Xerdoxo® 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase većeod30 kg, nakon najmanje 5 dana inicijalnog lečenja parenteralnim antikoagulansom.

Doziranje

Prevencija moždanog udarai sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je20 mgjednomdnevno, štojetakođeipreporučena maksimalna doza.

Terapiju lekomXerdoxotreba nastavitiu dužemperiodu poduslovomda jekorist u prevenciji moždanogudara isistemske embolije veća u odnosu na rizik odkrvarenja (videti odeljak4.4).

Akosepropustidoza, pacijent treba smesta da uzme lekXerdoxoida nastavinarednogdana sa korišćenjemjednomdnevno kakojepreporučeno. Netreba uzimati dvostruku dozu leka tokomistog dana da bisenadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

provocirane TDV ili PE, koja nije provocirana većim prolaznim faktorom rizika, neprovocirane TDV ili PE ili

pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano, izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvilerekurentna TDV ili PE.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Terapija i prevencija rekurentne TDV i PE Prevencija rekurentne TDV i PE

Vremenski period

1. –21. dana

od 22. dana nadalje Nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci

Doziranje

15 mg dva puta dnevno 20 mg jednomdnevno 10 mg jednomdnevno ili 20 mg jednom dnevno

Ukupna dnevna doza

30 mg 20 mg

10 mg ili 20 mg

Ako se propustidoza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek Xerdoxo da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Xerdoxo dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Xerdoxo i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne sme seuzimati dvostruka doza tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom Xerdoxo kod dece i adolescenata mlađihod 18 godina potrebno je početi nakon najmanje 5 dana početnog lečenja parenteralnim antikoagulansom (videti odeljak 5.1).

Doza za decu i adolescente izračunava se na osnovu telesne mase: - Telesna masa od 30 kg do 50 kg:

Preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza. - Telesna masa od 50 kg ili više:

Preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.-

- Za pacijente telesne mase manje od 30 kg pogledati Sažetak karakteristika leka koji sadrži rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju, dostupnog na tržištu.

Potrebno je redovno pratiti telesnu masu deteta i revidirati dozu. Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Prilagođavanje doze treba uraditi samo na osnovu promena telesne mase.

Kod dece i adolescenata potrebno je primenjivati terapiju najmanje 3 meseca. Lečenje se može produžiti do 12 meseci kada je to klinički potrebno. Kod primene u pedijatrijskoj populaciji, nema dostupnih podataka o smanjenju doze nakon 6 meseci lečenja. Potrebno je proceniti odnos koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno posle 3 meseca kontinuirane terapije, uzimajući u obzir rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je pre moguće, ali samo u toku istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da pacijent preskoči dozu i nastavi sa uzimanjem sledeće doze kako je propisano. Pacijent ne sme uzeti dve doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prelaz sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na lek Xerdoxo - Prevencija moždanog udara i sistemskog embolizma:

Terapija antagonistima vitamina K (VKA) mora se prekinuti i lečenje lekom Xerdoxo započeti kada je međunarodni normalizovani odnos (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 3,0.

- Terapija tromboze dubokih vena, plućne embolije i prevencija rekurence kod odraslih i terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata:

Mora se prekinuti lečenje antagonistima vitamina K i započeti lečenje lekom Xerdoxo kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na lek Xerdoxo, INR vrednosti će nakon unosa leka Xerdoxo biti lažno povećane. INR nije validan za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Xerdoxo i stoga se ne sme koristiti (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa leka Xerdoxo na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa leka Xerdoxo na VKA. Tokom svakog prelaza na drugi odgovarajući antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Xerdoxo može doprineti povišenom INR.

Ako pacijenti prelaze sa leka Xerdoxo na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na leku Xerdoxo i na VKA, INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Xerdoxo. Kada se primena leka Xerdoxo prekine, INR merenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Potrebno je da deca i adolescenti, koji prelaze sa leka Xerdoxo na antagonist vitamina K, nastave da uzimaju lek Xerdoxo još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Posle 2 dana istovremene primene, potrebno je odrediti INR pre uzimanja sledeće planirane doze leka Xerdoxo. Savetuje se nastavak terapije, istovremenom primenom leka Xerdoxo i antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon prestanka uzimanja leka Xerdoxo, INR se može pouzdano odrediti 24 sata od poslednje uzete doze (videti prethodni tekst i odeljak 4.5).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lek Xerdoxo

Za odrasle i pedijatrijske pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora se prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primena leka Xerdoxo od 0 do 2 sata pre termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog

parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa leka Xerdoxo na parenteralne antikoagulanse

Potrebno je prekinuti uzimanje leka Xerdoxo i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Xerdoxo

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškimoštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek Xerdoxotreba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 -49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba lečiti sa 15 mg dva puta dnevnotokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija:

- Deca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 –80 mL/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.2).

- Deca i adolescenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <50 mL/min/1,73 m2): lek Xerdoxose ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih podataka (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Xerdoxoje kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child-Pugh stadijuma B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Nema dostupnih kliničkih podataka za primenu leka Xerdoxokod dece i adolescenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle pacijente (videti odeljak 5.2). Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primena leka Xerdoxo može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahteva

kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lekom Xerdoxotreba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente pre izvođenja kardioverzije potrebno je potvrditi da je lek Xerdoxouziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju itrajanju terapije treba doneti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl.percutaneous coronary intervention, PCI) sa postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze leka Xerdoxo, 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg leka Xerdoxo jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min)), dodatno uz inhibitor receptora P2Y12 najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Xerdoxokod dece uzrasta od 0 do < 18 godina nisu utvrđene u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. U skladu s tim, ne preporučuje se primena kod dece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim lečenja VTE i prevencije rekurentne VTE.

Način primene Odrasli

Za oralnu upotrebu.

Tablete leka Xerdoxo15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Xerdoxo može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre primene leka. Nakon primene usitnjene film tablete leka Xerdoxood 15 mg ili 20 mg, odmah treba uneti hranu.

Usitnjena tableta može se dati i kroz želudačnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase od 30 kg do 50 kg Lek Xerdoxoje namenjen za oralnu primenu.

Pacijenta je potrebno posavetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Takođe, potrebno je tabletu uzeti sa hranom (videti odeljak 5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati unutar 30 minuta nakon uzimanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povrati nakon što je od uzimanja doze prošlo više od 30 minuta, doza se nesme ponovo primeniti, a sledeću dozu je potrebno uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne sme deliti, da bi se obezbedio deo doze iz tablete.

Usitnjavanje tableta

Za pacijente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, potrebno je primeniti rivaroksabanu obliku granula za oralnu suspenziju dostupan na tržištu.

Ako granule za oralnu suspenziju nisu odmah dostupne, a propisane su doze rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, doza se može dati tako da se tableta od 15 mg ili 20 mg usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja i primeni oralno.

Usitnjena tableta se može dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajnokrvarenje.

Lezija ilistanje, ukoliko se smatra da predstavljaju značajan rizik za pojavu velikog krvarenja. Ovo može uključititrenutneilinedavne gastrointestinalneulceracije, pristustvo malignih neoplazmisa velikim rizikomza krvarenje, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, skorašnju hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždiniili oftalmološke hirurškeintervencije, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, poznate ezofagealne varikse ili sumnju na nih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnihsudova iliintraspinalne, odnosnointracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekimod drugih antikoagulantnihlekova, na primer nefrakcionisanim heparinom(engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim okolnostima kada se menja antikoagulantna terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanjeprohodnosticentralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijentesa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa sepreporučujetokomčitavog perioda terapije.

Rizik odkrvarenja

Kaoipriterapiji drugimantikoagulansima, treba pažljivopratitiznakekrvarenja kodpacijenta koji koristelekXerdoxo. Preporučujeseoprez prilikomprimene u stanjima sa povećanimrizikomod krvarenja. Primenu leka Xerdoxotreba prekinutiakose pojaviozbiljnokrvarenje(videti odeljak 4.9).

Ukliničkimispitivanjima su sekrvarenja sluzokože(tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujućineuobičajeno vaginalnoilipojačano menstrualno krvarenje) ianemija češće javljalitokomdugotrajneterapijerivaroksabanomu poređenju sa terapijom sa VKA. Stoga bipored adekvatnog kliničkognadzora, laboratorijskoispitivanje hemoglobina/hematokrita moglobiti značajnoza otkrivanjeskrivenog krvarenja iprocenu kliničkog značaja vidljivihkrvarenja, kada seto proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Ovepacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma komplikacija usled krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mesto krvarenja.

Iakoterapija rivaroksabanomnezahteva rutinsko praćenje izloženostileku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanomkvantitativnommetodomza anti-faktor Xa može biti korisnou izuzetnim situacijama gdepoznavanje izloženostirivaroksabanu možepomoći kaoinformacija u kliničkom odlučivanju, npr. kodpredoziranja ilistanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke5.1 i5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci kod dece i adolescenata sa trombozom moždane vene ili tromboze venskih sinusa, koji imaju infekciju CNS-a (videti odeljak 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti pre i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenjefunkcijebubrega

Kododraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracijerivaroksabana uplazmi mogu biti značajnopovećane (u proseku 1,6 puta) štomože dovesti dopovećanogrizika odkrvarenja. LekXerdoxo treba opreznoprimenjivatikodpacijenata sa klirensomkreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).Lek Xerdoxo treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Ne preporučuje se primena leka Xerdoxo kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka Xerdoxo se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIVproteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, i zbog toga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja Nema dostupnih kliničkih podataka o istovremenoj primeni sistemske terapije sa snažnim inhibitorima CYP 3A4 i P-gp kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina inorepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i drugiantitrombotički lekovi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:

- kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja; - teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);

- vaskularna retinopatija;

- bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i tromboza. Kod pacijenata sa aktivnim kancerom, korist antitrombotske terapije u odnosu na rizik od krvarenja treba razmotriti kod svakog pacijenta posebno, zavisno od lokaliteta tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji se nalaze u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, povezuju se sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom za krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban ne treba koristitiza tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitiela i anti-beta2-glikoprotein-I antitiela), kod kojih bi lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjomstenta Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procena bezbednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjomstenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/tranzitorniishemijski napad (engl. transient ischaemic attack,TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primena leka Xerdoxo se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji bi mogli primiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu potvrđeneu ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene primene lekova koji utiču na hemostazu. Rizik takođe može biti povećanzbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Ove pacijentetreba često kontrolisati radi uočavanja znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, ili kod pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

Nema kliničkog iskustva sa upotrebom rivaroksabana od 15 mg i 20 mg u ovim situacijama. U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom

rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, trebarazmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab(videti odeljak 5.2). Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznatoi treba ga procenitiu odnosu na hitnost dijagnostičke procedure.

Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnogkatetera, mora proći najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sledeće primene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o tačnom vremenskom periodu kada deci treba postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lekom Xerdoxo. U takvim slučajevima, potrebno prekinuti terapiju rivaroksabanom i razmotriti primenu kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Xerdoxo 15 mg ili20 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sati pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara. Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Xerdoxo treba nastavitišto je pre mogućenakoninvazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza,

koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Sa godinama starostimože biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcijena koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početak reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti udruženog sa mukoznim lezijama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po jednoj film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nije poznato u kom se obimu dešavaju interakcije u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, koje su navedene u nastavku teksta, kao i upozorenja navedena u odeljku 4.4.

InhibitoriCYP3A4 iP-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom(400 mg, jednomdnevno), iliritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je2,6 puta/2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnimpovećanjemfarmakodinamskih efekata kojisu mogliuzrokovatipovećanjerizika od krvarenja. Zbog toga se lekXerdoxone preporučujepacijentima kojise istovremeno lečeazolnimantimikoticima za sistemsku primenu kao štosu ketokonazol, itrakonazol, vorikonazoliposakonazoliliinhibitorima HIVproteaze. Oveaktivne supstancesnažnisu inhibitorikakoCYP3A4, takoiP-gp transportera (videti odeljak4.4).

Očekujese da aktivnesupstancekojesnažnoinhibiraju samojedan odputeva eliminacije rivaroksabana, biloCYP3A4 iliP-gp transportera, umanjoj meripovećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin(500 mg, dva puta dnevno), na primer, za kojisesmatra da je snažaninhibitor CYP3A4 iumereniinhibitor P-gp transportera, povećavao jesrednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinomnajverovatnije nije kliničkiznačajna za većinu pacijentata, alimožebitipotencijalnoznačajna kod visokorizičnih pacijenata (za pacijentesa oštećenom funkcijom bubrega videtiodeljak4.4).

Eritromicin(500 mg, triputa dnevno), kojiumereno inhibira CYP3A4 iP-gp transporter, povećavao je srednje vrednosti PIK iCmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinomnajverovatnije nije kliničkiznačajna za većinu pacijentata, alimožebitipotencijalnoznačajna kodvisokorizičnih pacijenata. Kodpacijenata sa blagimoštećenjemfunkcijebubrega, primena eritromicina (u doziod 500 mgtriputa dnevno) je dovela dopovećanja srednje vrednostiPIK rivaroksabana 1,8 puta i povećanja srednje vrednostiCmax rivaroksabana 1,6 puta upoređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijombubrega. Kodispitanika sa umerenimoštećenjemfunkcijebubrega, primena eritromicina je dovela dopovećanja srednjePIK vrednostiza rivaroksabanod2,0 puta idopovećanja srednje vrednostiCmax od1,6 u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijombubrega. Efekat eritriomicina jeaditivan efektu oštećenja funkcijebubrega (videtiodeljak4.4).

Flukonazol(400 mg, jednomdnevno) kojiumerenoinhibira CYP3A4, povećaojesrednju PIK vrednost 1,4 puta isrednjiCmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolomnajverovatnijenije klinički značajna za većinu pacijentata, ali možebitipotencijalnoznačajna kodvisokorizičnihpacijenata (za pacijentesa oštećenjemfunkcijebubrega videtiodeljak 4.4).

S obziromna ograničene dostupne kliničkepodatkeza dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanomtreba izbegavati.

Antikoagulansi

Posleistovremeneprimene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) sa rivaroksabanom(10 mg, pojedinačna doza) zapaženjeaditivnianti-faktor Xa efekat, bez bilokakvogdodatnoguticaja na testove koagulacije(PT, aPTT). Enoksaparinnijeuticaona farmakokinetiku rivaroksabana. Zbog povećanogrizika odkrvarenja, potrebna jeopreznost ukolikosepacijentiistovremeno lečesa bilo kojimdrugimantikoagulansom(videti odeljke4.3 i4.4).

NSAIL/inhibitoriagregacijetrombocita

Nijeprimećenokliničkiznačajnoproduženje vremena krvarenja posleistovremeneprimene rivaroksabana (15 mg) i500 mg naproksena. Uprkos tome, kodpojedinaca, farmakodinamski odgovor možebitivišeizražen.

Nisu zapaženekliničkiznačajnefarmakokinetičkeilifarmakodinamske interakcije kada je rivaroksabanprimenjenu kombinacijisa 500 mgacetilsalicilnekiseline. Klopidogrel(udarna doza od300 mg, a zatimdoza održavanja od75 mg) nijepokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom(15 mg), alijeu jednojpodgrupipacijenata

primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijomtrombocita, nivoima P-selektina iliGPIIb/IIIa receptora.

Potrebanje oprez ukolikosu pacijentiistovremeno na terapiji lekom iz gupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacijetrombocita, poštojeza ove lekove karakterističnoda povećavaju rizikod krvarenja (videtiodeljak4.4).

SSRI/SNRI

Kaoikoddrugihantikoagulanasa, postoji mogućnost da supacijentiizloženi većemriziku od krvarenjekodistovremeneprimene rivaroksabana sa SSRI iliSNRI zbogprijavljenih efekta ovih lekova na trombocite. Kodistovremene primeneSSRI/SNRI irivaroksabana u kliničkimispitivanjima, primećena je numeričkiveća stopa velikih ilikliničkiznačajnih krvarenja koja nisu vlika u svim terapijskimgrupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do3,0) na rivaroksaban(20 mg) ilisa rivaroksabana (20 mg) na varfarin(INR 2,0 do3,0) produženo je protrombinskovreme/INR (Neoplastin) više negoaditivno(mogu se uočiti pojedinačneINR vrednosti do12), dokjeuticajna aPTT, inhibiciju aktivnostifaktora Xa iendogenitrombinpotencijalbio aditivan.

Za ispitivanjefarmakodinamskih efekata rivaroksabana tokomperioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT iHeptest jer varfarinnijeimaouticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svitestovi(uključujućiPT, aPTT, inhibiciju aktivnostifaktora Xa iETP) su odražavalisamouticajrivaroksabana.

Za ispitivanjefarmakodinamskih efekata varfarina tokomperioda prevođenja, merenjeINR se može koristitipri minimalnojkoncentraciji (Ctrough) rivaroksabana (24 sata nakonprethodnoguzimanja rivaroksabana) jer rivaroksabanminimalnoutiče na test u tomtrenutku.

Nijezapažena bilokakva farmakokinetička interakcija između varfarina irivaroksabana.

InduktoriCYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana irifampicina, snažnoginduktora CYP3A4, smanjivala jesrednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnimsmanjivanjemnjegovih farmakodinamskihefekata.

Istovremena primena rivaroksabana sa drugimsnažniminduktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitalilikantarion) možetakođesmanjitikoncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbogtoga, istovremenu primenu snažnihinduktora CYP3A4 treba izbegavati, osimukolikopacijent nijepodstalnimpraćenjemzbog mogućepojaveznakova isimptoma tromboze.

Interakcijesa ostalimlekovima

Nisu zapaženekliničkiznačajnefarmakokinetičkeilifarmakodinamske interakcijepriistovremenoj

primenirivaroksabana sa midazolamom(supstratza CYP3A4), digoksinom(supstrat zaP-gp transporter), atorvastatinom(supstrat za CYP3A4 iP-gp transporter) iliomeprazolom(inhibitor protonskepumpe). Rivaroksabannedovodidoinhibicije niti do indukcijebilokogvažnijegizoenzima CYP, kaoštojeCYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksabanprolazi kroz placentu, primena leka Xerdoxo je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod dojilja. Podacidobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da serivaroksabanizlučujeu mleko. Zbog toga, primena leka Xerdoxo je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom radi procene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti, kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnih studija Faze III (videti Tabelu 1). Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji u studijama Faze III

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije(VTE) kod odraslih pacijenata kojise podvrgavaju elektivnojhirurškoj intervencji zamene kuka ili kolena

Prevencija venske tromboembolije(VTE) kod hospitalizovanihhroničnih

Broj pacijenata*

6097

3997

Ukupna dnevna doza

10 mg

10 mg

Maksimalno trajanje terapije

39 dana

39 dana

pacijenata

Terapija tromboze dubokih 6790 vena (TDV), plućne embolije

(PE) i prevencija njihovog ponovnog javljanja

Terapija VTE i prevencija 329 rekurentne VTE kod

novorođenčadi rođene u terminu i dece uzrasta ispod 18 godina nakon inicijalnog standardnog antikoagulantnog lečenja

Prevencija moždanog udara i 7750 sistemske embolije kod

pacijenata sa nevalvularnom atrijalnomfibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih 10 225 događaja kod pacijenata nakon

akutnog koronarnog sindroma (AKS)

Prevencija aterotrombotskih 18 244 događaja kod pacijenata sa

BKA/BPA

3256**

od 1. do 21. dana: 30 mg od 22. dana nadalje: 20 mg

Nakon najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg Doza prilagođena telesnoj masi da bi se postigla izloženost slična onoj zapaženoj kod odraslih na terapiji TDV primenom rivaroksabana od 20 mg jednom dnevno 20 mg

5 mg ili 10 mg primenjeno istovremeno uz ASK ili ASK i klopidogrel ilitiklopidin

5 mg primenjeno istovremeno uz ASK ili 10 mg u monoterapiji

5 mg primenjenih istivremeno uz ASK

21 mesec

12 meseci

41 mesec

31 mesec

47 meseci

42 meseca

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana **Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odbranih neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kododraslih i pedijatrijske populacije

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenta podvrgnutih elektivnojhirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Prevencija venske tromboembolije kod hospitalizovanih hroničnih pacijenata

Terapija tromboze dubokih vena (TDV), plućne embolije (PE) i prevencija njihovog ponovnog javljanja

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod novorođenčadi rođene u terminu i dece uzrasta ispod 18 godina nakon inicijalnog standardnog antikoagulantnog lečenja

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijom

Bilo kakvo krvarenje 6,8% pacijenata

12,6% pacijenata

23% pacijenata

39,5% pacijenata

28 na 100 pacijent-godina

Anemija

5,9% pacijenata

2,1% pacijenata

1,6% pacijenata

4,6% pacijenata

2,5 na 100 pacijent-godina

Prevencija aterotrombotskihdogađaja kod pacijenata nakonakutnog koronarnog sindroma (AKS)

Prevencija aterotrombotskihdogađaja kod pacijenata sa BKA/BPA

22 na 100 pacijent-godina

6,7 na 100 pacijent-godina

8,38 na 100 pacijent-godina#

1,4 na 100 pacijent-godina

0,15 na 100 pacijent-godina** 0,74 na 100 pacijent-godina***#

*Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim studijama sa rivaroksabanom. **U studiji COMPASS postoji mala incidenca anemije jer je primenjen selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja.

***Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja. #Iz VOYAGER PAD ispitivanja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih tokom upotrebe rivaroksabana kod odraslih i kod pedijatrijske populacije je prikazana u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način: - veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela3: Sve neželjene reakcije prijavljene kodpacijenata uključenih ustudije Faze III ili tokompostmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

Često Povremeno Retko Veoma retko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijske parametre)

Trombocitoza (uključujući povećan broj trombocita)A, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem i alergijski edem

Poremećaji nervnog sistema

Anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok

Vrtoglavica, glavobolja

Poremećaji oka Krvarenje u oku (uključujući krvarenje konjunktive)

Cerebralno i intrakranijalno krvarenje, sinkopa

Kardiološki poremećaji

Tahikardija Vaskularni poremećaji Hipotenzija,

hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa,

hemoptiza

Gastrointestinalni poremećaji

Eozinofilna pneumonija

Krvarenje desni, Suva usta krvarenje u

gastrointestinalnom traktu (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina, konstipacijaA, dijareja, povraćanjeA

Hepatobilijarni poremećaji

Povećanje transaminaza

Oštećenje funkcije jetre, povećana koncentracija bilirubina, povećana vrednost alkalne fosfataze u krviA, povećana vrednost GGTA

Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog povećanja vrednosti ALT-a), holesataza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus (uključujući Urtikarija povremene slučajeve generalizovanog

pruritusa), osip, ekhimoza, kutano i supkutano krvarenje

Stevens-Johnson-ov sindrom/toksi čna epidermalna nekroliza, DRESS sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Bol u ekstremitetuA Hemartroza Krvarenje iz

mišića

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Krvarenje u

urogenitalnomtraktu (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećenjefunkcije bubrega (uključujući povećanu koncentraciju kreatinina i uree u krvi)

Kompartment sindrom nakon krvarenja

Insuficijencija bubrega/akutna insuficijencija bubrega nakon krvarenja koje je dovoljnoda izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana sa antikoagulansima

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povišena telesna temperaturaA, periferni edem, smanjena opšta snaga i energija (uključujući zamor i asteniju)

Ispitivanja

Opšte loše stanje (uključujući slabost)

Povećana vrednost LDHA, povećana vrednost lipazeA, povećana vrednost amilazeA

Lokalizovan edemA

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju ikrvarenje

Vaskularna pseudoaneurizmaC

rana), kontuzija, sekrecija iz raneA

Auočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena

Buočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina Cuočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

*Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u sakupljanju prijava neželjenih događaja u odabranim studijama faze III. Nakon analize tih ispitivanja, incidenca neželjenih reakcija nije se povećala i nije identifikovana ni jedna nova neželjena reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtniishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije lekom koji utiče na hemostazu (videti odeljak 4.4 „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao posledica ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije ili nefropatije povezane sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE

Procena bezbednosti primene kod dece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbednosti iz dve studije faze II i jedne otvorene studije faze III sa aktivnom kontrolom, kod pedijatrijskih pacijenata

uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Bezbednosni podaci rivaroksabana i komparatora bili su generalno slični kod pedijatrijske populacije različitih starosnih grupa.Bezbednosni profil kod 412 dece i adolescenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom bio je sličan bezbednosnom profilu kod odraslih i konzistentan kod svih starosnih podgrupa, iako je procena ograničena malim brojem pacijenata.

Sledeće reakcije su prijavljene sa većom učestalošću kod pedijatrijske populacijeu odnosu na odrasle: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena telesna temperatura (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povišenevrednosti bilirubina (često, 1,5%) i povišene vrednosti konjugovanog bilirubina (povremeno, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je zapažena u 6,6 % slučajeva (često), kod adolescenata ženskog pola nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je zapažena kod odrasle populacije nakon stavljanja leka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije leka kod pedijatrijskih pacijenata su uglavnom bile blage do umerene težine.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod odraslih su prijavljeniretkislučajevipredoziranja dozom do1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbogkomplikacija krvarenja ili drugihneželjenihreakcija (videti odeljak „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“).Za primenu kod pedijatrijske populacije dostupni su ograničeni podaci. Usledograničeneresorpcije kod odraslih se očekuje efekat plafona bez daljeg povećanja prosečneizloženostiu plazmiprisupraterapijskimdozama od50 mgrivaroksabana ili većim. Međutim, kod pedijatrijske populacije nema dostupnih podataka za primenu doza kojesu veće od terapijskih.

Kod odraslih je dostupan specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana ali njegova primena nije ustanovljena kod pedijatrijske populacije (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primeneaktivnog(medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne dozerivaroksabana.

Postupaklečenja u slučaju krvarenja

Ukolikosekodpacijenta kojiprima rivaroksabanpojavikomplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložitiiliterapiju treba prekinuti, na odgovarajući način Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 satikod odraslih. Kodpedijatrijske populacije prema proceni korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modeliranja, poluvreme eliminacije je kraće (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakompacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Popotrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu saprocedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim merama, mora se razmotriti primena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte

rivaroksabana, ili specifičnog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate,PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate,APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kododraslih i pedijatrijske populacije kojiprimaju rivaroksabantrenutnopostojiveoma ograničeno kliničkoiskustvosa primenomovihproizvoda. Preporuka setakođe zasniva na ograničenimnekliničkimpodacima. Ponovnodoziranje rekombinantnogfaktora VIIa se mora razmotritiititriratiuzavisnostiodpoboljšanja stanja krvarenja. Uzavisnostiodlokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno jerazmotritisavetovanjesa hematologom(videti odeljak5.1).

Ne očekujeseda protamin-sulfat ivitaminK utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvosa traneksamičnomkiselinom, dok saaminokaproinskomkiselinomiaprotininom nema iskustva kododraslih osoba kojeprimaju rivaroksaban. Nema iskustava sa primenom ovih agenasa kod pedijatrijske populacije koja uzima rivaroksaban. Nema ninaučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenomsistemskihhemostatika poput dezmopresina kod osoba kojeprimaju rivaroksaban. Neočekujeseda rivaroksabanpodleže dijalizi zbogtoga štoseu velikoj meri vezujeza proteineplazme.

Farmakoterapijskagrupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva:

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kodljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnostifaktor Xa. Rivaroksabandozno-zavisno utičena protrombinskovreme (engl. Prothrombin Time,PT), štoznačajno korelira sa koncentracijama u plazmi(r iznosi0,98) ukolikoseza test koristiNeoplastin. Drugireagensi mogu datidrugačije rezultate. PT treba očitavatiu sekundama, poštojeINR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisanivalidiransamoza kumarinei ne možese koristitiza drugeantikoagulanse.

Kodpacijenata kojiprimaju rivaroksabanza terapiju TDViPE iprevenciju rekurentnih TDV i PE, 5/95 percentila PT vrednosti(Neoplastin) 2-4 sata nakonuzimanja tablete(tj. u vremepostizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mgdva puta dnevnoobuhvata rasponod17 do32 s, a za dozu od 20 mgrivaroksabana jednomdnevnood15 do30 s. Kodnajmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakonuzimanja tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevnoobuhvata rasponod14 do 24 s, a za dozu od 20 mgjednomdnevno(18-30 satinakonunosa tablete) od13 do20 s. Kodpacijenata sa nevalvularnomatrijalnomfibrilacijomkojiprimaju rivaroksabanza prevenciju moždanogudara isistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakonuzimanja tablete(tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih dozomod20 mgjednom dnevnosekretaood14 do40 s, a kodpacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcijebubrega na terapiji dozom od15 mgjednom dnevno od10 do50 s. Kod minimalnih koncentracija (u periodu od16 do36 satinakonuzimanja tablete) 5/95 percentila kodpacijenata na terapiji dozom od20 mgjednom dnevnosekretaood12 do26 s, a kodpacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcijebubrega na terapiji dozom od15 mgjednom dnevno od12 do26 s. Ukliničkojfarmakološkojstudijireverzijefarmakodinamikerivaroksabana kodzdravihodraslih ispitanika (n= 22), procenjivanisu efektipojedinačnihdoza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktoriII, IX iX) iPCC-a koji sadrži 4 faktora (faktoriII, VII, IX iX). PCCsa 3 faktora jesmanjio srednje vrednostiPT-a sa Neoplastinomza približno1,0 sekundiunutar 30 minuta,

u poređenju sa smanjenjem odpribližno3,5 sekundikojejezapaženo kodPCCsa 4 faktora. Suprotno tome, PCCsa 3 faktora jeimaovećiibržicelokupni efekat na poništavanje promena u stvaranju endogenogtrombina, uodnosu na PCC sa 4 faktora (videtiodeljak4.9). Aktiviranoparcijalnotromboplastinskovreme (Activated Partial Thromboplastin Time,aPTT) i HepTest, takođesu dozno-zavisnoproduženi; međutim, nepreporučujeseda se oni koristeza procenu farmakodinamskihefekata rivaroksabana. Nema potrebe da sesprovodirutinska klinička kontrola parametara koagulacijetokomlečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko jeklinički indikovano koncentracija rivaroksabana semože odreditikalibrisanimkvantitativnimanti-faktor Xa testovima (videtiodeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) kod dece pokazuju blisku korelaciju sa koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema većim ili manjim vrednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog lečenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da se izmere kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u mikrogram/L (za raspone zapaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece videti tabelu 13 u odeljku 5.2). Kad se anti-Xa test primenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za efikasnost ili bezbednost primene.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 meseca.

34,9% pacijenata je lečenoacetilsalicilnomkiselinom, a 11,4% nekimod antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban sepokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom parametru praćenja kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (2,12% po godini) i kod 306 pacijenata na terapiji varfarinom (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P =0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u proseku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P = 0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, hazard ratio(HR) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 –1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III studije ROCKET AF

Populacija uključena u studiju

ITT analize efikasnost kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Terapijska doza Rivaroksaban 20 mg Varfarin titriran do HR (95% CI)

Moždani udar i sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om

Moždani udar, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om i vaskularna smrt

Moždani udar, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om, vaskularna smrt i infarkt miokarda

Moždani udar

Sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om

Infarkt miokarda

jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata

sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega)

Stopa događaja (100 pacijent-godina)

269 (2,12)

572 (4,51)

659 (5,24)

253 (1,99)

20 (0,16)

130 (1,02)

ciljnog INR

2,5 (terapijski raspon 2,0 do 3,0)

Stopa događaja (100 pacijent-godina)

306 (2,42)

609 (4,81)

709 (5,65)

281 (2,22)

27 (0,21)

142 (1,11)

p-vrednost, test superiornosti

0,88

(0,74 - 1,03) 0,117

0,94

(0,84 - 1,05) 0,265

0,93

(0,83 - 1,03) 0,158

0,90

(0,76 - 1,07) 0,221

0,74

(0,42 - 1,32) 0,308

0,91

(0,72 - 1,16) 0,464

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz Faze studije III ROCKET AF

Populacija uključena u studiju

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijoma

Rivaroksaban

Terapijska doza

Obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna

Obilna krvarenja

Smrt usled krvarenja*

Krvarenje u kritični organ*

Intrakranijalno krvarenje*

jednom dnevno 20 mg (15 mg jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega)

Stopa događaja (100 pacijent-godina)

1475 (14,91)

395 (3,60)

27 (0,24)

91 (0,82)

55 (0,49)

Varfarin titriran do ciljnog INR 2,5 (terapijski raspon

2,0 do 3,0)

Stopa događaja(100 pacijent-godina)

1449 (14,52)

386 (3,45)

55 (0,48)

133 (1,18)

84 (0,74)

HR (95% CI) p-vrednost

1,03 (0,96 -1,11) 0,442

1,04 (0,90 -1,20) 0,576

0,50 (0,31 -0,79) 0,003

0,69 (0,53 -0,91) 0,007

0,67 (0,47 -0,93) 0,019

Smanjenje koncentracije hemoglobina*

Transfuzija 2 ili više jedinica pakovanih eritrocita ili pune krvi*

Klinički značajna krvarenja koja nisu obilna

305 (2,77)

183 (1,65)

1185 (11,80)

254 (2,26)

149 (1,32)

1151 (11,37)

1,22 (1,03 -1,44) 0,019

1,25 (1,01 -1,55) 0,044

1,04 (0,96 -1,13) 0,345

Mortalitet usled svih uzroka (1,87)

aPopulacija kod koje se ocenjuje bezbednost, na terapiji *Nominalno značajno

250 0,85 (0,70 -1,02) (2,21) 0,073

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrenost CHADS2 skora bila je 1,9, a HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrednost HAS-BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-omsu zabeleženi kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja leka u promet, rivaroksaban je primenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom kod više od 162000 pacijenata u 4 zemlje. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,70 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacijent-godina. Stope događaja na 100 pacijent-godina za događaje krvarenja koje su zahtevale hospitalizaciju bile su 0,43 (95% CI 0,31-0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65-1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25-0,65) za ostala krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-terapije) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedelje pred-terapije). Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski udar, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n= 978) i 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n= 492; RR 0,50; 95% CI 0,15 -1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbednosni ishod (obilno krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n= 988), ondosno VKA (n= 499) grupi (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog terapijskog režima sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za celokupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antiagregacionu terapiju (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) (npr. klopidogrel 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega je primenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar paćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničkiprogramrivaroksabana osmišljen je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija jetrajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija reukrentne TDV i PE. Terapija je trajala 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dnevno tokom tri nedelje, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DVT i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrednostiPT/INR unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV PE sa smrtnim ishodom I PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju PE sa smrtnim ishodom simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije

u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Prevencija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); HR: 0,680 (0,443 –1,042), p= 0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 (95% CI= 0,47 –0,95), nominalna p vrednost p = 0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanogtrajanja terapije od 3, 6 odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centra TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 –3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P= 0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) bili su slični za obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein DVT faze III

Populacija uključena u studiju

3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom trombozom dubokih vena

Terapijska doza i trajanje terapije

Simptomatska rekurentna VTE*

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

Simptomatski PE i TDV

PE sa smrtnim ishodom/smrt gde se ne može isključiti PE

Obilna krvarenja ili klinički znčajna krvarenja koja nisu obilna

Rivaroksabana 3, 6 ili 12 meseci N = 1731

36 (2,1%)

20 (1,2%)

14 (0,8%)

1

(0,1%)

4

(0,2%)

139 (8,1%)

Enoksaparin/VKAb 3, 6 ili 12 meseci

N = 1718

51 (3,0%)

18 (1,0%)

28 (1,6%)

0

6

(0,3%)

138 (8,1%)

Obilna krvarenja (0,8%) (1,2%)

aRivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

bEnoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa VKA

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p = 0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalnu p vrednost p = 0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnotrajanjeterapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog TTR (Time in

Target INR Range2,0 –3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P =0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 –1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 –0,789)).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein PE faze III

Populacija uključena u studiju 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE

Terapijska doza i trajanje terapije

Simptomatska rekurentna VTE*

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

Simptomatska PE i TDV

PE sa smrtnim ishodom/smrt gde se PE ne može isključiti

Obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna

Rivaroksabana 3,6 ili 12 meseci N = 2419

50 (2,1%)

23 (1,0%)

18 (0,7%)

0

11 (0,5%)

249 (10,3%)

Enoksaparin/VKAb 3,6 ili 12 meseci

N = 2413

44 (1,8%)

20 (0,8%)

17 (0,7%)

2

(<0,1%)

7

(0,3%)

274 (11,4%)

Obilna krvarenja (1,1%) (2,2%)

aRivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno bEnoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA

*p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 –1,684) Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studije Einstein DVT i Einstein PE faze III

Populacija uključena u studiju 8281 pacijenata sa akutnom simptomatskom TDV ili PE

Terapijska doza i trajanje terapije

Simptomatska rekurentna VTE*

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

Simptomatska PE i TDV

PE sa smrtnim ishodom/Smrt gde se PE ne može isključiti

Obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna

Obilna krvarenja

Rivaroksabana 3,6 ili 12 meseci N = 4150

86 (2,1%)

43 (1,0%)

32 (0,8%)

1

(<0,1%)

15 (0,4%)

388 (9,4%)

40

Enoksaparin/VKAb 3,6 ili 12 meseci

N = 4131

95 (2,3%)

38 (0,9%)

45 (1,1%)

2

(<0,1%)

13 (0,3%)

412 (10,0%)

72

(1,0%) (1,7%)

aRivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno bEnoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661–1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI:0,614 –0,967) nominalna p vrednost p = 0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na prevenciji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

Populacija uključena u studiju 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju rekurentne venske tromboembolije

Terapijska doza i trajanje terapije

Simptomatska rekurentna VTE*

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

PE sa smrtnim ishodom/smrt gde se PE ne može isključiti

Obilna krvarenja

Klinički značajna krvarenja koja nisu

Rivaroksabana 6 ili 12 meseci N = 602

8

(1,3%)

2

(0,3%)

5

(0,8%)

1

(0,2%)

4

(0,7%)

32

Placebo

6 ili 12 meseci N = 594

42 (7,1%)

13 (2,2%)

31 (5,2%)

1

(0,2%)

0

(0,0%)

7

obilna (5,4%) (1,2%) a)Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

*p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 10) terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

Populacija uključena u studiju 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju rekurentne venske tromboembolije

Terapijska doza

Trajanje terapije mediana (interkvartilni raspon)

Simptomatska rekurentna VTE

Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno N = 1107

349 [189-362] dana

17 (1,5%)*

Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno N = 1127

353 [190-362] dana

13 (1,2%)**

ASK 100 mg jednom dnevno N = 1131

350 [186-362] dana

50 (4,4%)*

Simptomatska rekurentna PE

Simptomatska rekurentna TDV

PE sa smrtnim ishodom/smrt gde se PE ne može isključiti

Simptomatska rekurentna VTE, infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija koja ne obuhvata CNS

Obilna krvarenja

Klinički značajna krvarenja koja nisu obilna

Simptomatska rekurentna VTE ili obilna krvarenja (ukupna klinička korist)

6

(0,5%)

9

(0,8%)

2

(0,2%)

19 (1,7%)

6

(0,5%)

30 (2,7%)

23 (2,1%)+

6 19 (0,5%) (1,7%)

8 30 (0,7%) (2,7%)

0 2 (0,0%) (0,2%)

18 56 (1,6%) (5,0%)

5 3 (0,4%) (0,3%)

22 20 (2,0%) (1,8%)

17 53 (1,5%)++ (4,7%)

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)

**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,26 (0,14-0,47)

+rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,44 (0,27-0,71), p= 0,0009

(nominalno)

++rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,32 (0,18-0,55), p= 0,0001(nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE,obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost usled svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti hazard ratio za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentne VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja leka u promet, rivaroksaban je primenjivan za lečenje i prevenciju TDV i PE kod više od 40000 pacijenata iz 4 zemljebez karcinoma u anamnezi. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije, bila je u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,22-2,51) u Nemačkoj. Stopa događaja na 100 pacijent-godina koja se odnosila na hospitalizaciju usled krvarenja iznosila je 0,31 (95% CI 0,23-0,74) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) za gastrointestinalna krvarenja, 0,44 (95% CI 0,26-0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31-0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 dece s potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno telesnoj masi pacijenta u

uzrastu od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu koja jebila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV lečenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (videti odeljak 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom, sprovedeno kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) s potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 dece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 dece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 deteta uzrasta < 2 godine.

VTE su bile kategorizovane ili kao VTE povezan s centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja jeprimala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenta u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenta u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi, uključujući TDV i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 pacijenata u grupikoja je primala rivaroksaban, 85/165 pacijenta u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija tromboze kod dece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC- VTE, i to kod 211 (76,4%) deteta; kod dece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) deteta, a kod dece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo dece < 6 meseci sa CVST-om. 22 pacijenta sa CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bio provociran perzistentnim, tranzitornim ili i perzistentnim i tranzitornim faktorima rizika kod 438 (87,6%) deteta.

Pacijenti su prvo lečeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksom tokom najmanje 5 dana i randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim telesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparini, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog lečenja od 3 meseca (1 mesec za decu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE-om). Na kraju glavnog perioda ispitivanog lečenja ponovljeno je dijagnostičko ispitivanje, urađeno na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano lečenje moglo se zaustaviti u tom trenutku, ili se prema proceni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 meseci (za decu uzrasta < 2 godine sa CVC-VTE-om do 3 meseca).

Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE. Primarni ishod bezbednosti primene bio je kompozitna mera sastavljena od obilnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije klasifikovano kao obilno (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbednosti primene procenila je centralna nezavisna komisija koja nije imala podataka o dodeljenom lečenju. Rezultati za efikasnost i bezbednost primene prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentna VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kompozitna mera sastavljena od ozbiljnog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) lečenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) lečenih komparatorom. Neto klinička korist (simptomatska rekurentna VTE plus događaji ozbiljnog krvarenja) prijavljena je u grupi lečenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi lečenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija tromba na ponovljenim dijagnostičkim ispitivanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata lečenih rivaroksabanom i kod 43 od 165 pacijenata lečenih komparatorom. Ti rezultati bili su uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) dece sa bilo kojim krvarenjem nastalim tokom lečenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) dece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti primene na kraju glavnog perioda lečenja

Događaj Rivaroksaban N = 335*

Komparator N = 165*

Rekurentna VTE (primarni ishod efikasnosti)

Kompozitni ishod: simptomatska rekurentna VTE + asimptomatsko pogoršanje na ponovljenom dijagnostičkomispitivanju

Kompozitni ishod: simptomatska rekurentna VTE + bez promene na ponovljenom dijagnostičkom ispitivanju

Normalizacija na ponovljenom dijagnostičkom ispitivanju

Kompozitni ishod: simptomatska rekurentna VTE + ozbiljno krvarenje (neto klinička korist)

Plućna embolija sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog ishoda

4

(1,2%, 95%CI 0,4%-3,0%)

5

(1,5%, 95% CI 0,6%-3,4%) 21

(6,3%, 95% CI 4,0%-9,2%) 128

(38,2%, 95%CI (33,0%-43,5%)

4

(1,2%, 95% CI (0,4%-3,0%)

1

(0,3%, 95% CI (0,0%-1,6%)

5

(3,0%, 95%CI 1,2%-6,6%)

6

(3,6%, 95% CI 1,6%-7,6%) 19

11,5%, 95% CI (7,3%-17,4%) 43

(26,1%, 95% CI, (19,8%-33,0%)

7

(4,2%, 95% CI) (2,0%-8,4%)

1

(0,6%, 95% CI) (0,0%-3,1%)

*FAS (engl. full analysis set)=analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati bezbednosti primene na kraju glavnog perioda lečenja

Kompozitni ishod: ozbiljno krvarenje + CRNMB (primarniishod bezbednosti primene)

Ozbiljno krvarenje

Bilo koje krvarenje nastalo tokom lečenja

Rivaroksaban N = 329*

10

(3,0%, 95%CI 1,6%-5,5%)

0

(0,0%, 95% CI 0,0%-1,1%) 119 (36,2%)

Komparator N = 162*

3

(1,9%, 95%CI 0,5%-5,3%)

2

(1,2%, 95% CI 0,2%-4,3%) 45 (27,8%)

*SAF (engl. Safety Analysis Set)= skup podataka za analizu bezbednosti primene, sva deca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog leka

Profil efikasnosti i bezbednosti primene rivaroksabana kod pedijatrijskih pacijenata sa VTE bio je uglavnom sličan onom kod odraslih pacijenata s TDV/PE, međutim, odnos ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je viši u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom populacijom sa TDV/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, rivaroksaban je bio upoređivan sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i imaju velikirizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitiela i anti-beta2-glikoprotein-I antitiela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 -3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja referentnog leka

koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti deo 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Informacije navedene u nastavku teksta dobijene su na osnovu podataka o upotrebi leka kod odraslih osoba. Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle unosa tablete.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – uzimanje natašte/posle jela. Uzimanje leka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.

Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosečne vrednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost doze. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrednosti, odnosno Cmax vrednosti je uočeno u poređenju tablete i rivaroksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženostirivaroksabanu.

Bioraspoloživost (preko vrednosti PIK i Cmax) je uporediva za 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjenu tabletu pomešanu sa kašom od jabuke, ili suspendovanu u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su uzimala rivaroksaban tablete ili suspenziju za oralnu primenu tokom ili neposredno nakon hranjenja ili uzimanja hrane i sa odgovarajućom količinom tečnosti kako bi se osiguralo pouzdano doziranje.

Kao i kod odraslih, rivaroksaban se resorbuje brzo nakon oralne primene tableta ili granula za oralnu suspenziju kada se primenjuje kod dece. Nije uočena razlika u stepenu ili obimu resorpcije između tableta i granula za oralnu suspenziju. Nisu dostupni podaci o farmakokinetici nakon intravenske primene kod dece, tako da apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece nije poznata. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti usled povećanja doza (po mg/kg telesne mase), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju uz obrok.

Rivaroksaban tablete od 15 mg i 20 mg potrebno je uzeti tokom hranjenja ili uz obrok(videti odeljak 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja rivaroksabana za proteineplazme kod ljudi jeveliki idostižepribližno92-95%, pri čemu je serumski albumin glavni prenosiocilac. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o specifičnom vezivanju rivaroksabana za protine plazme koddece. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena Vss korišćenjem populacionog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 113 L za ispitanika telesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih, približno 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unetedoze leka izlučujese direktnoputembubrega, u neizmenjenomaktivnomobliku kojise moženaćiu urinu, pretežnokaoposledica aktivnerenalnesekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitrostudija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka ospecifičnommetabolizmu koddece. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena CL korišćenjem populacionog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 8 L/h za ispitanike telesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrednosti poluvremena (t½) dispozicije procenjene korišćenjem populacionog farmakokinetičkog modeliranja smanjuje se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 sati i 1,6 sati kod dece uzrasta od 0,5 do <2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne grupepacijenata Pol

Nema kliničkiznačajnihrazlika u farmakokineticiifarmakodinamiciizmeđu pacijenata muškogi ženskogpola. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dečaka i devojčica.

Starijipacijenti

Kodstarijihpacijenata, koncentracijeu plazmisu veće negokod mlađih, sa prosečnim PIK vrednostima kojesu povećanepribližno1,5 puta, presvega zbogsmanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nijepotrebnobilokakvoprilagođavanje doze.

Različite kategorije prematelesnoj masi

Kod odraslih, ekstremne telesne mase(<50 kgili>120 kg) imaju maliuticajna koncentracije rivaroksabana u plazmi(manje od25%). Nijepotrebno prilagođavanje doze.

Kod dece se rivaroksaban dozira na osnovu telesne mase. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece.

Etničke razlike

Nema kliničkiznačajnih inter-etničkihrazlika između pacijenata pripadnika bele rase, pripadnika crne rase(Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca iliKineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamikerivaroksabana kod odraslih pacijenata.

Eksplorativna analiza nije pokazala značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu kod japanske, kineske ili azijske dece izvan Japana i Kine, u poređenju sa odgovarajućom ukupnom

pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijentisa cirozomiblagimoštećenjemfunkcije jetre(klasifikovana kaoChildPugh stadijum A) ispoljavaju malerazlikeu farmakokineticirivaroksabana (u proseku, porast vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), štojeskorouporedivo sa vrednostima za odgovarajućezdraveispitanikeu kontrolnojgrupi. Kodpacijenata sa cirozomsa umerenim oštećenjemfunkcije jetre(klasifikovana kao ChildPughstadijum B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajnojebila povećana 2,3 puta u poređenju sa vrednostima kodzdravihispitanika. PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcijebubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre Child Pugh stadijuma B i C (videti odeljak 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih, izloženost rivaroksabanu povećavala seu korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu merenja klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajućepovećanjefarmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4.

Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece uzrasta od 1 godine i starije sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2 - 4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 215 (22 -535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali dozu rivaroksabana prilagođenu prema telesnoj masi, koja je dovela do izloženosti sličnoj onoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su uzimali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrednosti koncentracije (90% interval) u vreme uzimanja uzorka, koje približno predstavljaju najveće i najmanje koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Objedinjeni prikazvrednosti (geometrijska srednja vrednost (90%)) koncentracija (mikrogram/L) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

Vremenski intervali

jednom N dnevno

2,5-4 sata 171 post

20-24 sata 151 post

dva puta N dnevno

2,5-4 sata 36 post

10-16 sati 33 post

tri puta N dnevno

0,5-3 sata 5 post

7-8 sata 5 post

12 do <18 N godina

241,5 24 (105-484)

20,6 24 (5,69-66,5)

6 do <12 N godina

145,4 38 (46,0-343)

26,0 37 (7,99-94,9)

2 do <6 N godina

164,7 25 (108-283)

33,2 23 (18,7-99,7)

6 do <12 godina 229,7 (91,5-777) 15,9

(3,42-45,5)

2 do <6 N godina

171,8 2 (70,7-438)

22,2 3 (0,25-127) Rođenje do N <2 godine

111,2 13 (22,9-320)

18,7 12 (10,1-36,5)

0,5 do <2 godine n.c

10,7 (n.c-n.c)

0,5 do <2 N godine

114,3 12 (22,9-346)

21,4 11 (10,5-65,6)

Rođenje do <0,5 godina 108,0 (19,2-320) 16,1

(1,03-33,6)

n.c = nije izračunato (engl. not calculated), post =nakon doziranja

Vrednosti manje od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamenjene vrednostima ½ LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 mikrogram/L).

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, podatke bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kodzdravihispitanika.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemskog embolizma kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 meseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinzularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu primećeni znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

Xerdoxo, 15mg, film tablete Jezgro tablete:

Manitol;

Celuloza, mikrokristalna; Makrogol 8000; Poloksamer;

Natrijum-laurilsulfat; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearilfumarat.

Film obloga tablete: Hipromeloza; Makrogol 4000; Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Xerdoxo, 20mg, film tablete Jezgro tablete:

Manitol;

Celuloza, mikrokristalna; Makrogol 8000; Poloksamer;

Natrijum-laurilsulfat; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearil fumarat.

Film obloga tablete: Hipromeloza; Makrogol 4000; Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/PVC//Al) sa 14 film tableta, obeležen sa danima u nedelji (kalendarsko pakovanje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta), Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i pomešati sa 50 mL vode i primeniti kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želudca jer to može rezultirati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Nakon primene doze pripremljene od usitnjenih tableta rivaroksabana od 15 mg i 20 mg odmah mora uslediti enteralna ishrana.