroksabana i komparatora u različitim pedijatrijskim uzrasnim grupama. Sve u svemu, bezbednosni profil kod 412 dece i adolescenata lečenih rivaroksabanom bio je sličan onom uočenom u odrasloj populaciji i konzistentan u svim uzrasnim podgrupama, iako je procena ograničena malim brojem pacijenata.

U poređenju sa odraslima, sledeće reakcije su prijavljene sa većom učestalošću kod pedijatrijskih pacijenata: glavobolja (veoma često, 16,7%), groznica (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećanje vrednosti bilirubina (često, 1,5%) i povećanje vrednosti konjugovanog bilirubina (povremeno, 0,7%). U skladu sa odraslom populacijom, menoragija je primećena kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija uočena nakon stavljanja leka u promet kod odrasle populacije bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama. Neželjene reakcije na lekove kod pedijatrijskih pacijenata bile su prvenstveno blage do umerene težine.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod odraslih su prijavljeni retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (videti u nastavku odeljak „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). O primeni kod dece dostupni su ograničeni podaci. Zbog ograničene resorpcije, očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskoj dozi od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih, međutim, nema podataka o supraterapijskim dozama kod dece.

Specifično reverzno sredstvo (andeksanet alfa) koje antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana je dostupno za primenu kod odraslih, ali nije ustanovljena primena kod pedijatrijske populacije (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa). Može se razmotriti primena aktivnog uglja u cilju smanjenja resorpcije u slučaju uzimanja prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji je na terapiji rivaroksabanom pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Kod odraslih rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati. Poluvreme eliminacije kod dece prema proceni korišćenjem pristupa modeliranju populacione farmakokinetike (popPK) je kraće (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i lokalizacijom krvarenja. Po potrebi se može koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim merama, treba razmotriti bilo primenu specifičnog sredstva za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili pak specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate - PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate - APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod kod odraslih i dece koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Kod odraslih pacijenata koji primaju rivaroksaban, iskustvo sa traneksamičnom kiselinom je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom. Nema iskustava sa primenom ovih agenasa kod pedijatrijske populacije koja uzima rivaroksaban Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koje primaju rivaroksaban. Usled visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se rivaroksaban dijalizuje.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa,

ATC šifra: B01AF01 Mehanizam delovanja

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamska dejstva

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za procenu koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno bilo je u rasponu od 14 do 24 s, a za 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon uzimanja tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih dozom od 20 mg jednom dnevno je bio u rasponu od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamiskog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju PT vrednost, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde koje je uočeno sa PCC-om koji sadrži 4 faktora. Nasuprot tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni efekat na poništavanje promena u endogenom stvaranju trombina u odnosu na PCC koji sadrži 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Ipak, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da se mere korišćenjem kalibrisanih kvantitativnih anti-faktor Xa testova (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastinski reagens), aPTT i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) pokazuju blisku korelaciju sa koncentracijama u plazmi kod dece. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna sa nagibom blizu 1. Mogu se javiti pojedinačne razlike sa većim ili manjim vrednostima anti-Xa u poređenju sa odgovarajućim koncentracijama u plazmi. Nema potrebe za rutinsko praćenje parametara koagulacije tokom kliničkog lečenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana se mogu meriti kalibrisanim kvantitativnim testovima anti-faktor Xa u mikrogram/L (za raspone koncentracije rivaroksabana u plazmi kod dece videti tabelu 13 u odeljku 5.2). Kada se anti-Xa test koristi za kvantifikaciju koncentracije rivaroksabana u plazmi kod dece mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije utvrđen prag efikasnosti ili bezbednosnih događaja

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana je osmišljeno tako da pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj dvostruko slepoj ROCKET AF studiji, bilo je uključeno 14264 pacijenata koji su primali rivaroksaban u dozi 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljnog INR od 2,5 (terapijski opseg 2,0 do 3,0). Medijana trajanja lečenja je bilo 19

meseci, a ukupno trajanje lečenja bilo je do 41 mesec. 34,9% pacijenata je lečeno acetilsalicilnom kiselinom, a 11,4% je lečeno antiaritmikom klase III uključujući amiodaron.

Rivaroksaban nije bio inferioran u odnosu na varfarin za primarni zbirni parametar praćenja moždanog udara i sistemske embolije koja ne obuhvata CNS. U populaciji na lečenju po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71 % godišnje) i 241 na varfarinu (2,16 % godišnje) (HR 0,79; 95 % CI, 0,66-0,96; P < 0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima analiziranim prema ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na rivaroksabanu (2,12 % godišnje) i 306 na varfarinu (2,42 % godišnje) (HR 0,88; 95 % CI, 0,74-1,03; P < 0,001 za ne- inferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja testirane po hijerarhijskom redosledu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u grupi koja je primala varfarin, vrednosti INR su bile u terapijskom opsegu (2,0 do 3,0) srednja vrednost 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni opseg, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao na nivou centralnog TTR (vreme u ciljnom opsegu INR od 2,0-3,0) u kvartilima iste veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, hazard ratio (HR) sa rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,74 (95 % CI, 0,49-1,12).

Stope incidencije za glavni bezbednosni ishod (velika i klinički značajna krvarenja koja nisu velika) bile su slične za obe grupe lečenja (videti tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti faze III ROCKET AF

Tabela 5: Bezbednosni rezultati iz faze III ROCKET AF

a) Populacija kod koje se ocenjuje bezbednost, na terapiji

*Nominalno značajno

Pored studije ROCKET AF faze III, sprovedena je prospektivna, jednostruka, neintervenciona, otvorena kohortna studija (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom procenom ishoda uključujući tromboembolijske događaje i velika krvarenja. Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi uključeno je 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Prosečan rezultat CHADS2 bio je 1,9 i HAS-BLED skor 2,0 u XANTUS-u, u poređenju sa srednjim rezultatom CHADS2 i HAS-BLED od 3,5 i 2,8 u ROCKET AF, respektivno. Do velikog krvarenja došlo je u 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent- godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija bez CNS-a zabeležena je kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U, neinterventnoj studiji, sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet kod više od 162000 pacijenata iz četiri zemlje, rivaroksaban je propisan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,70 (95% CI 0,44

- 1,13) na 100 pacijent-godina. Krvarenje koje je zahtevalo hospitalizaciju dešavalo se sa stopama događaja na 100 pacijent-godina od 0,43 (95% CI 0,31 - 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 - 1,66)

za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 - 0,65) za druga krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom procenom krajnje tačke (Ks-VERT) sprovedena je kod 1504 pacijenta (koji nisu uzimali oralni antikoagulans i koji su prethodno lečeni) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kojima je zakazana kardioverzija kako bi se uporedio rivaroksaban sa prilagođenom dozom VKA (randomizirana 2:1), za prevenciju kardiovaskularnih

događaja. Korišćene su strategije vođene TEE (1-5 dana pre tretmana) ili konvencionalne kardioverzije (najmanje tri nedelje pre tretmana). Primarni ishod efikasnosti (svi moždani udar, prolazni ishemijski napad, sistemska embolija koja se nije odnosila na CNS, infarkt miokarda (MI) i kardiovaskularna smrt) desio se kod 5 (0,5 %) pacijenata u grupi rivaroksabana (n = 978) i 5 (1,0 %) pacijenti u grupi VKA (n = 492; RR 0,50; 95 % CI 0,15-1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbednosni ishod (veliko krvarenje) desio se kod 6 (0,6 %) i 4 (0,8 %) pacijenata u grupama rivaroksabana (n = 988) i VKA (n = 499) (RR 0,76; 95 % CI 0,21-2,67; sigurnosna populacija). Ova istraživačka studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između grupa pacijenata na terapiji rivaroksabanom i VKA u uslovima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) sprovedena je kod 2124 pacijenta. sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta za primarnu aterosklerotsku bolest da bi se uporedila bezbednost dva režima sa rivaroksabanom i jednog režima sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređeni u odnosu 1:1:1 za ukupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa istorijom moždanog udara ili TIA nisu bili uključeni.

Grupa 1 je primala rivaroksaban 15 mg jednom dnevno (10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirens kreatininom 30-49 mL/min) plus inhibitor P2Y12. Grupa 2 je primala rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno plus DAPT (dvostruka antitrombocitna terapija, tj. klopidogrel 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz male doze acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom 1, 6 ili 12 meseci, a zatim rivaroksaban 15 mg (ili 10 mg za osobe sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min) jednom dnevno uz male doze ASK. Grupa 3 je primala VKA sa prilagođenom dozom uz DAPT tokom 1, 6 ili 12 meseci nakon čega su pacijenti prevođeni na prilagođenu dozu VKA sa uz malu dozu ASK

Primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajni događaji krvarenja, desili su se kod 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) i 167 (24,0 %) ispitanika u grupi 1, grupi 2 i grupi 3, (HR 0,59; 95% CI 0,47 -0,76; p < 0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p < 0,001, respektivno). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja KV smrt, IM ili moždani udar) desilI su se kod 41 (5,9%), 36 (5,1 %) i 36 (5,2 %) ispitanika u grupi 1, grupi 2 i grupi 3. Svaki od režima rivaroksabana pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih događaja krvarenja u poređenju sa režimom VKA kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.

Primarni cilj PIONEER AF-PCI bio je procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana je dizajnirano tako da se pokaže efikasnost ovog leka na samom početku i kasnije tokom terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

Preko 12800 pacijenata je bilo ispitivano u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena unapred definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji bilo je uključeno 3449 pacijenata sa akutnom TDV, kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE nisu bili uključeni u ovo ispitivanje). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno. Zatim je sledila primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U Einstein PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenata sa akutnom PE, kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom početne terapije akutne PE, primenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno tokom tri nedelje. Zatim je sledila primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U obe studije Einstein DVT i Einstein PE, kontrolni terapijski režim se sastojao od terapije enoksaparinom koji je primenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji sa terapijom antagonistom vitamina K sve dok vrednost PT/INR nije postigla terapijski opseg (≥ 2.0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagonista

vitamina K kako bi se vrednosti PT/INR održale unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV ili PE, kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju rekurentne TDV i PE. Terapija je, zavisno od kliničke procene ispitivača, trajala dodatnih 6 ili 12 meseci kod pacijenata koji su već završili terapiju venske tromboembolije u trajanju od 6 do 12 meseci. Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno je poređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćen je isti unapred definisani primarni i sekundarni ishod efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne TDV, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji bilo je uključeno 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE koji su završili antikoagulacionu terapiju u trajanju od 6-12 meseci, a kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju PE sa smrtnim ishodom i simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti kod kojih je indikovan nastavak primene terapijskih doza antikoagulanasa nisu bili uključeni u studiju. Terapija je trajala do 12 meseci u zavisnosti od datuma kada je izvršena randomizacija pojedinačnog pacijenta (medijana: 351 dan). Terapije sa 20 mg rivaroksabana jednom dnevno i 10 mg rivaroksabana jednom dnevno su upoređivane sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0.0001 (test neinferiornosti); Hazard ratio (HR): 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 ((95% CI=0,47-0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein DVT studije faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA

* p < 0,0001 neinferiornost prema unapred utvrđenom HR od 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti Tabelu 7) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test neinferiornosti); hazard ratio: 1,123 (0,749- 1,684)). Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,849 ((95% CI=0,633-1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosekom 63% vremena za prosečno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62%, i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, stopa rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bila 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su nešto manje u grupi lečenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (11,4% (274/2405)). Učestalost sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u grupi koja je primala rivaroksaban (1,1% (26/2412) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (2,2% (52/2405)) uz HR od 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA
• p < 0,0026 (neinferiornost prema unapred utvrđenom stopa rizika od 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda studija Einstein DVT i Einstein PE (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize Einstein DVT i

Einstein PE studija faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA
• p < 0,0001 (neinferiornost prema unapred utvrđenom HR od 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) iz objedinjene analize je prijavljena uz HR od 0,771 ((95% CI=0,614-0,967), nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

• p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087-0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 10), terapija rivaroksabanom i u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg se pokazala superiornom u odnosu na terapiju acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg za primarne ishode efikasnosti. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) je bio sličan kod pacijenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i 10 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijom sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

* p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevnoHR=0,34 (0,20-0,59)

** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III – EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko,

otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala dugoročna bezbednost primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulacionu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u karakteristikama pacijenata na početku ispitivanja, uključujući životnu dob, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza prema verovatnoći sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene razlike na početku ispitivanja, ali rezidualni ometajući faktori (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti hazard ratio za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bile su za obilno krvarenje 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usled svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom u ovoj indikaciji.

U neinterventnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, kod više od 40000 pacijenata iz četiri zemlje bez raka u istoriji bolesti, rivaroksaban je propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stope događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički očigledne VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretale su se od 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) u UK do 2,30 (95% CI 2,11 - 2,51) u Nemačkoj. Krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom javljala su se sa stopama događaja na 100 pacijent-godina od 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 - 1,17) za gastrointestinalno

krvarenje, 0,44% (95% CI 0,26 - 0,74), za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za druga krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Lečenje VTE i prevencija recidiva VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Ukupno 727 dece sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primalo rivaroksaban, proučavano je u 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih studija. Doziranje prilagođeno telesnoj masi kod pacijenata od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izlaganjem rivaroksabanu sličnom onom uočenom kod odraslih pacijenata sa TDV koji su lečeni rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, što je potvrđeno u studiji faze III (videti odeljak 5.2).

Studija EINSTEIN Junior faze III bila je randomizovana, aktivno kontrolisana, otvorena multicentrična klinička studija sprovedena kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE.

Bilo je 276 dece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 dece uzrasta od 2 do

< 6 godina i 54 deteta uzrasta < 2 godine.

Indeks VTE je klasifikovan kao VTE povezan sa centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi za poređenje), trombozu cerebralnih vena i sinusa (CVST; 74/335 pacijenata u grupi rivaroksabana, 43/165 pacijenata u grupi za poredjenje), i svi ostali uključujući TDV i PE ( ne-CVC-VTE; 171/335 pacijenata u grupi rivaroksabana, 85/165 pacijenata u uporednoj grupi). Najčešća prezentacija indeksne tromboze kod dece uzrasta od 12 do < 18 godina bila je ne-CVC-VTE kod 211 (76,4%); kod dece uzrasta od 6 do < 12 godina i uzrasta od 2 do < 6 godina bio je CVST kod 48 (47,5%) i 35 (50,7%), respektivno; i kod dece uzrasta < 2 godine bio je CVC- VTE kod 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo dece mlađe od 6 meseci sa CVST. 22 pacijenata sa CVST je imala infekciju CNS (13 pacijenata u grupi rivaroksabana i 9 pacijenata u grupi poređenja).

VTE je isprovociran upornim, prolaznim ili istovremeno upornim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) dece.

Pacijenti su prvo lečeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana, i bili su randomizirani u odnosu 2:1 da primaju ili doze rivaroksabana prilagođene telesnoj masi ili uporednu grupu (heparini, VKA) za period lečenja u glavnoj studiji. od 3 meseca (1 mesec za decu < 2 godine sa CVC-VTE). Na kraju perioda lečenja glavne studije, ponovljeno je dijagnostičko ispitivanje, koje je urađeno na početku, ako je to klinički izvodljivo. Ispitivanje terapije se može prekinuti u ovom

trenutku ili, prema proceni istraživača, nastaviti do 12 meseci (za decu < 2 godine sa CVC-VTE do 3 meseca) ukupno.

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski rekurentni VTE. Primarni bezbednosni ishod bio je kombinacija velikog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije veliko ((engl. clinically relevant non- major bleeding, CRNMB). Svi rezultati efikasnosti i bezbednosti su centralno procenjeni od strane nezavisne komisije koja nije imala podatke o dodeljenom lečenju. Rezultati efikasnosti i bezbednosti prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku.

Rekurentni VTE su se javili u grupi koja je primala rivaroksaban kod 4 od 335 pacijenata i u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kombinacija velikog krvarenja i CRNMB je prijavljena kod 10 od 329 pacijenata (3%) lečenih rivaroksabanom i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) lečenih komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski rekurentni VTE plus velika krvarenja) je prijavljena u rivaroksabanu grupi kod 4 od 335 pacijenata i u komparatornoj grupi kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija tromba na ponovljenom snimanju desila se kod 128 od 335 pacijenata na terapiji rivaroksabanom i kod 43 od 165 pacijenata lečenih komparatorom. Ovi nalazi su generalno bili slični među starosnim grupama. U grupi koja je primala rivaroksaban bilo je 119 (36,2%) dece sa bilo kakvim krvarenjem izazvanim lečenjem i 45 (27,8%) dece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti na kraju glavnog perioda lečenja

*F

AS= (engl. full analysis set) = analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su randomizovana

Tabela 12: Bezbednosni rezultati na kraju glavnog perioda lečenja

* SAF= (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbednosti primene, sva deca koja su randomizovana i koja su primila najmanje 1 dozu studijskog leka.

Profil efikasnosti i bezbednosti rivaroksabana bio je u velikoj meri sličan između pedijatrijskih pacijenata sa VTE i odrasle populacije sa TDV/PE, međutim, udeo ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je veći u pedijatrijskoj populaciji VTE u poređenju sa odraslom populacijom sa TDV/PE

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji koja je sponzorisana od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, poređen je rivaroksaban sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji imaju veliki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata prevremeno završeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja je iznosila 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se pojavili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Među pacijentima randomizovanim u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz rivaroksaban grupe i 2 pacijenta (3 %) iz varfarin grupe došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

.

Resorpcija

Informacije navedene u nastavku teksta se zasnivaju na podacima dobijenim kod odraslih osoba. Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnim koncentracijama (Cmax) koje se dostižu 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za doze od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok – natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg.

Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg uzetu natašte. Kada se tablete od 20 mg rivaroksabana uzimaju uz obrok uočeno je povećanje prosečne vrednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban tablete od 15 mg i 20 mg treba uzimati uz obrok (videti odeljak 4.2). Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno uzete natašte. Kada se uzimaju uz obrok, rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg su pokazale proporcionalnost dozi. Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako se doza povećava.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabeleženo je smanjenje PIK za 29% i Cmax za 56% kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crevu u poređenju sa tabletom. Izloženost se dodatno smanjuje kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom

tankom crevu ili u početnom delu debelog creva. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca s obzirom da to može dovesti do smanjene resorpcije i posledično smanjene izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) su bile uporedive prilikom oralne primene 20 mg rivaroksabana u obliku usitnjene tablete umešane u kašu od jabuka ili suspendovane u vodi i primenjene putem gastrične sonde nakon čega je usledio tečan obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom oralne primene cele tablete. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana, koji je proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti verovatno su primenljivi na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primala rivaroksaban tabletu ili oralnu suspenziju tokom ili neposredno nakon hranjenja ili uzimanja hrane i sa tipičnom porcijom tečnosti kako bi se obezbedilo pouzdano doziranje kod dece. Kao i kod odraslih, rivaroksaban se lako resorbuje nakon oralne primene formulacije tableta ili granula za oralnu suspenziju kada se primenjuje kod dece. Nije primećena razlika u brzini resorpcije niti u stepenu resorpcije između formulacija tablete i granula za oralnu suspenziju. Nisu dostupni PK podaci nakon intravenske primene deci, tako da je apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece nepoznata. Utvrđeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti usled povećanja doze (u mg/kg telesne mase), što ukazuje na ograničenja resorpcije za veće doze, čak i kada se uzimaju zajedno sa hranom.

Rivaroksaban tablete od 20 mg treba uzimati tokom hranjenja ili sa hranom (videti odeljak 4.2). Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod odraslih pacijenata je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme specifično za decu. Nema dostupnih PK podataka nakon intravenske primene rivaroksabana deci. Vss procenjen populacionim PK modeliranjem kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, sa prosečnom količinom od 113 L za ispitanika sa telesnom masom od 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji kod odraslih, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se kao neizmenjena aktivna supstanca direktno preko bubrega u urin, pretežno putem aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne načine biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/sat, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi oko 4,5 sati. Nakon oralne primene eliminacija je ograničena brzinom resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Podaci o metabolizmu specifični za decu nisu dostupni. Nema dostupnih PK podataka nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. CL procenjena populacionim PK modeliranjem kod dece (u uzrastu od 0 do

< 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, sa prosekom od 8 L/h za ispitanika sa telesnom masom od 82,8 kg. Srednje geometrijske vrednosti poluvremena dispozicije (t1/2) procenjene putem populacionog PK modeliranja smanjuju se sa opadanjem uzrasta i kretale su se od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta 2-12 godina do 1,9 i 1,6 sati kod dece uzrasta 0,5-< 2 godine i manje od 0,5 godina.

Posebne populacije

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između odraslih pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dečaka i devojčica.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih, ekstremne vrednosti telesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju samo mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod dece se rivaroksaban dozira na osnovu telesne mase. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece.

Međurasne razlike

Nisu utvrđene klinički značajne međurasne razlike između pacijenata pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanaca), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana kod odraslih pacijenata.

Eksploratorna analiza nije otkrila značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu među japanskom, kineskom ili azijskom decom van Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh A) ispoljavali su male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, 1,2 puta veća vrednost PIK rivaroksabana), što je skoro uporedivo sa vrednostima kod zdravih ispitanika u odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK rivaroksabana je bila značajno povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je umanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je slično produžen za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji farmakokinetičko/farmakodinamski odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu određivanja klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina u opsegu 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u

plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5, odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4.

Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz oprez kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih kliničkih podataka za decu od 1 godine ili starije sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2)

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bila 215 (22-535), odnosno 32 (6-239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim VTE koji primaju rivaroksaban prilagođen telesnoj masi što dovodi do izloženosti sličnoj onoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji primaju dozu od 20 mg jednom dnevno, srednje geometrijske koncentracije (90% interval) u vremenskim intervalima uzorkovanja približno predstavljaju maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doze sažeto su prikazane u tabeli 13

Tabela 13: Sažeti prikaz (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija rivaroksabana u plazmi u stanju ravnoteže (mikrogram/L) prema režimu doziranja i uzrastu

n.c. = nije izračunato (engl. not calculated), post = nakon doziranja

Vrednosti manje od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification LLOK) su zamenjene sa 1/2 LLOK za izračunavanje statističkih podataka (LLOK = 0,5 mikrogram/L).

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) posle

primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens se koristi. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrogram/l). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II i faze III bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost nisu utvrđene u indikaciji za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom za decu i adolescente do 18 godina.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti sa ponovljenim dozama uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracija IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije sprovedene na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima kojima je primenjivan od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 meseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinzularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu primećeni znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro film tablete

Laktoza, monohidrat, sušena raspršivanjem Kroskarmeloza-natrijum (E468)

Natrijum-laurilsulfat (E487) Hipromeloza (E464)

Celuloza, mikrokristalna (PH-102) (E460) Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E572)

Film obloga tablete

Opadry 03F565137 brown, sastava: Makrogol 4000 (E1521) Hipromeloza 6 cps (E464)

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

2 godine.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete rivaroksabana stabilne su u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac, rivaroksaban tablete se mogu usitniti i pomešati sa 50 mL vode i primeniti putem nazogastrične ili gastrične sonde za hranjenje. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Pošto resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja leka, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca jer može dovesti do smanjene resorpcije, a time i do smanjene izloženosti leku. Posle primene usitnjene tablete rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, odmah treba da sledi enteralna isharana.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Rivaroxaban Accord sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u telu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija;
• lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Rivaroxaban Accord se koristi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase od 30 kg ili više za:

- lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama ili u krvnim sudovima pluća, nakon početnog tretmana od najmanje 5 dana lekovima koji se primenjuju injekcijom i koriste za lečenje krvnih ugrušaka.

Lek Rivaroxaban Accord pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

• ukoliko ste alergični na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate oboljenje ili stanje nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna operacija mozga ili očiju);
• ukoliko uzimate lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kada menjate antikoagulacionu terapiju ili kada primate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim;
• ukoliko imate oboljenje jetre koje vodi do povećanog rizika od krvarenja;
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Rivaroxaban Accord i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rivaroxaban Accord.

Kada uzimate lek Rivaroxaban Accord, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja, što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• teškog oboljenja bubrega kod odraslih, i umerena ili teška bolest bubrega kod dece i adolescenata jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu;
• ako uzimate druge lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulacionu terapiju ili kada primate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Rivaroxaban Accord“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska, koji nije kontrolisan lekovima;
• oboljenja želuca ili creva koje kao posledicu može da ima krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca, ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (oboljenje kada želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom)

ili tumori koji se nalaze u želucu ili crevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;

• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili u slučaju prethodnog krvarenja iz pluća;
• ukoliko imate veštački srčani zalistak;
• ukoliko Vaš lekar utvrdi da Vaš krvni pritisak nije stabilan ili ako se planira drugi način lečenja ili operacija da bi se odstranio krvi ugrušak iz Vaših pluća;
• ukoliko znate da imate oboljenje koje se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj

imunskog sistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara koji će odlučiti da li je možda potrebno promeniti terapiju.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rivaroxaban Accord. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko morate na operaciju

• veoma je važno da uzmete lek Rivaroxaban Accord pre i posle operacije u tačno određeno vreme kako je odredio Vaš lekar;
• ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje postavljanje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• veoma je važno da uzmete lek Rivaroxaban Accord u tačno određeno vreme pre i posle injekcije ili uklanjanja katetera, kako Vam je odredio Vaš lekar;
• odmah obavestite Vašeg lekara ako po prestanku anestezije osetite utrnulost ili slabost nogu ili tegobe sa crevima ili mokraćnom bešikom, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje deci sa telesnom težinom ispod 30 kg. Nema dovoljno informacija o upotrebi Rivaroksabana Accord-a kod dece i adolescenata u indikacijama za odrasle.

Drugi lekovi i lek Rivaroxaban Accord

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate

• neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose isključivo na kožu;
• ketokonazol tablete (koriste se za lečenje Cushing-ovog sindroma – kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);
• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagonisti vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• lekove za lečenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnog srčanog ritma;
• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Rivaroxaban Accord, jer efekti leka Rivaroxaban Accord mogu biti pojačani. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik od pojave čireva na želucu ili crevima,

može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Oprez je potreban ukoliko uzimate

• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije
• rifampicin, antibiotik

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Rivaroxaban Accord, jer dejstvo leka Rivaroxaban Accord može biti smanjeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Rivaroxaban Accord ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, treba da koristite pouzdane kontraceptivne mere dok uzimate lek Rivaroxaban Accord. Ukoliko zatrudnite tokom uzimanja ovog leka, odmah o tome obavestite Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Rivaroxaban Accord može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi, nemojte da upravljate vozilima, vozite bicikl niti da rukujete alatima ili mašinama.

Lek Rivaroxaban Accord sadrži laktozu, monohidrat i natrijum

Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Rivaroxaban Accord morate uzimati uz obrok. Progutajte tabletu (tablete) najbolje sa vodom.

Ako imate poteškoća da progutate celu tabletu, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka Rivaroxaban Accord. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuka neposredno pre uzimanja. Nakon ovako uzetog leka treba odmah uneti hranu. Ako je potrebno, lekar Vam može dati i usitnjenu tabletu leka Rivaroxaban Accord kroz želudačnu sondu.

Koliko leka uzeti Odrasli

• Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu

Preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroxaban Accord od 20 mg jednom dnevno. Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu leka Rivaroxaban Accord od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija - PCI sa postavljanjem stenta), postoje

ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu leka Rivaroxaban Accord od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu leka Rivaroxaban Accord od 10 mg na dan, u slučaju da vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

• Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroxaban Accord od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za lečenje nakon 3 nedelje, preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroxaban Accord od 20 mg jednom dnevno.

Posle najmanje 6 meseci od početka primene antikoagulantne terapije, Vaš lekar može da odluči da lečenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka Rivaroxaban Accord 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš lekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedelje terapije doza leka smanji na 15 mg jednom dnevno.

Deca i adolescenti

Doza leka Rivaroxaban Accord zavisi od telesne mase, a izračunavaće je doktor.

• Preporučena doza za decu i adolescente sa telesnom masom između 30 kg a manje od 50 kg je jedna tableta leka Rivaroxaban Accord 15 mg jednom dnevno.
• Preporučena doza za decu i adolescente sa telesnom masom od 50 kg ili više je jedna tableta leka Rivaroxaban Accord 20 mg jednom dnevno.

Uzmite svaku dozu leka Rivaroxaban Accord sa pićem (npr. vodom ili sokom) tokom obroka. Tablete uzimajte svaki dan u približno isto vreme. Razmislite o postavljanju alarma da vas podseti. Za roditelje ili staratelje: molimo vas da posmatrate dete kako biste bili sigurni da je uzeta puna doza.

Pošto je doza leka Rivaroxaban Accord zasnovana na telesnoj masi, važno je održavati zakazane posete lekaru jer će možda morati da se prilagodi doza u slučaju promene telesne mase. Nikada nemojte sami prilagođavati dozu leka Rivaroxaban Accord. Lekar će prilagoditi dozu ako je potrebno.

Nemojte deliti tabletu da biste dobili deo doze sadržane u tableti. Ako je potrebna manja doza, koristite drugi lek dostupan na tržištu koji sadrži rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju.

Za decu i adolescente koji ne mogu da progutaju tablete cele, koristite drugi lek dostupan na tržištu koji sadrži rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije dostupna, tabletu leka Rivaroxaban Accord možete usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuka neposredno pre uzimanja. Uzmite hranu nakon uzimanja ove mešavine. Ako je potrebno, vaš lekar može takođe dati zdrobljenu tabletu leka Rivaroxaban Accord kroz stomačnu sondu.

Ako ispljunete dozu ili povraćate

• tokom perioda do 30 minuta nakon što ste uzeli lek Rivaroxaban Accord, uzmite novu dozu.
• Tokom perioda dužeg od 30 minuta nakon što ste uzeli lek Rivaroxaban Accord, nemojte uzimati novu dozu. U ovom slučaju, uzmite sledeću dozu lek Rivaroxaban Accord prema uobičajenom rasporedu.

Obratite se lekaru ako se više puta ponavlja da ispljunete ili povraćate nakon uzimanja leka Rivaroxabana Accord.

Kada se uzima lek Rivaroxaban Accord

Uzimajte tabletu/tablete svakog dana dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu/tablete u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Da bi se sprečio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu:

Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na uobičajene vrednosti pomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lek Rivaroxaban Accord uzimajte tačno u ono vreme koje je odredio Vaš lekar.

Ako ste uzeli više leka Rivaroxaban Accord nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše Rivaroxaban Accord tableta. Uzimanje previše leka Rivaroxaban Accord povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rivaroxaban Accord Odrasli, deca i adolescenti

• Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sledeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.
• Odrasli

Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzeti više od dve tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu možete uzeti dve tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rivaroxaban Accord

Nemojte prestati da uzimate lek Rivaroxaban Accord, ukoliko prethodno o tome ne obavestite lekara, jer lek Rivaroxaban Accord sprečava razvoj ozbiljnih zdravstvenih stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi koji se koriste za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, lek Rivaroxaban Accord može izazvati krvarenja koja mogu životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako se kod Vas ili Vašeg deteta javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

• Znaci krvarenja
• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, smanjen nivo svesti i ukočenost vrata. Ova stanja zahtevaju medicinsku intervenciju. Odmah potražite medicinsku pomoć!);
• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris,.

Vaš lekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Znaci teških reakcija na koži

• intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima

(Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza).

• reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znaci teških alergijskih reakcija

• oticanje lica, usana, usne duplje, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; naglo sniženje krvnog pritiska. Teške alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Lista svih mogućih neželjenih dejstava kod odraslih, dece i adolescenata

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;
• otoci na ekstremitetima (rukama i nogama);
• bol u ekstremitetima (rukama i nogama);
• oštećena funkcija bubrega (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar);
• povišena telesna temperatura;
• bol u želucu, otežano varenje, mučnina ili povraćanje otežano pražnjenje creva, proliv;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica u stojećem stavu);
• osećaj opšteg nedostatka snage ili energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (videti u tekstu iznad „Znaci krvarenja“);
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima

pankreasa ili jetre ili broja trombocita;

• nesvestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• krvarenje u mišiću
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre)
• žuta prebojenost kože i beonjače (žutica)
• lokalizovan otok
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama koje nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10.000 pacijenata)

• nakupljanje eozinofila,- vrste belih granulocitnih krvnih zrnaca koje izazivaju zapaljenje pluća (eozinofilna pneumonija)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja
• krvarenje u bubregu ponekad sa prisustvom krvi u mokraći što dovodi do nemogućnosti da bubrezi rade ispravno (nefropatija povezana sa antikoagulansom)
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmenjenog osećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Neželjeni efekti primećeni kod dece i adolescenata lečenih lekom Rivaroxaban Accord su u principu bili slični po tipu onima koji su primećeni kod odraslih i prvenstveno su po težini bili blagi do umereni.

Neželjena dejstva koja su češće primećena kod dece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• glavobolja
• groznica (povišena telesna temperatura)
• krvarenje iz nosa
• povraćanje

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• povećan broj otkucaja srca
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina (žučnog pigmenta)
• trombocitopenija (mali broj trombocita, to su ćelije koje pomažu da se krv zgruša)
• obilno menstrualno krvarenje

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 100 osoba)

• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rivaroxaban Accord posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja Usitnjene tablete

Usitnjene tablete rivaroksabana stabilne su u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine. >

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Rivaroxaban Accord, 15 mg, film tablete

Jedna tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: laktoza, monohidrat, sušena raspršivanjem; kroskarmeloza-natrijum (E468); natrijum-laurilsulfat (E487); hipromeloza (E464); celuloza, mikrokristalna (PH-102) (E460); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E572)

Film obloga tablete: Opadry 03F565136 brown, sastava: makrogol 4000 (E1521); hipromeloza 6 cps (E464); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Rivaroxaban Accord, 20 mg, film tablete

Jedna tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: laktoza, monohidrat, sušena raspršivanjem; kroskarmeloza-natrijum (E468); natrijum-laurilsulfat (E487); hipromeloza (E464); celuloza, mikrokristalna (PH-102) (E460); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E572)

Film obloga tablete: Opadry 03F565137 brown, sastava: makrogol 4000 (E1521); hipromeloza 6 cps (E464); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lek Rivaroxaban Accord i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Rivaroxaban Accord, 15 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, crvene boje, prečnika od otprilike 5,00 mm, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „IL”, a sa druge strane oznaku „2“.

Rivaroxaban Accord, 20 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, tamnocrvene boje, prečnika od otprilike 6,00 mm, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „IL3”, a sa druge strane su bez oznake.

Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankiovića 2, Beograd

Proizvođač:

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z.O.O.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, Polska

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izadaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Rivaroxaban Accord, 15 mg, film tablete:

000461421 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 12.02.2024.

Rivaroxaban Accord, 20 mg, film tablete:

000461422 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 12.02.2024.