Liburadone 200mg film tableta

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC)

Lek Liburadone je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (engl. Soft Tissue Sarcoma, STS)

Lek Liburadone je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 meseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (videti odeljak 5.1).

Terapiju lekom Liburadonetreba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma. 1 od 31

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Dozu treba prilagođavati (smanjenje ili povećanje doze) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne treba da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Bezbednost i efikasnost primene pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Podaci o primeni pazopaniba kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osetljivosti kod nekih starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega verovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to se pazopanib i njegovi metaboliti u maloj količini izlučuju putem bubrega (videti odeljak 5.2). Zato nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Pre započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (definisani ili kao normalne vrednosti bilirubina ili kao bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrednostima bilirubina (> 35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) bez obzira na vrednosti ALT). Smanjena doza pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisanim kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu normale bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 5.2).

Primena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednosti ALT).

Videti odeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i doze kod pacijenata sa hepatotoksičnošću izazvanom lekovima.

Način primene

Lek Liburadone je namenjen za oralnu primenu. Potrebno je uzimati lekbez hrane, najmanje jedansat pre ili dva sata posle obroka (videti odeljak 5.2). Film tablete treba uzimati cele sa vodom i ne treba ih lomiti ili drobiti(videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dejstvo na jetru

Tokom primene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i one sa smrtnim ishodom). Pazopanib treba uz oprez primenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (bilo normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do najviše 1,5 puta GGN, bez obzira na vrednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta GGN, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrednost bilirubina > 3 puta GGN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovakvih pacijenata pri primeni doze od 200 mg je značajno smanjena, ali i znatno varira, uz vrednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbedile klinički značajno dejstvo.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrednosti transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (videti odeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3 x GGN) do teškog (> 8 x GGN) povećanja vrednosti ALT. Pacijenti koji su nosioci HLA-B*57:01 alela imaju povećan rizik od povećanja vrednosti ALT, a koja su povezana sa primenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ilistarost (videti odeljak5.1).

Testove funkcije jetre treba sprovoditi pre započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3, 5, 7. i 9. nedelji terapije, posle toga u 3. i 4. mesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Periodična ispitivanja treba nastaviti posle 4 meseca terapije.

Videti Tabelu 1. za smernice za prilagođavanje doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrednošću bilirubina 1,5 puta GGN i početnim vrednostima AST i ALT 2 puta GGN:

Tabela1. Prilagođavanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenomleka

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrednosti ALT (videti odeljak 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima pazopaniba, zabeleženi su slučajevi hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak pre uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i često nakon toga kako bi se obezbedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥ 150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedelja). Potrebno je pratiti krvni pritisak i lečiti ga bez odlaganja primenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj proceni) (videti odeljke 4.2 i 4.8). Primenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabeležene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije dozepazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Zabeleženi su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati smrtni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis

Zabeležena je ILD udružena sa primenom pazopaniba koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nisu ispitivane bezbednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) niža od referentnih vrednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (videti odeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844),

pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom merenju. Poremećaj funkcije miokarda se javio kod 13% (47/362) ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi koja je primala sutinib. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod 0,5% pacijenata u obe grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabeležena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je sprovedeno ponovno merenje i praćenje LVEF, zabeleženo je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 3% (1/39) u placebo grupi.

Faktori rizika

Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabeleženo smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata podrizikom.

99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.

Ishod

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do delimičnog oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5% ispod početnih vrednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.

Lečenje

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom odeljku) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procena LVEF, pre započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i „torsade de pointes“

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (videti odeljak 4.8). Pazopanib treba uz oprez primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje koncentracije elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnimgranicama.

Arterijska tromboza

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeležena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su slučajevi sa smrtni ishodom. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 meseci. Odluku o terapiji treba doneti na osnovu procene koristii rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom. Iako su zabeleženi i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).

Trombotična mikroangiopatija (engl. thrombotic microangiopathy,TMA)

Pojava TMA je zabeležena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba

trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primenu sa drugim lekovima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 meseci imali hemoptiziju, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta (engl. Vascular Endothelia Growth Factor - faktor rasta vaskularnog endotela) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da stimuliše formiranje aneurizmi i/ili disekcije arterije. Pre početka primene pazopaniba treba pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizme u anamnezi.

Gastrointestinalne(GI) perforacije i fistula

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi GI perforacija ili fistula (videti odeljak 4.8). Zabeležene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (engl. Vascular Endothelia Growth Factor, VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba doneti na osnovu kliničke procene da li rana normalno zarasta. Lečenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi hipotireoidizma (videti odeljak 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi, pre započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i lečiti je prema standardnoj medicinskojpraksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora (TLS)

Nastnak sindroma lize tumora (engl. tumor lysis syndrome, TLS), uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezan je sa primenom pazopaniba (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od TLS-a su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidratacijom.

Preventivne mere, kao što su lečenje visokih koncentracija mokraćne kiseline i intravenska hidratacija, potrebno je razmotriti pre započinjanja terapije pazopanibom. Pacijente sa rizikom potrebno je pažljivo pratiti i lečiti ako je klinički indikovano.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabeleženi su događaji pneumotoraksa (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma delovanja, pazopanib može imati teške štetne uticaje na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak 5.3), pa ga ne treba primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2godine.

Infekcije

Zabeležena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa brojnim drugim antineoplasticima (uključujući na primer pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, a bezbedna i efikasna kombinovana doza nije ustanovljena za ovimrežimima.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (videti odeljak 4.6).

Interakcije

Zbog rizika odpovećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti druge lekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (videti odeljak 4.5).

Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primene sa ketokonazolom.

Istovremenu primenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Lek Liburadone sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Dejstvo drugih lekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmeniti metabolizampazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primena pazopaniba (400 mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primenu samog pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primene 800 mg pazopaniba kao monoterapije i nakon primene 400 mg pazopaniba primenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/mL) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabeleženoj nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju veću od one zabeležene nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno kao monoterapije.

Istovremenom primenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

Primena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom verovatno je doprinela povećanoj izloženostipazopanibu.

Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primene sa drugim lekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalje smanjenje doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ilitransportera.

Dejstvo pazopaniba na druge lekove

U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK

paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.

Na osnovu vrednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP iP-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, videti niže “Uticajistovremene primene pazopaniba i simvastatina“).

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratimaUGT1A1.

Uticajistovremene primene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava verovatnoću povećanja vrednosti ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je vrednost ALT > 3 puta ULN zabeležen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji simvastatinom javi povećanje vrednosti ALT, treba pratiti smernice za primenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (videti odeljak 4.4). Takođe, istovremenu primenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primene na vrednost ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Uticaj hrane na pazopanib

Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primenjivati najmanje jedan sat pre ili dva sata posle jela.

Lekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primena pazopaniba sa esomeprazolomsmanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primenu pazopaniba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati posle primene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle primene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbegavaju da zatrudne dok primaju terapiju.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba kako bi se izbegla moguća izloženost leku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Bezbednost primene pazopaniba tokom perioda dojenja nije utvrđena. Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u životinjsko mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Liburadone nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvideti štetni uticaji leka na navedene aktivnosti. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osećaju vrtoglavicu, umor ili malaksalost, treba da izbegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procenjivani u smislu ukupne bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak5.1).

Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procenjeni su prilikom sveobuhvatne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak 5.1)

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC ili STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt mozga i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% lečenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju leve komore ipneumotoraks.

Neželjena dejstva sa smrtnim ishodom za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje telesne mase, bol, povećane vrednostialanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata ili tokom postmarketinškog perioda, prema MedDRA sistemu klasifikacije organa, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sledeći način: veoma često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); povremeno ( 1/1000 do < 1/100); retko ( 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne

može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procenjivani su postmarketinški podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj težini.

Tabelarni prikaz neželjenihreakcija

Tabela 2 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškogperioda

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Tabela 3. Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, opisane u STS kliničkim ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog perioda

e Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis

f Učestalost se zasniva na tabeli laboratorijskih vrednosti iz VEG110727 (N=240). Oni su od strane istraživača ređe opisani kao neželjeni događaji nego što to pokazuju tablice laboratorijskih vrednosti.

g Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije leve komore, srčanu insuficijenciju i

restriktivnu kardiomiopatiju

h Učestalost se zasniva naneželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Laboratorijski poremećaji opisani su od strane istraživača kao neželjeni događaji ređe nego što na to ukazuju tablice laboratorijskih vrednosti.

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom koji je prijavljen za pazopanib kod odraslih u odobrenim indikacijama na osnovu podataka od 44 pedijatrijska pacijenta iz studije prve faze ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz studije II faze PZP034X2203 (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a lečenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnihmera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein-kinaze; ostali inhibitoriprotein- kinaze

ATC šifra: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, namenjen za oralnu primenu, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano deluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) -1, -2 i -3; receptore faktora rasta poreklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGFR) -alfa i -beta i receptore faktora matičnih ćelija (engl. stem cell factor receptor, c-KIT), sa vrednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nanomolara, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-beta receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod miševa.

Farmakogenomika

Meta-analizom farmakogenetičkihpodataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, ALT > 5 x ULN – gornje granice referentne vrednosti (NCI CTC Gradus 3) primećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nisu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (videti odeljak 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni parametar praćenja kliničkog ispitivanja bila je procena i upoređivanje dve terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (OS). Ostali ciljevi bili su procena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFalfa. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi koja je dobijala pazopanib i u grupi koja je dobijala placebo (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svetle ćelije (engl. clear cell) ili predominantno histološki svetle ćelije. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima(54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno lečen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno lečenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88%ugrupina placebu) i/iliprethodnuradioterapiju(22%ugrupina pazopanibui15%ugrupina placebu).

Primarna analiza primarnog parametra praćenja PFS zasnovana je na proceni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno lečeni citokinima).

Resorpcija

Nakon oralne primene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima,

dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za medijanu vremena od 3,5 sata (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/mL. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom. Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primenjivati najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (videtiodeljak 4.2).

Primena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primenom cele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primene, povećavaju, nakon primene izmrvljene tablete u odnosu na primenu cele tablete (videti odeljak4.2).

Distribucija

Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije leka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti leka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim delom zavisi od izloženosti samompazopanibu.

Eliminacija

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primenjene doze.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrednostima klirensa kreatinina od 30,8 mL/min do 150 mL/min) pokazuju da je malo verovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, s obzirom na to da nema podataka o primeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Blago

Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (ULN) bez obzira na vrednosti ALT) nakon primene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7). 800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kodpacijenata sa blagimporemećajemparametara jetreu serumu(videtiodeljak4.2).

Umereno

Maksimalna doza pazopaniba koja se toleriše (MTD) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) bila je 200 mg, jednomdnevno. Medijane vrednostiCmax i PIK(0-24) ustanju dinamičkeravnoteže nakonprimene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa očuvanomfunkcijom jetre (videti Tabelu7).

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (videti odeljak4.2).

Teško

Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa očuvanom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 4.2).

Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije jetre

Pedijatrijska populacija

Nakon primene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i PIK) bili su slični onim prethodno prijavljenim kod odraslih pacijenata lečenih sa 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovanona osnovu površinetela, između dece iodraslih.

Pretklinički profil bezbednosti pazopaniba procenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, nokatne ploče, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak telesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posledica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom izloženošću lokalne sluzokože leku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatične lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lek davan pacovima koji nisu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do 14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i poremećaj rasta/sazrevanja organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi 0,1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrednostima PIK-a kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lek počevši od 21. dana postpartalno do 62. dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod povećanim rizikom od uticaja na kostima i zubima u poređenju sa odraslima, pošto su navedene promene, uključujući i inhibiciju rasta (skraćene udove), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrednostima PIK kod odraslih osoba) (videti odeljak 4.4).

Plodnost, reproduktivna i teratogena dejstva

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se primenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je više od 300 puta niža od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu telesnu masu ploda i kardiovaskularnu malformaciju. Kod glodara je primećeno i smanjenje žutog tela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali je primećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod izloženosti koja je 0,3 puta izloženosti kod ljudi na osnovuPIK.

Genotoskičnost

Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje (Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova). Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a koji je u malim količinama prisutan i u finalnoj supstanci leka, nije pokazao mutageno dejstvo na Ames-ovom testu, ali je pokazao genotoksičnost prilikom ispitivanja limfoma kod miševa i kod in vivo ispitivanja mikronukleusa kod miševa.

Karcinogenost

U dvogodišnjim studijama karcinogenosti pazopaniba primećen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma za ove nalaze, ne smatra se da predstavljaju povećanje rizika karcinogenosti za pacijente koji uzimaju pazopanib.

Liburadone, 200 mg, film tablete Jezgro tablete:

Magnezijum-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Povidon (K30);

Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film (obloga) tablete: Hipromeloza; Makrogol400; Polisorbat80;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, crveni.

Liburadone, 400 mg, film tablete Jezgro tablete:

Magnezijum-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Povidon (K30);

Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film(obloga) tablete: Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Makrogol400;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172). Polisorbat80.

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Liburadone, 200 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Liburadone, 400 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Liburadone pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Deluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lek Liburadonese koristi kod odraslih osoba za lečenje:

- raka (kancera) bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na drugeorgane;

- određenih tipova sarkoma mekog tkiva, koji je vrsta raka koji zahvata vezivna tkiva organizma. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili ostalim tkivima koja podržavaju, okružuju i štiteorgane.

Lek Liburadone ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na pazopanib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeneu odeljku 6).

Proverite sa Vašim lekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Liburadoneukoliko: - imate srčano oboljenje;

- imate oboljenje jetre;

- ste imali srčanu slabost (insuficijenciju srca) ili srčani udar; - ste ranije imali kolaps pluća;

- ste nekada imali problema sa krvarenjem, krvnim ugrušcima ili suženjemarterija;

- ste imali problema sa želucem ili crevima, kao što su na primer perforacije (otvori) ili fistule (abnormalni prolazi koje se formiraju između delova creva);

- imate problema sa štitastomžlezdom; - imate problema sa funkcijom bubrega;

- imate ili ste imali aneurizmu (uvećanje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda.

Proverite sa Vašim lekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas. Vaš lekar će odlučiti da li Vam lek Liburadone odgovara. Možda će biti potrebno uraditi dodatna ispitivanja kako bi se proverilo da li Vaše srce i jetra rade kako treba.

Visok krvni pritisak i lek Liburadone

Lek Liburadonemože da povisi krvnipritisak. Lekar ćeproveravati Vaš krvnipritisakpre negoštouzmete lek Liburadone i tokom terapije. Ukoliko Vam je krvni pritisak povišen, lekar će Vam propisati lekove za njegovo snižavanje.

- Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate visok krvnipritisak.

Ukoliko treba da budete podvrgnuti hirurškoj intervenciji

Lekar će prestati da Vam daje lek Liburadone najmanje 7 dana pre operacije, s obzirom na to da lek može uticati na zarastanje rana. Terapiju ćete nastaviti nakon što rana zaraste adekvatno.

Stanja o kojima treba da vodite računa

Lek Liburadone može da pogorša neka stanja ili da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Da biste smanjili rizik od pojave bilo kakvih problema tokom primene leka Liburadone, morate obratiti pažnju na pojavu određenih simptoma. Videti odeljak 4.

Deca i adolescenti

Lek Liburadone se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Još uvek nije poznato koliko dobro lek deluje u ovoj starosnoj grupi. Pored toga, lek ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine, zbog bezbednosti primene.

Drugi lekovi i lek Liburadone

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se takođe odnosi na biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Neki lekovi mogu uticati na delovanje leka Liburadone ili mogu da potenciraju pojavu neželjenih dejstava. Lek Liburadone može takođe da utiče na delovanje drugih lekova. Tu spadaju:

- klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, telitromicin, vorikonazol (koji se koriste u lečenju infekcija);

- atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir (koriste se u lečenju HIVinfekcije); - nefazodon (koristi se u lečenjudepresije);

- simvastatin i verovatno ostali statini (koriste se u lečenju povećane koncentracijeholesterola);

- lekovi koji smanjuju kiselost želudačnog sadržaja. Lekovi koje koristite za snižavanje kiseline u želucu (inhibitori protonske prompe, antagonisti H2-receptora ili antacidi) mogu uticati na način uzimanja leka Liburadone.

Molimo Vas, konsultujte Vašeg lekara ili medicinsku sestru zasavet.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceutaukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova.

Uzimanje leka Liburadone sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Liburadone sa hranom, jer hrana utiče na resorpciju leka. Lek uzimajte najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (videti odeljak 3).

Nemojte piti sok od grejpfruta za vreme lečenja lekom Liburadone, jer se tako povećava mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Liburadone se ne preporučuje trudnicama. Nije poznato dejstvo leka Liburadoneu toku trudnoće. - Obavestite Vašeglekara ukoliko ste trudni ili planirate dazatrudnite

- Koristite pouzdane metode kontracepcije, tokom terapije lekom Liburadone i najmanje dve nedelje nakon prekida terapije, da biste sprečilitrudnoću.

- Ukoliko ipak ostanete trudni tokom lečenja lekom Liburadone, obavestite Vašeglekara.

Tokom lečenja lekom Liburadone nemojte da dojite bebu. Nije poznato da li sastojci leka Liburadone prelaze u majčino mleko. Razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija), a čije partnerke su trudne ili mogu da ostanu trudne (uključujući i one koje koriste druge metode kontracepcije), moraju da koriste kondome tokom polnih odnosa dok uzimaju lek Liburadonei najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze leka.

Terapija lekom Liburadone može uticati na plodnost. Razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Liburadone može imati neželjena dejstva koja utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

- Izbegavajte da voziteiliupravljatemašinama ako osećatevrtoglavicu,umor ilislabost, iliakoosećate kako imate manjakenergije.

Lek Liburadone sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

Uobičajena doza je 800 mg pazopaniba jednom dnevno (dve film tablete leka Liburadone od 400 mg ili četiri film tablete leka Liburadone 200 mg). Ovo je maksimalna dnevna doza. Ukoliko se pojave neželjena dejstva, Vaš lekar može smanjiti dozu.

Kada uzeti lek

Ne uzimajte lek Liburadone sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata posle obroka, ili jedan sat pre obroka. Na primer, možete ga uzeti dva sata posle doručka ili jedan sat pre ručka. Uzmite lek Liburadone otprilike u isto vreme svakogdana.

Progutajte cele tablete jednu po jednu, sa vodom. Tablete nemojte lomiti ni drobiti, s obzirom na to da to utiče na resorpciju leka i može da poveća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Liburadone nego što treba

Ako uzmete više tableta nego što bi trebalo, obratite se za savet Vašem lekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanjeleka ili ovo Uputstvoza lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Liburadone

Ne uzimajte duplu dozu da bi ste nadoknadili propuštenu dozu. Jednostavno uzmite sledeću dozu leka u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Liburadone

Nemojte samostalno prestati sa primenom leka Liburadone

Uzimajte lek Liburadone onoliko dugo koliko Vam lekar preporučuje. Nemojte prestajati sa uzimanjem leka osim ukoliko Vam je lekar to preporučio.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Otok mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

Lek Liburadone u retkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi uključuju:

- gubitak sposobnosti govora - promene vida

- epileptičnenapade

- konfuziju (zbunjenost) - visok krvnipritisak

Prekinite sa primenom leka Liburadone i odmah potražite pomoć lekara u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od navedenih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadni i teški porast krvnogpritiska)

Lek Liburadone može u nekim slučajevima da dovede do iznenadnog i teškog porasta krvnog pritiska. Ovo je poznato kao hipertenzivna kriza. Vaš lekar će pratiti Vaš krvni pritisak tokom uzimanja leka Liburadone.

Znaci i simptomi hipertenzivne krize mogu uključivati: - jakbol ugrudima

- jaku glavobolju - zamućenvid

- konfuziju (zbunjenost) - mučninu

- povraćanje

- tešku napetost(uznemirenost) - nedostatakdaha

- epileptičnenapade - nesvesticu

Prekinite sa primenom leka Liburadone i odmah potražite pomoć lekara u slučaju da imate hipertenzivnu krizu.

Problemi sa srcem

Rizik od pojave ovih neželjenih reakcija može biti veći kod osoba koje već imaju problem sa srcem ili koje uzimaju druge lekove. Bićete praćeni tokom uzimanja leka Liburadone na pojavu bilo kog problema sa srcem.

Poremećaj srčane funkcije/srčanaslabost (insuficijencija), srčani udar

Lek Liburadone može da utiče na to koliko dobro Vaše srce pumpa krv ili može da poveća verovatnoću da imate srčani udar. Znaci i simptomi uključuju:

- nepravilne ili brze otkucajesrca - brzo treperenje u Vašemsrcu

- nesvesticu

- bol u grudima ilipritisak

- bol u Vašim rukama, leđima, vratu ilivilici - nedostatakdaha

- otok noge

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Promene u srčanom ritmu (produženje QT intervala)

Lek Liburadone može uticati na srčani ritam što kod nekih osoba može dovesti do potencijalno ozbiljne srčane tegobe poznate pod imenom torsade de pointes. Ovo može rezultovati velikim brojem otkucaja srca, što može dovesti do iznenadnog gubitka svesti.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite neobične promene otkucaja srca, na primer ubrzano ili previše sporo kucanje srca.

Šlog (moždani udar)

Lek Liburadonemože da poveća verovatnoću da imate šlog (moždani udar). Znaci i simptomi šloga mogu da uključuju:

- utrnulost ili slabost jedne strane Vašegtela - otežangovor

- glavobolju - vrtoglavicu

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvarenje

Lek Liburadone može da izazove teško krvarenje u probavnom sistemu (na primer u želucu, jednjaku, rektumu ili crevima) ili krvarenje u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu, mada je to manje česta pojava. Simptomi uključuju:

- pojavu krvi u stolici ili stolice crneboje - pojavu krvi u mokraći

- bol uželucu

- iskašljavanje ili povraćanjekrvi

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Otvori (proboji) i fistule

Lek Liburadone može da izazove cepanje (proboj) u Vašem želucu ili zidu creva ili razvoj neuobičajenih veza između dva dela Vašeg probavnog sistema (fistula). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

- težak bol ustomaku

- mučninu i/ilipovraćanje

- povišenu telesnu temperaturu

- nastanak otvora (proboja) u želucu, crevima ili utrobi iz koga se oslobađa krvav gnoj ili gnoj neprijatnogmirisa

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa jetrom

Lek Liburadone može da izazove probleme sa Vašom jetrom koji mogu da se razviju u ozbiljna stanja kao što je poremećaj funkcije jetre i insuficijencija jetre, koja mogu imati smrtni ishod. Vaš lekar će pratiti Vaše vrednosti enzima jetre tokom uzimanja leka Liburadone. Znaci da Vaša jetra možda ne radi kako treba mogu da uključuju:

- žuta prebojenost kože ili beonjača(žutica) - tamnu mokraću

- umor

- mučninu

- povraćanje

- gubitakapetita

- bol u desnom delu Vašeg želuca (stomaka) - lako stvaranjemodrica

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Lek Liburadone može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u Vašim venama, naročito u Vašim nogama (duboka venska tromboza ili DVT), koji takođe mogu dospeti u Vaša pluća (plućna embolija). Znakovi i simptomi mogu da uključuju:

- oštar bol ugrudima - nedostatakdaha

- ubrzanodisanje - bol unozi

- oticanje Vaših ruku i šaka ili nogu istopala

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Lek Liburadone može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u bubrezima i mozgu koji su praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija koje su uključene u zgrušavanje krvi (trombotična mikroangiopatija, TMA). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

- lako stvaranjemodrica - visok krvnipritisak

- povišenu telesnu temperaturu - konfuziju (zbunjenost)

- ošamućenost

- epileptičnenapade

- smanjenoizlučivanje mokraće

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora

Lek Liburadone može izazvati ubrzano raspadanje ćelija raka što dovodi do sindroma lize tumora, koji kod nekih ljudi može imati smrtni ishod. Simptomi mogu uključivati nepravilan rad srca, epileptične napade, konfuziju, grčeve ili spazme mišića ili smanjenje izlučivanja urina.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Infekcije

Tokom uzimanja leka Liburadone mogu da Vam se pojave infekcije koje potencijalno mogu postati ozbiljne. Simptomi infekcija mogu da uključuju:

- povišenu telesnu temperaturu

- simptome nalik gripu kao što je kašalj, umor i bolovi u telu koji neprolaze - nedostatak daha i/ilizviždanje

- bol tokom mokrenja

- posekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, natečene ilibolne

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Zapaljenje pluća

Lek Liburadone u retkim slučajevima može da izazove zapaljenje pluća (intersticijalnu bolest pluća, pneumonitis) koja kod nekih osoba može imati smrtni ishod. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili kašalj koji ne prolazi. Tokom terapije lekom Liburadone, vršiće se provere stanja Vaših pluća.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa štitastom žlezdom

Lek Liburadone može da smanji količinu hormona štitaste žlezde koji se stvara u Vašem telu. To može dovesti do povećanja telesne mase ili umora. Tokom terapije lekom Liburadone redovno će Vam se kontrolisati koncentraciju hormona štitaste žlezde.

Obavestite Vašeg lekarau slučaju da primetite značajno povećanje telesne mase ili umor.

Zamućen ili oslabljen vid

Lek Liburadone može dovesti do odvajanja ili rascepa omotača na zadnjem delu oka (odvajanje ili rascep mrežnjače). Ovo može rezultirati zamućenjem ili slabljenjem vida.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo kakvu promenu u Vašem vidu.

Moguća neželjena dejstva (uključujući moguća ozbiljna neželjena dejstva koja su u odgovarajućoj kategoriji učestalosti).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - visok krvnipritisak

- proliv

- mučnina ilipovraćanje - bol ustomaku

- gubitakapetita

- smanjenjetelesnemase

- poremećaj ili gubitak čulaukusa - bol uustima

- glavobolja

- boluzrokovan tumorom

- nedostatak energije, osećaj slabosti iliumora - promena bojekose

- neuobičajeni gubitak ili proređivanjekose - gubitak pigmenta kože

- kožni osip koji može uključivati i perutanjekože

- crvenilo i oticanje dlanova ruku i tabana nanogama

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće: - povećanje vrednosti enzima jetre

- smanjenje vrednosti albumina ukrvi - proteini umokraći

- smanjenje broja krvnih pločica (ćelija koje učestvuju u zgrušavanjukrvi) - smanjenje broja belih krvnihzrnaca

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - poremećaj varenja, nadutost,gasovi

- krvarenje iznosa

- suva usta ili rane uustima - infekcije

- neuobičajena pospanost

- teškoće sa spavanjem

- bol u grudima, nedostatak daha, bol u nogama i otok nogu/stopala. Ovo mogu biti znaci krvnog ugruška u Vašem organizmu (tromboembolizam). Ukoliko se od krvnog ugruška odvoji deo, on može putovati do Vaših pluća, što može ugroziti život i čak imati smrtniishod.

- srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi kroz telo (poremećaj funkcijesrca) - usporeni otkucajisrca

- krvarenje u ustima, rektumu iliplućima - vrtoglavica

- zamagljenvid - naletivrućine

- oticanje lica, šaka, gležnjeva, stopala ili očnih kapaka usled nakupljanjatečnosti - bockanje, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ilistopala

- poremećaji kože, crvenilo, svrab, suvoćakože - poremećajinoktiju

- osećaj žarenja, bridenja, svraba ili peckanjakože - osećaj hladnoće praćendrhtavicom

- preteranoznojenje - dehidratacija

- bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili grudima, grčevimišića - promuklost

- nedostatakdaha - kašalj

- iskašljavanje krvi - štucanje

- kolaps pluća, kada je vazduh zarobljen u prostoru između pluća i grudnog koša, koji često uzrokuje nedostatak daha (pneumotoraks)

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće: - smanjena aktivnost štitastežlezde

- poremećaj funkcijejetre

- povećanje koncentracijebilirubina (supstance koju proizvodi jetra) - povećanje vrednosti lipaze (enzima koji učestvuje uvarenju)

- porast kreatinina (supstance koja se proizvodi umišićima)

- promena koncentracije drugih supstanci/enzima u krvi. Vaš lekar će Vas obavestiti o rezultatima analizekrvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - moždaniudar

- privremeno slabljenje dotoka krvi u mozak (tranzitorni ishemijskiatak)

- prekid snabdevanja jednog dela srca krvlju ili srčani udar (infarkt miokarda) - delimični prekid snabdevanja jednog dela srca krvlju (ishemijamiokarda)

- krvni ugrušci praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih zrnaca i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombotična mikroangiopatija, TMA). Oni mogu oštetiti organe, kao što su mozak ibubrezi.

- povećanje broja crvenih krvnihzrnaca

- iznenadni nedostatak vazduha, posebno ako je praćen oštrim bolom u grudima i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija)

- teško krvarenje u sistemu organa za varenje (kao što su: želudac, jednjak, ili creva) ili bubrezima, vagini i mozgu

- poremećaj srčanog ritma (produžetak QTintervala) - otvor (perforacija) u želucu ilicrevima

- neuobičajene veze koje se formiraju između delova creva(fistula) - obilne ili neredovnemenstruacije

- iznenadno naglo povećanjekrvnog pritiska (hipertenzivna kriza) - zapaljenje gušterače(pankreatitis)

- zapaljenje jetre, poremećaj rada ili oštećenjejetre - pojava žute prebojenosti kože i beonjača(žutica)

- zapaljenjetrbušne maramice(peritonitis) - curenje iz nosa

- osip koji može biti praćen svrabom ili zapaljenjem (mrlje u nivou ili iznad nivoa kože ili plikovi) - učestali pokreticreva

- povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost - smanjena osetljivost, naročitokože

- rane na koži koje ne zarastaju (čir na koži)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - zapaljenjepluća (pneumonitis)

- proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili pucanje zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterija)

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka): - sindrom lize tumora koji je rezultat brzog raspadanja ćelija raka

- slabost (insuficijencija) jetre

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne smete koristiti lek Liburadone posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“ i bočicinakon „EXP:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekLiburadone

Aktivna supstanca je pazopanib (u obliku pazopanib-hidrohlorida).

Liburadone, 200 mg, film tablete

Jedna filmtableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib-hidrohlorida).

Liburadone, 400 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib-hidrohlorida).

Pomoćne supstance: Liburadone, 200 mg, film tablete

Jezgro tablete: magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film (obloga) tablete: hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Liburadone, 400 mg, film tablete

Jezgrotablete: magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film (obloga) tablete: hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Liburadone i sadržaj pakovanja

Liburadone, 200 mg, film tablete

Ružičasta film tableta, duguljastog oblika, sa ravnom površinom na jednoj strani i sa utisnutom oznakom „200” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Liburadone, 400 mg, film tablete

Ružičasta film tableta, duguljastog oblika, sa ravnom površinom na jednoj strani i sa utisnutom oznakom „400” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazijedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

RHEI LIFE DOO, Beogradskog bataljona 4, Beograd-Čukarica

Proizvođač:

PHARMACARE PREMIUM LTD., HHF003, Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebbugia, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Avgust, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Liburadone, film tablete, 30 x (200 mg):000461260 2023 od 28.08.2025.

Liburadone, film tablete, 60 x (400 mg):000461261 2023 od 28.08.2025.