Frontient® 400mg film tableta

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC)

Lek Frontient je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (engl. Soft-Tissue Sarcoma, STS)

Lek Frontient je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 meseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbednost su utvrđenesamo u određenim histološkim podtipovima STS (videti odeljak 5.1).

Terapiju lekom Frontient treba da započne isključivo lekar sa iskustvom u primeni lekova za terapiju karcinoma.

1 od 31

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Dozu treba prilagoditi (niža ili viša doza) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se kontrolisale neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne sme da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Bezbednost i efikasnost primene pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1. i 5.2, međutim ne može se dati preporuka o doziranju.

Stariji pacijenti

Podaci o primeni pazopaniba kod pacijenata starosti 65 godina i više su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti pazopaniba između ispitanika starosti najmanje 65 godina i mlađih ispitanika. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osetljivosti kod nekih starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Malo je verovatno da će oštećenje funkcije bubrega imati klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na nisku ekskreciju pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (videti odeljak 5.2). Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min. Potreban je oprez kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, s obzirom na to da nema iskustva o primeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Pre započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (definisano ili kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili povećane vrednosti bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) bez obzira na vrednosti ALT). Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 5.2).

Primena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednosti ALT).

Videti odeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i prilagođavanje doze kod pacijenata sa hepatotoksičnošću uzrokovanomprimenom leka.

Način primene

2 od 31

Pazopanib je namenjen za oralnu primenu. Potrebno je uzimati ga bez hrane, najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka (videti odeljak 5.2). Film tablete treba uzimati sa vodom, cele, bez lomljenja ili mrvljenja (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dejstvo na jetru

Tokom primene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i one sa smrtnim ishodom). Pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (bilo normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do najviše 1,5 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primena smanjene doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrednost bilirubina > 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu pri primeni doze od 200 mg kod ovih pacijenata je značajno smanjena, ali i znatno varira, uz vrednosti koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbedile klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrednosti transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i bilirubina (videti odeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3 puta ULN) do teškog (> 8 puta ULN) povećanja vrednosti ALT. Pacijenti koji su nosioci HLA-B*57:01 alela imaju povećan rizik od povećanja vrednosti ALT koja su povezana sa primenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ili starost (videti odeljak 5.1).

Testovefunkcije jetre iz seruma treba sprovoditi pre započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3, 5, 7. i 9. nedelji terapije, posle toga u 3. i 4. mesecu terapije uz dodatna ispitivanja kada je to klinički indikovano. Redovna ispitivanja treba nastaviti posle 4. meseca terapije.

Videti Tabelu 1 za smernice za prilagođavanje doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrednošću bilirubina ≤ 1,5 puta ULN i početnim vrednostima AST i ALT ≤ 2 puta ULN:

Tabela 1: Prilagođavanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenom leka

3 od 31

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za povećanje vrednosti ALT (videti odeljak 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeležena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Pre započinjanja terapije pazopanibom potrebno je da krvni pritisak bude dobro kontrolisan. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i to treba često ponavljati da bi se obezbedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) su se javljale veoma rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedelja). Potrebno je kontrolisati krvni pitisak i lečiti ga bez odlaganja primenom antihipertenzivne terapije i prilagođavanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje smanjene dozezasnovano na kliničkoj proceni) (videti odeljke 4.2 i 4.8). Primenu pazopaniba treba trajno obustaviti ukoliko su hipertenzivne krize dokazane ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i smanjenja doze pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Zabeleženi su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati smrtni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitiallungdisease, ILD)/pneumonitis

Zabeležena je ILD udružena sa primenom pazopaniba koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju pazopanibom kod pacijenata kod kojih se razvila ILD ili pneumonitis.

4 od 31

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Bezbednost i farmakokinetika pazopaniba nisu ispitivane kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija leve komore (engl. left ventricular ejectionfraction, LVEF) manja od referentnih vrednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (videti odeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i tokom perioda praćenja. Poremećaj funkcije miokarda se javio kod 13% (47/362) ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) ispitanika u grupi koja je primala sunitinib. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod 0,5% ispitanika u obe grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabeležena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je LVEF meren nakon početka ispitivanja i u periodu praćenja, zabeleženo je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi koja primala pazopanib u poređenju sa 3% (1/39)ispitanika u placebo grupi.

Faktori rizika

Trinaest od 15 ispitanika u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III imalo je i hipertenziju, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca (engl. after-load) da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom.

Devedeset devet procenata pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući pomenutih 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.

Ishod

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do delimičnog oporavka (u okviru opsega normalnih vrednosti, ali > 5% ispod početnih vrednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.

Lečenje

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom odeljku) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procena LVEF, pre započinjanja terapije, kao i periodično tokom same terapije.

Produženje QT intervala i torsade de pointes

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (videti odeljak 4.8). Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.

Arterijska tromboza

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su slučajevi infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su slučajevi sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji imaju trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primena pazopaniba kod pacijenata koji su imali jedan događaj u prethodnih 6 meseci. Odluku o terapiji treba doneti na osnovu procene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

5 od 31

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom. Iako su zabeleženi i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).

Trombotična mikroangiopatija (engl. thrombotic microangiopathy, TMA)

Pojava TMA je zabeležena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primenu sa drugim agensima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 meseci imali hemoptiziju, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Aneurizme i disekcijearterija

Upotreba inhibitora VEGF puta (engl. Vascular Endothelia Growth Factor - faktor rasta vaskularnog endotela) kod pacijenta sa ili bez hipertenzije može podstaći nastanak aneurizmi i/ili disekcija arterija. Pre početka terapije pazopanibom, ovaj rizik treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizmeu istoriji bolesti.

Gastrointestinalne(GI) perforacije i fistula

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi GI perforacija ili fistula (videti odeljak 4.8). Zabeležene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba doneti na osnovu kliničke procene da li rana normalno zarasta. Lečenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi hipotireoze (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije pazopanibom preporučuje se laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i lečiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome,TLS)

Pojava sindroma lize tumora, uključujući TLS sa smrtnim ishodom, povezana je sa upotrebom pazopaniba (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave TLS su oni sa tumorima koji brzo rastu, velikim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidratacijom. Pre uvođenja pazopaniba treba razmotriti preventive mere, kao što je lečenje povećanih koncentracija mokraćne kiseline i

6 od 31

intravenska nadoknada tečnosti. Pacijente kod kojih postoji rizik treba pažljivo pratiti i lečiti u skladu sa kliničkim indikacijama.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabeleženi su slučajevi pneumotoraksa (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma delovanja, pazopanib može ozbiljno uticati na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak 5.3), te se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.

Infekcije

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Kombinacija sa drugomsistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa brojnim drugim antineoplastičnim terapijama (uključujući, na primer, pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog zabrinutosti oko povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, pa bezbedna i efikasna kombinacija doza navedenih terapija nije utvrđena.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (videti odeljak 4.6).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti mogućnost istovremene primene drugih lekova koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal da inhibirajuCYP3A4, P-gp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (videti odeljak 4.5).

Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primene sa ketokonazolom.

Istovremenu primenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronozil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, odnosno suštinskije,,bez natrijuma”.

Uticajdrugih lekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan putem CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmeniti metabolizam pazopaniba.

7 od 31

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primena pazopaniba (400 mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primenu pazopaniba kao monoterapije (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primene 800 mg pazopaniba kao monoterapije i nakon primene 400 mg pazopaniba zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/mL) ukazalo je na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhibitora smanjenje doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata dovesti dosistemske izloženosti sličnoj onoj, zabeleženoj nakon primene 800 mg pazopaniba kao monoterapije jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku izloženost veću od one zabeležene nakon primene 800 mg pazopaniba kao monoterapije.

Istovremenom primenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

Primena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom verovatno je doprinela povećanoj izloženosti pazopanibu.

Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorima CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se takođe izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju pazopaniba u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna druga medicinski prihvatljiva terapijska opcija snažnom CYP3A4 inhibitoru, dozu pazopaniba treba smanjiti na 400 mg dnevno tokom istovremene primene. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija, a ukoliko se jave neželjene reakcije koje su moguće povezane sa primenom leka, može serazmotriti dodatnosmanjenje doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu smanjiti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.

Uticajpazopaniba na druge lekove

U in vitro studijama sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju (engl. human PXR assay). U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i

8 od 31

povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrofan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.

Na osnovu vrednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti ukupnom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, videti u daljem tekstu ”Uticajistovremene primene pazopaniba i simvastatina”).

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronozil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom u dozi od 250 mg/m2 i irinotekanom u dozi od 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije bio uvek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na dispoziciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Uticajistovremene primene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava učestalost porasta ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT > 3 puta ULN zabeležen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji simvastatinom javi porast ALT, treba pratiti smernice za primenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (videti odeljak 4.4). Takođe, istovremenu primenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno sprovoditijer nema dovoljno dostupnih podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primene na vrednost ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Uticajhrane na pazopanib

Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primenjivati najmanje jedansat pre ili dva sata posle jela.

Lekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primenu pazopaniba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbegavati. Ukoliko je medicinski neophodna istovremena primena pazopaniba sa inhibitorom protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI), preporučuje se primena pazopaniba bez hrane, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je medicinski neophodna istovremena primena pazopaniba sa antagonistom H2-receptora, pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati posle primene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle primene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Trudnoća/kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

9 od 31

Pazopanib ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni tokom terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da tokom terapije i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba koriste efektivnu kontracepciju i da izbegavaju da zatrudne dok su na terapijipazopanibom.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste prezervative tokom seksualnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba kako bi se izbegla moguća izloženost leku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Bezbednost primene pazopaniba tokom perioda dojenja nije utvrđena. Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nisu dostupni podaci o izlučivanju pazopaniba u mleko životinja. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom terapije pazopanibom.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može uticati na plodnost muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Lek Frontient nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne može se predvideti štetan uticaj leka na navedene aktivnosti. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osećaju vrtoglavicu, umor ili slabost, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog RCC ispitivanja (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su analiziraniu smislu proceneukupne bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak 5.1).

Zbirni podaci iz pivotalnog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) analizirani su prilikom sveobuhvatne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija za procenu bezbednostin=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak 5.1).

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije zabeležene u RCC ili STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt mozga i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i plućno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% lečenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju leve komore i pneumotoraks.

Događaji sa smrtnim ishodom za koje se smatralo da bi mogli biti u vezi s pazopanibom obuhvatali su gastrointestinalno krvarenje, plućno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni

10 od 31

osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje telesne mase, bol, povećane vrednosti alanin aminotransferaze i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod ispitanika sa RCC i STS ili tokom postmarketinškog perioda, prema MedDRA sistemu klasifikacije organa, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Takođe su procenjivani postmarketinški podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2: Neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda

11 od 31

12 od 31

13 od 31

14 od 31

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Tabela 3: Neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene u STS kliničkim ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog perioda

15 od 31

16 od 31

17 od 31

18 od 31

hUčestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Poremećajelaboratorijskih vrednosti istraživači su ređeprijavljivali kao neželjenedogađajenego što na to ukazuju tabele laboratorijskih vrednosti.

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom koji je prijavljen pri primeni pazopaniba kod odraslih u odobrenim indikacijama na osnovu podataka od 44 pedijatrijska pacijenta iz prve faze studije ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz druge faze studije PZP034X2203 (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a lečenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori proteinkinaze; ostali inhibitori proteinkinaze

ATC šifra: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, lek koji se primenjuje oralno, je snažan inhibitor tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano deluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) -1, -2 i -3; receptore faktora rasta poreklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGFR)-alfa i -beta i receptore faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nanomolara, redom. U pretkliničkim eksperimentima pazopanib je vršio dozno zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-beta receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod miševa.

Farmakogenomika

U farmakogenetičkoj meta-analizi podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima, ALT >5 puta ULN (NCI CTC Gradus 3) primećeno je kod 19% nosilaca

19 od 31

alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nisu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta bili su nosioci HLA-B*57:01 alela (videti odeljak 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procena i upoređivanje dve terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) a glavni sekundarni parametar praćenja ishoda bio je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ostali ciljevi bili su procena ukupne stope odgovora i trajanja odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno jednom primili terapiju na bazi IL-2 ili INF-alfa. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi koja je dobijala pazopanib i u grupi koja je dobijala placebo (ECOG 0: 42% prema 41%, ECOG 1: 58% prema 59%). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svetle ćelije (engl. clear cell) ili predominantno histološki svetle ćelije. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).

Sličan udeo pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno nije primao terapiju ili je prethodno lečen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno lečenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan udeo pacijenata u svakoj grupi je prethodno podvrgnut nefrektomiji (89% u grupi na pazopanibu i 88 % u grupi na placebu) i/ili je prethodno podvrgnut radioterapiji (22% u grupi koja je dobijala pazopanib i 15% u grupi koja je dobijala placebo).

Primarna analiza primarnog parametra praćenja ishoda PFS zasnovana je na proceni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno lečeni citokinima).

Tabela 4: Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocene (VEG105192)

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno lečena citokinima) (VEG105192)

20 od 31

x osa, meseci; y osa, procenat bez progresije bolesti; pazopanib —―— (N = 290) medijana 9,2 meseca; placebo -------(N = 145) medijana 4,2 meseca; hazard ratio = 0,46, interval pouzdanosti 95 % (0,34; 0,62),

p < 0,0000001

21 od 31

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)

x osa, meseci; y osa, procenat bez progresije bolesti; pazopanib —―— (N = 155) medijana 11,1 mesec; placebo ------- (N = 78) medijana 2,8 meseci; hazard ratio = 0,40, interval pouzdanosti 95 % (0,27; 0,60), p < 0,0000001

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja je prethodno lečena citokinima (VEG105192)

x osa, meseci; y osa, procenat bez progresije bolesti; pazopanib —―— (N = 135) medijana 7,4 meseca; placebo -------(N = 67) medijana 4,2 meseca; hazard ratio = 0,54, interval pouzdanosti 95 % (0,35; 0,84), p < 0,001

Prema nezavisnoj analizi (VEG105192), kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedelja, a medijana trajanja odgovora iznosila je 58,7 nedelja.

Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 meseci i 20,5 meseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib odnosno placebo grupu. Moguće je da postoji pristrasnost u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon progresije bolesti.

22 od 31

Šezdeset šest procenata pacijenata na placebu primalo je terapiju nakon ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.

Nisu uočene statistički značajne razlike između terapijskih grupa u smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom svetlih ćelija bubrega, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 meseci.

Bezbednost, efikasnost i kvalitet života tokom lečenja pazopanibom naspram sunitiniba su procenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG 108844).

U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim RCC, a koji nisu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su da primaju ili 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedeljno davanje terapije nakon čega slede dve nedelje bez terapije.

Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da proceni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obe terapijske grupe. Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu (engl. screening) su bile uravnotežene između obe terapijske grupe pri čemu je većina pacijenata imala histološki svetle ćelije i bolest stadijuma IV.

Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni parameter praćenja ishoda PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) od 95% za hazard ratio bila manja od protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5: Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)

23 od 31

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za ukupnu populaciju (VEG108844)

Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata hazard ratio 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procena hazard ratio bila viša od 1,25; tj. kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), sa početnom vrednosti LDH > 1,5 puta ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i sa MSKCC: nizakrizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937;2,313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbednost pazopaniba kod STS procenjena je u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom, pivotalnom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano da dobija 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da učestvuju u ovom kliničkom ispitivanju, pa se zbog toga efikasnost i bezbednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.

Sledeći tipovi tumora su bili pogodni:

fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori), takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, inflamatorni MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletni mišići (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), neizvesne diferencijacije (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEC-omi (engl. perivascular epithelioid cell tumour), sarkomi intime), maligni tumori omotača perifernih nerava, nediferencirani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije klasifikovani (engl. not otherwise specified, NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nisu navedeni kao oni koji nisu pogodni).

Sledeći tipovi tumora nisu bili pogodni:

adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu ni alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (engl. primitive neuroectodermal tumours, PNET), GIST (engl. gastrointestinal stromal tumor), dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mešoviti mezodermalni tumori uterusa.

24 od 31

Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz pivotalnog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen kako bi se dopustila dalja klinička ispitivanja.

Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 meseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 meseci od (neo)adjuvantne terapije.

Pre uključivanja u ispitivanje, 98% ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid, a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemioterapijskih lekova.

Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma SZO (engl. WHO performance status (WHO PS)) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42%u placebo grupii 45% u pazopanib grupi). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma poslednje kontrole ili smrti) bila je slična u obe ispitivane grupe: 9,36 meseci za placebo grupu [opseg od 0,69 do 23,0 meseca] i 10,04 meseci za pazopanib grupu [opseg od 0,2 do 24,3 meseca].

Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.

25 od 31

Tabela 6: Ukupni rezultati efikasnosti kod STS prema nazavisnoj proceni (VEG110727)

Slično poboljšanje u PFS zasnovano na proceni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).

26 od 31

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod STS prema nezavisnoj proceni za ukupnu populaciju (VEG110727)

U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja (280/369) (HR 0,87; 95% CI 0,67; 1,12 p=0,256), nisu uočene značajne razlike u OS između dve terapijske grupe.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba sprovedeno je kod 44 pedijatrijska pacijenta sa različitim rekurentnim ili refraktarnim solidnim tumorima. Primarni cilj je bio da se ispita maksimalna doza koja se toleriše (engl. maximum tolerated dose, MTD), bezbednosni profil i farmakokinetička svojstva pazopaniba kod dece. Medijana trajanja izloženosti u ovoj studijibila je 3 meseca (1-23 meseca).

Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopaniba sprovedeno je kod57 pedijatrijskih pacijenata sa refraktarnim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (N=12), sarkome mekog tkiva koji nisu rabdomiosarkom (N=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (N=10), osteosarkom (N=10), neuroblastom (N=8) i hepatoblastom (N=6). Studija je bila monoterapijska, nekontrolisana, otvorenog dizajna, sa ciljem utvrđivanja terapijske aktivnostipazopaniba kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do <18 godina. Pazopanib je primenjivan dnevno u obliku tableta u dozi od 450 mg/m2/dozi ili kao oralna suspenzija u dozi od 225 mg/m2/dozi. Maksimalna dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti u ovoj studijibila je 1,8 meseci(1 dan- 29 meseci).

Rezultati ove studije nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u odgovarajućoj pedijatrijskoj populaciji. Zbog toga se pazopanib ne preporučuje za terapiju ovih tumora kod pedijatrijske populacije (videtiodeljak 4.2 za informacije o upotrebiu pedijatrijskoj populaciji).

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži pazopanib u svimpodgrupama pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svetlih ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

27 od 31

Resorpcija

Nakon oralne primene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za medijanu vremena od 3,5 sati (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma*h/mL. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom. Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primenjivati najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (videti odeljak 4.2).

Primena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećala je PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax bilokraće za približno dva sata, u poređenju sa primenom cele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primene izmrvljene tablete povećavaju u odnosu na primenu cele tablete (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje pazopaniba in vivo za protein humane plazme je bilo veće od 99% i nije zavisilo od koncentracije leka u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija

Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnom potentnošću kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim delom zavisi od izloženosti samom pazopanibu.

Eliminacija

Nakon primene preporučene doze od 800 mg pazopanib se sporo eliminiše sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primenjene doze.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primenjene doze pazopaniba izlučuje urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih modela (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrednostima klirensa kreatinina od 30,8 mL/min do 150 mL/min) pokazuju da je malo verovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, s obzirom na to da nema podataka o primeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre Blago

Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajima parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do 1,5 puta ULN, bez obzira na vrednosti ALT) nakon primene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7). Kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre u serumu preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno(videti odeljak 4.2).

28 od 31

Umereno

Maksimalna doza pazopaniba koja se toleriše kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijane vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Teško

Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih medijana vrednosti nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupni bilirubin > 3 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 4.2).

Tabela 7: Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanikasa oštećenjemfunkcije jetre

Pedijatrijska populacija

Nakon primene pazopaniba kao oralne suspenzije u dozi od 225 mg/m2 kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i PIK) bili su slični onima koji su prethodno prijavljeni kod odraslih pacijenata lečenih primenom 800 mg pazopaniba. Rezultati su pokazali da nema značajne razlike u klirensu pazopaniba između dece i odraslih (doza kod pedijatrijskih pacijenata normalizovana na osnovu površine tela).

Pretklinički profil bezbednosti pazopaniba procenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, deluje da su dejstva na razna tkiva (kosti, zube, nokatne ploče, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) povezana sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u plazmi koji je ispod kliničkog. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak telesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posledica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom lokalnom izloženošću sluzokože leku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne lezije

29 od 31

jetre (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lek davan pacovima koji nisu odviknuti od sisanja, počevši od 9. dana postpartalno pa sve do 14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i poremećen rast/sazrevanje organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi od oko 0,1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrednostima PIK kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od sisanja davan lek počevši od 21. dana postpartalno do 62. dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod povećanim rizikom od uticaja na kosti i zube u poređenju sa odraslima, pošto su navedene promene, uključujući i inhibiciju rasta (skraćene udove), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara oko 0,1 do 0,2 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrednostima PIK kod odraslih osoba) (videti odeljak 4.4).

Reproduktivna i teratogena dejstva, uticaj na plodnost

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada je primenjivan kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je više od300 puta manja od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu telesnu masu ploda i kardiovaskularnu malformaciju. Kod glodara je primećeno i smanjenje žutog tela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji plodnosti kod mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali je primećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i koncentracije sperme u epididimisu i testisima što je uočeno pri izloženosti koja je 0,3 puta izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

Genotoskičnost

U testovima genotoksičnosti pazopanib nije izazvao genetsko oštećenje (Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova). Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a koji je u malim količinama prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci, nije pokazao mutageno dejstvo u Ames-ovom testu, ali je pokazao genotoksičnost u testu limfoma kod miševa i in vivo testu mikronukleusa kod miševa.

Karcinogenost

U dvogodišnjim studijama karcinogenosti pazopaniba primećen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma za ove nalaze, ne smatra se da predstavljaju povećanje rizika karcinogenosti za pacijente koji uzimaju pazopanib.

Jezgro tablete: magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30);

natrijum-skrobglikolat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza;

gvožđe-oksid, crveni (E172); makrogol 400;

polisorbat 80;

titan-dioksid (E171).

30 od 31

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Frontient, 200 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za decu sa 30film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Frontient, 400 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Frontient pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Deluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lek Frontient se kod odraslih osoba koristi za lečenje:

- raka bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe;

- određenih tipova sarkoma mekihtkiva, vrsteraka koji zahvata potporna tkiva organizma. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili ostalim tkivima koja podupiru, okružuju i štite organe.

LekFrontient ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na pazopanib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Proverite sa Vašim lekaromukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa Vašimlekarom pre nego što uzmetelek Frontient ukoliko: - imate oboljenje srca;

- imate oboljenje jetre;

- ste ranije imali srčanu slabost (insuficijencijusrca) ili srčani udar; - ste ranije imali kolaps pluća;

- ste nekada imali problema sa krvarenjem, krvnim ugrušcima ili suženjem arterija;

- ste nekada imali problema sa želucem ili crevima, kao što su na primer perforacije (otvori) ili fistule (neuobičajeniprolazi kojinastaju između delova creva);

- imate problema sa štitastom žlezdom; - imate problema sa radombubrega;

- imate ili ste imali aneurizmu(proširenjei slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda.

Obratite se Vašem lekaruukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Vaš lekar će odlučiti da li je lek Frontient pogodan za Vas. Možda će biti potrebe da se podvrgnete dodatnim ispitivanjima kako bi se proverilo da li Vaši bubrezi, srce i jetra radekako treba.

Visok krvni pritisak i lek Frontient

Lek Frontient može da povisi krvni pritisak. Krvni pritisak će Vam biti prekontrolisan pre početka i tokom terapije lekomFrontient. Ukoliko Vam je krvni pritisak visok, dobićetelekove za njegovo snižavanje.

-Obavestite Vašeg lekaraukoliko imate visok krvni pritisak.

Ukoliko treba da budete podvrgnuti hirurškoj intervenciji

Lekar će Vam obustaviti terapiju lekomFrontient najmanje 7 dana pre operacije, jer ovaj lek može uticati na zarastanje rana. Terapiju ćete nastaviti nakon što rana pravilnozaraste.

Stanja o kojima treba da vodite računa

Lek Frontient može da pogorša neka stanja ili da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Da biste smanjili rizik od pojave bilo kakvih problema tokom primene leka Frontient, morate obratiti pažnju na pojavu određenih simptoma. Viditeodeljak 4.

Deca i adolescenti

Lek Frontient se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Još uvek nije poznato koliko dobro lek deluje u ovoj starosnoj grupi. Pored toga, ovaj lek ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnihrazloga.

2 od 11

Drugilekovii Frontient

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se takođe odnosi na biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Neki lekovi mogu uticati na delovanje leka Frontient ili povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava. Takođe, lek Frontient može da utiče na delovanje nekih drugih lekova. Tu spadaju:

- klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, telitromicin, vorikonazol (koji se koriste u lečenju infekcija);

- atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir (koriste se u lečenju HIV infekcije); - nefazodon (koristi se u lečenju depresije);

- simvastatin i moguće ostali statini (koriste se u lečenju povećanih vrednosti holesterola);

- lekovi koji smanjuju kiselost želudačnog sadržaja. Lek koji koristite za snižavanje kiselosti želudačnog sadržaja (npr. inhibitori protonske prompe, antagonisti H2-receptora ili antacidi) možeuticati na način uzimanja leka Frontient. Molimo Vas, konsultujte Vašeg lekara ili medicinsku sestru za savet.

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova.

Uzimanje leka Frontient sa hranomipićima

Nemojte da uzimate lek Frontient sa hranom, jer hrana utiče na način resorpcije ovog leka. Lek uzimajte najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (vidite odeljak 3).

Nemojte da pijete sok od grejpfruta za vreme terapije lekom Frontient, jer se tako može povećati mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Frontient se ne preporučuje trudnicama. Nije poznato dejstvo leka Frontient tokomtrudnoće.

- Koristite pouzdane metode kontracepcije, tokom terapije i najmanje dve nedelje nakon prekida terapije lekom Frontient, da biste sprečili trudnoću.

- Ukoliko tokom lečenja lekom Frontient ipak ostanete u drugom stanju, obavestite Vašeg lekara.

Nemojte da dojite tokom terapije lekom Frontient. Nije poznato da li sastojci leka Frontient prelaze u majčino mleko. Razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) čije su partnerke trudne ili mogu da ostanu u drugom stanju (uključujući ione koje koriste druge metode kontracepcije) moraju da koriste kondome tokom seksualnogodnosa dok uzimaju lek Frontient i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze leka.

Terapija lekom Frontient može uticati na plodnost. Razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek Frontient može izazvati neželjena dejstva koja utiču na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

- Izbegavajte da vozite ili rukujete mašinama ako osećate vrtoglavicu, umor ili slabost, ili ako osećate da imate manjak energije.

Lek Frontient sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, odnosnosuštinskije ,,bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

3 od 11

Koliko leka uzeti

Uobičajena doza je800 mg koja se uzima jednom dnevno, i to kao2 tablete od 400 mg ili kao4 tablete od 200 mg. Doza od 800 mg jednom dnevno je maksimalna dnevna doza. Ukoliko se pojave neželjena dejstva, Vaš lekar će možda morati da smanji dozu.

Kada uzeti lek

Ne uzimajte lek Frontient sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata posle obroka ili jedan sat pre obroka. Na primer, možete ga uzeti dva sata posle doručka ili jedan sat pre ručka. Uzimajtelek Frontient otprilike u isto vreme svakog dana.

Progutajte cele tablete, jednu po jednu, sa vodom. Nemojte lomiti ni drobititablete, jer to utiče na način resorpcije leka i može da poveća mogućnost pojave neželjenih dejstava.

Ako ste uzeliviše leka Frontient nego što treba

Ako uzmete više tableta nego što bi trebalo, obratite se lekaru ili farmaceutu za savet. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanjeleka ili ovo Uputstvo.

Ako ste zaboravilida uzmete lekFrontient

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu. Samo uzmite sledeću dozu leka u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lekFrontient

Uzimajte lek Frontient onoliko dugo koliko Vam to lekar preporuči. Nemojte prestati da uzimate lek osim ukoliko Vam je to preporučiolekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Otok mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

Lek Frontient u retkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi uključuju: - gubitak sposobnosti govora;

- promene vida;

- epileptične napade(konvulzije); - konfuziju (zbunjenost);

- visok krvni pritisak.

Prekinite sa primenom leka Frontient i odmah potražite pomoć lekara u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od navedenih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadni i teški porast krvnog pritiska)

Lek Frontient povremeno može da dovede do iznenadnog i teškog porasta krvnog pritiska. Ovo je poznato kao hipertenzivna kriza. Vaš lekar će pratiti Vaš krvni pritisak dok ste na terapiji lekom Frontient. Znaci i simptomi hipertenzivne krize mogu uključivati:

- jakbol u grudima; - tešku glavobolju; - zamućen vid;

- konfuziju; - mučninu;

- povraćanje;

- tešku uznemirenost (anksioznost);

4 od 11

- nedostatak daha;

- epileptične napade; - nesvesticu.

Prekinite sa primenom leka Frontient i odmah potražite pomoć lekara u slučaju pojave hipertenzivne krize.

Bolestisrca

Rizik od pojave ovih neželjenih dejstava može biti veći kod osoba koje već imaju problem sa srcem ili koje uzimaju druge lekove. Tokom uzimanja leka Frontient pratiće se pojava bilo kog problema sa srcem.

Poremećaj rada srca/srčana slabost, srčani udar

Lek Frontient može da utiče na to koliko dobro Vaše srce pumpa krv ili može da poveća verovatnoću pojave srčanogudara. Znaci i simptomi uključuju:

- nepravilan ili brz srčani ritam;

- brzo treperenje pretkomora srca (atrijalni flater); - nesvesticu;

- bol u grudima ili pritisak;

- bol u Vašim rukama, leđima, vratu ili vilici; - nedostatak daha;

- oticanje nogu.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Promene u srčanom ritmu (produženje QT intervala)

Lek Frontient može uticati na srčani ritam što kod nekih osoba može dovesti do potencijalno ozbiljnogstanja srca poznatog pod imenom torsade de pointes. Ovo može dovesti do veoma ubrzanog srčanog ritma, što dalje može izazvatiiznenadni gubitak svesti.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite neuobičajene promene otkucaja srca, na primer previše brzo ili sporo kucanje srca.

Šlog (moždani udar)

Lek Frontient može da poveća verovatnoću pojave šloga. Znaci i simptomi šloga mogu uključivati: - utrnulost ili slabost jedne strane Vašeg tela;

- otežan govor; - glavobolju;

- vrtoglavicu.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvarenje

Lek Frontient može da izazove teško krvarenje u sistemu organa za varenje (poput želuca, jednjaka, rektuma ili creva) ili u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu, mada je to manje česta pojava. Simptomi uključuju:

- pojavu krvi u stolici ili stolice crne boje; - pojavu krvi u mokraći;

- bol u želucu;

- iskašljavanje ili povraćanje krvi.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Perforacija i fistula

Lek Frontient može da izazove rascep (perforaciju) Vašeg želuca ili zida creva ili razvoj neuobičajenih veza između dva dela Vašeg sistema organa za varenje(fistula). Znaci i simptomi mogu uključivati:

- jakbol u želucu;

- mučninu i/ili povraćanje;

- povišenu telesnu temperaturu;

5 od 11

- nastanak otvora (perforacije) u želucu, crevima ili utrobi iz koga se oslobađa krvav gnoj ili gnoj neprijatnog mirisa.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa jetrom

Lek Frontient može da izazove probleme sa Vašom jetrom koji mogu da se razviju u ozbiljna stanja kao što su poremećaj rada jetre i slabost (insuficijencija) jetre, koja mogu dovesti dosmrtnog ishoda. Tokom terapije lekom Frontient Vaš lekar će pratiti vrednosti Vaših enzima jetre. Znaci da Vaša jetra možda ne radi kako treba mogu uključivati:

- žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica); - tamnu mokraću;

- umor;

- mučninu;

- povraćanje;

- gubitak apetita;

- bol u desnom delu Vašeg stomaka (abdomena); - lako stvaranje modrica.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Lek Frontient može da dovede do pojave krvnih ugrušaka u Vašim venama, naročito u nogama (duboka venska tromboza), koji takođe mogu dospeti u Vaša pluća (plućna embolija). Znaci i simptomi mogu uključivati:

- oštar bol u grudima; - nedostatak daha;

- ubrzano disanje; - bol u nogama;

- oticanje Vaših ruku i šaka ili nogu i stopala.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Lek Frontient može da dovede do pojave krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u bubrezima i mozgu koji su praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih zrnaca i ćelija koje su uključene u zgrušavanje krvi (trombotična mikroangiopatija). Znaci i simptomi mogu uključivati:

- lako stvaranje modrica; - visok krvni pritisak;

- povišenu telesnu temperaturu; - konfuziju;

- ošamućenost;

- epileptične napade;

- smanjeno izlučivanje mokraće.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora

Lek Frontient može izazvati brzu razgradnju ćelija raka što dovodi do sindroma lize tumora, koji kod nekih osoba može dovesti do smrtnog ishoda. Simptomi mogu uključivati:

- nepravilan srčani ritam; - epileptične napade;

- konfuziju;

- grčeve (spazme) mišića;

- smanjeno izlučivanje mokraće.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

6 od 11

Infekcije

Postoji mogućnost da infekcije koje se pojave tokom uzimanja leka Frontient postanu ozbiljne. Simptomi infekcija mogu uključivati:

- povišenu telesnu temperaturu;

- simptome nalik gripu kao što su kašalj, umor i bolovi u telu koji ne prolaze; - nedostatak daha i/ili zviždanje;

- bol tokom mokrenja;

- posekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, natečene ili bolne.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Zapaljenje pluća

Lek Frontient u retkim slučajevima može da izazove zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća, pneumonitis) koje kod nekih osoba može dovesti do smrtnog ishoda. Simptomi uključuju nedostatak daha ili kašalj koji ne prolazi. Tokom terapije lekom Frontient, pratiće se pojava bilo kog problema sa Vašim plućima.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa štitastom žlezdom

Lek Frontient može da smanji količinu hormona štitaste žlezde koju Vaše telo stvara. To može dovesti do povećanja telesne mase i umora. Tokom terapije lekom Frontient biće Vam kontrolisane vrednosti hormona štitaste žlezde.

Obavestite Vašeg lekarau slučaju da primetite značajno povećanjetelesne mase ili umor.

Zamućen ili oslabljen vid

Lek Frontient može dovesti do odvajanja ili rascepa ovojnice na zadnjem delu oka (separacija ili ruptura mrežnjače). Ovo može dovesti dozamućenogili oslabljenogvida.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo kakvu promenu u Vašem vidu.

Moguća neželjena dejstva (uključujući moguća ozbiljna neželjena dejstva koja su u odgovarajućoj kategoriji učestalosti).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - visok krvni pritisak;

- proliv;

- mučnina ili povraćanje; - bol u stomaku;

- gubitak apetita;

- smanjenjetelesne mase;

- poremećaj ili gubitak čula ukusa; - bol u ustima;

- glavobolja;

- boluzrokovan tumorom;

- nedostatak energije, osećaj slabosti ili umora; - promena boje kose;

- neuobičajeni gubitak ili proređivanje kose; - gubitak pigmenta kože;

- kožni osip koji može uključivati i ljuštenje kože; - crvenilo i oticanje dlanova ilitabana.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih neželjenih dejstava počne da predstavlja problem.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti urezultatima analiza krvi ili mokraće: - porast vrednosti enzima jetre;

- smanjenje vrednosti albumina u krvi;

7 od 11

- proteini u mokraći;

- smanjenje broja krvnih pločica (ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi); - smanjenje broja belih krvnih zrnaca.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - poremećaj varenja, nadutost, gasovi;

- krvarenje iz nosa;

- suva usta ili rane u ustima; - infekcije;

- neuobičajena pospanost; - teškoće sa spavanjem;

- bol u grudima, nedostatak daha, bol u nogama i oticanja nogu/stopala; ovo mogu biti znaci prisustva krvnog ugruška u Vašem organizmu (tromboembolizam); ukoliko se krvni ugrušak odvoji, on može doćido Vaših pluća, što može ugroziti život ili čak dovesti dosmrtnogishoda;

- srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi kroz telo (poremećaj rada srca); - usporensrčani ritam;

- krvarenje u ustima, rektumu ili plućima; - vrtoglavica;

- zamagljen vid; - naleti vrućine;

- oticanje lica, ruku, gležnjeva, stopala ili očnih kapaka usled nakupljanja tečnosti; - trnci, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala;

- poremećaji kože, crvenilo, svrab, suva koža; - poremećaji noktiju;

- osećaj žarenja, bridenja, svraba ili peckanja kože; - osećaj hladnoće praćen drhtavicom;

- pojačanoznojenje; - dehidratacija;

- bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili grudima, grčevi mišića; - promuklost;

- nedostatak daha; - kašalj;

- iskašljavanje krvi; - štucanje;

- kolaps pluća, kada je vazduh zarobljen u prostoru između pluća i grudnog koša, koji često uzrokuje nedostatak daha (pneumotoraks).

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih neželjenih dejstava počne da predstavlja problem.

Česta neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti urezultatima analiza krvi ili mokraće: - smanjena aktivnost štitaste žlezde;

- poremećaj rada jetre;

- povećanje vrednostibilirubina (supstance koju proizvodi jetra); - povećanje vrednosti lipaze (enzima koji učestvuje u varenju);

- povećanje vrednostikreatinina (supstance koja se stvara u mišićima);

- promena vrednosti različitih drugih supstanci/enzima u krvi. Vaš lekar će Vas obavestiti o rezultatima analize krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - moždani udar;

- privremeno smanjenje dotoka krvi u mozak (tranzitorni ishemijski atak);

- prekid snabdevanja jednog dela srca krvlju ili srčani udar (infarkt miokarda);

8 od 11

- delimični prekid snabdevanja jednog dela srca krvlju (ishemija miokarda);

- krvni ugrušci praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih zrnaca i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombotična mikroangiopatija); oni mogu oštetiti organe, kao što su mozak i bubrezi;

- povećanje broja crvenih krvnih zrnaca;

- iznenadni nedostatak daha, posebno ako je praćen oštrim bolom u grudima i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija);

- teško krvarenje u sistemu organa za varenje (kao što su želudac, jednjak ili creva) ili bubrezima, vagini i mozgu;

- poremećaj srčanog ritma (produženjeQT intervala); - otvor (perforacija) u želucu ili crevima;

- neuobičajene veze koje nastaju između delova creva (fistula); - obilne ili neredovne menstruacije;

- iznenadno naglo povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza); - zapaljenje gušterače (pankreatitis);

- zapaljenje jetre, poremećaj rada ili oštećenje jetre; - pojava žute prebojenosti kože ilibeonjača (žutica); - zapaljenjetrbušne maramice (peritonitis);

- curenje iz nosa;

- osip koji može biti praćen svrabom ili zapaljenjem (mrlje ili plikovi u nivou ili iznad nivoa kože); - učestali pokreti creva;

- povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost; - smanjena osetljivost, naročito kože;

- rane na koži koje ne zarastaju (ulkus na koži).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - zapaljenjepluća (pneumonitis);

- proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizme i disekcijearterija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - sindrom lize tumora usledbrzerazgradnjećelija raka;

- slabost jetre.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Frontient posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

9 od 11

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Frontient

Aktivna supstanca je pazopanib-hidrohlorid.

Frontient, 200 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib-hidrohlorida).

Frontient, 400 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib-hidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum-skrobglikolat. Film (obloga) tablete: hipromeloza; gvožđe-oksid, crveni (E172); makrogol 400; polisorbat 80; titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Frontient i sadržaj pakovanja

Frontient, 200 mg, film tablete

Ružičaste, duguljastog oblika, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom ,,200” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za decu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Frontient, 400 mg, film tablete

Ružičaste, duguljastog oblika, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom ,,400” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole: ZDRAVLJE AD LESKOVAC, Vlajkova 199, Leskovac

Proizvođač: PHARMACARE PREMIUM LTD., HHF 003, Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebbugia, Malta

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Oktobar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj idatumdozvole:

Frontient, 30 x 200 mg, film tablete: 000461405 2023 od 24.10.2024. Frontient, 60 x 400 mg, film tablete: 000461406 2023 od 24.10.2024.

10 od11

11 od11