Pazopanib Teva 200mg film tableta

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Lek Pazopanib Teva je indikovan kod odraslih osoba kao terapija prve linije uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), kao i kod pacijenata koji su već primili terapiju citokinima zbog uznapredovale bolesti.

Sarkom mekih tkiva (STS)

Lek Pazopanib Teva je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (engl. soft tissue sarcoma, STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili su imali progresiju u roku od 12 meseci nakon (neo)adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbednost su ustanovljene samo za određene histološke podtipove STS tumora (videti odeljak 5.1).

Terapiju lekom Pazopanib Teva treba da započne samo lekar koji ima iskustva u primeni lekova za lečenje karcinoma.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Kako bi se kontrolisale neželjene reakcije, prilagođavanje doze (smanjenje ili povećanje) treba da bude postepeno, za po 200 mg, prema individualnoj podnošljivosti. Doza pazopaniba ne treba da prelazi 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba koristiti kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga vezanih za rast i sazrevanje organa (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuke vezane za doziranje.

Stariji pacijenti

Postoje ograničeni podaci o primeni pazopaniba kod pacijenata starijih od 65 godina. U studijama pazopaniba kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija nije zabeležena ukupna klinički značajna razlika u bezbednosti pazopaniba kod ispitanika starijih od 65 godina i mlađih ispitanika. Kliničko iskustvo ne pokazuje razliku u odgovoru starijih i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća osetljivost nekih starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na malo izlučivanje pazopaniba i metabolita (videti odeljak 5.2) putem bubrega, nije verovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Stoga, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Oprez se savetuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min, jer nema iskustva sa primenom pazopaniba kod te populacije pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre se zasnivaju na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Pre početka i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba uraditi testove funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenja jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati oprezno i uz pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza pazopaniba je 800 mg jednom dnevno, kod pacijenata sa blagim poremećajima parametara jetre u serumu (definisanim ili kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili kao povećanje vrednosti bilirubina (> 35% direktnog) do 1,5 x iznad gornje granice normale (GGN) bez obzira na vrednost ALT). Smanjena doza pazopaniba od 200 mg jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisanim kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 x do 3 x GGN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 5.2).

Pazopanib se ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisanim kao ukupan bilirubin > 3 x GGN bez obzira na vrednost ALT).

Videti odeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i prilagođavanje doze kod pacijenata sa hepatotoksičnošću izazvanom lekovima.

Način primene

Lek Pazopanib Teva je namenjen za oralnu upotrebu. Potrebno je uzimati lek bez hrane, najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon obroka (videti odeljak 5.2). Film tablete treba uzimati cele sa vodom i ne treba ih lomiti ili drobiti (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Uticaj na jetru

Prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i one sa smrtnim ishodom) tokom primene pazopaniba. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati oprezno i uz pažljivo praćenje. Preporučena doza pazopaniba je 800 mg jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem rezultata testova jetre u serumu (definisanim ili kao normalna vrednost bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili kao povećanje vrednosti bilirubina do 1,5 x iznad gornje granice normale (GGN) bez obzira na vrednosti ALT). Smanjena doza pazopaniba od 200 mg jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisanim kao povećanje bilirubina > 1,5 x do 3 x GGN bez obzira na vrednosti ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Pazopanib se ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisanim kao ukupan bilirubin > 3 x GGN bez obzira na vrednosti ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pri dozi od 200 mg je značajno smanjena, iako veoma varijabilna, kod ovih pacijenata, sa vrednostima koje se smatraju nedovoljnim za postizanje klinički relevantnog dejstva.

U kliničkim studijama pazopaniba zabeleženo je povećanje vrednosti transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (videti odeljak 4.8). U većini slučajeva radilo se o izolovanom povećanju vrednosti ALT i AST, bez istovremenog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti izloženi većem riziku od blagog (> 3 x GGN) do teškog (> 8 x GGN) povećanja ALT. Pacijenti koji su nosioci alela HLA-B*57:01 izloženi su većem riziku od povećanja vrednosti ALT udruženog sa pazopanibom. Funkciju jetre treba pratiti kod svih ispitanika koji uzimaju pazopanib, bez obzira na genotip ili starost (videti odeljak 5.1).

Testove funkcije jetre treba uraditi pre započinjanja terapije pazopanibom u 3, 5, 7. i 9. nedelji, zatim u 3. i 4. mesecu, a dodatne testove treba uraditi ako je klinički indikovano. Nakon 4. meseca treba nastaviti sa periodičnim testiranjem.

Videti Tabelu 1 za uputstva za modifikaciju doze kod pacijenata sa osnovnim vrednostima ukupnog bilirubina ≤ 1,5 x GGN i AST i ALT ≤ 2 x GGN:

Tabela 1: Prilagođavanje doze kod hepatotoksičnosti uzrokovane lekom

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik od povećanja vrednosti ALT (videti odeljak 4.5) i treba je sprovoditi oprezno uz pažljivo praćenje.

Hipertenzija

Tokom kliničkih studija pazopaniba zabeleženi su slučajevi hipertenzije, uključujući novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivna kriza). Pre započinjanja terapije pazopanibom krvni pritisak treba da bude dobro kontrolisan. Pacijente treba pratiti zbog pojave hipertenzije ubrzo nakon početka terapije (ne duže od nedelju dana od početka terapije pazopanibom) i često nakon toga kako bi se osigurala kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni pritisak ≥ 150 mmHg ili dijastolni pritisak ≥ 100 mmHg) javljali su se rano tokom perioda lečenja (približno 40% slučajeva se javilo tokom prvih 9 dana, a približno 90% se javilo tokom prvih 18 nedelja). Krvni pritisak treba kontrolisati i brzo korigovati primenom antihipertenzivne terapije i modifikacijom doze pazopaniba (prekid i ponovni početak terapije smanjenom dozom na osnovu kliničke procene) (videti odeljke 4.2 i 4.8). Terapiju pazopanibom treba trajno prekinuti u slučaju dokazane hipertenzivne krize ili teške hipertenzije koja traje uprkos antihipertenzivnoj terapiji i smanjenju doze pazopaniba.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)/Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Postoje prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)/sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) koji su udruženi sa terapijom pazopanibom. PRES/RPLS se mogu ispoljiti kao glavobolja, hipertenzija, epileptični napadi, letargija, konfuzija, slepilo ili neki drugi poremećaj vida ili neurološki poremećaj, a mogu imati i smrtni ishod. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES/RPLS terapiju pazopanibom treba trajno prekinuti.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD), koja može biti fatalna, prijavljena je u vezi sa terapijom pazopanibom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog plućnih simptoma koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis i prekinuti terapiju pazopanibom kod pacijenata kod kojih se razviju intersticijalna bolest pluća ili pneumonitis.

Poremećaj funkcije srca/srčana insuficijencija

Rizike i koristi primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata koji imaju već postojeći poremećaj funkcije srca. Bezbednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umerenom do

teškom srčanom insuficijencijom ili pacijenata sa ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ispod normalnih vrednosti nisu ispitivane.

U kliničkim studijama pazopaniba zabeleženi su slučajevi poremećene funkcije srca kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjenje LVEF-a (videti odeljak 4.8). U randomizovanoj studiji u kojoj su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) (VEG108844), kod ispitanika je LVEF merena na početku terapije kao i tokom perioda praćenja. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) ispitanika u grupi koja je primala sunitinib. Kongestivna srčana insuficijencija je zabeležena kod 0,5% ispitanika u svakoj terapijskoj grupi. Kongestivna srčana insuficijencija je zabeležena kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 studiji STS faze III. Smanjenje LVEF, kod ispitanika kod kojih je LVEF merena nakon početka studije kao i tokom perioda praćenja, zabeleženo je kod 11% (15/140) pacijenata u grupi koja je dobijala pazopanib, u poređenju sa 3% (1/39) pacijenata u placebo grupi.

Faktori rizika

Kod 13 od 15 ispitanika u grupi koja je dobijala pazopanib u studiji STS faze III, javila se istovremeno hipertenzija koja je možda pogoršala funkciju srca kod rizičnih pacijenata izazvano povećanjem postopterećenja srca. 99% pacijenata (243/246) uključeno u studiju STS faze III, uključujući 15 ispitanika, su primali antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za poremećenu funkciju srca.

Ishod

Potpuni oporavak je zabeležen kod 4 od 15 ispitanika (odstupanje do 5% od početnih vrednosti), a kod 5 ispitanika došlo je do delimičnog oporavka (u okviru normalnog raspona, ali > 5% ispod početne vrednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a za drugih 5 podaci iz praćenja nisu dostupni.

Lečenje

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je prisutna, pogledati upozorenje koje se odnosi na hipertenziju u prethodnom delu teksta) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, prema kliničkim indikacijama.

Pacijente treba pažljivo nadgledati radi uočavanja kliničkih znakova i simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Početna i potom povremene procene LVEF se preporučuju kod pacijenata sa rizikom od poremećene funkcije srca.

Produženje QT intervala i „torsade de pointes"

U kliničkim studijama pazopaniba zabeleženi su slučajevi produženja QT intervala i „torsade de pointes“ (videti odeljak 4.8). Pazopanib treba koristiti posebno oprezno kod pacijenata koji su ranije već imali produženje QT intervala, kod pacijenata koji primaju terapiju antiaritmicima ili drugim lekovima koji mogu da produže QT interval i kod pacijenata sa od ranije poznatom značajnom bolešću srca. Pri uzimanju pazopaniba se preporučuje početno i nakon toga povremeno praćenje elektrokardiograma kao i održavanje elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum) u okviru opsega normalnih vrednosti.

Slučajevi arterijske tromboze

U kliničkim studijama pazopaniba zabeleženi su slučajevi infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su i slučajevi sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od trombotičkih događaja ili pacijenata koji imaju trombotičke događaje u anamnezi. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su imali takav događaj tokom prethodnih 6 meseci. Odluka o terapiji treba da se zasniva na individualnoj proceni koristi/rizika kod svakog pacijenata.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim studijama pazopaniba zabeleženi su venski tromboembolijski događaji uključujući vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom. Iako su zabeleženi i u studijama RCC i STS, učestalost je bila veća u populaciji sa STS (5%) nego u populaciji sa RCC (2%).

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Slučajevi TMA zabeleženi su u kliničkim studijama pazopaniba kao monoterapije, u kombinaciji sa bevacizumabom i u kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom. Nakon prekidanja terapije zabeleženo je povlačenje posledica TMA. Pazopanib nije indikovan za upotrebu u kombinaciji sa drugim lekovima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim studijama pazopaniba zabeleženi su slučajevi krvarenja (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su i slučajevi krvarenja sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji tokom proteklih šest meseci u anamnezi imaju hemoptizu, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa značajnim rizikom od krvarenja.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da stimuliše formiranje aneurizmi i/ili disekcije arterije. Pre početka primene pazopaniba treba pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizme u anamnezi.

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule

U kliničkim studijama pazopaniba zabeleženi su slučajevi GI perforacije ili fistula (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su i slučajevi perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od nastanka GI perforacije ili fistula.

Zarastanje rana

Zvanične studije uticaja pazopaniba na zarastanje rana nisu sprovođene. S obzirom da inhibitori vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre predviđenog hirurškog zahvata. Odluka o nastavku terapije nakon hirurškog zahvata treba da se zasniva na kliničkoj proceni adekvatnosti zarastanja rane. Terapiju pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotiroidizam

U kliničkim studijama pazopaniba zabeleženi su slučajevi hipotireoze (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije pazopanibom preporučuje se merenje početnih vrednosti funkcije štitaste žlezde, a pacijenti sa hipotireozom treba da dobijaju uobičajenu terapiju. Tokom terapije pazopanibom, sve pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja znakova ili simptoma poremećaja funkcije štitaste žlezde. Periodično treba kontrolisati laboratorijske parametre funkcije štitaste žlezde i ukoliko je potrebno, lečiti ih na uobičajen način.

Proteinurija

U kliničkim studijama pazopaniba su zabeleženi slučajevi proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku studije kao i periodično tokom terapije, a pacijente treba pratiti radi eventualnog pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora (TLS)

Pojava sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS), uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezan je sa primenom pazopaniba (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom

od sindroma lize tumora su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećenom funkcijom bubrega ili dehidracijom. Preventivne mere, kao što su lečenje visokih koncentracija mokraćne kiseline i intravenska hidracija, treba razmotriti pre započinjanja terapije pazopanibom. Pacijente kod kojih postoji rizik treba pažljivo pratiti i lečiti ako je klinički indikovano.

Pneumotoraks

U kliničkim studijama pazopaniba kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, javili su se slučajevi pneumotoraksa (videti odeljak 4.8). Pacijente koji se leče pazopanibom treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci i simptomi pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

S obzirom da mehanizam dejstva pazopaniba može ozbiljno da utiče na razvoj i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak 5.3), pazopanib ne treba davati pedijatrijskim pacijentima mlađim od 2 godine.

Infekcije

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa neutropenijom ili bez nje), u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Kombinacija sa drugim sistemskim antineoplasticima

Kliničke studije pazopaniba u kombinaciji sa brojnim drugim antineoplasticima (uključujući na primer pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su prekinute ranije zbog zabrinutosti od moguće povećane toksičnosti i/ili smrtnosti, a bezbedna i efikasna kombinacija doza nije ustanovljena za ove režime.

Trudnoća

Pretkliničke studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). U slučaju da se pazopanib koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju dok je na terapiji pazopanibom, pacijentkinji treba objasniti potencijalni rizik za fetus. Ženama u reproduktivnom dobu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije pazopanibom (videti odeljak 4.6).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteinom (P-gp) ili proteinom rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti mogućnost istovremenih alternativnih terapija lekovima koji ne inhibiraju ili imaju minimalni potencijal za inhibiciju CYP3A4, P-gp-a ili BCRP.

Zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu treba izbegavati istovremenu terapiju lekovima koji su induktori CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene terapije sa ketokonazolom.

Istovremenu primenu pazopaniba i supstrata uridin-difosfat-glukuronozil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi oprezno s obzirom da je pazotinib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5). Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je ,,bez natrijuma”.

Uticaj drugih lekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan putem CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Stoga, inhibitori ili induktori CYP3A4 mogu uticati na metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) sa jakim CYP3A4 i P-gp inhibitorom ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana dovela je do 66% odnosno 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) odnosno Cmax pazopaniba, u odnosu na primenu samog pazopaniba (400 mg jednom dnevno tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara Cmax pazopaniba (opseg srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrogram/mL) i PIK(0-24) (raspon srednjih vrednosti 48,7 do 1040 (mikrogram*h/mL) nakon primene samo pazopaniba u dozi 800 mg i nakon primene pazopaniba u dozi 400 mg i ketokonazola u dozi 400 mg (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrogram/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrogram*h/mL) ukazuju da će u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhibitora smanjenje doze pazopaniba na 400 mg jednom dnevno, kod većine pacijenata, dovesti do sistemske izloženosti slične onoj koja je zabeležena nakon primene samog pazopaniba u dozi od 800 mg jednom na dan. Međutim, kod nekih pacijenata sistemska izloženost pazopanibu može biti veća nego ona koja je zabeležena nakon primene samog pazopaniba u dozi od 800 mg jednom na dan.

Istovremena primena pazopaniba sa drugim snažnim inhibitorima izoenzima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može povećati koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

U poređenju sa primenom samo pazopaniba u dozi 800 mg, istovremena primena lapatiniba u dozi 1500 mg (supstrat i slab inhibitor CYP3A4 i P-gp i snažni inhibitor BCRP) i pazopaniba u dozi 800 mg dovela je do povećanja od oko 50% do 60% srednjih vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba. Povećanoj izloženosti pazopanibu verovatno je doprinela inhibicija P -gp i/ili BCRP lapatinibom.

Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorima CYP3A4, P-gp i BCRP, poput lapatiniba, dovešće do povećanja koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremena primena sa potentnim inhibitorima P-gp ili BCRP takođe može promeniti izloženost i distribuciju pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba i snažnih CYP3A4 inhibitora (videti odeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva alternativa za snažni CYP3A4 inhibitor, dozu pazopaniba treba smanjiti na 400 mg dnevno tokom perioda istovremene primene. U takvim slučajevima treba pažljivo pratiti neželjene reakcije i ukoliko se zabeleže neželjene reakcije koje mogu da budu povezane sa lekom treba razmotriti dalje smanjenje doze.

Treba izbegavati kombinaciju sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP, ili se preporučuje da se odabere istovremena alternativna terapija lekovima koji ne inhibiraju ili imaju minimalni potencijal za inhibiciju P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktori CYP3A4, poput rifampicina, mogu smanjiti koncentraciju pazopaniba u plazmi. Istovremena primena pazopaniba sa potentnim induktorima P-gp ili BCRP može uticati na izloženost i distribuciju pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se da se odabere istovremena alternativna terapija lekovima bez ili sa minimalnim potencijalom indukcije enzima ili transportera.

Uticaj pazopaniba na druge lekove

In vitro studije na mikrozomima humane jetre pokazale su da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijalna indukcija humanog CYP3A4 pokazana je u in vitro humanom PXR ispitivanju (engl. human PXR assay). Klinička farmakološka ispitivanja sa jednom dnevnom dozom pazopaniba u dozi od 800 mg pokazala su da pazopanib nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku kofeina (probni supstrat za CYP1A2), varfarina (probni supstrat za CYP2C9) ili omeprazola (probni supstrat za CYP2C19) kod pacijenata obolelih od karcinoma. Nakon oralne primene dekstrometorfana (probni supstrat CYP2D6), pazopanib je doveo do povećanja prosečne vrednosti od oko 30% za PIK i Cmax midazolama (probni supstrat CYP3A4) i povećanja od 33% do 64% odnosa koncentracija dekstrometorfana i dekstrofana u urinu. Istovremena primena pazopaniba u dozi od 800 mg jednom dnevno i paklitaksela u dozi

80 mg/m2 (supstrat CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno dovela je do prosečnog povećanja PIK paklitaksela od 26% i Cmax paklitaksela od 31%.

Na osnovu vrednosti in vitro IC50 i in vivo Cmax u plazmi, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti ukupnom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Takođe, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp od strane pazopaniba u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan pri istovremenoj primeni pazopaniba i drugih oralnih supstrata BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost da pazopanib utiče na farmakokinetiku OATP1B1 supstrata (npr. statini, videti u daljem tekstu „Uticaj istovremene upotrebe pazopaniba i simvastatina").

In vitro, pazopanib je inhibitor enzima uridin-difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38 je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba u dozi od 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 od približno 20%. Pazopanib možda ima veći uticaj na SN-38 dispoziciju kod ispitanika sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na ispitanike sa divljim tipom alela. Međutim, UGT1A1 genotip ne ukazuje uvek na dejstvo pazopaniba na SN-38 dispoziciju. Treba biti oprezan kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Uticaj istovremene primene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava incidenciju povećanja vrednosti ALT. Rezultati meta-analize koji su uključivali zbirne podatke iz kliničkih studija pazopaniba pokazuju da je ALT > 3 x GGN zabeležen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu uzimali statine u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno uzimali simvastatin (p=0,038). Ukoliko kod pacijenta koji istovremeno uzima simvastatin dođe do povećanja vrednosti ALT, treba se pridržavati smernica za doziranje pazopaniba i prekinuti primenu simvastatina (videti odeljak 4.4). Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni pazopaniba i drugih statina jer nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se procenio njihov uticaj na vrednost ALT. Ne može se isključiti mogućnost da pazopanib može uticati na farmakokinetiku drugih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Uticaj hrane na pazopanib

Primena pazopaniba zajedno sa obrokom sa visokim ili niskim sadržajem masti dovodi do približno dvostrukog povećanja vrednosti PIK i Cmax. Stoga pazopanib treba primenjivati najmanje 1 sat pre ili 2 sata nakon obroka.

Lekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primena pazopaniba i esomeprazola smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) pa treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba i lekova koji povećavaju pH želuca. Ukoliko je istovremena upotreba inhibitora protonske pumpe (IPP) medicinski neophodna, preporučuje se da se doza pazopaniba uzima bez hrane jednom dnevno, uveče, istovremeno sa inhibitorom protonske pumpe. Ukoliko je istovremena primena antagonista H2 receptora medicinski neophodna, pazopanib treba uzeti bez

hrane najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati nakon doze antagonista H2 receptora. Pazopanib treba uzeti najmanje 1 sat pre ili 2 sata nakon primene antacida kratkog dejstva. Preporuke kako istovremeno primenjivati IPP i antagoniste H2 receptora zasnivaju se na fiziološkim karakteristikama.

Trudnoća/ kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema adekvatnih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahteva terapiju pazopanibom. Pacijentkinjama treba objasniti moguću opasnost za fetus ako se pazopanib koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja tokom terapije pazopanibom ostane u drugom stanju.

Ženama u reproduktivnom dobu treba savetovati da tokom terapije i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba koriste adekvatne metode kontracepcije i izbegavaju trudnoću tokom terapije pazopanibom.

Pacijenti muškog pola (uključujući i one koji su imali vazektomiju) treba da koriste kondome tokom seksualnog odnosa dok uzimaju pazopanib i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba kako bi se izbegla potencijalna izloženost leku trudnih partnerki ili partnerki u reproduktivnom dobu.

Dojenje

Nije utvrđena bezbedna upotreba pazopaniba tokom dojenja. Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nema podataka o izlučivanju pazopaniba u mleko kod životinja. Ne može se isključiti rizik za odojče. Dojenje treba prekinuti tokom terapije pazopanibom.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može uticati na plodnost muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Lek Pazopanib Teva ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvideti štetna dejstva na navedene aktivnosti. Pri razmatranju sposobnosti pacijenta da obavlja aktivnosti koje zahtevaju sposobnost rasuđivanja kao i motorne i kognitivne veštine, treba imati na umu klinički status pacijenata i profil neželjenih događaja pazopaniba. Pacijenti treba da izbegavaju upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ako osete vrtoglavicu, zamor ili slabost.

Sažetak bezbednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalne studije RCC (VEG105192, n=290), produžetka studije (VEG107769, n=71) i potporne studije faze II (VEG102616, n=225), kao i randomizovane, otvorene studije neinferiornosti faze III na paralelnim grupama (VEG108844, n=557) procenjeni su u okviru sveukupne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupno n=1149) kod ispitanika sa RCC (videti odeljak 5.1).

Zbirni podaci iz pivotalne studije STS (VEG110727, n=369) i potporne studije faze II (VEG20002, n=142) procenjeni su u okviru sveukupne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (sveukupna populacija za procenu bezbednosti n=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak 5.1).

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije zabeležene u studijama RCC i STS bile su tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i cerebralni infarkt, poremećaj funkcije srca, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i plućno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje. Sve neželjene reakcije zabeležene su kod < 1% lečenih pacijenata. Druge važne ozbiljne neželjene reakcije zabeležene u studijama STS uključuju venske tromboembolijske događaje, poremećaj funkcije leve komore i pneumotoraks.

Neželjene reakcije sa smrtnim ishodom za koje se smatralo da su mogli biti u vezi sa pazopanibom uključivali su gastrointestinalno krvarenje, plućno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju creva i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog gradusa u studijama RCC i STS uključivale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, osip sa ljuštenjem, hipertenziju, mučninu, glavobolju, zamor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje telesne mase, bol, povećane vrednosti alanin aminotransferaze i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze.

Neželjene reakcije svih gradusa, koje su prijavljene kod ispitanika sa RCC i STS ili tokom postmarketinškog perioda, su navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepenu težine. Za klasifikaciju učestalosti je korišćena sledeća konvencija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane na osnovu apsolutnih učestalosti navedenih u podacima iz kliničkih studija. Tokom postmarketinškog perioda takođe su procenjeni podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih studija sa pazopanibom kao i iz spontanih prijava. U okviru svake klase sistema organa neželjene reakcije iste učestalosti su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2: Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene u studijama RCC (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije češće su beleženi kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Tabela 3: Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene u studijama STS (n=382) ili tokom postmarketinškog perioda

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije češće su beleženi kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil je kod pedijatrijskih pacijenata bio sličan onom prijavljenom pri primeni pazopaniba kod odraslih u odobrenim indikacijama na osnovu podataka dobijenih kod 44 pedijatrijska pacijenata iz studije faze I ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz studije faze II PZP034X2203 (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama procenjivane su doze pazopaniba do 2000 mg. Zamor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) zabeležen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg na dan, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg na dan.

Ne postoji specifični antidot za predoziranje pazopanibom, a terapija predoziranja treba da se sastoji od opštih potpornih mera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze; ostali inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX03 Mehanizam dejstva

Pazopanib je lek za oralnu primenu koji je snažan višestruki inhibitor tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) -1, -2, i -3, receptora iz trombocita izvedenog faktora rasta (engl. platelet-derived growth factor, PDGFR) -alfa i -beta, odnosno receptora za faktor matičnih ćelija (engl. stem cell factor receptor, c- KIT), s vrednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 odnosno 74 nanomolara. U pretkliničkim eksperimentima, pazopanib je zavisno od doze u ćelijama inhibirao autofosforilaciju indukovanu ligandom VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-beta receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je u plućima miša inhibirao VEGF-indukovanu VEGFR-2 fosforilaciju, angiogenezu na različitim životinjskim modelima i rast multiplih humanih tumorskih ksenograftova kod miševa.

Farmakogenomika

U farmakogenetičkoj meta-analizi podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primenjenog u vidu monoterapije ili u kombinaciji sa drugim lekovima, ALT > 5 x GGN (NCI CTC Gradusa 3) javio se kod 19% ispitanika nosioca alela HLA-B*57:01 i 10% ispitanika koji nisu nosioci tog alela. U ovoj grupi podataka, 133/2235 (6%) pacijenata nosilo je alel HLA-B*57:01 (videti odeljak 4.4).

Kliničke studije

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod RCC procenjivani su u jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj multicentričnoj studiji. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim RCC randomizovani su u grupe koje su primale pazopanib u dozi od 800 mg jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj studije je bio da se procene i uporede dve terapijske grupe prema preživljavanju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), a glavni sekundarni parametar praćenja ishoda bio je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Drugi ciljevi su bili da se proceni ukupna stopa odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovoj studiji, 233 pacijenata nije ranije primalo terapiju, a 202 pacijenta druge linije je ranije primilo jednu terapiju na bazi IL-2 ili INFα. ECOG status je bio sličan između grupa koje su dobijale pazopanib i placebo (ECOG 0: 42% u odnosu na 41%, ECOG 1: 58% u odnosu na 59%). Kod većine pacijenata MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer prognostički faktori bili povoljni (39%) ili osrednji (54%). Svi pacijenti imali su histološki karcinom svetlih ćelija (engl. clear cell) ili predominantno karcinom svetlih ćelija. Približno kod polovine svih pacijenata 3 ili više organa su bila zahvaćena bolešću, a kod većine pacijenata su pluća (74%) i/ili limfni čvorovi (54%) bili mesta metastaza na početku studije.

Sličan srazmeran deo pacijenata u svakoj grupi nije prethodno lečen ili je prethodno primao terapiju citokinima (53% i 47% u grupi koja je dobijala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je dobijala placebo). U grupi pacijenata koji su ranije lečeni citokinima, većina (75%) je primala terapiju zasnovanu na interferonu.

Sličan srazmeran deo pacijenata u svakoj grupi je ranije podvrgnut nefrektomiji (89% u grupi koja je dobijala pazopanib i 88% u grupi koja je dobijala placebo) i/ili je ranije podvrgnut radioterapiji (22% u grupi koja je dobijala pazopanib i 15% u grupi koja je dobijala placebo).

Primarni parametar praćenja ishoda PFS zasnovana je na nezavisnoj radiološkoj evaluaciji bolesti za celu ispitivanu populaciju (koja nije ranije lečena i koja je ranije lečena citokinima).

Tabela 4: Ukupni rezultat efikasnosti kod RCC prema nezavisnoj proceni (VEG105192)

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije za ukupnu populaciju prema nezavisnoj proceni (populacija koja ranije nije lečena i populacija lečena citokinima) (VEG105192)

x-osa; meseci, y-osa; srazmeran deo bez progresije, pazopanib (N = 290) medijana 9,2 meseca; placebo (N = 145) medijana 4,2 meseca; Hazard ratio = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62); P < 0,0000001

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije prema nezavisnoj proceni za populaciju koja nije ranije lečena (VEG105192)

x-osa; meseci, y-osa; srazmeran deo bez progresije, pazopanib (N = 155) medijana 11,1 meseci; placebo (N = 78) medijana 2,8 meseci; Hazard ratio = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60); P < 0,0000001

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije prema nezavisnoj proceni za populaciju koja je ranije primala terapiju citokinima (VEG105192)

x-osa; meseci, y-osa; srazmeran deo bez progresije, pazopanib (N = 135) medijana 7,4 meseca; placebo (N = 67) medijana 4,2 meseca; Hazard ratio = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84); P < 0,001

Prema nezavisnoj proceni, za pacijente koji su odgovorili na terapiju, medijana vremena do odgovora bila je 11,9 nedelja, a medijana trajanja odgovora bila je 58,7 nedelja (VEG105192).

Medijana sveukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) prema protokolu definisane finalne analize preživljavanja bila je 22,9 meseci odnosno 20,5 meseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] za pacijente randomizovane u grupu koja je dobijala pazopanib odnosno grupu koja je dobijala placebo. Postoji potencijalna pristrasnost vezana za rezultate OS jer je 54% pacijenata iz placebo grupe takođe primalo pazopanib u produžetku ove studije kojom se pratila progresija bolesti. 66% procenata pacijenata iz placebo grupe je primalo terapiju nakon studije u poređenju sa 30% pacijenata iz grupe koja je dobijala pazopanib.

Nisu zabeležene bilo kakve statistički značajne razlike između terapijskih grupa vezane za Globalni kvalitet života (engl. Global Quality of Life) primenom EORTC QLQ-Q-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U jednoj studiji faze II kod 225 pacijenata sa lokalnim recidivom ili metastatkim karcinomom svetlih ćelija bubrega, objektivna stopa odgovora je bila 35% a srednje trajanje odgovora bilo je 68 nedelja prema nezavisnoj proceni. Mediana PFS bila je 11,9 meseci.

Bezbednost, efikasnost i kvalitet života tokom terapije pazopanibom u odnosu na one tokom lečenja sunitinibom bili su procenjivani u jednoj randomizovanoj, otvorenoj studiji neinferiornosti faze III na paralelnim grupama (VEG108844).

U studiji VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastskim RCC, koji ranije nisu primali sistemsku terapiju, randomizovani su u grupu koja je primala ili kontinuirano pazopanib u dozi od 800 mg jednom dnevno, ili sunitinib u dozi od 50 mg u ciklusima od šest nedelja, a u okviru svakog ciklusa doziranja, terapija je primenjivana 4 nedelje, posle čega je sledio period od 2 nedelje bez terapije.

Primarni cilj ove studije je bio da se proceni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike obe terapijske grupe bile su slične. Karakteristike bolesti pri inicijalnoj dijagnozi kao i pri skriningu bile su izbalansirane između terapijskih grupa tako da je većina pacijenata histološki imala karcinom svetlih ćelija i bolest IV stadijuma.

Studija VEG108844 postigla je primarni parametar praćenja ishoda PFS i pokazala je da je pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, s obzirom da je gornja granica intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) od 95% za hazard ratio bila manja od protokolom definisane margine neinferornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su ukratko prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5: Ukupni rezultati efikasnosti (VEG108844)

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije prema nezavisnoj proceni za ukupnu populaciju (VEG108844)

Analiza podgrupa PFS urađena je za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe uključivao je hazard ratio 1. U tri najmanje od ovih 20 podgrupa, tačka procene hazard ratio bila je viša od 1,25; tj. kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), početne vrednosti LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i MSKCC: nizak rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbednost pazopaniba kod STS procenjivana je u jednoj pivotalnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj multicentričnoj studiji faze III (VEG110727). Randomizovano je ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS kako bi primili pazopanib u dozi od 800 mg jednom dnevno ili placebo. Važno je da su samo pacijenti sa odabranim histološkim podtipovima STS mogli da učestvuju u studiji, stoga su efikasnost i bezbednost primene pazopaniba mogle biti utvrđene za te podgrupe STS, a terapija pazopanibom treba da bude ograničena na te podtipove STS.

Sledeći tipovi tumora su bili pogodni:

Fibroblastini (fibrosarkom odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori), takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitom [MFH], MFH džinovskih ćelija, inflamatorni MFH), lejomiosarkom, maligni glomus tumor, skeletni mišići (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkom), vaskularni (epiteloidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nesigurne diferencijacije (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svetlih ćelija, dezmoplastičnih okruglih malih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimom, PECom, sarkom intime), maligni tumori omotača perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije specificirani (engl. not otherwise specified, NOS) i drugi tipovi sarkoma (nisu navedeni kao nepogodni).

Sledeći tipovi tumora nisu pogodni:

Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu alveolarni ili pleomofni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, sarkom dermofibromatosis protuberans, inflamatorni miofibroblastični sarkom, maligni mezoteliom i mešani mezodermalni tumori materice.

Uz to, pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili su izostavljeni iz ove pivotalne studije faze III, kao i iz preliminarne studije faze II (VEG20002), s obzirom da zabeležena aktivnost pazopaniba kod adipocitnog sarkoma (PFS u 12. nedelji) nije dostigla prethodno zadatu stopu da bi se dozvolilo dalje kliničko testiranje.

Ostali ključni kriterijumi podobnosti za VEG110727 studiju bili su: histološki dokaz malignog STS visokog ili srednjeg gradusa i progresija bolesti unutar 6 meseci od lečenja metastatske bolesti, ili recidiva bolesti unutar 12 meseci od (neo)adjuvantne terapije.

98% pacijenata prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid, a njih 65% primilo je najmanje tri ili više hemioterapijskih lekova pre uključivanja u studiju.

Pacijenti su stratifikovani prema performans statusu SZO (engl. WHO performance status, WHO PS) (0 ili 1) na početku studije i po broju prethodnih linija sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 u odnosu na 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bio je neznatno veći procenat ispitanika sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% i 55% za placebo odnosno pazopanib grupu) u poređenju sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% za placebo, odnosno 45% pazopanib grupu). Srednje vreme praćenja ispitanika (definisano kao vreme od randomizacije do poslednjeg kontakta ili smrti) bilo je slično u obe ispitivane grupe (9,36 meseci za placebo [raspon 0,69 do 23,0 meseci] i 10,04 za pazopanib [raspon 0,2 do 24,3 meseci].

Primarni cilj ove studije bio je vreme bez progresije bolesti (PFS ocenjeno na osnovu nezavisnog radiološkog pregleda); sekundarni parametri praćenja ishoda uključivali su ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i trajanje odgovora.

Tabela 6: Rezultati ukupne efikasnosti kod STS na osnovu nezavisne procene (VEG110727)

Slično poboljšanje PFS zasnovano na oceni ispitivača zabeleženo je u grupi koja je dobijala pazopanib u poređenju sa placebo grupom (u ukupnoj ITT populaciji HR: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52; p < 0,001).

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije kod STS prema nezavisnoj proceni za ukupnu populaciju (VEG110727)

Nije zabeležena značajna razlika u OS između dve terapijske grupe u finalnoj analizi ukupnog preživljavanja izvedenoj pošto je zabeleženo 76% (280/389) događaja (HR 0,87; 95% CI 0,67; 1,12 p=0,256).

Pedijatrijska populacija

Studija pazopaniba faze I (ADVL0815) sprovedena je kod 44 pedijatrijska pacijenata sa raznim recidivirajućim ili refraktornim solidnim tumorima. Primarni cilj bio je da se ispitaju najveća doza koja se dobro podnosi (engl. maximum tolerated dose, MTD), bezbednosni profil i farmakokinetička svojstva pazopaniba kod dece. Medijana trajanja izloženosti u ovoj studiji bila je 3 meseca (1-23 meseca).

Studija pazopaniba faze II (PZP034X2203) sprovedena je kod 57 pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (n=12), sarkome mekih tkiva koji nisu rabdomiosarkom (n=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (n=10), osteosarkom (n=10), neuroblastom (n=8) i hepatoblastom (n=6). Studija je bila monoterapijska, nekontrolisana, otvorena studija za utvrđivanje terapijske aktivnosti pazopaniba kod dece i adolescenata starih od 1 do < 18 godina. Pazopanib je primenjivan dnevno u obliku tableta u dozi od 450 mg/m2/doza ili u obliku oralne suspenzije u dozi od 225 mg/m2/doza. Najveća dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti bila je 1,8 meseci (1 dan-29 meseci).

Rezultati ove studije nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Pazopanib se stoga ne preporučuje za lečenje ovih tumora kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija sa referentnim lekom koji sadrži pazopanib u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma bubrega i karcinoma bubrežne karlice (isključujući nefroblastom, nefroblastomatozu, karcinom svetlih ćelija, mezoblastični nefrom, medularni karcinom bubrega i rabdoidni tumor bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Repsorpcija

Nakon oralne primene jedne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) od približno 19 ± 13 mikrogram/mL i PIK0-. od približno 650 ± 500 mikrogram*h/mL postignuta je posle medijane od 3,5 sata (raspon 1,0 do 11,9 sati). Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije bilo konzistentnog povećanja PIK ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se primenjuje sa hranom. Uzimanje pazopaniba sa obrocima sa visokim ili niskim sadržajem masti dovelo je do približno dvostrukog povećanja PIK i Cmax. Stoga, pazopanib treba uzimati najmanje dva sata nakon obroka ili najmanje jedan sat pre obroka (videti odeljak 4.2).

U poređenju sa primenom cele tablete, primena pazopaniba u dozi od 400 mg u obliku izdrobljene tablete povećala je PIK(0-72) za 46% i Cmax približno 2 puta i smanjila tmax za približno 2 sata. Ti podaci ukazuju da se bioraspoloživost i brzina oralne repsorpcije pazopaniba povećava nakon primene izdrobljene tablete u poređenju sa primenom cele tablete (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje pazopaniba za protein humane plazme in vivo bilo je veće od 99%, nezavisno od koncentracije u rasponu od 10-100 mikrogram/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija

Rezultati in vitro studija su pokazali da je metabolizam pazopaniba primarno posredovan CYP3A4, sa manjim doprinosima CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba zaslužna su za samo 6% izloženosti u plazmi. Jedan od tih metabolita inhibira proliferaciju endotelnih ćelija umbilikalne vene stimulisanih VEGF-om sa sličnom potentnošću koju ima pazopanib, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni. Stoga, aktivnost pazopaniba uglavnom zavisi od izloženosti nepromenjenom pazopanibu.

Eliminacija

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosečnim poluvremenom od 30,9 sati nakon uzimanja preporučene doze od 800 mg. Lek se primarno eliminiše putem fecesa dok na eliminaciju putem bubrega otpada < 4% primenjene doze.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati ukazuju da se manje od 4% oralno primenjene doze pazopaniba izlučuje urinom u vidu pazopaniba i metabolita. Rezultati populacionog farmakokinetičkog modelovanja (podaci od ispitanika sa inicijalnim vrednostima klirensa kreatinina u rasponu od 30,8 mL/min do 150 mL/min) ukazuju da oštećenje bubrega

verovatno nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min jer nema iskustva sa primenom pazopaniba kod te populacije pacijenata (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre Blago

Nakon primene doze od 800 mg jednom dnevno medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre (definisanim kao normalan bilirubin i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili kao povećanje bilirubina do 1,5 x GGN nezavisno od vrednosti ALT) bile su slične medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7). Preporučena doza pazopaniba kod pacijenata sa blagim poremećajem testova jetre je 800 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Umereno

Maksimalna podnošljiva doza (engl. maximally tolerated pazopanib dose, MTD) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje bilirubina > 1,5 x do 3 x GGN nezavisno od vrednosti ALT) je 200 mg jednom dnevno. Nakon primene 200 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije jetre medijana vrednosti Cmax odnosno PIK(0-24) u stanju ravnoteže je približno 44% odnosno 39% odgovarajućih srednjih vrednosti nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg jednom dnevno kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Teško

Medijana vrednosti Cmax odnosno PIK(0-24) u stanju ravnoteže nakon primene pazopaniba u dozi od 200 mg jednom dnevno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre iznosila je oko 18% odnosno 15% odgovarajućih medijana vrednosti nakon primene pazopaniba u dozi 800 mg jednom dnevno kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Na osnovu smanjene izloženosti i ograničene rezerve jetre pazopanib se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisanom kao ukupni bilirubin > 3 x GGN nezavisno od vrednosti ALT) (videti odeljak 4.2).

Tabela 7: Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju ravnoteže kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i PIK) bili su slični kao oni prethodno prijavljeni kod odraslih pacijenata lečenih dozom od 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovanu prema površini tela, između dece i odraslih.

Pretklinički bezbednosni profil pazopaniba procenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, dejstva na različita tkiva (kost, zubi, nokatne ploče, reproduktivni organi, hematološka tkiva, bubrezi i pankreas) su kako se čini povezana sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili poremećajem signalnih puteva VEGF, sa najvećim dejstvom pri nižim nivoima izloženosti u plazmi od onih kliničkih. Druga zabeležena dejstva uključuju gubitak telesne mase, dijareju i/ili morbiditete koji su bili sekundarni zbog lokalnih gastrointestinalnih dejstava uzrokovanih visokom lokalnom izloženošću sluzokože leku (kod majmuna) ili farmakološkim dejstvima (kod glodara). Proliferativne lezije jetre (eozinofilni fokusi i adenomi) zabeleženi su kod ženki miševa pri izloženosti 2,5 puta većoj od humane izloženosti na osnovu PIK.

U studijama juvenilne toksičnosti, kada su pacovi dozirani od 9. do 14. dana nakon rođenja, pazopanib je uzrokovao smrtnost i poremećaj rasta/sazrevanja organa bubrega, pluća, jetre i srca, pri dozi od približno 0,1 puta kliničke izloženosti na osnovu PIK kod odraslih ljudi. Kada su pacovi dozirani od 21. do 62. dana nakon rođenja, toksikološki nalazi bili su slični onima kod odraslih pacova pri sličnoj izloženosti. Kod humane pedijatrijske populacije postoji veći rizik od uticaja na kosti i zube u poređenju sa odraslim osobama, jer su ove promene, uključujući inhibiciju rasta (skraćeni ekstremiteti), krhke kosti i remodeliranje zuba, bile prisutne kod mladih pacova pri dozi ≥ 10 mg/kg/dan (što odgovara približno 0,1-0,2 puta većoj kliničkoj izloženosti na osnovu PIK-a kod odraslih osoba) (videti odeljak 4.4).

Plodnost, reproduktivna i teratogena dejstva

Pokazano je da je pazopanib embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri izloženosti koja je više od 300 puta manja od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Dejstva su uključivala smanjenje ženske plodnosti, povećan gubitak ploda u pre- i postimplantacionom periodu, ranu resorpciju, smrtnost embriona, smanjenje telesne mase ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod glodara je zabeleženo i smanjenje žutih tela, povećanje broja cisti i atrofija ovarijuma. U studiji muške plodnosti kod pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali zabeležene su smanjena masa testisa i epididimisa kao i smanjenje brzine proizvodnje sperme, motilitet spermatozoida i smanjenje koncentracije sperme u epididimisu i testisima i to pri nivou izloženosti od 0,3 puta u odnosu na izloženost kod ljudi na osnovu PIK.

Genotoksičnost

Pazopanib nije izazivao genetska oštećenja pri testovima genotoksičnosti (Ames-ov test, test hromozomskih aberacija u humanim perifernim limfocitima i in vivo mikronukleusima pacova). Sintetički međuproizvod u proizvodnji pazopaniba, koji se u malim količinama nalazi i u gotovom leku, u Ames-ovom testu nije bio mutagen, ali je bio genotoksičan u testu mišjeg limfoma i in vivo testu mišjeg mikronukleusa.

Kancerogenost

U dvogodišnjim studijama kancerogenosti pazopaniba zabeležen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu specifične patogeneze kod glodara i mehanizma ovih nalaza, ne smatra se da oni predstavljaju povećani rizik od kancerogenosti kod pacijenata koji uzimaju pazopanib.

Pazopanib Teva, 200 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460) Natrijum-skrobglikolat (tip A)

Povidon K-30 (E1201) Magnezijum-stearat (E470b)

Film (obloga) tablete: Hipromeloza (E464) Titan-dioksid (E171) Makrogol 400 (E1521)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Polisorbat 80 (E433)

Pazopanib Teva, 400 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460) Natrijum-skrobglikolat (tip A) Povidon K-30 (E1201) Magnezijum-stearat (E470b)

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (E464) Titan-dioksid (E171) Makrogol 400 (E1521)

Polisorbat 80 (E433)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Pazopanib Teva pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori protein kinaze. Ovaj lek deluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lek Pazopanib Teva se kod odraslih koristi za lečenje:

• karcinoma bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe.
• određenih oblika sarkoma mekih tkiva, vrste raka koja zahvata potporna tkiva u telu. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili drugim tkivima koja podupiru, okružuju i štite organe.

• ako ste alergični (preosetljivi) na pazopanib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako mislite da se ovo odnosi na Vas, proverite to sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek Pazopanib Teva:

• ako imate bolest srca.
• ako imate bolest jetre.
• ako ste ikada imali srčanu slabost ili srčani udar.
• ako ste ikada imali kolaps pluća.
• ako ste ikada imali problema sa krvarenjem, krvnim ugrušcima i suženjem arterija.
• ako ste imali probleme sa želucem ili crevima poput perforacije (otvora) ili fistule (neuobičajeni prolazi koji se stvaraju između delova creva).
• ako imate problema sa štitastom žlezdom.
• ako imate problema sa Vašom funkcijom bubrega.
• ako imate ili ste ikada imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda.

Obavestite Vašeg lekara ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas. Vaš lekar će odlučiti da li je lek Pazopanib Teva pogodan za Vas. Možda ćete morati da se podvrgnete dodatnim testovima kako bi se proverilo da li Vaši bubrezi, srce i jetra funkcionišu kako treba.

Visok krvni pritisak i lek Pazopanib Teva

Lek Pazopanib Teva može da povisi Vaš krvni pritisak. Vaš krvni pritisak će biti prekontrolisan pre nego što počnete da uzimate kao i tokom uzimanja leka Pazopanib Teva. Ako imate visok krvni pritisak, dobićete lekove za njegovo snižavanje.

• Obavestite svog lekara ako imate visok krvni pritisak.

Ako treba da budete podvrgnuti hirurškoj intervenciji

Lekar će prestati da Vam daje lek Pazopanib Teva najmanje 7 dana pre operacije jer ovaj lek može uticati na zarastanje rane. Terapiju ćete nastaviti pošto rana adekvatno zaraste.

Stanja o kojima treba da vodite računa

Lek Pazopanib Teva može da pogorša neka stanja ili izazove ozbiljna neželjena dejstva. Tokom uzimanja leka Pazopanib Teva treba da pazite na određene simptome kako bi smanjili rizik od bilo kakvih problema. Vidite odeljak 4.

Deca i adolescenti

Lek Pazopanib Teva se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Još uvek nije poznato koliko dobro lek deluje kod ove starosne grupe. Takođe lek ne treba koristiti kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga.

Drugi lekovi i lek Pazopanib Teva

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i biljne lekove i druge lekove koje ste kupili bez recepta.

Neki lekovi mogu uticati na to kako deluje lek Pazopanib Teva ili mogu povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava. Lek Pazopanib Teva takođe može uticati na delovanje nekih drugih lekova. To uključuje:

• klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, telitromicin, vorikonazol (koriste se za lečenje infekcija).
• atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir (koriste se za lečenje HIV infekcije).
• nefazodon (koristi se za lečenje depresije).
• simvastatin i eventualno i drugi statini (koriste se za lečenje visokih koncentracija holesterola).
• lekove koji smanjuju kiselinu u želucu. Lekovi koje uzimate kako bi smanjili kiselinu u želucu (npr. inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti ili antacidi) mogu uticati na način uzimanja leka Pazopanib Teva. Molimo Vas obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri za savet.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od ovih lekova.

Uzimanje leka Pazopanib Teva sa hranom i pićima

Nemojte uzimati lek Pazopanib Teva sa hranom jer to utiče na način resorpcije leka. Lek uzmite najmanje dva sata nakon obroka ili jedan sat pre obroka (vidite odeljak 3).

Nemojte piti sok od grejpfruta za vreme terapije lekom Pazopanib Teva jer to može povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Pazopanib Teva se ne preporučuje tokom trudnoće. Nije poznato dejstvo leka Pazopanib Teva tokom trudnoće.

• Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.
• Koristite pouzdane metode kontracepcije tokom lečenja i dve nedelje nakon prestanka uzimanja leka Pazopanib Teva.
• Obavestite svog lekara ako ostanete u drugom stanju tokom terapije lekom Pazopanib Teva.

Nemojte dojiti dok uzimate lek Pazopanib Teva. Nije poznato da li sastojci leka Pazopanib Teva prelaze u majčino mleko. Porazgovarajte o tome sa svojim lekarom.

Pacijenti muškog pola (uključujući one koji su imali vazektomiju) čije su partnerke u drugom stanju ili mogu ostati u drugom stanju (uključujući one koje koriste druge metode kontracepcije) treba da koriste kondome tokom polnog odnosa dok uzimaju lek Pazopanib Teva i najmanje dve nedelje nakon poslednje doze.

Terapija lekom Pazopanib Teva može da utiče na plodnost. Konsultujte se o tome sa svojim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Pazopanib Teva može uzrokovati neželjena dejstva koja mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

• Izbegavajte upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ako osećate vrtoglavicu, zamor ili slabost ili ako osećate manjak energije.

Lek Pazopanib Teva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

Pazopanib Teva, 200 mg, film tablete

Uobičajena doza je 800 mg koja se uzima jednom dnevno, odnosno četiri tablete leka Pazopanib Teva, 200 mg. Doza od 800 mg koja se uzima jednom dnevno je maksimalna dnevna doza. Ako osetite neželjena dejstva, lekar će možda morati da smanji Vašu dozu.

Pazopanib Teva, 400 mg, film tablete

Uobičajena doza je 800 mg koja se uzima jednom dnevno, odnosno dve tablete leka Pazopanib Teva, 400 mg. Doza od 800 mg koja se uzima jednom dnevno je maksimalna dnevna doza. Ako osetite neželjena dejstva, lekar će možda morati da smanji Vašu dozu.

Kada uzimati lek

Lek Pazopanib Teva nemojte uzimati sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata nakon obroka ili jedan sat pre obroka.

Na primer, možete ga uzeti dva sata nakon doručka ili jedan sat pre ručka. Lek Pazopanib Teva uzimajte svakoga dana u približno isto vreme.

Tablete progutajte cele sa vodom, jednu po jednu. Tablete nemojte lomiti ili drobiti jer to utiče na način repsorpcije leka i može povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Pazopanib Teva nego što treba

Ako uzmete previše tableta, obratite se svom lekaru ili farmaceutu. Ako ste u mogućnosti, pokažite im pakovanje ili ovo Uputstvo za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Pazopanib Teva

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Samo uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pazopanib Teva

Uzimajte lek Pazopanib Teva onoliko dugo koliko Vam to lekar preporučuje. Nemojte prestajati sa uzimanjem leka ukoliko Vam to lekar ne kaže.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Otok mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

Lek Pazopanib Teva u retkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi uključuju:

• gubitak sposobnosti govora
• promene vida
• konvulzije (epileptične napade)
• konfuziju
• visok krvni pritisak

Prestanite da uzimate lek Pazopanib Teva i odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma ili glavobolje praćene nekim od tih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadno i teško povećanje krvnog pritiska)

Lek Pazopanib Teva ponekad može izazvati iznenadno i teško povećanje krvnog pritiska. To se zove hipertenzivna kriza. Vaš lekar će pratiti Vaš krvni pritisak tokom uzimanja leka Pazopanib Teva. Znaci i simptomi hipertenzivne krize mogu uključiti:

• jak bol grudnom košu
• jaku glavobolju
• zamagljen vid
• konfuziju
• mučninu
• povraćanje
• tešku napetost (anksioznost)
• nedostatak vazduha
• konvulzije (epileptične napade)
• nesvesticu

Prestanite da uzimate lek Pazopanib Teva i odmah potražite pomoć lekara u slučaju razvoja hipertenzivne krize.

Bolesti srca

Rizik od pojave ovih problema može biti veći kod osoba koji već imaju problema sa srcem ili koje uzimaju druge lekove. Tokom uzimanja leka Pazopanib Teva Vaše stanje će se pratiti radi moguće pojave problema sa srcem.

Poremećaj funkcije srca/srčana slabost, srčani udar

Lek Pazopanib Teva može uticati na to koliko dobro Vaše srce pumpa ili može povećati verovatnoću srčanog udara. Znaci i simptomi uključuju:

• nepravilne ili brze otkucaje srca
• brzo treperenje srčanih pretkomora
• nesvesticu
• bol ili pritisak u grudnom košu
• bol u Vašim rukama, leđima, vratu ili vilici
• nedostatak vazduha
• oticanje nogu

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Promene srčanog ritma (produženje QT intervala)

Lek Pazopanib Teva može da utiče na srčani ritam, što se kod nekih osoba može razviti u potencijalno ozbiljno stanje srca poznato kao torsade de pointes. Posledica toga je vrlo brz srčani ritam koji može izazvati iznenadan gubitak svesti.

Obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo kakve neuobičajene promene otkucaja srca, kao što su suviše brzi ili suviše spori otkucaji srca.

Šlog (moždani udar)

Lek Pazopanib Teva može da poveća verovatnoću moždanog udara. Znaci i simptomi mogu uključiti:

• utrnulost ili slabost jedne strane Vašeg tela
• otežan govor
• glavobolju
• vrtoglavicu

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Krvarenje

Lek Pazopanib Teva može da izazove teško krvarenje u digestivnom sistemu (poput želuca, jednjaka, rektuma ili creva) ili u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu, iako do toga ne dolazi često.

Simptomi uključuju:

• krv u stolici ili crne stolice
• krv u urinu
• bol u želucu
• iskašljavanje ili povraćanje krvi

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Perforacija i fistula

Lek Pazopanib Teva može izazvati rascep (perforaciju) Vašeg želuca ili zida creva ili razvoj neuobičajenih veza između dva dela Vašeg digestivnog trakta (fistula). Znaci i simptomi mogu uključivati:

• jak bol u želucu
• mučninu i/ili povraćanje
• povišenu telesnu temperaturu
• nastanak otvora (perforacija) na želucu, crevima ili debelom crevu iz koga se oslobađa krvavi gnoj ili gnoj neprijatnog mirisa.

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Problemi sa jetrom

Lek Pazopanib Teva može izazvati probleme sa Vašom jetrom koji se mogu razviti u ozbiljno stanje kao što je poremećaj funkcije jetre i slabost jetre, koja može imati smrtni ishod. Vaš lekar će proveravati vrednosti Vaših enzima jetre dok uzimate lek Pazopanib Teva. Znaci da Vaša jetra možda ne funkcioniše ispravno mogu uključivati:

• žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica)
• taman urin
• zamor
• mučninu
• povraćanje
• gubitak apetita
• bol sa desne strane stomaka (abdomena)
• lako stvaranje modrica

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Lek Pazopanib Teva može da izazove krvne ugruške u Vašim venama, posebno u nogama (duboka venska tromboza ili DVT), koji mogu dospeti u Vaša pluća (plućna embolija). Znaci i simptomi mogu uključivati:

• oštar bol u grudnom košu
• nedostatak vazduha
• ubrzano disanje
• bol u nogama
• oticanje Vaših ruku i šaka ili nogu i stopala

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Lek Pazopanib Teva može izazvati krvne ugruške u malim krvnim sudovima u bubrezima i mozgu koji su praćeni smanjenim brojem crvenih krvnih ćelija i ćelija uključenih u zgrušavanje krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Znaci i simptomi mogu uključivati:

• lako stvaranje modrica
• visok krvni pritisak
• povišenu telesnu temperaturu
• konfuziju
• ošamućenost
• konvulzije (epileptične napade)
• smanjeno izlučivanje urina

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Sindrom lize tumora

Lek Pazopanib Teva može izazvati ubrzano raspadanje ćelija raka što dovodi do sindroma lize tumora, koji kod nekih ljudi može biti sa smrtnim ishodom. Simptomi mogu uključivati nepravilne otkucaje srca, konvulzije (epileptične napade), konfuziju, grčeve u mišićima ili smanjenje izlučivanja mokraće.

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Infekcije

Postoji mogućnost da infekcije koje se jave tokom uzimanja leka Pazopanib Teva postanu ozbiljne. Simptomi infekcija mogu uključivati:

• povišenu telesnu temperaturu
• simptome nalik na grip kao što su kašalj, zamor i bolovi u telu koji ne prolaze
• nedostatak vazduha i/ili zviždanje u grudima
• bol pri mokrenju
• posekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, otečene ili bolne

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Zapaljenje pluća

U retkim slučajevima lek Pazopanib Teva može izazvati zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća, pneumonitis), koja kod nekih osoba može biti sa smrtnim ishodom. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili kašalj koji ne prolazi. Tokom lečenja lekom Pazopanib Teva, kod Vas će se pratiti pojava bilo kakvih problema sa plućima.

Odmah potražite pomoć lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih simptoma.

Problemi sa štitastom žlezdom

Lek Pazopanib Teva može smanjiti količinu tiroidnog hormona koju Vaše telo proizvodi. To može dovesti do povećanja telesne mase i zamora. Tokom uzimanja leka Pazopanib Teva kontrolisaće se vrednosti hormona štitaste žlezde.

Obavestite Vašeg lekara ako primetite značajno povećanje telesne mase ili zamor.

Zamagljen ili oslabljen vid

Lek Pazopanib Teva može izazvati odvajanje ili rupturu omotača na zadnjem delu oka (odvajanje ili ruptura mrežnjače). To može dovesti do zamagljenog ili oslabljenog vida.

Obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo kakvu promenu Vašeg vida.

Moguća neželjena dejstva (uključujući moguća ozbiljna neželjena dejstva prema relevantim kategorijama učestalosti).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• visok krvni pritisak
• proliv
• mučnina ili povraćanje
• bol u trbuhu
• gubitak apetita
• gubitak telesne mase
• poremećaj ili gubitak čula ukusa
• bol u ustima
• glavobolja
• bol uzrokovan tumorom
• gubitak energije, osećaj slabosti ili zamora
• promene boje kose
• neuobičajen gubitak kose ili njeno proređivanje
• gubitak pigmenta kože
• kožni osip koji može uključivati ljuštenje kože
• crvenilo i oticanje dlanova ili tabana

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava počne da predstavlja problem.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu videti u analizama krvi ili urina:

• povećanje vrednosti enzima jetre
• smanjenje koncentracije albumina u krvi
• proteini u urinu
• smanjenje broja trombocita (ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj varenja, nadutost, gasovi
• krvarenje iz nosa
• suva usta ili ulceracije u ustima
• infekcije
• neuobičajena pospanost
• teškoće sa spavanjem
• bol u grudnom košu, nedostatak vazduha, bol u nogama i oticanje nogu/stopala. Ovo mogu biti znaci nastanka krvnih ugrušaka u Vašem telu (tromboembolija). Ako se ugrušak odvoji, može da stigne do pluća, a to može biti opasno po život ili čak dovesti do smrtnog ishoda.
• srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi po telu (poremećaj funkcije srca)
• usporeni otkucaji srca
• krvarenje u ustima, iz rektuma ili u plućima
• vrtoglavica
• zamućen vid
• naleti vrućine
• oticanje lica, ruku, gležnjeva, stopala ili očnih kapaka izazvano nakupljanjem tečnosti
• trnci, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala
• poremećaji kože, crvenilo, svrab, suva koža
• poremećaji noktiju
• osećaj peckanja, bockanja, svraba ili trnaca
• osećaj hladnoće uz drhtavicu
• pojačano znojenje
• dehidracija
• bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili grudnom košu, grčevi mišića
• promuklost
• nedostatak vazduha
• kašalj
• iskašljavanje krvi
• štucanje
• stanje kada pluća kolabiraju, sa vazduhom koji je zarobljen u prostoru između pluća i grudnog koša, što često izaziva nedostatak vazduha (pneumotoraks)

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Česta neželjena dejstva koja se mogu videti u analizama krvi ili urina:

• smanjenje aktivnosti štitaste žlezde
• poremećaj funkcije jetre
• povećanje koncentracije bilirubina (supstance koju proizvodi jetra)
• povećanje vrednosti lipaze (enzima koji učestvuje u varenju)
• povećanje koncentracije kreatinina (supstance koja se proizvodi u mišićima)
• promene vrednosti drugih različitih supstanci/enzima u krvi. Vaš lekar će Vas obavestiti o rezultatima analiza krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• moždani udar
• privremeno smanjenje dotoka krvi u mozak (tranzitorni ishemijski napad)
• prekid dotoka krvi u jedan deo srca ili srčani udar (infarkt miokarda)
• delimičan prekid dotoka krvi u deo srca (ishemija miokarda)
• krvni ugrušci praćeni smanjenim brojem crvenih krvnih ćelija i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Oni mogu oštetiti organe poput mozga i bubrega.
• povećanje broja crvenih krvnih ćelija
• iznenadan nedostatak vazduha, posebno ako je praćen oštrim bolom u grudnom košu i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija)
• teško krvarenje u digestivnom sistemu (kao što su želudac, jednjak ili creva) ili bubrezima, vagini i mozgu
• poremećaj srčanog ritma (produženje QT intervala)
• otvor (perforacija) na želucu ili crevima
• neuobičajeni prolazi koji se formiraju između delova creva (fistule)
• obilne ili neredovne menstruacije
• iznenadno naglo povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza)
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis)
• zapaljenje jetre, neadekvatan rad jetre ili oštećenje jetre
• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica)
• zapaljenje omotača trbušne duplje (peritonitis)
• curenje iz nosa
• osip koji može biti praćen svrabom ili zapaljenjem (ravne ili uzdignute mrlje ili plikovi)
• učestalo pražnjenje creva
• povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost
• smanjena osetljivost, posebno kože
• rane na koži koje ne zarastaju (ulkus kože)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili pucanje zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterija)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• sindrom lize tumora zbog ubrzanog raspadanja ćelija raka
• slabost jetre

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pazopanib Teva posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon „Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je pazopanib (u obliku pazopanib-hidrohlorida).

Pazopanib Teva, 200 mg, film tablete

• Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba.
• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum-skrobglikolat (tip A); povidon K-30 (E1201); magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); polisorbat 80 (E433).

Pazopanib Teva, 400 mg, film tablete

• Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba.
• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum-skrobglikolat (tip A); povidon K-30 (E1201); magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); polisorbat 80 (E433).

Kako izgleda lek Pazopanib Teva i sadržaj pakovanja

Pazopanib Teva, 200 mg, film tablete:

Pazopanib Teva 200 mg film tablete su ružičaste film tablete oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „200" na jednoj strani, dimenzija oko 14,3 mm x 5,7 mm.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Pazopanib Teva, 400 mg, film tablete:

Pazopanib Teva 400 mg film tablete su bele film tablete oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „400" na jednoj strani, dimenzija oko 18,0 mm x 7,1 mm.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Pazopanib Teva, 200 mg, film tablete: 000461224 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 01.02.2024.

Pazopanib Teva, 400 mg, film tablete: 000461225 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 01.02.2024.