Voxaban® 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada (engl. transient ischaemic attack, TIA).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primenikod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Pedijatrijska populacija

Lečenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave venske tromboembolije kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina sa telesnom težinom većom od 50 kg nakon najmanje 5 dana od početka parenteralne antikoagulantneterapije.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lekom Voxaban treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba smesta da uzme lek Voxaban i da nastavi narednog dana sa korišćenjem ovog leka jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

1 od 34

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom intervencijomili traumom).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom rizika,

• neprovocirane TDV ili PE ili,

• pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primenu doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

Dužina trajanja terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od pojave krvarenja (videti odeljak 4.4).

Terapija i prevencija rekurentne TDV i PE

Vremenski period

1.-21. dan

Doziranje

15 mg dva puta dnevno

Ukupna dnevna doza

30 mg

Prevencija TDV i PE

od 22. dana nadalje rekurentne Nakon završetka terapije

TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci

20 mg jednomdnevno 10 mg jednom dnevno ili 20 mg jednom dnevno

20 mg

10 mg ili 20 mg

Ako se tokom faze terapije kada se primenjuje doza od 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Voxaban da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Voxaban dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjemdoze od 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lek treba da se primenjuje jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Voxaban i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne sme seuzimati dupla doza leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom Voxaban kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina potrebno je započeti najmanje 5 dana nakonzapočeteparenteralneantikoagulantne terapije(videti odeljak 5.1).

Doziranje koddecei adolescenata izračunava se na osnovu telesne mase: - Telesna masa od 50 kg ili veća:

Preporučuje se primena doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je maksimalan dnevna doza. - Telesna masa od 30 kg do 50 kg:

Preporučuje seprimena doze od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza.

- Za pacijente telesne mase manje od 30 kg, videti Sažetak karakteristika dostupnih lekova na tržištu koji sadrže rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju.

Potrebno je redovno pratiti telesnu masu deteta i po potrebi prilagođavati dozu. Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Prilagođavanje doze treba uraditi samo na osnovu promena telesne mase.

2 od 34

Kod dece i adolescenata potrebno je primenjivati terapiju najmanje 3 meseca. Lečenje se može produžiti do 12 meseci kada je to klinički potrebno. Kod primene kod pedijatrijske populacije, nema dostupnih podataka o potrebi za smanjenjem doze nakon 6 meseci lečenja. Potrebno je proceniti odnos koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno nakon 3 meseca kontinuirane terapije, uzimajući u obzir rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je pre moguće, ali samo u toku istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da pacijent preskoči dozu i nastavi sa uzimanjem sledeće doze narednog dana kako je propisano. Pacijent ne sme uzeti duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lekom Voxaban

Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Voxaban treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalizde Ratio, INR) ≤ 3,0.

Odrasli pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurencije, kao i pedijatrijski pacijenti na terapiji VTE i u prevenciji rekurencije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Voxaban treba da započnu kada je vrednost INR ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na lek Voxaban, INR vrednosti će nakon primene leka Voxaban biti lažno povećane. INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Voxabani zbog toga sene sme koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje pacijenta sa terapije lekom Voxaban na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost da dođe do neodgovarajuće antikoagulacije tokom prevođenja pacijenata sa terapije lekom Voxaban na terapiju lekom iz grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulantnu terapiju treba osigurati kontinuiranu odgovarajuću antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Voxaban može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa terapije lekom Voxaban na terapiju lekom iz grupe VKA, oba leka treba primenivati istovremeno dok vrednost INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i leka Voxaban i VKA, INR vrednost treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon primene prethodne doze, ali se mora odrediti pre sledeće doze leka Voxaban. Kada se primena leka Voxaban prekine, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Potrebno je da deca, koja prelaze sa terapije lekomVoxaban na terapiju antagonistom vitamina K, nastave da primenjuju lek Voxaban još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primene, potrebno je odrediti INR vrednost pre uzimanja sledeće planirane doze leka Voxaban. Savetuje se nastavak terapije, istovremenom primenom leka Voxaban i antagonistom vitamina K sve dok INR vrednost ne bude ≥ 2,0. Nakon prestanka uzimanja leka Voxaban, INR vrednost se može pouzdano odrediti 24 sata od poslednje uzete doze (videti prethodni tekst i odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Voxaban

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, primenu parenteralnih antikoagulanasa treba prekinuti i započeti primenu leka Voxaban 0 do 2 sata pre predviđenog termina za primenu sledeće doze parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom Voxaban na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Potrebno je prekinuti sa primenom leka Voxaban i prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka Voxaban.

3 od 34

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su kod njih koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek Voxaban treba pažljivo koristiti. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentne TDV i PE: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na dozu od 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija:

- deca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 – 80 mL/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih pacijenata i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (videtiodeljak 5.2).

- deca i adolescenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2): primena leka Voxaban se ne preporučuje, jer nema dostupnih kliničkih podataka (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Voxaban je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od pojave krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child Pugh B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece sa oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2). Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primena leka Voxaban može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahteva kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (engl. transesophageal echocardiogram, TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lekom Voxabantreba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente pre izvođenja kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je lek Voxaban uziman kako je propisano. Odluku o započinjanju i trajanju terapije treba doneti u skladu sa

4 od 34

preporukama ustanovljenih smernica za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze leka Voxaban, 15 mg jednom dnevno (ili 10 mg leka Voxabanjednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 mL/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa ugradnjom stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Voxaban kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina nisu utvrđene u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. U skladu sa tim, ne preporučuje se primena kod dece i adolescenata uzrasta ispod18 godina u drugim indikacijama, osim lečenja VTE i prevencije rekurentne VTE.

Način primene Odrasli

Za oralnu upotrebu.

Tablete treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Voxaban može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre primene oralnim putem. Nakon primene usitnjene film tablete leka Voxabanu dozi od 15 mg ili 20 mg, odmah treba uneti hranu.

Usitnjena tableta leka Voxabantakođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu (videti odeljke5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase veće od 50 kg Lek Voxaban je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijenta je potrebno posavetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Takođe, potrebno je tabletu uzeti uz obrok (videti odeljak5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati unutar 30 minuta nakon uzimanja doze, potrebno je dati novu dozu leka. Međutim, ako pacijent povrati nakon što je od uzimanja doze prošlo više od 30 minuta, doza se ne sme ponovo primeniti, a sledeću dozu je potrebno uzeti prema predviđenomrasporedu doziranja, kako je propisano.

Tableta se ne sme deliti, da bi se obezbedila manja doza leka.

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu treba koristiti druge na tržištu dostupne lekove u obliku granula rivaroksabana za oralnu suspenziju.

Ako rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju nije odmah dostupan, kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg, one se mogu dobiti usitnjavanjem tablete od 15 mg ili 20 mg i mešanjem sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre primene oralnin putem.

Usitnjena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili gastričnu sondu (videti odeljke5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od pojave obilnog krvarenja. Ovo može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim

5 od 34

rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili sumnju na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena trapija bilo kojim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u određenim okolnostima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitavog perioda lečenja preporučuje se klinički nadzor u skladu sa antikoagulacijskom praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik odpojave krvarenja

Kao i kod primene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lek Voxaban treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Voxaban treba prekinuti ukoliko dođe do ozbiljnih krvarenja (videti odeljak 4.9).

U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće primećeni tokom dugotrajnog lečenja rivaroksabanom u poređenju sa lečenjem VKA. Prema tome, pored odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i proceni kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni kao odgovarajuće.

Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u nastavku, imaju povećan rizik od pojave krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju lečenja (videti odeljak 4.8).

U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska neophodno je potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je na primer kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju hitnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o primeni ovog leka kod dece i adolescenata sa trombozom cerebralnih vena i tromboze venskih sinusa koja imaju infekciju CNS-a (videti odeljak 5.1). Rizik od pojave krvarenja mora se pažljivo razmotriti pre i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Voxaban treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15- 29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min. (videti odeljke 4.2 i 5.2).

6 od 34

Lek Voxaban treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Lek Voxaban se ne preporučuje kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcije sa drugim lekovima

Ne preporučuje se upotreba leka Voxaban kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp transportera, pa zbog toga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece koja primaju istovremenu sistemsku terapiju snažnim inhibitorima i CYP3A4 i P-gp transportera (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče lekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i drugiantitrombotički lekovi, rivaroksaban se ne preporučje kod pacijenata koji imaju povećani rizik od pojave krvarenja, kao što su pacijenti sa:

kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja; teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;

drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);

vaskularnom retinopatijom;

bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu u isto vreme da budu pod velikim rizikom i od pojave krvarenja i od pojave tromboze. Individualna korist od antitrombotičke terapije treba razmotriti u odnosu na rizik od pojave krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori lokalizovani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su dovedeni u vezu sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Primena rivaroksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikimrizikom od pojave krvarenja (videte odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkimsrčanimzaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti intervenciji transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbeđuje odgovarajuću antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.

Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuje se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan

7 od 34

im je antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (na lupus antikoagulantna antitela, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa ugradnjomstenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procena bezbednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/TIAu anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili plućnu embolektomiju Primena leka Voxaban se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili mogu biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, jer u ovim kliničkim situacijama bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu utvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, pod rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od pojave ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primenjuju stalni epiduralni kateteri ili lekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilaksetromboze.

Nema kliničkog iskustva sa upotrebom leka Voxabanu dozi od 20 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od pojave krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje sprovesti kada se proceni da je antikoagulantno dejstvo rivaroksabana malo. Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno maloantikoagulantnodejstvo kod svakog pacijenta nije poznato.

Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od poslednje primene rivaroksabana do uklanjanja epiduarlnog katetera, treba da prođe najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih odraslih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sledeće primene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o tačnom vremenskom periodu kada deci treba postaviti ili ukloniti neuraksijalni kateter dok su na terapiji lekom Voxaban. U takvim slučajevima, potrebno je razmotriti prekid terapije rivaroksabanom i razmotriti primenu kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu leka Voxabanu dozi od 20 mg treba prekinuti najmanje 24 sata pre zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od pojave krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.

Primenu leka Voxaban treba ponovo započeti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije što je pre moguće pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema proceni nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem životnedobi može biti povećan rizik od pojave krvarenja (videti odeljak 5.2).

8 od 34

Dermatološke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom (videti odeljak 4.8). Izgleda se da su pacijenti izloženi najvećem riziku za pojavu ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se u većini slučajeva javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osip koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti koji je u vezi sa lezijama na sluzokoži.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom Ovajleksadržimanjeod1mmol(23 mg) natrijuma pofilm tableti,tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nije poznato u kojem se opsegu događaju interakcije u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobijene kod odraslihpacijenata, navedene u daljem tekstu kao i upozorenja navedena u odeljku 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga, primena leka Voxaban se ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolskim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, takoi P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax vrednost rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom verovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Primena eritromicina (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transportere, povećavala je srednje vrednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom verovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja vrednosti Cmax 1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do dvostrukog povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana i povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umereno inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrednosti PIK 1,4 puta i srednje vrednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom verovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

9 od 34

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana u dozi od 15 mg i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom u dozi od 15 mg, ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina i GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči lekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od pojave krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI / SNRI

Kao i kod primene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da pacijenti imaju povećan rizik od pojave krvarenja u slučaju istovremene primene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Tokom istovremene primene u kliničkom programu rivaroksabana, primećene su veće stope obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR vrednosti od 2,0 do 3,0) na terapiju rivaroksabanom u dozi od 20 mg ili sa terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg na terapiju varfarinom (INR vrednosti od 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje uzete doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticajrivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR vrednosti se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon prethodnoguzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim nadzorom kako bi se uočili znakovii simptomi tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban bio primenjen istovremeno sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

10 od 34

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, očekivano, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost primene leka Voxaban nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkih rizika od pojave krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka Voxabanje kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka Voxabankontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek Voxaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnihstudija faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i u dve studije faze III su primali rivaroksaban.

Tabela 1: Broj ispitivanih pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje lečenja u ispitivanjima faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija Broj Ukupna dnevna doza pacijenata*

Maksimalno trajanje terapije

Prevencija venske tromboembolije (VTE) 6097 10 mg 39 dana kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju

elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Prevencija VTEkod hospitalizovanih 3997 10 mg 39 dana hroničnih pacijenata

11 od 34

Terapija TDV, plućne embolije (PE) i 6790 prevencija recidiva

Lečenje i prevencija recidiva VTE kod 329 novorođenčadi (rođenih u predviđenom terminu)i kod decei adolescenatamlađih

Od 1. –21. dana: 30 mg 22. dan i dalje: 20 mg Nakon najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg

Doza prilagođena telesnoj težini da bi se postiglo slično izlaganje kao ono

21 mesec

12 meseci

od 18 godina nakon započinjanja primanja standardne antikoagulantneterapije

uočeno kod odraslih osoba lečenih dozom od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno kod TDV.

Prevencija moždanog udara i sistemske 7750 20 mg 41 mesec

embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih događaja kod 10225 pacijenata nakon akutnog koronarnog

sindroma (AKS)

Prevencija aterotrombotskih događaja kod 18244 pacijenata sa bolešću koronarnih arterija

Doza od 5 mg ili 10 mg, primenjenaistovremeno sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelomili tiklopidinom

Doza od 5 mg primenjen istovremeno sa ASK ili

31 mesec

47 meseci

(BKA)/bolešću perifernih arterija(BPA)

primena samorivaroksabana u dozi od 10 mg

3256** Doza od 5mg primenjena 42 meseca istovremeno sa ASK

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana **Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti odeljak 4.4 i odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Učestalost pojave krvarenja* i anemije kod pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenih kliničkim ispitivanjima faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE)

Bilo kakvo krvarenje 6,8% pacijenata

Anemija

5,9% pacijenata

kododraslih pacijenata koji se podvrgavaju

elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Prevencija venske tromboembolije kod hospitalizovanih hroničnih pacijenata Terapija TDV, PE i prevencija recidiva Lečenje i prevencija recidiva VTE kod novorođenčadi(rođenih u predviđenom terminu) i kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nakon započinjanja primanja standardne antikoagulantneterapije

12,6% pacijenata

23% pacijenata 39.5% pacijenata

2,1% pacijenata

1,6% pacijenata 4,6 % pacijenata

Prevencija moždanog udara i sistemske 28 na 100 pacijent-godina 2,5 na 100 pacijent-godina embolije kod pacijenata sa nevalvularnom

atrijalnomfibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih događaja kod 22 na 100 pacijent-godina 1,4 na 100 pacijent-godina pacijenata nakon akutnog koronarnog

sindroma

12 od 34

Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija/bolešću perifernih arterija

6,7 na 100 pacijent-godina 0,15 na 100 pacijent-godina**

8.38 na 100 pacijent-godina# 0.74 na 100 pacijent-godina***#

* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju, prijavljuju i procenjuju.

** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije, jer je primenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja

***Primenjen jeselektivni pristup u prikupljanju neželjenihdejstava # Podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA).

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: (≥ 1/10);

Često: (≥1/100 do 1/10); Povremeno: (≥1/1000 do 1/100); Retko: (≥1/10000 do 1/1000); Veoma retko: (< 1/10.000);

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III ili tokom primene nakon stavljanja leka u promet* i kod pedijatrijskih pacijenata uključenih u dve studije faze II i dve studije faze III

Često Povremeno Retko Veoma retko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijske parametre)

Trombocitoza (uključujući povećan broj trombocita)A, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedemi alergijski edem

Anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok

Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica, glavobolja Cerebralno i

intrakranijalno krvarenje, sinkopa

Poremećaji oka Krvarenje oka (uključujući krvarenje konjunktive)

Kardiološki poremećaji

Tahikardija

13 od 34

Vaskularni poremećaji Hipotenzija,

hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa,

hemoptiza

Eozinofilna pneumonija

Gastrointestinalni poremećaji Krvarenje desni, Suva usta krvarenje u

gastrointestinalnom traktu (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina, konstipacijaA, dijareja, povraćanjeA

Hepatobilijarni poremećaji

Povećanje vrednosti transaminaza

Oštećenje funkcije jetre,

povećana koncentracija bilirubina, povećana

Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog

koncentracija alkalne povećanja

fosfatazeA, povećana koncentracije ALT-a), koncentracija GGTA holestaza,

hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus Urtikarija Stevens-Johnson-ov

(uključujući povremene slučajeve generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza,

kutano i subkutano krvarenje

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Bol u ekstremitetimaA Hemartroza Krvarenje iz mišića

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

sindrom/Toksična epidermalna nekroliza, DRESS sindrom

Kompartment sindrom nakon krvarenja

14 od 34

Krvarenje iz genitourinarnogtrakta (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanu koncentraciju kreatinina i uree u

krvi)

Insuficijencija bubrega /akutna bubrežna insuficijencija nakon krvarenja koje je dovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana sa antikoagulant nom terapijom

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povišena telesna Opšte loše stanje Lokalizovani edemA temperaturaA, (uključujući

periferni edem, smanjena malaksalost) opšta snaga i energija

(uključujući umor i asteniju)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povišena telesna Opšteloše stanje Lokalizovani edemA temperaturaA, (uključujući

periferni edem, smanjena malaksalost) opšta snaga i energija

(uključujući umor i asteniju)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povišena telesna Opšte loše stanje Lokalizovani edemA temperaturaA, (uključujući

periferni edem, smanjena malaksalost) opšta snaga i energija

(uključujući umor i asteniju)

Ispitivanja

Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentracija amilazeA

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje

rana), kontuzija, sekrecija iz raneA

Vaskularna pseudoaneurizmaC

15 od 34

A : uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena.

B : uočeno tokom terapije TDV, PE iprevencije recidiva kao veoma često kod žena <55 godina.

C : uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane koronarne intervencije).

* U odabranim ispitivanjima faze III primenjen je unapred određen selektivni pristup prikupljanja neželjenih događaja. Učestalost neželjenih reakcija nije povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, nakon analize tih ispitivanja.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog (skrivenog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do posthemoragijske anemije. Znakovi, simptomi i težina (uključujući i smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistakse, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna krvarenja) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored odgovarajućegkliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni odgovarajućim. Rizik od pojave krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji drugim lekovima koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.4 “Rizik od pojave krvarenja”).

Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bledila, vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i neobjašnjivog šoka. U nekim slučajevima kao posledica anemije primećeni su simptomi ishemije srca kao što su bol u grudima ili angina pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao posledica teškog krvarenja kao što su kompartment sindrom i bubrežna insuficijencija usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE i prevencija ponovne pojave VTE

Procena bezbednosti primene kod dece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbednosti dobijenih iz dve studije faze II i jedne otvorene studije faze III sa aktivnom kontrolom, sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do ispod od 18 godina. Podaci o bezbednosti u pogledu primene rivaroksabana i komparatora bili su generalno slični kod pedijatrijske populacije različitih starosnih grupa. Sveobuhvatno, bezbednosni profil rivaroksabana kod 412 dece i adolescenata bio je sličan bezbednosnom profilu kod odraslih i konzistentan kod svih starosnih podgrupa, iako je procena ograničena malim brojem pacijenata.

U poređenju sa odraslima, sledeće reakcije su prijavljene sa većom učestalošću kod pedijatrijske populacije: glavobolja (veoma često 16,7%), povećana telesna temperatura (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećane koncentracijebilirubina (često, 1,5%) i povećane koncentracije konjugovanog bilirubina (povremeno, 0,7%). Kao i kod odraslih pacijenata, menoragija je zapažena u 6,6 % slučajeva (često), kod adolescenata ženskog pola nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je zapažena kod odrasle populacije nakon stavljanja leka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije leka kod pedijatrijskih pacijenata su uglavnom bile blage do umerene težine.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

16 od 34

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod odraslih pacijenata, prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, potrebno je pažljivo posmatrati pacijenta da ne dođe do komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (videte odeljak u nastavku “Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). Za decu su dostupni ograničeni podaci. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti plazme pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim, kod odraslih, međutim, podaci o supraterapijskim dozama kod dece nisu dostupni.

Kod odraslih je dostupan specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (za više detalja Sažetak karakteristika leka andeksanet alfa), dok kod dece nije ustanovljen.

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih osoba. Poluvreme eliminacije kod dece, procenjeno korišćenjem pristupa modelovanja populacijske farmakokinetike (engl. population pharmacokinetic, popPK), je kraće (pogledati odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim merama, treba razmotriti primenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod odraslih i dece koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primene traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom kod odraslih osoba koje primaju rivaroksaban. Ne postoji iskustvo u primeni ovih agenasa kod dece koja koriste rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja hemodijalizom zbog velikog stepena vezivanja za protein plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), direktni inhibitori faktora Xa

17 od 34

ATC šifra: B01AF01

Mehanizamdejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa, sa bioraspoloživošću nakon oralne upotrebe. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR vrednost (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovog ponovnog pojavljivanja, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći Neoplastin kao reagens) 2 - 4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog dejstva) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1 - 4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog dejstva) za dozu od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa dozom od 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa dozom od 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje PT vrednosti sa Neoplastinom kao reagensom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (Neoplastin kao reagens), aPTV i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) kod dece pokazuju usku korelaciju sa koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema većim ili manjim koncentraijma anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog lečenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da se izmere kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u mikrogram/L (za raspone zapaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece videti Tabelu 13 u odeljku 5.2). Kad se anti-Xa test primenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za efikasnost ili bezbednost primene.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji

18 od 34

moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (doza od 15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30 - 49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 meseca, 34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom parametru praćenja ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (1,71% godišnje) i 241 na terapiji varfarinom (2,16% godišnje) (hazard ratio (HR) 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa (engl. intention for treat, ITT), primarni događaji su se dogodili kod 269 ispitanika na terapiji rivaroksabanom (2,12% godišnje) i 306 ispitanika na terapiji varfarinom (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja ishoda testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u grupi koja je primenjivala varfarin, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u proseku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range - vreme u ciljnom rasponu INR vrednosti od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru, hazard ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 –1,12). Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz faze III ROCKET AFstudije

Populacija uključena u studiju ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Rivaroksabanu dozi odVarfarin

Resorpcija

Sledeće se informacije temelje na podacima dobijenim kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle unosa tablete.

Resropcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna i bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80-100%) za tablete u dozi od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove vezane za obrok - natašte/posle jela. Unošenje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.

Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosečne PIK vrednosti za od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Lek Voxabantablete od 15 mg i 20 mg treba uzimati uz obrok (videti odeljak 4.2). Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima natašte. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg uzete posle obroka su pokazale proporcionalnost sa dozom. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. SmanjenjePIK vrednosti za 29% i Cmax vrednosti za 56% je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva.

29 od 34

Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) bila je uporediva za dozu od 20 mg rivaroksabana primenjenog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i primenjenog pomoću gastrične sonde nakon čega jeunet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primila rivaroksaban u oliku tablete ili granula za oralnu suspenziju tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod dece. Kao i kod odraslih osoba, kod dece se rivaroksaban brzo resorbuje nakon oralne primene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju kod dece. Nije zapažena nikakva razlika u brzini rosorpcije ili opsegu resorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene kod dece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti kod povećanja doza (u mg/kg telesne mase), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju uz obrok. Rivaroksaban u dozi od 20 mg u obliku film tablete potrebno je uzeti sa dohranom ili hranom (videti odeljak4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod odraslih osoba je veliki i dostiže približno 92-95%, sa albuminima u serumu kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

In vitro podaci ne upućuju na relevantne razlike u vezanju rivaroksabana za proteine plazme između dece različitih uzrasnih grupa u odnosu na odrasle. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena VSS pomoću populacijskog farmakokinetičkog modelovanja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 113 L za ispitanika telesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih osoba, približno dve trećine uzete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unete doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P- gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifično za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena CL korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog modelovanja kod dece (raspon godina od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 8 L/h za ispitanike telesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrednosti poluvremena (t½) dispozicije procenjene korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog modelovanja smanjuje se kako se smanjuje uzrast, i to u

30 od 34

rasponu od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 sata i 1,6 sata kod dece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Kod odraslih osoba, nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije otkrila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dečaka i devojčica.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih osoba, ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (< 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod dece se rivaroksaban dozira na osnovu telesne mase. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivarksabanu kod dece.

Etničke razlike

Kod odraslih, nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata pripadnika bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca i Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana. Eksplorativna analiza nije pokazala značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu kod japanske, kineske ili azijske dece izvan Japana i Kine, u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je približno uporedivo sa vrednostima kod odgovarajućih zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja PIK vrednost rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je bilo produženo za sličnu vrednost (faktor 2,1). Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT. Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka vezanih koddecesa oštećenjemfunkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu vrednosti klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

31 od 34

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja hemodijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece uzrasta od godinu dana i starije sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (glomerularna filtracija < 50 mL/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primenjuju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) od 2 do 4 sata i oko 24 sata nakon uzimanja doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 215 (22 -535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali dozu rivaroksabana prilagođenu prema telesnoj masi, koja je dovela do izloženosti sličnoj onoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su uzimali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrednosti koncentracije (90% interval) u vreme uzimanja uzorka, koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u Tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrednosti (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija rivaroksabana u plazmi (mikrogram/L) u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

Vremenski intervali

o.d. N

2,5-4h post 171

20-24h post 151

b.i.d N

2,5-4h post 36

10-16h post 33

t.i.d N

0,5-3h post 5

7-8h post 3

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.

Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Nije primećen uticaj na plodnost mužijaka ni ženki pacova. Studije sprovedene na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotneženke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 meseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu primećeni znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgrofilmtablete: manitol

kroskarmeloza-natrijum hidroksipropilmetilceluloza natrijum-laurilsulfat

celuloza, mikrokristalna (PH-102) magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete(Opadry 04F250010 Red Powder): hipromeloza (HPMC 2910)

makrogol4000 titan-dioksid(E171)

gvožđe-oksid, crveni(E172)

Nije primenljivo.

2 godine.

33 od 34

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Aluminijumskiblister koji sadrži14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi dva blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Usitnjavanje tableta

Nakon što se utvrdi da je gastrična sonda ispravno postavljena, tablete rivaroksabana mogu se usitniti, i suspendovati u 50 mL vode i primeniti putem nazogastrične ili gastrične sonde za hranjenje. Nakon toga sondu treba isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesto do smanjene resorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene doze pripremljene od usitnjene tablete rivaroksabana u dozi od 20 mg treba odmah da sledi enteralna ishrana.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.