Oksaliplatin QILU 5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Oksaliplatin seu kombinaciji sa 5-fluorouracilom(5-FU) i folinskom kiselinom (FA) koristi za:

• adjuvantnu terapiju stadijuma III (Duke’s C) karcinoma kolona posle kompletneresekcijeprimarnog tumora;

• terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu životne okolinei, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa politikom zdravstvene ustanove. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića (videti odeljak 6.6).

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake2 nedelje, tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresija bolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnost.

Primenjenu dozu leka treba prilagoditi prema podnošljivosti (videti odeljak 4.4).

Oksaliplatintrebauvekprimenitipre fluoropirimidina– tj. 5-fluorouracila(5 FU).

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 mL do 500 mL 5%-nog rastvora glukoze (50 mg/mL) kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL je najveća koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m2.

1 od 21

Oksaliplatin je uglavnom primenjivan u kombinaciji sa kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila. Za dvonedeljne režimeterapije, 5-fluorouracil je primenjivan kombinovano, kao bolus i kao kontinuirana intravenska infuzija.

Posebnepopulacije

Oštećenje funkcije bubrega:

Oksaliplatin se ne sme primenjivatikod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcijebubrega (videti odeljak 4.3i 5.2).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m2 (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Insuficijencija jetre:

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcijejetre na početku ispitivanja.

Tokomkliničkih ispitivanja oksaliplatina nijebilo posebnog prilagođavanja doze kod pacijenata sa izmenjenomfunkcijom jetre.

Stariji pacijenti:

Nije uočeno povećanje ozbiljnije toksičnosti oksaliplatina, kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenata starijih prilagođavanje doze kod starijih pacijenta.

kada je primenjivan kao monoterapija ili u od 65 godina. Prema tome, nije potrebno

Pedijatrijska populacija:

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora kod dece kada seprimenjuje kao monoterapija, nijeutvrđena (videti odeljak 5.1).

Načinprimene

Oksaliplatin seprimenjuje intravenskom infuzijom.

Primena oksaliplatina nezahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin, rastvoren sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze, kako bi se dobila koncentracija leka koja nije manja od 0,2 mg/mL, mora se primeniti putem centralnog venskog katetera ili u perifernu venu, tokom 2 do 6 sati.

Oksaliplatin seuvek primenjujepre5-fluorouracila.

U slučajudadođedo ekstravazacije, primenulekatrebaodmahprekinuti.

Uputstvo za primenu

Oksaliplatin sepreprimene mora razblažiti. Za razblaživanjekoncentrata zarastvor za infuziju smese koristiti jedino 5% rastvor glukoze(videti odeljak6.6).

Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata:

- koji su preosetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, - tokomdojenja,

- koji imaju mijelosupresiju pre započinjanja prvog ciklusa terapije, potvrđeno brojem neutrofila <2x109/L i/ili brojem trombocita <100x109/L,

- koji imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjima preprveprimeneleka,

- koji imaju teško oštećenjefunkcijebubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Oksaliplatin treba primenjivati samo u specijalizovanim odeljenjima onkologije i pod nadzorom onkologa sa

2 od 21

iskustvom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega neophodno je pažljivo praćenje pojave neželjenih reakcija i prilagoditi dozu zavisno od toksičnosti(videti odeljak 5.2).

Reakcije preosetljivosti

Pacijente koji su prethodno u istoriji bolesti imali alergijske reakcije na druge lekove koji sadrže platinu, potrebno je pažljivo pratiti. U slučaju anafilaktičke reakcije, infuziju odmah prekinuti i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Kod ovih pacijenata je kontraindikovana ponovna primena oksaliplatina. Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja platine.

U slučaju da dođe do ekstravazacije oksaliplatina, prekinuti sa primenom infuzije i započeti uobičajenu lokalnu simptomatsku terapiju.

Neurološkisimptomi

Potrebno je pažljivo pratiti pojavu neurološke toksičnosti oksaliplatina, posebno ako seistovremeno primenjujesa drugim lekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Potrebno je izvršiti neurološki pregledpresvakeprimene leka i periodično nakon toga.

Kod pacijenata koji razviju akutnu laringofaringealnu dizesteziju (videti odeljak 4.8), tokom 2-satne infuzije ili unutar nekoliko sati posle primene infuzije, sledeću dozu oksaliplatina treba primeniti kao 6-satnu infuziju.

Periferna neuropatija

Uslučaju pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija), preporučujesesledeće prilagođavanje doze zasnovano na trajanju i težini ovih simptoma:

- Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2 (terapija metastaze) ili 75 mg/m2 (adjuvantna terapija).

- Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira bez funkcionalnih oštećenja, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaze) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija). - Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira sa funkcionalnim oštećenjem, treba prekinuti primenu oksaliplatina.

- Akose ovi simptomi poboljšaju posleprekida terapije oksaliplatinom, možeserazmotriti ponovno uvođenjeterapije.

Pacijentetreba obavestiti o mogućnosti da simptomi perifernesenzorne neuropatijeperzistiraju i nakon završetka terapije. Umerene lokalizovaneparestezije ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti mogu perzistirati i nakon 3 godine od prestanka primeneadjuvantneterapijeoksaliplatinom.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)

Kod pacijenata koji su primali oksaliplatinu kombinovanoj hemioterapiji, zabeleženi su slučajevi sindroma reverzibilneposteriorne leukoencefalopatije(RPLS takođepoznat kaoPRES- sindrom posteriornereverzibilne encefalopatije). RPLSjeretko, reverzibilno neurološko stanje kojebrzo napreduje i koje možeuključivati konvulzije, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološkeporemećaje (videti odeljak 4.8). Dijagnoza RPLS sebazira na potvrdi dobijenoj na osnovu snimaka mozga, po mogućstvu MRI (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primenu antiemetičke terapije(videti odeljak 4.8).

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega može biti uzrokovano teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje

sa 5-FU.

Prijavljeni su slučajevi intestinalne ishemije uključujući i one sa smrtnim ishodom tokom terapije

3 od 21

oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom i započeti odgovarajuće mere lečenja (videti odeljak 4.8).

Ako se javi hematološka toksičnost (broj neutrofila <1,5x109/L ili trombocita <50x109/L), primenu sledećeg ciklusa terapije treba odložiti dok se hematološki parametri ne vrate na prihvatljive vrednosti. Pre započinjanja terapije, kao i pre svakog sledećeg ciklusapotrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući i leukocitarnu formulu.

Mijelosupresivna dejstva oksaliplatina mogu biti aditivna na mijelosupresivne efekte istovremeno primenjene hemioterapije. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom imaju povećan rizik za nastanak infektivnih komplikacija. Kod pacijenata lečenih oxaliplatinom prijavljeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok uključujući i one sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Ako se bilo koji od ovih događaja pojavi, potrebno je prekinuti sa primenom oksaliplatina.

Pacijenti se moraju odgovarajuće obavestiti o rizicima za pojavu dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije kao posledicu primene oksaliplatina i 5-fluorouracila, kako bi se mogli odmah obratiti svom lekaru zbog odgovarajućeterapije.

Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa neutropenijom ili bez nje, sledeći ciklus terapijetreba odložiti dokse mukozitis/stomatitis ne vrate na stepen1 ili manje i/ili dok sebroj neutrofila nevrati na > 1,5 x 109/L.

Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (sa folinskom kiselinom ili bez nje), potrebno je sprovesti uobičajeno prilagođavanje doze 5-FU s obzirom na njegovu toksičnost.

Kod dijareje stepena 4, neutropenije stepena 3-4 (neutrofili <1,0x109/L), febrilna neutropenija (febrilnost nepoznate etiologije bez klinički ili mikrobiološki dokumentovane infekcije sa ukupnimbrojem neutrofila < 1,0 x 109/L, uz jedno merenje telesne temperature >38,3°C ili kontinuiranu telesnu temperaturu >38°C koja traje duže od jednog sata) ilitrombocitopenije stepena 3-4 (trombociti <50x109/L), dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2 (terapija metastatska bolest) ili 75 mg/m2(adjuvantna terapija), uz odgovarajućeprilagođavanje doze5-fluorouracila.

Funkcija pluća

Uslučaju pojaveneobjašnjivih respiratornih simptoma, kaoštosu neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije ili radiološki infiltrati plućnog parenhima, primenu oksaliplatina treba prekinuti do sledeće provere funkcije pluća kojomse isključujeintersticijalna bolest pluća (videti odeljak 4.8).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna neželjena reakcija (nepoznate učestalosti). Primena oksaliplatina mora se prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što su naglo smanjenje koncentracije hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje koncentracije bilirubina u serumu, povećanje kreatinina u serumu, povećanje vrednosti azota iz uree u krvi ili povećanje vrednosti LDH. Insuficijencija bubrega možda neće biti reverzibilna prekidom terapije, i može biti potrebna dijaliza.

Diseminovana intravaskularna koagulacija (engl. Disseminated intravascular coagulation, DIC), uključujuči smrtne ishode, prijavljivana je tokom primene oksaliplatina. Ako postoji DIC, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kod pacijenata sa stanjima koja se povezuju sa DIC kao što su infekcije, sepsa i slično.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala može povećatirizik od pojave ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.8). QT interval treba pažljivo redovno pratiti pre i nakon primene oksaliplatina. Potreban je oprez kod pacijenata sa anamnezom ili predispozicijom za produženja QT intervala, kod pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QT interval i kod onih pacijenata sa elektrolitnim disbalansom kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija. U slučaju produženja QT intervala, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

4 od 21

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena kod pacijenata lečenih oksaliplatinom, uključujući smrtne ishode.

U slučaju bolova u mišićima i oticanja, udruženih sa slabošću, groznicom ili tamno prebojenom mokraćom, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom. Ako se potvrdi dijagnoza rabdomiolize, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere. Potreban je oprez ukoliko se istovremeno sa oksaliplatinom primenjuju lekovi koji mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Gastrointestinalni ulkus/gastrointestinalno krvarenje i perforacija

Terapija oksaliplatinom može dovesti do gastrointestinalnih ulkusa i mogućih komplikacija, kao što su gastrointestinalna hemoragija i perforacija, koje mogu imati smrtni ishod. U slučaju gastrointestinalnog ulkusa, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.8).

Funkcija jetre

U slučaju izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre ili portalne hipertenzije koja očigledno nije posledica metastaza na jetri, treba uzeti u obzir veoma retku pojavu vaskularnih oboljenja jetre izazvanih primenom lekom.

Imunosupresivni uticaji/povećana osetljivost na infekcije

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani hemoterapijskim agensima može dovesti do ozbiljnih infekcija ili infekcija sa smrtnim ishodom. Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju oksaliplatin. Mogu se primenjivati mrtve iliinaktivisane vakcine, međutim, odgovor na takve vakcine može biti smanjen.

Trudnoća

Za primenu kod trudnica, videti odeljak 4.6.

Plodnost

U pretkliničkim studijama uočeni su genotoksični uticajipri primeni oksaliplatina. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji oksaliplatinom savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije oksaliplatinom i do 6 meseci po završetku terapije, kao i da potraže savete o načinu čuvanja sperme pre započinjanja terapije, zato što oksaliplatin može imati antifertilno dejstvo, koje može biti ireverzibilno.

Žene ne treba da ostanu trudne tokom terapije oksaliplatinom i treba da koriste efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Peritonealna hemoragija se može javiti kada se oksaliplatin primenjuje intraperitonealnim putem (način primene izvan odobrene indikacije, engl. off-label).

Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m² oksaliplatina, neposredno pre primene 5-fluorouracila, nisu uočene promeneu stepenu izloženosti 5-fluorouracila.

U uslovima in vitro, za sledeće lekovejepokazano da ne menjaju značajno vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicitati, granisetron, paklitaksel i natrijum-valproat.

Neophodan je oprez kada se terapija oksaliplatinom istovremeno primenjuje sa drugim lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. U slučaju kombinovane primene sa ovim lekovima, potrebno je pažljivo pratiti QT interval (videti odeljak 4.4). Savetuje se oprez kada se terapija oksaliplatinom primenjujeistovremeno sa lekovima za kojesezna da mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Treba izbegavati vakcinaciju živim ili živim atenuisanim vakcinama kod pacijenata koji primaju oksaliplatin (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Za sada nema dostupnih podataka o bezbednosti primene oksaliplatina kod trudnica. U studijama na životinjama, uočena je reproduktivna toksičnost. Zbog toga se primena oksaliplatina ne preporučuje tokom

5 od 21

trudnoće i kod žena kojesu u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste neke od metoda kontracepcije.

Primenu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da je pacijentkinja detaljno informisana o rizicima za fetus i uz njen pristanak.

Tokom primene oksaliplatina kao i u periodu od 4 meseca nakon prekida terapije kod žena, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere kontracepcije.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje oksaliplatina u mleko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan uticaj na plodnost (videti odeljak 4.4).

Zbog potencijalnih genotoksičnih dejstava oksaliplatina, potrebno je sprovesti odgovarajuće kontraceptivne meretokom i 4 meseca nakon prekida terapijeza žene, odnosno 6 meseci za muškarce.

Nema dostupnihpodataka outicaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinompovećava rizikodpojavevrtoglavice, mučninei povraćanja, kaoi drugih neurološkihsimptoma koji utiču na hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umerenuticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Poremećaj vida, posebnoprolazan gubitakvida (reverzibilannakonprekida terapije) možeuticati na sposobnost pacijenta da upravlja vozilima i rukuje mašinama. Zbogtoga pacijenta treba upozoriti na potencijalneuticajeovih događaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom(5-FU/FA) bila su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje, mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i doznokumulativna periferna senzorna neuropatija).

Uopšte, neželjena dejstva bila su češća i teža pri primeni kombinacijeoksaliplatina i 5-FU/FA nego kada je primenjivana samo monoterapija 5-FU/FA.

Tabelarni prikaz neželjenihreakcija

Podaci o učestalosti neželjenih dejstava, navedena u nastavku u tabeli, dobijeni su iz kliničkih studija primene leka u terapiji metastaza i kao adjuvantna terapija (kod 416 odnosno 1108 pacijenata lečenih oksaliplatinom+ 5-FU/FA), i iz postmarketinškog iskustva.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: veoma često(≥1/10), često (≥1/100 do<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može seproceniti na osnovu dostupnih podataka).

6 od 21

MedDRA klasifikacija sistema organa

Infekcije i infestacije*

Veoma često

Infekcije

Često

Rinitis Infekcije gornjih delova respiratornog trakta

Povremeno Retko

Sepsa+

Poremećaji krvi

i limfnog sistema*

Poremećaji imunskog sistema*

Anemija Neutropenija Trombocito-penija Leukopenija Limfopenija

Alergija/

alergijske

reakcije++

Neutropenijska sepsa1

Febrilna neutropenija

Imunoalergi-jska trombocito-penija Hemolitička anemija

Poremećaji Anoreksija Dehidratacija metabolizma Hiperglikemija Hipokalcemija i ishrane Hipokalemija

Hipernatremija

Metabolička acidoza

Psihijatrijski poremećaji

Depresija Nervoza Insomnija

Poremećaji nervnog sistema*

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Periferna senzorna neuropatija Senzorni poremećaji Disgeuzija Glavobolja

Ošamućenost Motorni neuritis Meningizam

Konjunktivitis Poremećaji vida

Ototoksičnost

Dizartrija Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalo-patije (RPLS, ili PRES) (videti odeljak 4.4)

Prolazno smanjenje oštrine vida Poremećaji vidnog polja Optički neuritis Prolazni gubitak vida (reverzibilan nakon prekida terapije)

Gluvoća

7 od 21

8 od 21

9 od 21

*Za detaljniji pregled, videti u nastavku ** Videti odeljak 4.4

+Često neutropenijska sepsa, uključujući smrtni ishod.

++ Veoma čestoalergije/alergijskereakcije kojese javljaju uglavnomtokom infuzije i kojesu ponekad sa smrtnim ishodom.

Čestealergijskereakcijeuključuju osip kože, posebno urtikariju, konjunktivitis i rinitis.

Često anafilaktičke ili anafilaktoidnereakcijeuključuju bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osećaj bola u grudima i anafilaktički šok. Odložena reakcija preosetljivosti je prijavljivana nekoliko sati, pa i dana posle primene infuzije oksaliplatina.

+++ Veoma često povišena telesna temperatura, rigor (tremor), ili zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili mogućezbog imunoloških mehanizama.

++++ Prijavljene su reakcije na mestu primene koje uključuju lokalni bol, crvenilo, otok i trombozu.

Ekstravazacija može dovesti do lokalnog bola i inflamacije koje mogu biti teške dovesti do komplikacija, uključujući i nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primenjuje putem periferne vene (videti odeljak 4.4).

Poremećaji krviilimfnog sistema

Incidencapo pacijentu(%) ipo stepenu

Retko

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC), uključujući i smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću: Hemolitičko uremijski sindrom

Autoimunska pancitopenija Pancitopenija

Sekundarna leukemija

Infekcijeiinfestacije

Incidenca po pacijentu (%)

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Septički šok, uključujući smrtne ishode.

10 od 21

Poremećajiimunskog sistema

Incidencaalergijskihreakcijapo pacijentu(%),postepenu

Poremećaji nervnog sistema

Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina jeneurološka toksičnost. Ona uključujeperifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje dizestezijom i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koja je obično izazvana hladnoćom. Ovi simptomi se pojavljuju kod otprilike 95% lečenih pacijenata. Trajanjesimptoma, koji se obično povlače u periodu između dva terapijska ciklusa, povećava se sa povećanjem broja primenjenih ciklusa.

Početak bola i/ili funkcionalnihporemećaja su indikacija, u zavisnosti od trajanja simptoma, za prilagođavanje dozeili čak prekid terapije oksaliplatinom (videti odeljak 4.4).

Ovi funkcionalni poremećaji se manifestuju teškoćama pri izvođenju finih pokreta, što je verovatno posledica senzornog oštećenja. Rizik pojave perzistentnih simptoma iznosi približno 10% pri kumulativnim dozama od 850 mg/m2 (10 ciklusa) i 20% pri kumulativnim dozama od 1020 mg/m2 (12ciklusa).

U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi delimično ili potpuno nestaju nakon prekida terapije. Kod primene adjuvantne terapije u terapiji karcinoma kolona, 6 meseci posle prekida terapije, 87% pacijenata nije imalo ili je imalo blage simptome. Posle više od 3 godine praćenja, otprilike 3% je pacijenata imalo perzistentnu lokalizovanu paresteziju umerenog intenziteta (2,3%) ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalneaktivnosti (0,5%).

Prijavljenesu i perzistentne lokalizovane parestezije(videti odeljak 5.3). One nastaju unutar nekoliko sati nakonprimenerastvora oksaliplatina i često su posledica izlaganja hladnoći. Obično sejavljaju u vidu prolaznih parestezija, dizestezija i hipoestezija. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezijese javlja kod 1 do 2% pacijenata i karakteriše se subjektivnim osećanjem disfagije ili dispnee/osećaja gušenja, bez objektivnihnalaza respiratornog distresa (nema cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili zviždanja prilikom disanja). Mada su u ovakvim slučajevima primenjeni antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su obično brzonestajali čaki bez terapije. Produženjem trajanja infuzijesmanjujeseučestalost javljanja ovog sindroma (videti odeljak 4.4). Povremeno su prijavljeni i drugi simptomi kaošto su trizmus/ mišićni spazmi/ nevoljne mišićne kontrakcije/ mišićne fascikulacije/ mioklonus, poremećajkoordinacije/ poremećaji hoda/ ataksija/ poremećaji ravnoteže, stezanje/ pritisak/ neugodnost/ bol u grlu ili grudima. Pored toga, poremećaj funkcije kranijalnog nerva može biti udružena sa prethodno spomenutim događajima, ili se može javiti kao izolovani događaj kao što je ptoza, diplopija, afonija/ disfonija/ promuklost, ponekad opisan kao paraliza glasnih žica, poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad opisana kao afazija, neuralgija trigeminusa/facijalni bol/ bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Tokom terapije oksaliplatinom prijavljeni su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokih nervnih refleksa i Lhermitte-jev znak. Prijavljeni su i izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Konvulzije

Ishemijski ili hemoragijski cerebrovaskularni poremećaj

11 od 21

Kardiološki poremećaji

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti

Produženje QT intervala, što može dovesti do ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Akutni koronarni sindrom uključujući infarkt miokarda i spazam koronarnih arterija i angina pektoris kod pacijenata koji se leče oksaliplatinom u kombinaciji sa 5-FU i bevacizumabom.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaj Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Laringospazam

Pneumonija i bronhopneumonija, uključujući smrtneishode

Gastrointestinalniporemećaji

Incidencapo pacijentu(%) ipo stepenu

Profilaksa i/ili terapija sa snažnim antiemetičkim lekovima jeindikovana.

Dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija creva, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenjefunkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćnjem, posebno kada seoksaliplatin kombinujesa 5-fluorouracilom (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni ulkusi i perforacije, koji mogu biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Ezofagitis.

Hepatobilijarni poremećaji Veoma retko(<1/10000)

Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, takođe poznat kao okluzivno vensko oboljenje jetreili patološke manifestacije povezane sa ovim oboljenjem, uključujući peliozu jetre, nodularnu regenerativnu hiperplaziju i perisinusoidalnu fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili povećanje vrednosti enzima transaminaza.

Nepoznate učestalosti

Fokalna nodularna hiperplazija

Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Rabdomioliza, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Veoma retko

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna insuficijencija bubrega.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Hipersenzitivni vaskulitis

12 od 21

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nije poznat antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerebracija neželjenih dejstava leka.

Terapija

Treba započeti praćenje hematoloških parametara i primeniti simptomatsku terapiju

Mehanzam dejstva

Oksaliplatin jeantineoplastik koji pripada novoj grupi lekova na bazi platinegdeseatom platine nalazi u kompleksu sa 1,2-diaminocikloheksanom („DACH”) i oksalatnom grupom.

Oksaliplatin ima jedan enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO1, kO2] platina.

Oksaliplatinispoljava širok spektar citotoksičnosti u in vitrouslovima kaoi antitumorskeaktivnosti u različitim tumorskimmodelima in vivo, uključujući modele humanih kolorektalnih karcinoma. Takođe, oksaliplatin, pokazujein vitro i in vivoaktivnost u različitimmodelima rezistentnim na cisplatin.

Sinergistička citotoksična aktivnost uočena je u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kako u in vitro tako i in vivo uslovima.

Studije o mehanizmu dejstva oksaliplatina, iako nisu u potpunosti objašnjene, pokazuju da hidro-derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, interaguju sa DNK dovodeći do unakrsnog inter- i intra-povezivanja njenih lanaca, što dovodi do prekida sinteze DNK odnosno citotoksičnog i antitumorskogdejstva.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata sa metastatskimkolorektalnim karcinomom, u tri kliničke studije pokazana je efikasnost oksaliplatina (85 mg/m², na svake 2 nedelje) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinska kiselina 5-FU/FA:

- Kao prva linija terapije, u okviru komparativnestudije faze III sa 2 grupeIII EFC2962, u kojoj su pacijenti (420) randomizovani u grupu koja jeprimala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ili u grupu koja je primala oksaliplatin u kombinaciji sa 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).

- Kod prethodno lečenihpacijenata, u okviru komparativnestudijeEFC4584fazeIII sa 3 grupe,

13 od 21

pacijenti (821) koji nisu reagovali na terapiju irinotekanom (CPT-11) +5-fluorouracil/folinska kiselina (5-FU/FA) randomizovani su u grupu koja jeprimala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), grupu koja jeprimala oksaliplatinkao monoterapiju (N=275), ili grupu koja jeprimala kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

- Konačno, u okviru nekontrolisaneEFC2964 studijefazeII koja jeuključivala pacijente koji nisu reagovali na terapiju samo 5-FU/FA, pa su lečeni kombinacijom oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

U dverandomizovanekliničkestudije(EFC2962 sa prvom linijom terapijei EFC4584sa već lečenim pacijentima) pokazana jeznačajno veća stopa odgovora kaoi produženjepreživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS)/ vreme do progresijebolesti (engl. time to progression, TTP) u poređenju sa lečenjem samo sa 5-FU/FA.

U EFC4584 sprovedenoj kod rezistentnih prethodno lečenih pacijenata nije bilo značajne statističke razlike u srednjem ukupnom preživljavanju (engl. overall survival, OS) kod pacijenata koji su primali kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA u odnosu na onekoji su primali samo 5-FU/FA.

StopaodgovoranakonFOLFOX4 uodnosunaLV5FU2

*NA = nijeprimenljivo(engl. Not Applicable, NA)

14 od 21

Medijanapreživljavanjabezprogresijebolesti(PFS) / Medijanavremena do progresijebolesti(TTP) FOLFOX4uodnosunaLV5FU2

*NA = nijeprimenljivo

Medijana ukupnog preživljavanja(OS) na FOLFOX4uodnosunaLV5FU2

*NA = Nijeprimenljivo

Kod prethodno lečenihpacijenata (EFC4584), koji su pre terapije imali simptome, procenat onih koji su imali značajno poboljšanje ovih simptoma povezanih sa bolešću bili su veći kod onih koji su lečeni oksaliplatinom i 5- FU/FA, u odnosu na one koji su lečeni samo 5-FU/FA (27,7% prema 14,6% p=0,0033).

Kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni (EFC2962), nije bilo statistički značajne razlike između dve terapijske grupe u smislu bilo kog parametra kvaliteta života. Međutim, rezultati procene kvaliteta života bili su bolji u kontrolnoj grupi uzimajući u obzir procenu opšteg zdravstvenog stanja i bola, i lošiji u oksaliplatinskoj grupi uzimajući u obzir mučninu i povraćanje.

Kod adjuvantne primene oksaliplatina, u komparativnoj studiji MOSAIC faze III (EFC3313) randomizovano je 2246 pacijenata (899 stadijum II/Duke’s B2 i 1347 stadijum III/Duke’s C) nakon kompletne resekcije primarnog tumora karcinoma kolona, u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) ili u grupu koja je primala oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123,

15 od 21

B2/C= 451/672).

EFC 3313 3- Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* za ukupnu populaciju

*Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje3 godine).

Studija pokazuje značajnije ukupno poboljšanje u 3-godišnjem periodu remisije pri primeni kombinacije oksaliplatina i5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primenu samo 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC 3313 3- Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* u odnosu na stadijum bolesti

*Medijana praćenja do44,2 meseca (svi pacijenti praćeni najmanje3 godine)

Ukupno preživljavanje(ITT analiza)

Uvremeanalizerezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koji jebio primarni parametar praćenja ishoda MOSAIC studije, 85,1% jebiloi dalježivo u grupi na FOLFOX4 uodnosu na 83,8% u grupi na LV5FU2. Ovakav rezultat ukazuje na smanjenjerizika mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4 ali to nije dostiglo statistički značajnu razliku (hazard ratio = 0,90).

Poredeći FOLFOX4 i LV5FU2 odnos je bio 92,2% prema 92,4% u subpopulaciji sa stadijumom II (Duke's B2) bolesti (hazard ratio=1,01) i 80,4% prema 78,1% u subpopulaciji stadijuma III (Duke's C) (hazard ratio =0,87).

Pedijatrijska populacija

Oksaliplatin kaopojedinačni lek jeprocenjivan u pedijatrijskoj populaciji u 2 studijefazeI (69 pacijenata) i 2 studije faze II (166 pacijenata). Lečeno je ukupno 235 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 7 meseci - 22 godine) sa solidnim tumorima. Nijeustanovljena efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog leka kod pedijatrijskepopulacije koja je lečena. Uključivanjeu obestudijefazeII je obustavljeno zbog nedostatka tumorskog odgovora na terapiju.

Resorpcija i distribucija

Farmakokinetika pojedinačno svakeaktivnesupstance nije do sada utvrđena. Farmakokinetika ultrafiltrabilneplatine, koja predstavlja mešavinu nevezanih(slobodnih), aktivnih i inaktivnih vrsta platine, posle2-satne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m2 na svake3 nedelje tokom 1 do 5 ciklusa, kao i oksaliplatin u dozi od 85 mg/m2 na svake2 nedeljetokom 1. do5. ciklusa, predstavljena jesledećom tabelom:

Sažetakprocene farmakokinetičkih parametaraodređenih uultrafiltratuplatineposlevišestrukih dozaoksaliplatinaod85 mg/m na svake2 nedeljeili130 mg/m na svake3 nedelje

16 od 21

Srednjevrednosti PIK0-48 i Cmax određeni su u ciklusu 3 (85 mg/m2) ili ciklusu 5 (130 mg/m2). Srednje vrednosti PIK, Vss i CL određeni su u ciklusu 1.

Vrednosti Cmax, PIK, PIK0-48, Vss i CL određeni su nekompartmentalnomanalizom. t1/2alfa , t1/2beta i t1/2gama određeni su kompartmentalnomanalizom (kombinovano ciklusi 1-3).

Po završetku dvosatne infuzije, 15% primenjene platine je prisutno u sistemskoj cirkulaciji, dok se ostalih 85% se veoma brzo distribuira u tkiva ili se eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posledicu poluvreme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije uočena akumulacija u ultrafiltratu plazme posle primene doze od 85 mg/m2 oksaliplatina na svake 2 nedelje ili doze od 130 mg/m2 na svake 3 nedelje, a stanje ravnoteže se postiže u prvom ciklusu terapije. Inter- i intraindividualnevarijabilnosti ovih parametara su male.

Biotransformacija

Smatra se da je biotransformacija in vitro rezultat neenzimske razgradnje i nema dokaza o ulozi citohroma P450 u metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.

Kod pacijenata oksaliplatinpodleže ekstenzivnojbiotransformaciji, i u ultrafiltratu plazme se na kraju 2-satne infuzije ne može detektovati neizmenjeni lek. U sistemskoj cirkulaciji identifikovano je nekoliko citotoksičnih metabolita nastalih biotransformacijom, uključujući monohloro-, dihloro- i diakvo-DACH vrsta platine zajedno sa brojnim inaktivnim konjugatima zabeleženim u kasnijim vremenskim periodima.

Eliminacija

Platina seuglavnom izlučujeurinom, u potpunosti se izluči za 48 sati nakon primene. Petog dana, približno 54% ukupne doze nalazi se u urinu i manje od 3% u fecesu.

Posebnepopulacije

Oštećenje funkcije bubrega

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na raspoloživost oksaliplatina proučavan je kod pacijenata sa različitim stepenom funkcijebubrega. Oksaliplatinu dozi od 85 mg/m2 primenjivan jeu kontrolnoj grupi sa

očuvanom funkcijom bubrega (CLcr > 80 mL/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr=50 do

80 mL/min, n=13) i umerenim (CLcr=30 do 49 mL/min, n=11) oštećenjem funkcijebubrega, a udozi od 65 mg/m2 kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min, n=5). Srednja

izloženost iznosila je 9, 4, 6 odnosno 3 ciklusa, a farmakokinetički podaci u prvom ciklusu su dobijeni kod11, 13, 10odnosno 4 pacijenata.

Za ultrafiltrabilnu platinu zabeležen jeporast vrednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenjeukupnog CL i Vss vrednosti sa povećavanjem oštećenja funkcijebubrega posebno kod (male) grupepacijenata sa teškim oštećenjem funkcijebubrega: tačkeprocene (90% CL) od određenihsrednjih vrednosti pokazatelja statusa bubrega u odnosu na očuvanu funkciju bubrega za vrednosti PIK/doza su bile 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i4,81 (3,49; 6,64) za pacijentesa blagom, umerenom i teškom insuficijencijombubrega.

Eliminacija oksaliplatina u velikoj meri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilneplatine bio je0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29) i za Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27(0,20; 0,36) za pacijentesa blagom, umerenom i teškom insuficijencijombubrega. Prema tome,

17 od 21

ukupan klirens ultrafiltrabilneplatinebio jesmanjen za 26% kod blage, 57% kod umerene i 79% kod teške insuficijencijebubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijombubrega.

Renalni klirens ultrafiltrabilneplatinebio jesmanjen kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega za 30% kod blage, 65% kod umerene i za 84% kod teške insuficijencijebubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega.

Sa porastom stepena oštećenja funkcijebubrega zabeleženo je i povećanjebeta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilneplatine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom insuficijencijombubrega. Uprkos malom broju pacijenata sa teškim poremećajemfunkcije bubrega, ovi podaci su od značaja za takvepacijente i treba ih uzeti u obzir pri propsivanju oksaliplatina pacijentima sa oštećenjemfunkcijebubrega (videti odeljke4.2, 4.3 i 4.4).

Ciljni organi identifikovani u vrstama korišćenim u pretkliničkim ispitivanjima (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) nakon pojedinačnih i višestrukihdoza, bili su: koštana srž, gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce. Toksičnost na ciljnim organima uočena kodživotinja u skladu jesa onom koju ispoljavaju drugi lekovi koji sadržeplatinu i dovode do oštećenja DNK, citotoksični lekovi koji se koriste u terapiji kancera kod ljudi, sa izuzetkomuticaja na srce. Uticaji na srcu su uočeni samo kod pasa i uključivali su elektrofiziološkeporemećaje ventrikularnefibrilacije sa smrtnimishodom. Smatra seda je kardiotoksičnost specifična za pse, nesamo zatošto je uočena samo kod pasa, nego i zatoštosedoze, koje su slične dozama koje dovodedo kardiotoksičnosti sa smrtnim ishodom (150 mg/m²), dobro tolerišu kod ljudi. Pretkliničkestudijekoje koristesenzorne neuronepacova ukazuju da akutni neurosenzorni simptomi koji su udruženi sa primenom oksaliplatina mogu biti posledica interakcijesa voltažno-zavisnim natrijumskim kanalima.

Oksaliplatin je ispoljio mutageno i klastogeno dejstvo u ćelijama sisara i uzrokovao je embrio-fetalnu toksičnost kod pacova. Oksaliplatinsesmatra potencijalnokarcinogenim, mada studije karcinogenosti nisu sprovedene.

Voda za injekcije.

Razblaženi leksenesme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući seuputstva za primenu navedenog u odeljku 6.6 oksaliplatin se možeprimeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema.

- NE MEŠATI saalkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i

folinske kiseline koji sadržetrometamol kaopomoćnu supstancu ili soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativanuticaj na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak 6.6).

- NEMOJTErazblaživati sa rastvorima koji sadržesoli hlorida ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone(uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum-hlorid).

- NE MEŠATI sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci/kesi ili infuzionoj liniji (videti odeljak 6.6. za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primenu safolinskom kiselinom).

- NE KORISTITI medicinska sredstva za injekciju koja sadržealuminijum.

18 od 21

6.3. Rokupotrebe

2 godine.

Rok upotrebenakon razblaživanja:

Nakon razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze (50 mg/mL), hemijska i fizička stabilnost je dokazana tokom 48 sati na temperaturi od2ºC do 8ºC itokom 24 sata na temperaturi do 25ºC.

Sa mikrobiološketačkegledišta, ovaj lekse mora upotrebiti odmahnakon razblaživanja.

Ukolikose lek neupotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično nebi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u originalnom pakovanju (kartonska kutija), radi zaštite od svetlosti. Nezamrzavati. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Oksaliplatin QILU, koncentrat zarastvorzainfuziju, 1x10 mL, (5mg/mL)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 10 mL koncentrata, sa čepom od bromobutil gumei 20 mm aluminijskom kapicom i plastičnim flip offpoklopcem.

Spoljašnjepakovanjejesloživa kartonska kutija sa jednom bočicom (1x10 mL) i Uputstvom za lek.

Oksaliplatin QILU, koncentrat zarastvor zainfuziju, 1x20 mL, (5mg/mL)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 20 mL koncentrata, sa čepom od bromobutil gume i 20 mm aluminijskom kapicom i plastčnimflip off poklopcem.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija sa jednom bočicom (1x20 mL) i Uputstvom za lek.

Kao i kod svih potencijalno toksičnih supstanci, potrebanjeoprez prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina.

Upustvo zarukovanje

Rukovanje ovimlekom odstraneobučenog medicinskogosoblja zahteva sve mereopreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihoveokoline.

Pripremanjeinjekcionihrastvora citotoksičnihlekova mora da obavlja obučeno, specijalizovanoosobljesa znanjem o upotrebi lekova kojima rukuje, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja kojerukuje lekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje lekova neophodan jeposeban prostor, koji sekoristi isključivo za tesvrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radni prostor, kontejneri i vrećeza otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom.

Trudnicetreba upozoriti da izbegavaju rukovanjecitotoksičnimlekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istim merama opreza kaosa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpadtreba spaliti u odgovarajućeobeleženim tvrdim kontejnerima. Videti u

19 od 21

nastavku teksta odeljak „Uklanjanjeotpada”).

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba odmahi detaljno oprati velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom količinomvode.

Posebne mereopreza za primenu

- NE KORISTITI medicinka sredstva za injekciju koja sadrži aluminijum.

- NE PRIMENJIVATI nerazblaženlek.

- Kaosredstvo za razblaživanjese može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze(50 mg/mL).

- NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrženatrijum-hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.

- NEMOJTE mešati lek sa drugim lekom u istoj infuzionoj boci/kesi, niti primenjivati istovremeno putem iste infuzione linije.

- NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadržetrometamol kao ekscipijens i trometamol solima drugihaktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativanuticaj na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo zaprimenu sa folinskomkiselinom(FA) (u obliku kalcijum-folinata ilidinatrijum-folinata) Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija u 250 mL do 500 mL 5% rastvora glukoze primenjuje se istovremenosa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja sestavlja neposredno ispred mesta infuzije.

Ova dva leka senesmeju mešati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina nesmesadržati trometamol kao pomoćnu supstancu i mora se razblažiti isključivo izotoničnim 5% rastvorom glukoze, nikada sa alkalnimrastvorima, natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Uputstvo zaprimenusa5-fluorouracilom(5-FU)

Oksaliplatin uvek treba primenjivati prefluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primeniti 5-fluorouracil (5-FU). Za dodatne informacije o lekovima koji sekombinuju sa oksaliplatinom, videtiodgovarajućiSažeak karakteristika leka.

Koncentrat zarastvor zainfuziju

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 mL do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL (raspon koncentracija u kome jepokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina).

Primeniterastvor putem intravenskeinfuzije.

Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor jehemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturi od +2°C do8°C i 24 sata na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološketačke gledišta, ovaj lekse mora upotrebiti odmahnakon razblaživanja.

Ukolikose lek neupotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično nebi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnimuslovima.

Vizuelnoprekontrolisatirastvor preprimene. Koristiti samo bistar rastvor koji nesadrži vidljivečestice. Ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti (videti odeljak „Uklanjanjeotpada“ unastavku).

Za razblaživanjeNIKADA ne koristiti natrijum-hlorid ili rastvorekoji sadržehloride. Kompatibilnost oksaliplatinrastvora za infuziju testirana jesa PVC setovima za infuziju.

Rastvor zainfuziju

Primena oksaliplatina nezahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin se razblažujeu 250 mL do 500 mL 5% glukoze kako bi sedobila koncentracija ne manja od 0,2

20 od 21

mg/mL i mora se primeniti ili putem periferne vene ili centralnom venskom linijom, tokom2 do6 sati. Kada se oksaliplatinprimenjujesa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora primenitipre5-fluorouracila.

Uklanjanjeotpada

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Ostatke leka, kao i celokupni materijal korišćen za rekonstituciju, rastvaranje i primenu moraju biti uništeni prema standardinim procedurama bolnice, kojese odnose na citotoksične lekovei u skladu sa važećim zakonom o odlaganju opasnog otpada.

Lek Oksaliplatin QILU sadrži aktivnu supstasncu oksaliplatin.

Lek Oksaliplatin QILU primenjuje se za lečenje karcinoma (raka) debelog creva (lečenje III stadijuma karcinoma debelog creva nakon potpunog odstranjivanja primarnog tumora), i za lečenje metastatskog karcinoma debelog creva i rektuma (završni deo debelog creva).

Lek Oksaliplatin QILU se primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima kao što su 5-fluorouracil i folinska kiselina.

Oksaliplatin QILU je antineoplastični ili antikancerski lek koji sadrži platinu.

Lek Oksaliplatin QILU ne smete primati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ako dojite;

- ako Vam je smanjen broj krvnih ćelija;

- ako već imate osećaj peckanja i utrnulosti u šakama i/ili stopala i ako imate poteškoće pri izvršavanju preciznih radnji poput zakopčavanja odeće;

- ako imate teško oštećenje funkcije bubrega.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Oksaliplatin QILU:

- ako ste već imali alergijske reakcije na druge lekove koji sadrže platinu kao što je karboplatin i cisplatin; - ako imate blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega;

- ako imate bilo kakve probleme sa jetrom ili izmenjene vrednosti testova funkcije jetre tokom primene ovog leka;

- ako imate ili ste imali srčane poremećaje, (produžen QT interval), vidi se na elektrokardiogramu (EKG), ili je neko iz Vaše porodice imao probleme sa srcem,

- ako ste nedavno primili ili planirate da primite bilo koju vakcinu; tokom lečenja oksaliplatinom,

ne treba da se vakcinišete živom ili atenuisanom vakcinama, kao što je vakcina protiv žute groznice.

Ako se bilo šta od navedenog u nastavku teksta odnosi na Vas, odmah obavestite svog lekara. Vaš lekar može proceniti da li Vam je potrebno lečenje u tim slučajevima. Vaš lekar može smanjiti dozu oksaliplatina, odložiti ili prekinuti lečenje oksaliplatinom:

- ako imate neprijatan osećaj u grlu, naročito tokom gutanja i ako imate osećaj nedostatka vazduha tokom terapije;

- ako imate probleme sa nervima u šakama ili stopalima, kao što su trnjenje ili mravinajnje ili smanjen osećaj u šakama ili stopalima;

- ako imate glavobolju, promenjene mentalne funkcije, epileptične napade (konvulzije) i poremećaj vida od zamućenja vida do gubitka vida;

- ako imate mučninu ili povraćate;

- ako imate težak proliv;

- ako imate ranice na usnama ili u ustima (mukozitis/stomatitis);

- ako imate proliv, ili smanjen broj belih krvnih zrnaca ili krvnih pločica. Vaš lekar će možda smanjiti dozu leka ili odložiti Vašu terapiju ovim lekom;

- ako imate neobjašnjive simptome od strane organa za disanje kao što su kašalj, ili poteškoće prilikom disanja. Vaš lekar će možda prekinuti sa primenom ovog leka;

- ako osećate veliki umor, imate kratak dah ili dođe do oboljenja bubrega čiji simptomi su smanjeno izlučivanje mokraće (simptomi aktune insuficijencije (slabost) bubrega);

- ako imate groznicu (temperatura viša ili jednaka 38°C) ili drhtavicu, što može biti znak infekcije, odmah obavestite svog lekara. Možda postoji rizik da dobijete infekciju krvi;

- ako imate temperaturu veću od 38°C. Vaš lekar će možda utvrditi da imate i smanjenje broja belih krvnih zrnaca;

2 od 13

- ako imate iznenadno nastalo krvarenje ili modrice (diseminovana intravaskularna koagulacija); to može biti znak stvaranja ugrušaka u Vašim malim krvnim sudovima;

- ako imate nesvesticu (gubitak svesti) ili nepravilan rad srca dok primate lek Oksaliplatina QILU, to može biti znak ozbiljnog srčanog oboljenja;

- ako osetite bol i otok u mišićima, u kombinaciji sa slabošću, povišenom telesnom temperaturom ili crveno-smeđom bojom urina. To mogu biti znaci oštećenja mišića (rabdomioliza) i mogu dovesti do problema sa bubrezima ili drugih komplikacija;

- ako imate bolove u stomaku, mučninu, povraćate krv ili sadržaj koji liči na „talog kafe”, ili imate tamnu ili crnu stolicu, što može biti znak čira na crevima sa mogućim krvarenjem ili perforacijama;

- ako imate bolove u stomaku, prolivi sa tragovima krvi i mučninu i/ili povraćanje, što može biti uzrokovano smanjenjem protoka krvi u zidu creva (crevna ishemija).

Drugi lekovi i lek Oksaliplatin QILU

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se izdaju bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Tokom lečenja oksaliplatinom ne preporučuje se trudnoća i potrebno je koristiti pouzdane metode kontracepcije. Žene koje su na terapiji ovim lekom treba da primenjuju odgovarajuće kontraceptivne mere tokom lečenja i 4 meseca nakon prestanka lečenja.

Ako zatrudnite tokom lečenja ovim lekom, potrebno je da odmah obavestite o tome svog lekara.

Dojenje

Tokom lečenja ovim lekom ne smete dojiti dete.

Plodnost

Lek Oksaliplatin QILU može negativno uticati na plodnost. Uticaj može biti trajan i zato pacijenti muškog pola treba da potraže savet o konzerviranju (čuvanju) sperme pre početkalečenja. Pacijentima muškog pola treba savetovati da ne planiraju potomstvo tokom lečenja i 6 meseci nakon završetka lečenja, kao i da za to vreme koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Oksaliplatin QILU može dovesti do povećanog rizika od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu. Ukoliko se ovi simptomi jave, ne smete da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama. Ukoliko Vam se tokom primene leka Oksaliplatin QILU jave problemi sa vidom, nemojte da vozite, rukujete teškim mašinama ili preduzimate neke druge opasne aktivnosti.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Za intravensku primenu.

Lek Oksaliplatin QILU je namenjen za primenu samo kod odraslih.

Doziranje

Propisana doza leka Oksaliplatin QILU prilagođena je Vašoj telesnoj površini koja se izračunava na osnovu Vaše visine i telesne mase. Uobičajena doza za odrasle, uključujući i starije pacijente, iznosi 85 mg/m2 telesne površine. Doza koju ćete Vi primiti takođe će zavisiti od rezultata analiza krvi i od toga da li ste već imali neka neželjena dajstva na lek Oksaliplatin QILU.

3 od 13

Način i put primene leka

- Ovaj lek će Vam propisati lekar specijalista-onkolog.

- Potrebnu dozu leka Oksaliplatin QILU pripremiće Vam i dati obučeno medicinsko osoblje.

- Lek Oksaliplatin QILU se primenjuje sporim ubrizgavanjem u jednu od Vaših vena (intravenska infuzija) u trajanju od 2 do 6 sati.

- Lek Oksaliplatin QILU će Vam biti primenjen istovremeno sa folinskom kiselinom, a pre primene infuzije 5-fluorouracila.

Učestalost primene

Uobičajeno je da se infuzija ovim lekom primenjuje jednom u dve nedelje.

Trajanje lečenja

Trajanje lečenja će odrediti Vaš lekar.

Lečenje će trajati najduže 6 meseci ukoliko se primenjuje nakon potpunog odstranjivanja tumora.

Ako ste primili više leka Oksaliplatin QILU nego što treba

S obzirom na to da se ovaj lek primenjuje u bolničkim uslovima, malo je verovatno da ćete primiti više ili manje leka nego što je potrebno.

U slučaju predoziranja može doći do pojačanih neželjenih dejstava za koje će Vaš lekar preduzeti odgovarajuće mere lečenja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, veoma je važno da o tome obavestite Vašeg lekara pre primene sledeće terapije.

Sledi opis neželjenih dejstava koja se mogu javiti tokom primene leka Oksaliplatin QILU.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

-simptome alergijske ili anafilaktičke reakcije za iznenadnom pojavom znakova kao što su osip, svrab ili koprivnjača, otežano gutanje, oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela, nedostatak vazduha, zviždanje u plućima i otežano disanje, izražen umor (možete osetiti kao da ćete se onesvestiti). U većini slučajeva, ovi simptomi se javljaju tokom primene infuzije ili neposredno nakon primene leka. Odložene alergijske reakcije su takođe uočene nekoliko sati, ili čak dana, nakon primene infuzije (veoma često);

- neuobičajena pojava modrica, krvarenje ili znaci infekcije kao što su poput bola u grlu i visoke telesne temperature (veoma često);

- uporna ili teška dijareja (proliv) ili povraćanje (veoma često);

- prisustvo krvi ili tamno braon (boje kafe) komadića u povraćenom sadržaju, - stomatitis/mukozitis (rane na usnama ili čirevi u usnoj duplji) (veoma često);

- neobjašnjivi respiratorni simptomi kao što su suv ili produktivan kašalj, teškoće pri disanju (veoma često), nedostatak daha i zviždanje (prilikom disanja) jer to mogu biti pokazatelji ozbiljne plućne bolesti koja može dovesti do smrti;

- grupa simptoma poput glavobolje, izmenjene psihičke funkcije, epileptičnih napada i poremećaja vida od zamagljenosti do gubitka vida (simptomi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije, retkog neurološkog poremećaja) (retko);

- simptomi moždanog udara (uključujući iznenadnu jaku glavobolju, konfuziju (zbunjenost), probleme sa vidom na jedno ili oba oka, utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge obično na jednoj strani, opušteno lice, probleme sa hodanjem, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže i poteškoće u govoru);

-izražen zamor sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca i nedostatak vazduha (hemolitička anemija) (retko), samostalno udruženo sa smanjenim brojem krvnih pločica, neuobičajenom pojavom modrica

4 od 13

(trombocitopenija) (retko) i oboljenjem bubrega uz izlučivanje malih količina ili nimalo mokraće (simptomi hemolitičko-uremijskog sindroma) (nepoznate učestalosti).

Ostala poznata neželjena dejstva leka Oksaliplatin QILU su sledeća:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - može uticati na nerve (periferna senzorna neuropatija). Moguć je osećaj trnjenja i/ili ukočenosti u

prstima, oko usta ili u grlu, što ponekad može biti udruženo i sa grčevima. Ova neželjena dejstva najčešće se javljaju nakon izlaganja hladnoći npr. otvaranje frižidera ili držanje hladnog pića.

Takođe, možete imati teškoće u izvršavanju preciznih radnji kao što je zakopčavanje dugmića. Iako se, u većini slučajeva, ovi simptomi u potpunosi sami povlače nakon prestanka terapije, simptomi periferne senzorne neuropatije mogu trajati i nakon prekida terapije;

- neprijatan osećaj u grlu, posebno pri gutanju, i dajući utisak otežanog disanja; ovaj osećaj, ako se javi, obično se javlja tokom ili u roku od nekoliko sati nakon infuzije i može biti izazvano izlaganjem hladnoći. Iako je neprijatno, neće dugo trajati i prolazi bez potrebe za lečenjem; kao rezultat toga, Vaš lekar može odlučiti da promeni Vašu terapiju;

- dijareja (proliv), blaga mučninu i povraćanje; međutim Vaš lekar će Vam verovatno pre terapije propisati lek protiv mučnine i povraćanja, a može nastaviti sa propisanom terapijom i posle terapije lekom Oksaliplatin QILU;

- prolazno smanjenje broja krvnih ćelija što može prouzrokovati nastanak anemije (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca), neuobičajeno krvarenje ili nastanak modrica (usled smanjenja broja krvnih pločica) ili infekcija (usled smanjenja broja belih krvnih zrnaca). Vaš lekar će pre početka terapije, i kasnije, pre svakog ciklusa terapije, proveriti Vašu krvnu sliku (broj ćelija krvi);

- stomatitis, mukozitis (ranice na usnama ili čirevi u ustima); bol u stomaku; promene telesne mase, gubitak ili nedostatak apetita, poremećaji čula ukusa, otežano pražnjenje creva (konstipacija);

- kašalj; otežano disanje; neuobičajana krvarenja, uključujući i krvarenje iz nosa; - glavobolja, bol u leđima;

- hipokalijemija (smanjene vrednosti kalijuma); hipernatremija (povećane vrednosti natrijuma u krvi); hiperglikemija (povećane vrednosti šećera u krvi);

- umor; povišena telesna temperatura; ukočenost, umerena ili izražena iscrpljenost, bolovi; - osećaj nelagodnosti u blizini ili na mestu primene leka tokom infuzije;

- alergijske reakcije, osip po koži sa crvenilom i svrabom, umeren gubitak kose (alopecija);

- izmenjene vrednosti biohemijskih analiza krvi, uključujući i vrednosti parametara funkcije jetre (povećane vrednosti alkalne fosfataze; povećane vrednosti bilirubina, povećane vrednosti laktat-dehidrogenaze),

- infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - infekcija usled smanjenja broja belih krvnih zrnaca;

- ozbiljna infekcija krvi praćena smanjenim brojem belih krvnih zrnaca (neutropenijska sepsa), što može imati smrtni ishod;

-smanjenje broja belih krvnih zrnaca udruženo sa povišenom telesnom temperaturom (febrilna neutropenija),

- poremećaj varenja, štucanje, naleti crvenla, vrtoglavica;

- pojačano znojenje i promene na noktima, perutanje kože, osip i osip sa crvenilom (eritematozni osip) - bol u grudima usled gastroezofagealnog refluksa;

- bol u grudima;

- poremećaji pluća i curenje iz nosa; - bol u zglobovima i kostima;

- bol pri mokrenju i promene u funkciji bubrega, promene učestalosti mokrenja, dehidracija;

- krv u urinu/stolici, oticanje vena, ugrušci u plućima; - visok krvni pritisak;

- depresija i nesanica;

- konjuktivitis (zapaljenje vežnjače-crvene i otečene oči), problemi sa vidom; - povećane vrednosti kreatinina u krvi, smanjenje telesne mase;

-padovi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - poremećaj u radu creva (blokada),

- teška infekcija krvi (sepsa), što može biti sa smrtnim ishodom, - oštećenje sluha;

5 od 13

- metabolička acidoza (poremećaj kiselosti krvi); - nervoza.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - gubitak sluha,

- pojava ožiljaka i zadebljanja na plućima praćena otežanim disanjem, što ponekad može imati smrthi ishod (intersticijalna bolest pluća),

- reverzibilni, kratkotrajni gubitak vida,

- neočekivano krvarenje i pojava modrica, zbog pojave krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u telu (diseminovana intravaskularna koagulacija), što može biti sa smrtnim ishodom.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- oboljenje bubrega uz izlučivanje malih količina ili nimalo mokraće (simptomi akutne bubrežne slabosti); - oboljenje krvnih sudova jetre.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka): - alergijski vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova);

- autoimunska reakcija koja dovodi do smanjenja broja svih krvnih ćelija (autoimuna pancitopenija); - ozbiljna infekcija krvi i nizak krvni pritisak (septički šok), što može imati smrtni ishod;

- konvulzije (grčevi);

- spazam grla koji dovodi do poteškoća pri disanju;

- prijavljen je izražen zamor sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca i kratak dah (hemolitička

anemija), samostalno ili udružena sa smanjenim brojem krvnih pločica, neuobičajenom pojavom modrica (trombocitopenija) i oboljenjem bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi hemolitičko-uremijskog sindroma) što može imati smrtni ishod;

- poremećaj srčanog ritma (produžavanje QT intervala), koji se može videti na elektrokardiogramu (EKG), što može biti sa smrtnim ishodom;

- infarkt miokarda (srčani udar), angina pektoris (bol ili neprijatan osećaj u grudima);

- bol i otok u mišićima, u kombinaciji sa slabošću, povišenom telesnom temperaturom ili crveno-smeđom bojom urina (simptomi oštećenja mišića koja se naziva rabdomioliza), što može biti sa smrtnim ishodom;

- zapaljenje jednjaka (zapaljenje sluzokože jednjaka – organ koji povezuje usnu duplju i želudac-što dovodi do bolova i poteškoća pri gutanju);

- bolovi u stomaku, mučnina, povraćanje krvi ili sadržaja boje „taloga kafe”, tamna ili crna stolica, što može biti znak gastrointestinalnog čira sa mogućim krvarenjem ili perforacijama (pucanje zida creva), što može biti sa smrtnim ishodom;

- smanjen dotok krvi u creva (ishemija creva), što može biti sa smrtnim ishodom; - maligno oboljenje krvi na završetku terapije (sekundarna leukemija);

- smanjenje broja svih tipova krvnih ćelija (pancitopenija);

- poremećaj/prekid u snabdevanju mozga krvlju (ishemijski i hemoragijski cerebrovaskularni poremećaji);

- infekcija pluća (pneumonija) sa moguće otežanim disanjem (bronhopneumonija), koja može imati smrtni ishod.

- nekancerozni abnormalni čvorovi jetre (fokalna nodularna hiperplazija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: neželjene.reakcije@alims.gov.rs

6 od 13

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Oksaliplatin QILU posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju (kartonska kutija), radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati. Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Nakon razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze (50 mg/mL), hemijska i fizička stabilnost je potvrđena tokom 48 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC i tokom 24 sata na temperaturi do 25ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek se mora upotrebiti odmah nakon razblaživanja.

Ukoliko se lek ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek Oksaliplatin QILU ne sme doći u dodir sa očima ili kožom. Ukoliko se ovo desi odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru.

Kada se primena infuzije završi, lekar ili medicinska sestra će pažljivo odložiti lek.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Oksaliplatin QILU

Aktivna supstanca je oksaliplatin.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina.

Oksaliplatin QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 mL, (5 mg/mL)

Jedna bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina. Oksaliplatin QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 mL, (5 mg/mL)

Jedna bočica sa 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina.

Pomoćna supstanca: voda za injekcije.

Kako izgleda lek Oksaliplatin QILU i sadržaj pakovanja

Kocentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih čestica.

Oksaliplatin QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 mL, (5 mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 10 mL koncentrata, sa čepom od bromobutil gume i 20 mm aluminijskom kapicom i plastičnim flip off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x10 mL) i Uputstvom za lek.

Oksaliplatin QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 mL, (5 mg/mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 20 mL koncentrata, sa čepom od bromobutil gume i 20 mm aluminijskom kapicom i plastičnim flip off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x20 mL) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

7 od 13

Proizvođač:

KYMOS, S.L., Ronda de Can Fatjo, 7B (Parque Tecnologico del Valles), Cerdanyola del Valles, Barcelona, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Oksaliplatin QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 mL, (5 mg/mL): 000461204 2023 od 04.04.2024.

Oksaliplatin QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 mL, (5 mg/mL): 000461203 2023 od 04.04.2024.

8 od 13

<------------------------------------------------------------------------------------------------> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) koristi za: • adjuvantnu terapiju stadijuma III (Duke’s C) karcinoma kolona posle kompletne resekcije primarnog tumora;

• terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Doziranje i način primene

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu životne okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa politikom zdravstvene ustanove. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake 2 nedelje, tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresija bolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnost.

Primenjenu dozu leka treba prilagoditi prema podnošljivosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila (5 FU).

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 mL do 500 mL 5%-nog rastvora glukoze (50 mg/mL) kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL je najveća koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m2.

Oksaliplatin je uglavnom primenjivan u kombinaciji sa kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila. Za dvonedeljne režime terapije, 5-fluorouracil je primenjivan kombinovano, kao bolus i kao kontinuirana intravenska infuzija.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega:

Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena doza oksaliplatina je

85 mg/m2 (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Insuficijencija jetre:

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.

Tokom kliničkih ispitivanja oksaliplatina nije bilo posebnog prilagođavanja doze kod pacijenata sa izmenjenom funkcijom jetre.

Stariji pacijenti:

9 od 13

Nije uočeno povećanje ozbiljnije toksičnosti oksaliplatina, kada je primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenata starijih od 65 godina. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenta.

Pedijatrijska populacija:

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora kod dece kada se primenjuje kao monoterapija, nije utvrđena (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom.

Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin, rastvoren sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze, kako bi se dobila koncentracija leka koja nije manja od 0,2 mg/mL, mora se primeniti putem centralnog venskog katetera ili u perifernu venu, tokom 2 do 6 sati.

Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.

U slučaju da dođe do ekstravazacije, primenu leka treba odmah prekinuti.

Uputstvo za primenu

Oksaliplatin se pre primene mora razblažiti. Za razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju sme se koristiti jedino 5% rastvor glukoze (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Razblaženi lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu navedenog u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema.

- NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i

folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu ili soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

- NEMOJTE razblaživati sa rastvorima koji sadrže soli hlorida ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum-hlorid).

- NE MEŠATI sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci/kesi ili infuzionoj liniji (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primenu safolinskom kiselinom).

- NE KORISTITI medicinska sredstva za injekciju koja sadrže aluminijum.

Rok upotrebe

2 godine.

10 od 13

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Nakon razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze (50 mg/mL), hemijska i fizička stabilnost je dokazana tokom 48 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC i tokom 24 sata na temperaturi do 25ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek se mora upotrebiti odmah nakon razblaživanja.

Ukoliko se lek ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju (kartonska kutija), radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Oksaliplatin QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 mL, (5 mg/mL)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 10 mL koncentrata, sa čepom od bromobutil gume i 20 mm aluminijskom kapicom i plastičnim flip off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x10 mL) i Uputstvom za lek.

Oksaliplatin QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 mL, (5 mg/mL)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 20 mL koncentrata, sa čepom od bromobutil gume i 20 mm aluminijskom kapicom i plastčnim flip off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x20 mL) i Uputstvom za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Kao i kod svih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je oprez prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina.

Upustvo za rukovanje

Rukovanje ovim lekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahteva sve mere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa znanjem o upotrebi lekova kojima rukuje, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radni prostor, kontejneri i vreće za otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom.

Trudnice treba upozoriti da izbegavaju rukovanje citotoksičnim lekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istim merama opreza kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajuće obeleženim tvrdim kontejnerima. Videti u nastavku teksta odeljak „Uklanjanje otpada”).

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom količinom vode.

11 od 13

Posebne mere opreza za primenu

- NE KORISTITI medicinka sredstva za injekciju koja sadrži aluminijum. - NE PRIMENJIVATI nerazblažen lek.

- Kao sredstvo za razblaživanje se može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze (50 mg/mL).

- NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.

- NEMOJTE mešati lek sa drugim lekom u istoj infuzionoj boci/kesi, niti primenjivati istovremeno putem iste infuzione linije.

- NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata) Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija u 250 mL do 500 mL 5% rastvora glukoze primenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mesta infuzije.

Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina ne sme sadržati trometamol kao pomoćnu supstancu i mora se razblažiti isključivo izotoničnim 5% rastvorom glukoze, nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Uputstvo za primenu sa 5-fluorouracilom(5-FU)

Oksaliplatin uvek treba primenjivati pre fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primeniti 5-fluorouracil (5-FU). Za dodatne informacije o lekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom, videti odgovarajući Sažeak karakteristika leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 mL do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL (raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina).

Primenite rastvor putem intravenske infuzije.

Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturi od +2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek se mora upotrebiti odmah nakon razblaživanja.

Ukoliko se lek ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Vizuelno prekontrolisati rastvor pre primene. Koristiti samo bistar rastvor koji ne sadrži vidljive čestice. Ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti (videti odeljak „Uklanjanje otpada“ u nastavku).

Za razblaživanje NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid ili rastvore koji sadrže hloride. Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin se razblažuje u 250 mL do 500 mL 5% glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,2 mg/mL i mora se primeniti ili putem periferne vene ili centralnom venskom linijom, tokom 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora primeniti pre 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

12 od 13

Ostatke leka, kao i celokupni materijal korišćen za rekonstituciju, rastvaranje i primenu moraju biti uništeni prema standardinim procedurama bolnice, koje se odnose na citotoksične lekove i u skladu sa važećim zakonom o odlaganju opasnog otpada.

13 od 13