Oxaliplatin-PLIVA 5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) koristi za:

• adjuvantnu terapiju stadijuma III (Duke’s C) karcinoma kolona posle kompletne resekcije primarnog tumora;

• terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa bolničkim protokolom. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića.

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m2 intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina za lečenje metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m2 intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresije bolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Primenjenu dozu leka treba prilagoditi prema podnošljivosti (videti odeljak 4.4).

Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila (5 FU).

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 do 500 mL 5%-nog 1 od 20

2019

rastvora glukoze (50 mg/mL) kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,7 mg/mL; 0,7 mg/mL je najveća koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m2.

Oksaliplatin se uglavnom koristi u kombinaciji sa režimima koji sadrže 5-fluorouracil u kontinuiranoj infuziji. Za dvonedeljne režime koriste se kombinacija bolus injekcije i kontinuirane intravenske infuzije 5-fluorouracila.

Posebne populacije

- Oštećenje funkcijebubrega:

Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m2 (videti odeljak 4.4 i5.2).

- Insuficijencijajetre:

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.

Tokom kliničkih ispitivanja oksaliplatina nije bilo posebnog prilagođavanja doze kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije jetre.

- Stariji pacijenti:

Nije opisano povećanje toksičnosti oksaliplatina, kada se primenjivao sam ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenata starijih od 65 godina. Prema tome, nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijihpacijenata.

- Pedijatrijska populacija:

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora kod dece, kada se primeni sam, nije ustanovljena (videti odeljak5.1).

Način primene

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom. Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin se rastvara u 250 do 500 mL 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze, kako bi dobili koncentraciju leka koja nije manja od 0,2 mg/mL i aplikuje se u centralni venski kateter ili perifernu venu, tokom 2 do 6 sati. Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.

U slučaju da dodje doekstravazacije, primenu leka treba odmah prekinuti.

Uputstvo za primenu

Oksaliplatin se pre primene mora razblažiti. Za razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju sme se koristiti jedino 5% rastvor glukoze (videti odeljak 6.6).

Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata koji:

su preosetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku6.1, doje,

imaju mijelosupresiju pre započinjanja prvog ciklusa terapije, potvrđeno brojem neutrofila <2x109/L i/ili brojem trombocita <100x109/L,

imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjima pre prve upotrebeleka,

imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) (videti odeljak5.2).

Oksaliplatin treba primenjivati samo u specijalizovanim odeljenjima onkologije i pod nadzorom onkologa sa

2 od 20 2019

iskustvom.

Oštećenje funkcijebubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcijebubrega neophodno je pažljivo praćenje pojave neželjenih reakcija i prilagoditi dozu zavisno od toksičnosti (videti odeljak 5.2).

Reakcije prosetljivosti

Pacijente koji u anamnezi imaju alergijske reakcije na druge lekove koji sadrže platinu, potrebno je pažljivo pratiti. U slučaju anafilaktičke reakcije, infuziju treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Kod ovih pacijenata je kontraindikovana ponovna primena oksaliplatina. Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenjaplatine.

U slučaju da dođe do ekstravazacije oksaliplatina, odmah prekinuti sa primenom infuzije i započeti uobičajenu lokalnu simptomatsku terapiju.

Neurološki simptomi

Neurološku toksičnost oksaliplatina potrebno jepažljivo pratiti, posebno ako se istovremeno primenjuje sa drugim neurotoksičnim lekovima. Potrebno je izvršiti neurološki pregled pre svake primene leka i periodično nakon toga.

Kod pacijenata koji razviju akutnu laringofaringealnu dizesteziju (videti odeljak 4.8), tokom2-satne infuzije ili unutar nekoliko sati posle primene infuzije, sledeću dozu oksaliplatina treba primeniti kao 6-satnu infuziju.

Periferna neuropatija

U slučaju pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija), preporučuje se sledeće prilagođavanje doze zasnovano na dužini trajanja i težini simptoma:

- Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, sledeću dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2 (terapija metastatske bolesti ili 75 mg/m2 (adjuvantna terapija).

- Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira bez funkcionalnih oštećenja, dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2 (terapija metastatskebolesti) ili 75 mg/m2 (adjuvantna terapija).

- Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira sa funkcionalnim oštećenjem, treba prekinuti primenu oksaliplatina.

- Ako se ovisimptomi poboljšaju posle prekida terapije oksaliplatinom, može se razmotriti ponovna primena leka.

Pacijente treba obavestiti o mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije traju i nakon završetka terapije. Umerene lokalizovane parestezije ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti, mogu perzistirati i do 3 godine od prestanka primene adjuvantne terapije oksaliplatinom.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)

Kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemioterapiji, zabeleženi su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS, takođe poznat kao PRES-sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS je retko, reverzibilno neurološko stanje koje brzo napreduje i koje može obuhvatiti napade, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (videti odeljak 4.8).

Dijagnoza RPLS-a se bazira na potvrdi dobijenoj na osnovu snimaka mozga, po mogućstvu MRI (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

3 od 20 2019

Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje mučninom i povraćanjem, zahteva profilaksu i/ili terapiju antiemeticima (videti odeljak 4.8).

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti posledice teške dijareje/povraćanja, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom.

Tokom terapije oksaliplatinom, prijavljivani su slučajevi intestinalne ishemije uključujući i one sa smrtnim ishodom. U slučaju pojave crevne ishemije, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom i preduzeti odgovarajuče mere lečenja (videti odeljak 4.8).

U slučaju da dođe do pojave hematološke toksičnosti (broj neutrofila <1,5x109/L ili trombocita <50x109/L), primenu sledećeg ciklusa treba odložiti dok se hematološki parametri ne vrate na prihvatljive vrednosti. Pre započinjanja terapije oksaliplatinom kao i pre svakog sledećeg ciklusa, potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku uključujući i leukocitarnu formulu. Mijelosupresivni efekti mogu biti dodatni uz one koji potiču od istovremeno primenjene hemioterapije. Pacijenti sa teškom perzistentnom mijelosupresijom su u velikom riziku za pojavu infektivnih komplikacija. Sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok uključujući i smrtne ishode, prijavljivani su kod pacijenata lečenih oksaliplatinom (videti odeljak 4.8). Ako se javi bilo šta od navedenog, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti.

Pacijente je potrebno odgovarajuće obavestiti o rizicima za pojavu dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije kao posledica primene oksaliplatina i 5-fluorouracila, kako bi znali da hitno kontaktiraju svog lekara radi sprovođenja odgovarajućeterapije.

Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa neutropenijom ili bez nje, sledeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne vrate na gradus 1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,5 x 109/L.

Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (sa folinskom kiselinom ili bez nje), dozu 5-fluorouracila treba prilagoditi prema uobičajenim toksičnim dejstvima ovog leka.

Kod dijareje stepena 4, neutropenije stepena 3-4 (neutrofili <1,0x109/L), febrilne neutropenije (febrilnost nepozate etiologije bez klinički i mikrobiološki dokumentovane infekcije, sa ukupnim brojem neutrofila <1,0 x 109/L, uz jedno merenje telesne temperature >38,3 °C ili uz kontinuiranu telesnu temperaturu ≥38 °C u trajanju dužem od jednog sata), trombocitopenije stepena 3-4 (trombociti <50x109/L), dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (terapija metastatske bolesti) ili 75 mg/m2 (adjuvantna terapija), uz odgovarajuće prilagođavanje doze 5-fluorouracila.

Funkcija pluća

U slučaju pojave neobjašnjivih respiratornih simptoma, kao što su neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije ili radiološki infiltrati plućnog parenhima, primenu oksaliplatina treba prekinuti do sledeće provere funkcije pluća kojomse isključuje intersticijalna bolest pluća (videti odeljak4.8).

Poremećajikrvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna neželjena reakcija (nepoznate učestalosti). Potrebno je odmah prekinuti terapiju oksaliplatinom pri pojavi prvih znakova bilo kojeg dokaza mikroangiopatske hemolitičkeanemije, kaoštosu nagli padkoncentracijehemoglobin sa istovremenom trombocitopenijom, povećanje vrednosti bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, azota iz ureeu krvi, ili LDH. Insuficijencija bubrega možda neće biti reverzibilna prekidom terapije i može biti potrebnadijaliza.

Diseminovana intravaskularna koagulacija (engl. Disseminated intravascular coagulation, DIC), uključujuči smrtne ishode, prijavljivana je tokom primene oksaliplatina. U tom slučaju treba prekinuti terapiju oksaliplatinom i primeniti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kod pacijenata sa stanjima koja se povezuju sa DIC kao što su infekcije, sepsa i slično.

4 od 20 2019

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala može da dovede do povećanog rizika za ventrikularne aritmije uključujući torsade de pointes, što može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.8). QT interval treba pažljivo pratiti pre i posle primene oksaliplatina. Treba biti oprezan kod pacijenata sa istorijom ili predispozicijom za produženje QT intervala, kod pacijenata koji uzimaju lekove koji produžavaju QT interval, i kod pacijenata sa elektrolitnim disbalansom, kao što je hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija. U slučaju produženja QT intervala, treba prekinuti terapiju oksaliplatinom (videti odeljke 4.5 i4.8).

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena kod pacijenata lečenih oksaliplatinom, uključujući smrtne ishode.

U slučaju bolova u mišićima i oticanja u kombinaciji sa slabošču, povišenom telesnom temperaturom, tamno prebojenim urinom, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti. U slučaju da je rabdomioliza potvrđena, treba preduzeti odgovarajuće mere. Oprez se preporučuje kod istovremene primene oksaliplatina i lekova koji mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Gastrointestinalni ulkus/gastrointestinalno krvarenje i perforacija

Terapija oksaliplatinom može da izazove gastrointestinalne ulkuse i potencijalne komplikacije kao što je gastrointestinalno krvarenje i perforacija, što može biti sa smrtnim ishodom.

U slučaju gastrointestinalnog ulkusa, treba prekinuti terapiju oksaliplatinom i preduzeti odgovarajuče mere (videti odeljak 4.8).

Funkcija jetre

U slučaju izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre ili portalne hipertenzije koja očigledno nije posledica metastaza na jetri, treba uzeti u obzir veoma retku pojavu hepatičnih vaskularnih poremećaja koji su izazvani primenom leka.

Imunosupresivni uticaji/povećana osetljivost na infekcije

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani hemoterapijskim agensima može dovesti do ozbiljnih infekcija ili infekcija sa smrtnim ishodom. Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju oksaliplatin. Mogu se primenjivati mrtve ili inaktivisane vakcine, međutim, odgovor na takve vakcine može biti smanjen.

Trudnoća

Za primenu kod trudnica, videti odeljak 4.6.

Plodnost

U pretkliničkim studijama prijavljeni su genotoksični efekti pri primeni oksaliplatina. Iz tog razloga muškarcima koji su na terapiji oksaliplatinom se savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom trajanja terapije oksaliplatinom i do 6 meseci po završetku terapije, kao i da potraže savet o načinu čuvanja sperme pre započinjanja terapije, zato što oksaliplatin može imati antifertilno dejstvo, koje može biti ireverzibilno.

Žene ne treba da ostanu trudnetokom terapijeoksaliplatinom i treba da koriste efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Ostalo

Kad se oksaliplatin primenjuje intraperitonealno (način primene izvan odobrene indikacije, engl. „off-label”) može doći do pojave peritonealne hemoragije.

Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m2 oksaliplatina neposredno preprimene5-fluorouracila, nisu uočene promene u stepenu izloženosti5-fluorouracila.

U uslovima in vitro, za sledeće lekove je pokazano da ne menjaju značajno vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicitati, granisetron, paklitaksel i natrijum-valproat.

5 od 20 2019

Neophodan je oprez kada se terapija oksaliplatinom istovremeno primenjuje sa drugim lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. U slučaju kombinovane primene sa ovim lekovima, potrebno je pažljivo pratiti QT interval (videti odeljak 4.4). Savetuje se oprez kada se terapija oksaliplatinom primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do rabdomiolize(vidi odeljak 4.4).

Treba izbegavati vakcinaciju živim ili živim atenuisanim vakcinama kod pacijenata koji primaju oksaliplatin (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Za sada nema dostupnih podataka o bezbednosti primene oksaliplatina kod trudnica. U studijama na životinjama, uočena je reproduktivna toksičnost. Zbog toga se primena oksaliplatina ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste neke od metoda kontracepcije.

Primenu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da je pacijentkinja detaljno informisana o rizicima za fetus i uz njen pristanak.

Tokom primene oksaliplatina kao i u periodu od 4 meseca nakon prekida terapije kod žena, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere kontracepcije.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje oksaliplatina u mleko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan uticaj na plodnost (videti odeljak 4.4).

Zbog potencijalnih genotoksičnih dejstava oksaliplatina, potrebno je sprovesti odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon prekida terapije za žene, odnosno 6 meseci za muškarce.

Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja, kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Poremećaj vida, posebno prolazan gubitak vida (reverzibilan nakon prekida terapije) može uticati na sposobnost pacijenta da vozi i upravlja mašinama. Zbog toga pacijente treba upozoriti na potencijalni uticaj ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje, mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno kumulativna periferna senzorna neuropatija). Ukupno uzevši, ova neželjena dejstva su češća i teža kod kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA nego samo kod kombinacije 5-FU/FA.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih dejstava, navedena u tabeli, proizilazi iz rezultata kliničkih ispitivanja u lečenju metastatske bolesti i u adjuvantnoj terapiji (kod 416 odnosno 1108 pacijenata lečenih oksaliplatinom + 5-FU/FA), kao i iz podataka u postmarketinškom praćenju.

Učestalost u tabeli definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), retko (≥1/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na

6 od 20 2019

osnovu dostupnih podataka).

Dodatni detalji su navedeni nakon tabele.

7 od 20 2019

8 od 20 2019

* Za detaljniji pregled, videtiu nastavku.

** Videti odeljak 4.4

+ uključuje smrtneishode

++Veoma česte alergije/alergijske reakcije koje se javljaju uglavnom za vreme infuzije i koje su ponekad sa smrtnim ishodom. Česte alergijske reakcije uključuju osipkože, posebno urtikariju, konjunktivitis i rinitis. Česte anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije uključuju bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osećaj bola u grudima i anafilaktički šok. Odložena reakcija preosetljivosti je prijavljivana nekoliko sati, pa i dana posleprimeneinfuzije oksaliplatina.

++Veoma čestopovišena telesna temperatura, ukočenost, tremor, bilo zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće kao imunološkareakcija

++++ Prijavljene su reakcije na mestu primene koje uključuju lokalni bol, crvenilo, otok i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog bola i inflamacije koje mogu biti teške i mogu voditi komplikacijama uključujući i nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primeni kroz perifernu venu (videti odeljak 4.4)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Incidenca po pacijentu (%) i po stepenu

Retko (>1/10000 do <1/1000)

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC), uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatomučestalošću Hemolitičko-uremijski sindrom

Autoimunska pancitopenija Sekundarna leukemija

9 od 20 2019

Pancitopenija

Infekcije i infestacije

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Septični šok, uključujući smrtne ishode.

Poremećaji imunskog sistema

Incidenca alergijskih reakcija po pacijentu (%) i po stepenu

Poremećaji nervnog sistema

Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje dizestezijom i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koje najčešće izaziva hladnoća. Ovi simptomi se pojavljuju kod otprilike 95% pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično ublaže između ciklusa, povećava se sa brojem primljenih ciklusa hemioterapije.

Pojava bola i/ili funkcionalnih poremećaja su indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za prilagođavanje doze ili čak prekid terapije oksaliplatinom(videti odeljak 4.4).

Ovaj funkcionalni poremećaj se manifestuje teškoćama pri izvođenju finih pokreta, što je verovatno posledica senzornih poremećaja. Rizik za pojavu perzistentnih simptoma iznosi približno 10% pri kumulativnim dozama od 850 mg/m2 (10 ciklusa) i 20% pri kumulativnim dozama od 1020 mg/m2 (12 ciklusa).

U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi delimično ili potpuno nestaju posle prekida lečenja. U uslovima adjuvantne hemioterapije karcinoma kolona, 6 meseci po završetku terapije, 87% pacijenata nema simptome ili ima blage simptome. Posle 3 godine praćenja, otprilike 3% pacijenata ima stalne lokalizovane parestezije umerenog intenziteta (2,3%) ili parestezije koje interferiraju sa funkcionalnim aktivnostima (0,5%).

Opisani su i akutni neurosenzorni poremećaji (videti odeljak 5.3). Oni nastaju unutar nekoliko sati od primene i često su posledica izlaganja hladnoći. Manifestuju se uglavnom kao prolazna parestezija, dizestezija i hipoestezija. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se javlja kod 1 do 2% pacijenata i karakteriše se subjektivnim osećanjem disfagije ili dispnee/osećaja gušenja, bez objektivnih znakova respiratornog distresa (bez cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili zviždanja prilikom disanja). Mada su u ovakvim slučajevima primenjeni antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su obično brzo nestajali čak i bez terapije. Produženjem trajanja infuzije smanjuje se učestalost javljanja ovog sindroma (videti odeljak 4.4). Povremeno su prijavljeni i simptomi kao što su trizmus/mišićni spazmi/ nevoljne mišićne kontrakcije/mišićne fascikulacije/mioklonus, poremećaj koordinacije/poremećaji hoda/ataksija/poremećaji ravnoteže, stezanje/pritisak/nelagodnost/bol u grlu ili grudima. Pored toga, poremećaj funkcije kranijalnog nerva može biti udružen sa prethodno spomenutim događajima, ili se može

10 od 20 2019

javiti kao izolovani događaj kao što je ptoza, diplopija, afonija/disfonija/promuklost, ponekad opisan kao paraliza glasnih žica, poremećaj osećaja u jeziku ili dizartrija, ponekad opisana kao afazija, neuralgija trigeminusa/facijalni bol/bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnogpolja.

Tokom terapije oksaliplatinom opisani su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak refleksa dubokih tetiva i Lhermitte-ov znak. Prijavljeni su i izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatomučestalošću Konvulzije

Ishemijski i hemoragijski cerebrovaskularni poremećaji

Kardiološki poremećaji

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatomučestalošću

Produženje QT intervala što može da dovede do ventrikularnih aritmija uključujuči torsade de pointes, što se može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Akutni koronarni sindrom, uključujući infarkt miokarda, koronarni arterijski vazospazam i anginu pektoris kod pacijenata lečenih oksaliplatinom u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i bevacizumabom.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatomučestalošću Laringospazam

Pneumonija i bronhopneumonija, uključujući smrtni ishod.

Gastrointestinalni poremećaji

Incidenca po pacijentu (%) i po stepenu

Profilaksa i/ili terapija snažnim antiemetičkim lekovima je indikovana.

Dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija creva, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćnjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom(5-FU) (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni ulkus i perforacija, što može imati smrtni ishod (videti odeljak4.4).

Hepatobilijarni poremećaji Veoma retko (< 1/10000):

Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, poznat i kao okluzivno vensko oboljenje jetre, ili patološke manifestacije povezane sa takvim oboljenjem jetre, uključujući peliozni hepatitis, nodularnu regenerativnu hiperplaziju, perisinusoidalnu fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili povišene vrednostitransaminaza.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Postmarketinško iskustvosa nepoznatomučestalošću Rabdomioloza, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4).

11 od 20 2019

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma retko (<1/10000):

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna insuficijencija bubrega.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatomučestalošću Hipersenzitivni vasculitis.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nije poznat antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerebracija neželjenih dejstava.

Terapija

Treba započeti praćenje hematoloških parametara i primenitisimptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici; jedinjenja platine

ATC šifra: L01XA03

Mehanizam dejstva

Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novoj grupi lekova na bazi platine gde se atom platine nalazi u kompleksu sa 1,2-diaminocikloheksanom („DACH”) i oksalatnom grupom.

Oksaliplatin ima jedan enantiomer, Cis-[oksalat(trans-I-1,2-DACH) platina].

Oksaliplatin ima širok spektar citotoksičnosti u in vitro uslovima kao i antitumorske aktivnosti u različitim tumorskim modelima in vivo, uključujući modele humanih kolorektalnih karcinoma. Oksaliplatin takođe, pokazuje in vitro i in vivo aktivnost u različitim modelima koji su rezistentni na cisplatin.

Sinergistička citotoksična aktivnost uočena je u kombinaciji sa 5-fluorouracilom u in vitro i in vivo uslovima.

12 od 20 2019

Studije o mehanizmu delovanja oksaliplatina, iako nisu u potpunosti objašnjene, pokazuju da hidro-derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina interaguju sa DNK dovodeći do inter- i intra-lančanog ukrštenog vezivanja, što dovodi do prekida sinteze DNK odnosno citotoksičnog i antitumorskogdejstva.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, efikasnost oksaliplatina (85 mg/m2 na svake 2 nedelje) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) ispitivana je u tri kliničke studije:

- Kao prva linija lečenja, u okviru komparativne studije faze III sa 2 grupe III EFC2962, u kojoj su pacijenti (420) randomizovani u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ili u grupu koja je primala oksaliplatin u kombinaciji sa 5-FU/FA (FOLFOX4,N=210).

- Kod prethodno lečenih pacijenata, u okviru komparativne studije EFC4584 faze III sa 3 grupe pacijenata, pacijenti (821) koji nisu reagovali na terapiju irinotekanom (CPT-11) +5-fluorouracil/folinska kiselina (5-FU/FA) randomizovani su u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), grupu koja je primala oksaliplatin kao monoterapiju (N=275), ili grupu koja je primala kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

- Konačno, u okviru nekontrolisane EFC2964 studije faze II koja je uključivala pacijente koji nisu reagovali na terapiju samo 5-FU/FA (LV5FU2), pa su lečeni kombinacijom oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

U dve randomizovane kliničke studije (EFC2962 sa prvom linijom terapije i EFC4584 sa već lečenim pacijentima) pokazana je značajno veća stopa odgovora kao i produženje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS)/ vreme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) u poređenju sa lečenjem samo sa 5-FU/FA(LV5FU2).

U EFC4584 na prethodno lečenim i refraktornim pacijentima, razlika u dužini preživljavanja (OS) između kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA(FOLFOX4) nije dostigla statističku značajnost.

Stopa odgovora sa kombinacijom oksaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na samo 5-FU/FA (LV5FU2)

13 od 20 2019

CI= Confidence interval 5-FU = 5-fluorouracil FA= folinska kiselina ITT= Intention to treat *NA = nije primenljivo

Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) / Medijana vremena do progresije bolesti (TTP) oksaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na samo 5-FU/FA (LV5FU2)

CI= Confidence interval 5-FU = 5-fluorouracil FA= folinska kiselina ITT= Intention to treat *NA = nije primenljivo

Medijana ukupnog preživljavanja (OS)

oksaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na samo 5-FU/FA

CI= Confidence interval 5-FU = 5-fluorouracil FA= folinska kiselina ITT= Intention to treat *NA = nije primenljivo

14 od 20 2019

Kod prethodno lečenih pacijenata (EFC4584), koji su imali simptome na početku studije, veći procenat lečenih oksaliplatinom plus 5-FU/FA (FOLFOX4) imalo je značajno smanjenje simptoma bolesti u odnosu na pacijente lečene samo 5-FU/FA (LV5FU2) (27,7% prema14,6%, p<0,0033).

Kod prethodno nelečenih pacijenata (EFC2962), nije se mogla ustanoviti nikakva statistički značajna razlika između terapijskih grupa u pogledu kvaliteta njihovog života. Međutim, parametri kvaliteta života su bili generalno boljiu kontrolnoj grupi, za ukupno zdravstveno stanje i bol, i prethodnou grupi na oksaliplatinu za mučninu ipovraćanje.

Kod adjuvantne primene oksaliplatina, u komparativnoj studiji MOSAIC faze III (EFC3313) randomizovano je 2246 pacijenata (899 stadijum II/ Duke’s B2 i 1347 stadijum III/Duke’s C) nakon kompletne resekcije primarnog tumora karcinoma kolona, u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C= 448/675) ili u grupu koja je primala oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123, B2/C= 451/672).

EFC 3313 3-godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* za ukupnu populaciju

Stratifikovani log ranktest p=0,0008

*Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3 godine).

Studija je pokazala značajnu prednost primene kombinacije oksaliplatina sa 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primenu samo 5-FU/FA(LV5FU2), u trogodišnjem preživljavanju.

EFC 3313 3-godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* prema stadijumu bolesti

*Medijana praćenja 44,2 meseca (svi pacijenti praćeni najmanje 3 godine)

Ukupno preživljavanje (ITT analiza)

U vreme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koji je bio primarni parametar praćenja ishoda MOSAIC studije, 85,1% je bilo i dalje živo u grupi na oksaliplatinu+ 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na 83,8% u grupi na 5-FU/FA (LV5FU2). Ovakav rezultat ukazuje na smanjenje mortaliteta od 10% u korist oksaliplatin+ 5-FU/FA(FOLFOX4) ali to nije dostiglo statistički značajnu razliku (hazard ratio = 0,90). Podaci su 92,2% u odnosu na 92,4% u podgrupi sa stadijumom II (Duke's B2) (hazard ratio = 1,01) i 80,4% u odnosu na 78,1% za stadijum III (Duke's C) podgrupu (hazard ratio = 0,87), za oksaliplatinu+ 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na5-FU/FA(LV5FU2).

Pedijatrijska populacija

Oksaliplatin kao pojedinačni lek je procenjivan u pedijatrijskoj populaciji u 2 studije faze I (69 pacijenata) i 2 studije faze II (166 pacijenata). Lečeno je ukupno 235 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 7 meseci do 22 godine) sa solidnim tumorima. Nije ustanovljena efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog leka kod pedijatrijske populacije koja je lečena. Uključivanje u obe studije faze II je obustavljeno zbog nedostatka tumorskog odgovora na terapiju.

15 od 20 2019

Resorpcija i distribucija

Farmakokinetika pojedinačno svake aktivne supstance nije do sada utvrđena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja mešavinu svih nevezanih (slobodnih), aktivnih i inaktivnih vrsta platine, posle 2-satne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m2 na svake 3 nedelje tokom 1 do 5 ciklusa, kao i oksaliplatina u dozi od 85 mg/m2 na svake 2 nedelje tokom 1 do 3 ciklusa, predstavljena je sledećom tabelom:

Sažetak procene farmakokinetičkih parametara određenih u ultrafiltratu platine posle višestrukih

doza oksaliplatina od 85 mg/m2 na svake 2 nedelje ili 130 mg/m2 na svake 3 nedelje

Srednje vrednosti PIK0-48 i Cmax određeni su u ciklusu 3 (85 mg/m2) ili ciklusu 5 (130 mg/m2) Srednje vrednosti PIK, Vss i CL određeni su u ciklusu 1.

Cmax, PIK, PIK0-48, Vss i CL određeni su nekompartmentalnomanalizom.

t1/2α, t1/2ß i t1/2γ određeni su kompartmentalnom analizom (kombinovano ciklusi 1-3).

Po završetku dvosatne infuzije, 15% primenjene platine se može naći u cirkulaciji, ostalih 85% se veoma brzo distribuira u tkiva ili se eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posledicu poluvreme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita i albumina u serumu. Nije uočena akumulacija u ultrafiltratu plazme posle primene doze od 85 mg/m2 oksaliplatina svake 2 nedelje ili doze od 130 mg/m2 svake 3 nedelje, a stanje ravnoteže se postiže u prvom ciklusu terapije. Inter- i intraindividualne varijabilnosti ovih parametara su male.

Biotransformacija

Smatra se da je biotransformacija in vitro rezultat neenzimske razgradnje i nema dokaza o ulozi citohroma P450 u metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.

Kod pacijenata, oksaliplatin prolazi kroz izraženu biotransformaciju, i na kraju 2-satne infuzije nema nepromenjenog leka u ultrafiltratu plazme. Identifikovano je nekoliko citotoksičnih produkata biotransformacije u sistemskoj cirkulaciji, uključujući monohloro-, dihloro- i diakva - DACH produkata platine, kao i veći broj inaktivnih konjugata zabeleženihu kasnijim vremenskim periodima.

Eliminacija

Platina se uglavnom izlučuje urinom, najvećim delom za 48 sati posle primene leka.

Petog dana posle primene, oko 54% ukupne doze može se naći u urinu a <3% u fecesu.

Posebne populacije

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na raspoloživost oksaliplatina proučavan je kod pacijenata sa različitim stepenom funkcije bubrega. Oksaliplatin u dozi od 85 mg/m2 primenjivan je u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr > 80 mL/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr=50 do 80 mL/min, n=13) i umerenim (CLcr=30 do 49 mL/min, n=11) oštećenjem funkcije bubrega, a u dozi od 65 mg/m2 kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcijebubrega (CLcr <30 mL/min, n=5). Srednja izloženost iznosila je 9, 4, 6 odnosno 3 ciklusa, a farmakokinetički podaci u prvom ciklusu su dobijeni kod 11, 13, 10 odnosno 4 pacijenata.

Za ultrafiltrabilnu platinu zabeleženo je povećanje vrednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog 16 od 20

2019

CL i Vss vrednosti sa povećavanjem oštećenja funkcije bubrega posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega: tačke procene (90% CL) od određenih srednjih vrednosti pokazatelja statusa bubrega u odnosu na očuvanu funkciju bubrega za vrednosti PIK/doza su bile 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49;6,64) za pacijente sa blagom, umerenom i teškom insuficijencijombubrega.

Eliminacija oksaliplatina u velikoj meri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29) i za Vss 0,52 (0,41;0,65), 0,73 (0,59;0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) za pacijente sa blagom, umerenom i teškom insuficijencijom bubrega. Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umerene i 79% kod teške insuficijencijebubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega.

Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega za 30% kod blage, 65% kod umerene i za 84% kod teške insuficijencije bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega.

Sa porastom stepena oštećenja funkcije bubrega zabeleženo je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega. Uprkos malom broju pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i treba ih uzeti u obzir pri propsivanju oksaliplatina pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Ciljni organi identifikovani u vrstama korišćenim u pretkliničkim ispitivanjima (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) nakon pojedinačnih i višestrukih doza, bili su: koštana srž, gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce. Toksičnost za ciljne organe uočena kod životinja u skladu je sa onom koju ispoljavaju drugi lekovi koji sadrže platinu i dovode do oštećenja DNK, citotoksični lekovi koji se koriste u terapiji karcinoma kod ljudi, sa izuzetkom uticaja na srce. Uticaji na srcu su uočeni samo kod pasa i uključivali su elektrofiziološke poremećaje sa ventrikularnom fibrilacijom sa smrtnim ishodom. Smatra se da je kardiotoksičnost specifična za pse, ne samo zato što je uočena samo kod pasa, nego i zato što se doze koje su slične dozama koje dovode do smrtnog ishoda zbog kardiotoksičnosti (150 mg/m²) dobro tolerišu kod ljudi. Pretkliničke studije koje koriste senzorne neurone pacova ukazuju da akutni neurosenzorni simptomi koji su udruženi sa primenom oksaliplatina mogu biti posledica interakcije sa voltažno-zavisnim Na+ kanalima.

Oksaliplatin je pokazao mutagena i klastogena dejstva u ćelijama sisara i uzrokovao je embrio-fetalnu toksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra verovatno karcinogenim, iako ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena.

Laktoza, monohidrat; Voda za injekcije.

Razblaženi lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu navedenog u odeljku 6.6 oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema.

- NE koristiti ga zajedno sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu ili trometamol soli drugih lekova. Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak6.6).

- NE razblaživati rastvorima koji sadrže soli ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijumhloride).

- NE mešati oksaliplatin sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci/kesi ili infuzionoj liniji (videti odeljak 6.6 za upustvo o primeni zajedno sa folinskomkiselinom).

- NE koristiti medicinska sredstva za injiciranje koja sadržealuminijum.

17 od 20 2019

Rok upotrebe pre otvaranja 2 godine.

Nakon pripreme rastvora sa infuziju

Nakonrazblaživanja 5% glukozom, hemijska i fizička stabilnost je dokazana tokom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 6 sati na temperaturi do 25°C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, ovaj lektreba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaženja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL, (5mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom(1x10 mL) i Uputstvom zalek.

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL, (5mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem koja sadrži 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom(1x20 mL) i Uputstvom zalek.

Kao i u slučaju drugih toksičnih jedinjenja, potreban je oprez prilikom pripreme i rukovanja rastvorom oksaliplatina.

Uputstvo za rukovanje

Rukovanje ovim lekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahteva sve mere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primene lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitni prekrivači za radni prostor, kontejneri i kese za otpadni materijal. Ekskreti i povraćeni sadržaj se moraju uklanjati posebno pažljivo. Trudnice treba upozoriti da ne rukuju citotoksičnim lekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajućeobeleženim tvrdim kontejnerima (videti odeljak „Uklanjanje otpada”).

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i detaljno oprati velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati velikom količinom vode.

18 od 20 2019

Posebne mere opreza za primenu

- NE koristiti opremu za injiciranje koja sadržialuminijum. - NE primenjivati nerazblaženlek.

- Kao rastvarač za rastvor za infuziju se može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze (50 mg/mL). NE razblaživati rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.

- NE mešati lek sa drugim lekom u istoj infuzionoj boci/kesi ili ga primenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju.

- NE mešati sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnostoksaliplatina.

Uputstvo za primenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata)

Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze primenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, upotrebom Y-sistema postavljenimneposredno pre mesta injekcije, kao 2-6 satna infuzija.

Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina ne sme sadržati trometamol kao ekscipijens i mora se razblažiti isključivo izotoničnim rastvorom glukoze 5%, nikako alkalnim rastvorima ili rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili drugehloride.

Uputstvo za primenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin uvek treba primenjivati pre fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primeniti 5-fluorouracil (5-FU).

Za dodatne informacije o lekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom videtiodgovarajuće sažetke karakteristika leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno prekontrolisatirastvor pre upotrebe. Sme se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica. Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Priprema rastvora za infuziju

Izvući potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažiti sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primeniti rastvor putem intravenske infuzije.

Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 6 sati na temperaturi od 25 °C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah.

Ako se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene su odgovornost korisnika i ne treba da iznose duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Vizuelno prekontrolisatirastvor pre upotrebe. Sme se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti (videti odeljak „Uklanjanje otpada“ u nastavku).

NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže hloride za rekonstituisanje ili razblaživanje. Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

19 od 20 2019

Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin se razblažuje u 250 do 500 mL 5% glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,2 mg/mL i primenila ili kroz perifernu venu ili centralni venski kateter u period od 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora dati pre 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Ostatke leka, kao i sav materijal korišćen za njegovo rekonstituisanje, razblaživanje i primenu treba uništiti prema standardinim procedurama bolnice, koje se odnose na citotoksične agense, a prema važećim lokalnim zakonskim propisima u vezi sa uklanjanjem opasnog otpada.

Lek Oxaliplatin-PLIVA sadrži aktivnu supstancu oksaliplatin.

Lek Oxaliplatin-PLIVA se primenjuje za lečenje karcinoma (raka) debelog creva (lečenje III stadijuma karcinoma debelog creva nakon potpunog odstranjivanja primarnog tumora) i za lečenje metastatskog karcinoma debelog creva i rektuma (završni deo debelog creva).

Lek Oxaliplatin-PLIVA se primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima kao što su 5- fluorouracil i folinska kiselina.

Lek Oxaliplatin-PLIVA je antineoplastični ili antikancerski lek koji sadrži platinu.

• ako ste alergični (preosetljivi) na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako dojite (vidite takođe i odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost”),
• ako imate smanjen broj krvnih ćelija,
• ako već imate osećaj peckanja i utrnulosti u prstima šake i/ili stopala i imate poteškoće pri izvođenju preciznih radnji poput zakopčavanja odeće,
• ako imate teško oštećenje funkcije bubrega.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Oxaliplatin-PLIVA:

• ako ste već imali alergijsku reakciju na lekove koji sadrže platinu kao što su karboplatin ili cisplatin.

Alergijska reakcija se može javiti tokom bilo koje primene infuzije oksaliplatina,

• ako imate umerene ili blage probleme sa bubrezima,
• ako imate bilo kakve probleme sa jetrom ili izmenjene vrednosti testova funkcije jetre,
• ako imate ili ste imali srčane poremećaje, poremećaj srčanog ritma (produžen QT interval), vidi se na elektrokardiogramu (EKG), ili je neko iz Vaše porodice imao probleme sa srcem,
• ukoliko ste nedavno primili ili planirate da primate bilo koju vakcinu. Tokom terapije oksaliplatinom, ne treba da se vakcinišete živom ili atenuisanom vakcinom kao što je vakcina protiv žute groznice.

Ako se bilo šta od sledećeg, bilo kada odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara. Vaš lekar može proceniti da li Vam je potrebno lečenje u tim slučajevima. Vaš lekar može smanjiti dozu oksaliplatina, odložiti ili prekinuti lečenje oksaliplatinom:

• ukoliko imate neprijatan osećaj u grlu, naročito tokom gutanja, i imate osećaj nedostatka vazduha tokom terapije,
• ukoliko imate problema sa nervima u Vašim šakama ili stopalima, kao što trnjenje ili mravinajnje ili smanjen osećaj u šakama ili stopalima,
• ukoliko imate glavobolje, promenjene mentalne funkcije, epileptične napade, različite poremećaje vida, od zamućenog vida do gubitka vida,
• ukoliko imate mučninu ili povraćate,
• ukoliko imate tešku dijareju (proliv),
• ukoliko imate rane na usnama ili čireve u ustima (mukozitis/stomatitis),
• ukoliko imate proliv ili smanjen broj belih krvnih ćelija ili trombocita. Vaš lekar može smanjiti dozu leka Oxaliplatin-PLIVA ili odložiti Vašu terapiju ovim lekom,
• ukoliko imate neobjašnjive simptome od strane organa za disanje kao što su kašalj ili poteškoće prilikom disanja. Vaš lekar može da prekine terapiju lekom Oxaliplatin-PLIVA,
• ukoliko osetite veliki zamor, imate kratak dah ili dođe do oboljenja bubrega čiji simptomi su smanjeno izlučivanje mokraće (simptomi aktune insuficijencije (slabost) bubrega),
• ukoliko imate groznicu (telesna temperature viša ili jednaka 38 °C) ili drhtavicu, što mogu biti znaci infekcije. Može postojati rizik da dobijete infekciju krvi,
• ukoliko imate telesnu temperaturu veću od 38 °C. Možda imate smanjen broj belih krvnihćelija,
• ukoliko imate iznenadno nastalo krvarenje ili modrice (diseminovana intravaskularna koagulacija).

To može biti znak stvaranja ugrušaka u Vašim malim krvnim sudovima,

• ukoliko imate nesvesticu (gubitak svesti) ili nepravilan rad srca dok primate lek Oxaliplatin-PLIVA. To može biti znak ozbiljnog srčanog oboljenja,
• ukoliko osetite bol i otečenost mišića u kombinaciji sa slabošću, povišenom telesnom temperaturom, crveno-smeđom bojom urina. To mogu biti znaci oštećenja mišića (rabdomiolize) koje može dovesti do problema sa bubrezima ili drugih komplikacija,
• ukoliko imate bolove u stomaku, mučninu, povraćate krv ili sadržaj boje „taloga kafe”, imate tamnu ili crnu stolicu, što može biti znak čira na crevima sa mogućim krvarenjem ili perforacijama,
• ukoliko imate bol u stomaku, krvavi proliv i mučninu/povraćanje koji mogu biti posledica smanjenog protoka krvi u zidu creva (intestinalna ishemija).

Drugi lekovi i lek Oxaliplatin-PLIVA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Tokom lečenja oksaliplatinom trudnoća se ne preporučije zbog čega je neophodna primena pouzdanih metoda kontracepcije. Pacijentkinje treba da preduzmu odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon prestanka lečenja.

Ukoliko ste trudni mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, veoma je važno da se posavetujete sa Vašim lekarom pre nego što započnete bilo kakvo lečenje.

Ako zatrudnite tokom lečenja, morate o tome odmah obavestiti Vašeg lekara.

Dojenje

Tokom lečenja oksaliplatinom ne smete dojiti.

Plodnost

Oksaliplatin može negativno uticati na plodnost. Uticaj može biti ireverzibilan i zato bi pacijenti muškog pola trebalo da potraže savet o konzerviranju (čuvanju) sperme pre početka lečenja.

Pacijentima muškog pola treba savetovati da ne planiraju potomstvo tokom lečenja i 6 meseci nakon završetka lečenja, kao i da za to vreme koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Konsultujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Terapija oksaliplatinom može dovesti do povećanog rizika od vrtoglavice, mučnine i povraćanja kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu. Ukoliko se ovi simptomi jave, ne smete da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama. Ukoliko Vam se tokom terapije lekom Oxaliplatin-PLIVA jave problemi sa vidom, nemojte da vozite, rukujete teškim mašinama ili preduzimate neke druge opasne aktivnosti.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Oxaliplatin-PLIVA je namenjen za primenu samo kod odraslih. Samo za jednokratnu primenu.

Doziranje

Propisana doza leka Oxaliplatin-PLIVA prilagođena je Vašoj telesnoj površini koja se izračunava na osnovu Vaše visine i telesne mase. Uobičajena doza za odrasle, uključujući i starije pacijente, iznosi 85 mg/m2 telesne površine. Doza koju ćete Vi primiti takođe će zavisiti od rezultata analiza krvi i od toga da li ste već

imali neka neželjena dajstva na lek Oxaliplatin-PLIVA.

Način i put primene leka

• Lek Oxaliplatin-PLIVA će Vam propisati lekar specijalista-onkolog.
• Potrebnu dozu leka Oxaliplatin-PLIVA pripremiće Vam i dati obučeno medicinsko osoblje.
• Lek Oxaliplatin-PLIVA se primenjuje sporim ubrizgavanjem u jednu od Vaših vena (intravenska infuzija) u trajanju od 2 do 6 sati.
• Lek Oxaliplatin-PLIVA se primenjuje istovremeno sa folinskom kiselinom i pre infuzije 5-fluorouracila.

Učestalost primene

Uobičajeno je da se infuzija primenjuje jednom u dve nedelje.

Trajanje lečenja

Trajanje lečenja će odrediti Vaš lekar.

Lečenje će trajati najduže 6 meseci ukoliko se primenjuje nakon potpunog odstranjivanja tumora.

Ako ste primili više leka Oxaliplatin-PLIVA nego što treba

Ovaj lek se primenjuje od strane obučenog medicinskog osoblja i zbog toga je veoma mala verovatnoća da ćete primiti više ili manje leka nego što je potrebno.

U slučaju predoziranja može doći do pojačanih neželjenih dejstava za koje će Vaš lekar preduzeti odgovarajuće mere lečenja.

Ukoliko imate bilo kakva pitanja u vezi sa Vašim lečenjem, obratite se Vašem lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da primate lek Oxaliplatin-PLIVA

Vaš lekar će odlučiti kada ćete primati ovaj lek. Ako mislite da ste propustili da primite dozu, obratite se Vašem lekaru što pre.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, veoma je važno da o tome obavestite Vašeg lekara pre sledeće terapije.

Sledi opis neželjenih dejstava koja se mogu javiti tokom primene leka Oxaliplatin-PLIVA.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• simptome alergijske ili anafilaktičke reakcije sa iznenadnim znacima kao što su osip, svrab ili koprivnjača na koži, probleme prilikom gutanja, oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela, kratak dah, zviždanje u plućima ili otežano disanje, izraziti zamor (možete se osećati kao da ćete se onesvestiti). U većini slučajeva ovo se dešava tokom infuzije ili odmah nakon primanja infuzije, ali primećene su takođe i odložene alergijske reakcije, nekoliko sati ili čak i dana nakon infuzije,
• neuobičajena pojava modrica, krvarenje ili znakovi infekcije poput bola u grlu i visoke telesne temperature,
• uporna ili teška dijareja (proliv) ili povraćanje,
• prisustvo krvi ili tamno braon (boje kafe) komadića u povraćenom sadržaju,
• stomatitis/mukozitis (rane na usnama ili čirevi u usnoj duplji),
• neobjašnjivi respiratorni simptomi poput suvog kašlja, teškoće pri disanju ili udisanju,
• grupa simptoma poput glavobolje, izmenjene psihičke funkcije, epileptičnih napada i poremećaja vida od zamućenosti do gubitka vida (simptomi sindroma reverzibilne posteriorne

leukoencefalopatije, retkog neurološkog poremećaja),

• izraziti zamor sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca, kratak dah (hemolitička anemija), samostalno ili udruženo sa malim brojem trombocita, neuobičajenom pojavom modrica (trombocitopenija) i bolešću bubrega uz izlučivanje malih količina ili nimalo mokraće (simptomi hemotiličko-uremijskog sindroma).

Ostala poznata neželjena dejstva leka Oxaliplatin-PLIVA su:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• lek Oxaliplatin-PLIVA može prouzrokovati oštećenje nerava (periferna neuropatija). Moguć je osećaj trnjenja i/ili ukočenosti u prstima na rukama ili nogama, oko usta ili u grlu, što ponekad može biti praćeno i grčevima. Ova neželjena dejstva najčešće se javljaju nakon izlaganja hladnoći (npr. otvaranje frižidera ili držanje hladnog pića). Takođe, možete imati problema prilikom izvođenja finih pokreta, kao što je zakopčavanje odeće. Iako se, u većini slučajeva, ovi simptomi u potpunosi sami povlače nakon prestanka terapije, simptomi periferne senzorne neuropatije mogu trajati i nakon prekida terapije.

Kod nekih pacijenata javljao se osećaj peckanja koji podseća na šok i pruža se duž ruke ili trupa naniže prilikom savijanja vrata,

• ponekad lek Oxaliplatin-PLIVA može da izazove neprijatan osećaj u grlu, pogotovo prilikom gutanja, dajući utisak otežanog disanja. Ovaj osećaj, ako se javi, obično se javlja za vreme ili nekoliko sati nakon infuzije leka i može biti izazvan izlaganjem hladnoći. Iako neprijatan, ovaj osećaj ne traje dugo i prolazi bez potrebe za lečenjem. Usled ovog neželjenog dejstva Vaš lekar može odlučiti da izmeni Vašu terapiju,
• lek Oxaliplatin-PLIVA može prouzrokovati dijareju (proliv), blagu mučninu i povraćanje; međutim Vaš lekar će Vam verovatno pre terapije propisati lek protiv mučnine i povraćanja, a može nastaviti sa propisanom terapijom i posle terapije lekom Oxaliplatin-PLIVA,
• lek Oxaliplatin-PLIVA izaziva prolazno smanjenje broja krvnih ćelija što može prouzrokovati nastanak anemije (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca), neuobičajenih krvarenja ili modrice (usled smanjenja broja krvnih pločica). Smanjen broj belih krvnih zrnaca može Vas učiniti podložnijim infekcijama. Vaš lekar će pre početka terapije, i kasnije, pre svakog ciklusa terapije, proveriti Vašu krvnu sliku (broj ćelija krvi),
• osećaj neprijatnosti na mestu primene ili u blizini mesta primene tokom infuzije,
• povišena telesna temperatura, rigor - ukočenost (tremor – nevoljno drhtanje), umerena ili izražena iscrpljenost, bolovi,
• promene telesne mase, gubitak ili nedostatak apetita, poremećaji čula ukusa, zatvor;
• glavobolja, bol u leđima,
• grčevi u mišićima, ukočenost u vratu, promenjeni osećaj u jeziku koji može uticati i na sposobnost govora, stomatitis/mukozitis (ranice na usnama ili čirevi u ustima),
• bol u stomaku,
• neuobičajana krvarenja, uključujući krvarenje iz nosa,
• kašalj, otežano disanje,
• alergijske reakcije, osip po koži sa crvenilom i svrabom, umeren gubitak kose (alopecija),
• izmenjene vrednosti biohemijskih analiza krvi (uključujući i vrednosti parametara jetre).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije usled smanjenja broja belih krvnih zrnaca,
• ozbiljna infekcija krvi praćena smanjenim brojem belih krvnih zrnaca (neutropenijska sepsa), što može imati smrtni ishod,
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca praćeno visokom telesnom temperaturom većom od 38,3 °C ili produženo trajanje povišene telesne temparture veće od 38 °C u trajanju dužem od jednog sata (febrilna neutropenija),
• poremećaj varenja i gorušica, štucanje, naleti vrućine, vrtoglavica,
• pojačano znojenje i promene na noktima, perutanje kože,
• bol u grudima,
• poremećaji na plućima, curenje nosa,
• bolovi u zglobovima i kostima,
• bol pri mokrenju i promene u funkciji bubrega, promene u učestalosti mokrenja, dehidratacija,
• krv u mokraći/stolici, oticanje vena, krvni ugrušci u plućima,
• visok krvni pritisak,
• depresija i nesanica,
• konjunktivitis (zapaljenje vežnjače-crvene i otečene oči), problemi sa vidom,
• smanjena vrednost kalcijuma u krvi,
• povećane vrednosti kreatinina u krvi, smanjenje telesne mase,
• zapaljenski proces u nervima (motorni neuritis), ukočenost vrata, glavobolja i povraćanje (meningizam simptomi slični kao kod meningitisa-zapaljenje moždanih ovojnica),
• padovi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljna infekcija krvi (sepsa), koja može imati smrtni ishod,
• blokada ili oticanje creva,
• nervoza.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak sluha,
• dizartija (poremećaj govora),
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis),
• pojava ožiljaka i zadebljanja na plućima sa otežanim disanjem, što ponekad može imati smrthi ishod (intersticijalna bolest pluća),
• kratkotrajni reverzibilni gubitak vida,
• neočekivano krvarenje i pojava modrica, kao posledica masovnig stavranja ugrušaka u malim krvnim sudovima (diseminovana intravaskularna koagulacija), što može imati smrtni ishod.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• prisustvo krvi ili tamno braon (boje kafe) komadića u povraćenom sadržaju,
• bolest bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi akutne insuficijencije bubrega),
• vaskuklarna oštećenja jetre.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• alergijski vakskulitis (zapaljenje krvnih sudova),
• autoimunska reakcija koja dovodi do smanjenja svih linija krvnih ćelija (autoimunska pancitopenija),
• ozbiljna infekcija krvi i nizak krvni pritisak (septički šok), što može imati smrtni ishod,
• konvulzije (nekontrolisano drhtanje tela),
• spazam grla koji dovodi do poteškoća pri disanju,
• izraziti zamor sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca, kratak dah (hemolitička anemija), samostalno ili udružena sa malim brojem trombocita i bolešću bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi hemotiličko-uremijskog sindroma), što može imati smrtni ishod,
• poremećaj srčanog ritma (produžen QT interval), registruje se na elektrokardiogramu (EKG), što može biti sa smrtnim ishodom,
• bol i otečenost mišića u kombinaciji sa slabošću, povišenom telesnom temperaturom, crveno-smeđom bojom urina (simptomi oštećenja mišića poznato kao rabdomioliza), što može biti sa smrtnim ishodom,
• bolovi u stomaku, mučnina, povraćanje krvi ili sadržaja boje „taloga kafe”, tamna ili crna stolica, što može biti znak gastrointestinalnog čira sa mogućim krvarenjem ili perforacijama (pucanje zida creva), što može biti sa smrtnim ishodom,
• smanjen protok krvi kroz zid creva (intestinalna ishemija), što može biti sa smrtnim ishodom,
• srčani udar (infarkt miokarda), angina pektoris (bol ili neugodan osećaj u grudima),
• zapaljenje jednjaka (zapaljenje sluzokože jednjaka – organ koji povezuje usnu duplju i želudac - što

dovodi do bolova i poteškoća prilikom gutanja),

• karcinom krvi na završetku terapije (sekundarna leukemija),
• smanjenje broja svih tipova krvnih ćelija (pancitopenija),
• poremećaj/prekid u snabdevanju mozga krvlju (ishemijski i hemoragijski cerebrovaskularni poremećaji)
• infekcija pluća (pneumonija) sa moguće otežanim disanjem (bronhopneumonija), koja može imati smrtni ishod,
• benigni nekancerogeni abnormalni čvorići na jetri (fokalna nodularna hiperplazija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Oxaliplatin-PLIVA posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Po završetku infuzije, lek Oxaliplatin-PLIVA će pažljivo odložiti lekar ili medicinska sestra.

Nakon razblaživanja 5% glukozom, hemijska i fizička stabilnost je dokazana tokom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 6 sati na temperaturi do 25 °C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaženja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek Oxaliplatin-PLIVA ne sme doći u dodir sa očima ili kožom. Ukoliko se ovo desi odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je oksaliplatin.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina.

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL, (5 mg/mL):

10 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina.

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL, (5 mg/mL):

20 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina.

• Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Oxaliplatin-PLIVA i sadržaj pakovanja

Kocentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan rastvor. pH: 4,0 - 6,0.

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL, (5mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x10 mL) i Uputstvom za lek.

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL, (5mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem koja sadrži 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x20 mL) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL, (5mg/mL): 515-01-04820-22-001 od 05.10.2023.

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL, (5mg/mL): 515-01-04821-22-001 od 05.10.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) koristi za:

• adjuvantnu terapiju stadijuma III (Duke’s C) karcinoma kolona posle kompletne resekcije primarnog tumora;
• terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Doziranje i način primene

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa bolničkim protokolom. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića.

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m2 intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina za lečenje metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m2 intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresije bolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Primenjenu dozu leka treba prilagoditi prema podnošljivosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila (5 FU).

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 do 500 mL 5%-nog rastvora glukoze (50 mg/mL) kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,7 mg/mL; 0,7 mg/mL je najveća koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m2.

Oksaliplatin se uglavnom koristi u kombinaciji sa režimima koji sadrže 5-fluorouracil u kontinuiranoj infuziji. Za dvonedeljne režime koriste se kombinacija bolus injekcije i kontinuirane intravenske infuzije 5- fluorouracila.

Posebne populacije

• Oštećenje funkcije bubrega:

Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m2 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

• Insuficijencija jetre:

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.

Tokom kliničkih ispitivanja oksaliplatina nije bilo posebnog prilagođavanja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

• Stariji pacijenti:

Nije opisano povećanje toksičnosti oksaliplatina, kada se primenjivao sam ili u kombinaciji sa 5- fluorouracilom, kod pacijenata starijih od 65 godina. Prema tome, nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata.

• Pedijatrijska populacija:

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora kod dece, kada se primeni sam, nije ustanovljena (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom. Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin se rastvara u 250 do 500 mL 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze, kako bi dobili koncentraciju leka koja nije manja od 0,2 mg/mL i aplikuje se u centralni venski kateter ili perifernu venu, tokom 2 do 6 sati.

Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.

U slučaju da dodje do ekstravazacije, primenu leka treba odmah prekinuti.

Uputstvo za primenu

Oksaliplatin se pre primene mora razblažiti. Za razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju sme se koristiti jedino 5% rastvor glukoze (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Lista pomoćnih supstanci

Laktoza, monohidrat;

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Razblaženi lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu navedenog u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom), oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema.

NE koristiti ga zajedno sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu ili trometamol soli drugih lekova. Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

• NE razblaživati rastvorima koji sadrže soli ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum hloride).
• NE mešati oksaliplatin sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci/kesi ili infuzionoj liniji (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) za upustvo o primeni zajedno sa folinskom kiselinom).
• NE koristiti medicinska sredstva za injiciranje koja sadrže aluminijum.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre otvaranja 2 godine.

Nakon pripreme rastvora sa infuziju

Nakon razblaživanja 5% glukozom, hemijska i fizička stabilnost je dokazana tokom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 6 sati na temperaturi do 25 °C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, ovaj lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaženja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL, (5mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom

kapicom i polipropilenskim poklopcem koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x10 mL) i Uputstvom za lek.

Oxaliplatin-PLIVA, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL, (5mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (tip I), sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem koja sadrži 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x20 mL) i Uputstvom za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Kao i u slučaju drugih toksičnih jedinjenja, potreban je oprez prilikom pripreme i rukovanja rastvorom oksaliplatina.

Uputstvo za rukovanje

Rukovanje ovim lekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahteva sve mere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primene lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitni prekrivači za radni prostor, kontejneri i kese za otpadni materijal. Ekskreti i povraćeni sadržaj se moraju uklanjati posebno pažljivo. Trudnice treba upozoriti da ne rukuju citotoksičnim lekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajuće obeleženim tvrdim kontejnerima (videti odeljak „Uklanjanje otpada”).

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i detaljno oprati velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati velikom količinom vode.

Posebne mere opreza za primenu

• NE koristiti opremu za injiciranje koja sadrži aluminijum.
• NE primenjivati nerazblažen lek.
• Kao rastvarač za rastvor za infuziju se može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze (50 mg/mL). NE razblaživati rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.
• NE mešati lek sa drugim lekom u istoj infuzionoj boci/kesi ili ga primenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju.
• NE mešati sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci.

Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata)

Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze primenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, upotrebom Y-sistema postavljenim neposredno pre mesta injekcije, kao 2-6 satna infuzija.

Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina ne sme sadržati trometamol kao ekscipijens i mora se razblažiti isključivo izotoničnim rastvorom glukoze 5%, nikako alkalnim rastvorima ili rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili druge hloride.

Uputstvo za primenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin uvek treba primenjivati pre fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primeniti 5-fluorouracil (5-FU).

Za dodatne informacije o lekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom videti odgovarajuće sažetke karakteristika leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno prekontrolisati rastvor pre upotrebe. Sme se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica. Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Priprema rastvora za infuziju

Izvući potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažiti sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primeniti rastvor putem intravenske infuzije.

Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 6 sati na temperaturi od 25 °C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah.

Ako se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene su odgovornost korisnika i ne treba da iznose duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Vizuelno prekontrolisati rastvor pre upotrebe. Sme se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti (videti odeljak

„Uklanjanje otpada“ u nastavku).

NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže hloride za rekonstituisanje ili razblaživanje. Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin se razblažuje u 250 do 500 mL 5% glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,2 mg/mL i primenila ili kroz perifernu venu ili centralni venski kateter u period od 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora dati pre 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Ostatke leka, kao i sav materijal korišćen za njegovo rekonstituisanje, razblaživanje i primenu treba uništiti prema standardinim procedurama bolnice, koje se odnose na citotoksične agense, a prema važećim lokalnim zakonskim propisima u vezi sa uklanjanjem opasnog otpada.