Fulvestrant Accord 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Fulvestrant Accord je indikovan

• kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:
• koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
• sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne antiestrogene terapije ili sa progresijom bolesti u toku terapije antiestrogenima.
• u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (HER2)-negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).

Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (LHRH).

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.

Kada se lek Fulvestrant Accord koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak

karakteristika leka za palbociklib.

Pre početka lečenja kombinacijom leka Fulvestrant Accord i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistima - u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa se stoga preporučuje oprez kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant Accord se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece u uzrastu od rođenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani su u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Način primene

Lek Fulvestrant Accord se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 ml, kao spora intramuskularna injekcija (1-2 minuta po injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.

Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant Accord injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva.

Za detaljno uputstvo o načinu primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Fulvestrant Accord se mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa lakim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Lek Fulvestrant Accord se mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min).

Zbog intramuskularnog načina primene, lek Fulvestrant Accord se mora pažljivo davati pacijentima sa hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili pacijentima koji su na antikoagulantnoj terapiji.

Tromboembolijski događaji su često primećeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i bili su zableženi u kliničkim ispitivanjima sa lekom Fulvestrant Accord (videti odeljak 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kad se lek Fulvestrant Accord propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.

Zabeleženi su događaji povezani sa mestom primene fulvestrant injekcije, uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol, kao i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primeni leka Fulvestrant Accord u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva (videti odeljke 4.2 i 4.8)

Nema podataka o dugoročnom dejstvu fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam delovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant Accord (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nisu ispitivane kod pacijenata sa kritičnom visceralnom bolešću.

Kada se lek Fulvestrant Accord kombinuje sa palbociklibom, takođe treba pogledati Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može interferirati sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela i može dovesti do lažno povećanih koncentracija estradiola.

Etanol

Ovaj lek sadrži 10 vol. % etanola (alkohola) kao pomoćnu supstancu, tj. do 500 mg po injekciji, što odgovara 10 mL piva ili 4 mL vina po dozi. To može da bude štetno za osobe koje su zavisnici od alkohola i mora se obratiti pažnja kod visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Benzilalkohol

Lek Fulvestrant Accord sadrži benzilalkohol kao pomoćnu supstancu koji može izazvati alergijsku reakciju.

Pedijatrijska populacija

Lek Fulvestrant Accord se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata jer nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).

Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promene u klirensu fulvestranta. Stoga nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju za vreme terapije lekom Fulvestrant Accord i 2 godine nakon poslednje doze.

Trudnoća

Lek Fulvestrant Accord je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidencu malformacija i smrti fetusa (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Fulvestrant Accord, pacijentkinja mora biti upoznata sa potencijalnim rizikom po fetus, kao i mogućem riziku za gubitak ploda.

Dojenje

Tokom terapije lekom Fulvestrant Accord treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se izlučuje u mleko pacova u laktaciji. Nije poznato da li se fulvestranst izlučuje i u ljudsko mleko. Zbog potencijalnog rizika pojave ozbiljnih neželjenih reakcija zbog fulvestranta kod odojčadi, njegova upotreba je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nije ispitivan uticaj fulvestranta na plodnost kod ljudi.

Fulvestrant nema, ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, s obzirom da je uz primenu fulvestranta veoma često prijavljivana astenija, pacijenti kod kojih se javi ovo neželjeno dejstvo moraju biti oprezni prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Monoterapija

Ovaj odeljak pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih ispitivanja, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene injekcije, astenija, mučnina i porast koncentracije enzima jetre (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) navedenih u Tabeli 1 izračunate su na osnovu grupe koja je primala 500 mg leka Fulvestrant Accord, u zbirnoj analizi bezbednosti u studijama: CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija

D6997C00003)] ili FALCON (studija D699BC00001), koje su upoređivale lek Fulvestrant Accord od 500 mg sa anastrozolom 1 mg. Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrđene u studiji FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tabeli 1 zasnovana je na svim prijavljenim neželjenim reakcijama na lek, bez obzira na to kako je ispitivač ocenio povezanost sa primenom leka. Medijana trajanja lečenja fulvestrantnom od 500 mg u objedinjenom skupu podataka (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), iznosila je 6,5 meseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Dole navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa. Učestalost je grupisana i definisana prema sledećoj konvenciji: Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do < 1/10), Povremeno (≥1/1,000 to <1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma.

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Fulvestrant Accord kao monoterapijom

a Uključuje neželjene reakcije kod kojih se ne može proceniti tačan doprinos fulvestranta zbog osnovne bolesti.

b Termin reakcije na mestu primene injekcije ne uključuje krvarenje na mestu primene injekcije i hematom na mestu primene injekcije, išijas, neuralgiju i perfifernu neuropatiju.

c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Učestalost je izračunata primenom gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za punktualnu procenu. Tako izračunata vrednost iznosi 3/560 (gde je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno”.

d Uključuje: artralgiju, a manje često i mišićno-koštani bol, mialgiju, kao i bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje se od one u studiji FALCON.

f Neželjena reakcije nije uočena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Opisi u nastavku zasnivaju se na analizi podataka o bezbednosti prikupljenih kod 228 pacijenata koji su primili najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijenta koji su primili najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3 FALCON.

Bol u zglobovima i mišićno-koštani bol

U studiji FALCON broj pacijenata koji je kao neželjenu reakciju prijavio bol u zglobovima ili mišićno- koštani bol, bio je 65 (31,2%) i 48 (24,1%) za grupe u kojima je ispitivan fulvestrant, odnosno anastrozol. Od 65 pacijenata u grupi lečenoj lekom Fulvestrant Accord, 40% (26/65) pacijenata je prijavilo bol u zglobovima i mišićno-koštani bol tokom prvih mesec dana lečenja, a njih 66,2% (43/65) tokom prva 3 meseca lečenja. Nijedan pacijent nije prijavio događaje koji su bili CTCAE stepena ≥ 3 niti događaj koji je zahtevao smanjenje doze, privremeni prekid primene ili obustavu lečenja zbog tih neželjenih reakcija.

Lečenje u kombinaciji sa palbociklibom

Ukupan bezbednosni profil fulvestranta kada se primenjuje u kombinaciji sa palbociklibom zasnovan je na podacima prikupljenimo od 517 pacijenata sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke iz randomizovane studije PALOMA3 (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) bilo kojeg stepena prijavljene kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su: neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, dijareja, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) neželjene reakcije ≥ 3. stepena bile su: neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišene vrednosti AST, trombocitopenija i umor.

U Tabeli 2 su navedene neželjene reakcije iz studije PALOMA3.

Medijana trajanja izloženosti fulvestrantu bila je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grupi i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grupi. Medijana trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociklib grupi bila je 10,8 meseci.

Tabela 2 Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)

ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata; NP=nije primenljivo

a Preporučeni termini (PT) navode se prema verziji 17.1 rečnika MedDRA.

b Termin infekcije obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju klasifikaciji organskog sistema Infekcije i infestacije.

c Neutropenija obuhvata sledeće preporučene termine: neutropeniju, snižen broj neutrofila.

d Leukopenija obuhvata sledeće preporučene termine: leukopeniju, snižen broj belih krvnih ćelija.

e Anemija obuhvata sledeće preporučene termine: anemiju, sniženu vrednost hemoglobina, sniženu vrednost hematokrita.

f Trombocitopenija obuhvata sledeće preporučene termine: trombocitopeniju, snižen broj trombocita.

g Stomatitis obuhvata sledeće preporučene termine: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodiniju, ulceracije u ustima, upalu sluznice, bol u ustima, orofaringealnu nelagodu, orofaringealni bol, stomatitis.

h Osip obuhvata sledeće preporučene termine: osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija na koži.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kojeg stepena prijavljena je kod 290 (84,1%) pacijenata, pri čemu je neutropenija 3. stepena prijavljena kod 200 (58,0%) pacijenata, a neutropenija 4. stepena kod 40 (11,6%) pacijenata. U fulvestrant + placebo grupi (n=172) neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 6 (3,5%) pacijenata. Neutropenija 3. i 4. stepena nije prijavljena ni kod jednog pacijenta u fulvestrant + placebo grupi.

Kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, medijana vremena do prve epizode neutropenije bilo kog stepena iznosila je 15 dana (raspon: 13 – 512 dana), dok je medijana trajanja neutropenije ≥ 3. stepena iznosila 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0,9%) pacijenta koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja lekom Fulvestrant Accord u zdravstvenim ustanovama. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama ukazuju da kod primene visokih doza fulvestranta nisu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezanih sa antiestrogenim delovanjem (videti odeljak 5.3).

Farmakoterapijska grupa: endokrina terapija, antiestrogeni

ATC šifra: L02BA03

Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, a da nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) delovanja. Mehanizam delovanja povezan je sa snižavanjem vrednosti proteina estrogenskog receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog karcinoma dojke

Monoterapija

Jedno kliničko ispitivanje faze III sprovedeno je kod ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U studiju su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa bolesti ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenom ispitivanju upoređena je terapijska efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant Accord u dozi od 500 mg (n=362) sa lekom Fulvestrant Accord u dozi od 250 mg (n=374).

Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (ORR), stopa kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3 Prikaz rezultata efikasnosti prema primarnom cilju (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim ciljevima u CONFIRM studiji

Varijabla Tip procene; poređenje terapija

PFS K-M

medijana

u mesecima; odnos rizika

Fulvestrant 500 mg (N=362)

Fulvestrant 250 mg (N=374)

Poređenje između grupa (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Odnos rizika 95% CI p-vrednost

Varijabla Tip procene; poređenje

Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

Poređenje između grupa (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

terapija

ORRd % pacijenata sa OR; apsolutna razlika u %

(N=362)

(N=374)

Apsolutna razlika u %

95% CI

a Lek Fulvestrant Accord je indikovan kod pacijenata kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti na terapiji antiestrogenima. Rezultati u AI podgrupi nisu jasni.

b OS je dat za finalnu analizu preživljavanja pri 75% razvijenosti.

c Nominalna p-vrednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalne analize ukupnog preživljavanja pri 50% razvijenosti i korigovane analize preživljavanja pri 75% razvijenosti.

d ORR je procenjivan kod pacijenata kod kojih je bila moguća evaluacija odgovora na početku (tj. pacijenata sa merljivom bolešću na početku: 240 pacijenata koji su primali fulvestrant u dozi od 500 mg i 261 pacijenta koji su primali fulvestrant u dozi od 250 mg).

e Pacijenti sa najboljim objektivnim odgovorom (kompletan odgovor, parcijalni odgovor ili stabilna bolest) ≥ 24 nedelje.

PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: Nivo objektivnog odgovora; OR: Objektivni odgovor; CBR: Nivo kliničke koristi, CB: Klinička korist; OS: Ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Majer; CI: Interval pouzdanosti; AI: Inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.

Randomizovana, dvostruko slepa, double dummy, multicentrična studija faze 3 u kojoj je poređen lek Fulvestrant Accord 500 mg u odnosu na anastrozol 1 mg sprovedena je kod žena u postmenopauzi sa ER- pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim tumorom dojke, koje prethodno nisu lečene hormonskom terapijom. Ukupno 462 pacijentkinje je sekvencijalno randomizovano u odnosu 1:1 kako bi primile ili lek Fulvestrant Accord 500 mg ili anastrozol 1 mg.

Randomizacija je stratifikovana prema stadijumu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj primeni hemioterapije za uznapredovalu bolest i merljivoj bolesti.

Primarni cilj studije u ispitivanju efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu ocene istraživača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Ključni sekundarni ciljevi su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i nivo objektivnog odgovora (ORR).

Medijana starosti pacijenata uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (u rasponu 36-90 godina). Većina pacijenata (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijenata je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1% pacijenata je prethodno primilo režim hemioterapije za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijenata je imalo merljivu bolest.

Kroz većinu unapred određenih podgrupa pacijenata uočeni su dosledni rezultati. Za podgrupe pacijenata sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n=208) HR je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za grupu u kojoj su pacijenti primali lek Fulvestrant Accord u odnosu na grupu u kojoj su pacijenti primali anastrozol. Za podgrupu pacijenata sa visceralnim metastazama (n=254) HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za grupu u kojoj su pacijenti primali fulvestrant u poređenju sa grupom u kojoj su pacijenti primali anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON predstavljeni su u Tabeli 4 i na Slici 1.

Tabela 4 Prikaz rezultata primarnog ispitivanja efikasnosti i ključnih sekundarnih ciljeva (na osnovu ocene istraživača, populacija predviđena za lečenje – engl. intent to treat populacija) ─ studija FALCON

*(31% razvijenosti)-analiza OS nije završena

**za pacijente sa merljivom bolešću

Slika 1 Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena istraživača, populacija predviđena za lečenje – engl. intent to treat populacija) ─ studija FALCON

Vreme od randomizacije (meseci)

Broj pacijenata pod rizikom

Završene su dve kliničke studije faze 3, koje su uključile ukupno 851 ženu u postmenopauzi sa uznapredovalim oblikom bolesti kod kojih je došlo do relapsa bolesti u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U 77% slučajeva radilo se o raku dojke pozitivan na estrogenske receptore. U navedenim ispitivanjima upoređene su terapijska bezbednost i efikasnost fulvestranta, 250 mg jednom mesečno, sa inhibitorom aromataze anastrozolom, u dozi od 1 mg svakog dana. U celini, fulvestrant je pri primeni doze od 250mg mesečno, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti, objektivni terapijski odgovor i vreme nastupanja smrtnog ishoda, bio bar podjednako efikasan kao anastrozol. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od kriterijuma studije između ove dve grupe pacijenata. Primarni kriterijum ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je kod 83% pacijenata koji su primali fulvestrant došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijenata koji su primali anastrozol.

Rizik za pojavu progresije, iskazan kroz odnos fulvestrant 250 mg/anastrozol, imao je vrednost 0,95 (95% Cl 0,82-1,10). Stopa objektivnog odgovora iznosila je 19,2% za fulvestrant, a 16,5% za anastrozol. Srednje vreme do smrti je iznosilo 27,4 meseca kod pacijenata na terapiji fulvestrantom, a 27,6 meseci kod pacijenata na terapiji anastrozolom. Odnos rizika nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos fulvestrant 250mg

/anastrozol, bio je 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnom grupom, multicentrična, za fulvestrant 500 mg plus palbociklib 125 mg, u odnosu na fulvestrant 500 mg plus placebo, sprovedena je kod žena koje su HR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koje nisu odgovorile na resekciju i terapiju radijacijom namenjenu za lečenje metastatskog karcinoma dojke, bez obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon primarne endokrine terapije u (neo)adjuvantnom ili metastatskom režimu.

Ukupno 521 žena u premenopauzi/perimenopauzi i postmenopauzi kojima je bolest napredovala tokom ili unutar 12 meseci od završetka endokrine adjuvantne terapije tokom ili unutar mesec dana od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizovane u odnosu 2:1 za fulvestrant plus palbociklib ili fulvestrant plus placebo i stratifikovane na osnovu dokumentovane osetljivosti na prethodnu

hormonalnu terapiju, menopauzalni status pri uključenju u studiju (premenopauza/perimenopauza u odnosu na postmenopauzu) i prisutvo visceralnih metastaza. Žene u premenopauzi/perimenopauzi primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralnim širenjem, koje su bile u riziku od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim efuzijama [pleuralne, perikardijalne, peritonealne], plućnim limfangitisom, i preko 50% udela jetre) nisu mogle biti uključene u studiju.

Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti, ili povlačenja saglasnosti, šta god da se desilo prvo.

Ukršteni prelazak iz jedne u drugu terapijsku grupu nije bio dozvoljen.

Pacijentkinje su bile dobro usklađene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između fulvestrant plus palbociklib grupe i i fulvestrant plus placebo grupe. Medijana vrednosti godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (opseg 29, 88). U svakoj terapijskoj grupi većina pacijentkinja bila je bele rase, imala je dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila je u postmenopauzi. Približno 20% pacijentkinja bilo je u premenopauzi/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primale sistemsku terapiju, a većina pacijentkinja u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primila hemioterapijski režim za primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imala je ECOG PS od 0, 60% je imala visceralne metastaze, a 60% je primila više od 1 hormonskog režima za svoju primarnu dijagnozu.

Primarni kriterijum studije bilo je PFS, evaluirano po proceni istraživača prema RECIST 1.1. Suportivne analize PFS zasnivale su se na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni. Sekundarni kriterijumi uključivali su OR, CBR, ukupno preživljavanje (OS), bezbednost i vreme do pogoršanja bola (TTD) u parametru praćenja bola.

Studija je ostvarila svoj primarni cilj produženja PFS prema proceni istraživača pri međuanalizi sprovedenoj na 82% od planiranih PFS slučajeva; rezultati su ukršteni sa prethodno specifikovanom Haybittle-Peto granicom efikasnosti (α=0,00135) pokazavši zadovoljavajuće značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski efekat. Detaljniji podaci o efekasnosti prikazani su u Tabeli 5.

Nakon medijane praćenja od 45 meseci sprovedena je završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih pacijentkinja). Zabeležena je razlika od 6,9 meseci u medijani ukupnog preživljavanja između grupe lečene palbociklibom i fulvestrantom i grupe lečene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenom nivou značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi lečenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomizovanih pacijentkinja primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK kao naknadnu terapiju nakon progresije.

Rezultati vezani za PFS prema oceni istraživača i konačni podaci o OS dobijeni iz studije PALOMA3 prikazani su u Tabeli 5. Relevantne Kaplan-Majerove krive prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.

Tabela 5 Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje)

CBR=stopa kliničke dobrobiti; CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; OR=objektivni odgovor;

Rezultati sekundarnih kriterijuma zasnivaju se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu sa RECIST 1.1.

* Nije statistički značajno.

† p-vrednost na osnovu jednostranog log-rang testa stratifikovanog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

Slika 2. Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena istraživača, populacija predviđena za lečenje) – studija PALOMA3 (23. oktobar 2015. presek)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u fulvestrant plus palbociklib grupi primećeno je u svim individualnim podgrupama pacijentkinja definisanim faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. To je bilo očigledno kod žena u premenopauzi/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žena u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), kao i kod pacijentkinja sa visceralnim metastazama (HR od 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i nevisceralnim metastazama (HR od 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na linije prethodne terapije za metastazu, bilo da je 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR od 0,59

[95% CI: 0,28; 1,22]).

Slika 3. Kaplan-Majerova kriva ukupnog preživljavanja (populacija predviđena za lečenje) – studija PALOMA3 (13. april 2018. presek)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Vreme (meseci)

Broj pacijenata pod rizikom

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Dodatne mere efikasnosti (OR i TTR) procenjene u podgrupi pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti prikazane su u Tabeli 6.

Tabela 6 Rezultati za efikasnost kod visceralne i nevisceralne bolesti iz PALOMA3 studije (populacija predviđena za lečenje)

* Cilj na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora.

N=broj pacijenata; CI=interval pouzdanosti; OR= objektivni odgovor; TTR=vreme do prvog odgovora tumora.

Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su uz pomoć European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) upitnika za kvalitet života (QLQ)-C30) i njegovog Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u fulvestrant plus palbociklib grupi i 166 pacijentkinja u fulvestrant plus placebo grupi popunilo je upitnike u prvoj i najmanje u još 1 naknadnoj poseti.

Vreme do pogoršanja bilo je prethodno predviđeno kao vreme između već postojećih simptoma i prve pojave

≥ 10 poena povećanja rezultata simptoma bola. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu dovelo je do koristi u pogledu simptoma tako što je značajno odložilo vreme do pogoršanja simptoma bola u odnosu na fulvestrant plus placebo (medijana: 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Efekti na endometrijum u postmenopauzi

Rezultati pretkliničkih ispitivanja nisu sugerisali da fulvestrant deluje na endometrijum u postmenopauzi (videti odeljak 5.3). Tokom jedne kliničke studije u kojoj su zdrave žene u postmenopauzi dobrovoljno, tokom 2 nedelje primale etinil-estradiol u dozi od 20 mikrograma/dan, prethodna terapija fulvestrantom u jednokratnoj dozi od 250 mg dovela je do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u poređenju sa preterapijskim placebom (praćeno ultrazvučnim pregledom debljine endometrijuma).

Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa tumorom dojke, koje su bile na terapiji fulvestrantom 500 mg, ili fulvestrantom 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena debljine endometrijuma, što ukazuje da fulvestrant nema efekte agonista. Nema podataka o eventualnim efektima dugotrajne primene fulvestranta na endometrijum, niti o njegovom uticaju na morfologiju endometrijuma.

U dve kratkotrajne studije (1 i 12 nedelja), sprovedene kod žena u reproduktivnom periodu koje su bolovale od benignih ginekoloških bolesti, nisu primećene razlike u efektima fulvestranta i placeba na debljinu endometrijuma, praćenu ultrazvučnim pregledom.

Efekti na kosti

Nema dugoročnih podataka o efektima fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa tumorom dojke lečenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg, ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena markera koštanog metabolizma.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant nije indikovan za primenu kod dece.

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata).

Otvorena studija faze II je ispitivala bezbednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 devojčica uzrasta od 1 do 8 godina sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje su primale fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Ova studija koja je trajala 12 meseci je ispitivala niz kategorija u pogledu MAS i pokazala je smanjenu frekvencu vaginalnog krvarenja i smanjenje nivoa ubrzanja starosti kostiju. Koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece u ovoj studiji su bile konzistentne sa onima kod odraslih (videti odeljak 5.2). Nije bilo promena u bezbednosnom profilu u ovoj maloj studiji, ali petogodišnji podaci još uvek nisu dostupni.

Resorpcija

Nakon primene sporodelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) dostiže posle približno 5 dana. Primenom fulvestranta u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] ng x dan/ml, Cmax 25,1 [35,3%] nanograma/mL, odnosno Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno uskom rasponu, pa razlika između maksimalnih i minimalnih vrednosti nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularne primene, ukupna količina leka koja dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona 50-500 mg.

Distribucija

Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost 3-5 l/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (HDL) su glavna mesta vezivanja. Stoga nisu rađena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju polni hormoni (SHBG) u ovom pogledu.

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti sagledan i definisan ali se može očekivati da uključuje kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite) u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni modeli) pokazali su se manje ili slično farmakološki aktivnim kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.

Eliminacija

Fulvestrant se većim delom eliminiše u obliku metabolita. Glavni put eliminacije je putem fecesa, a manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11±1,7 mL/min/kg, što upućuje na visoku stopu ekstrakcije u jetri. Terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) nakon intramuskularne primene je diktirano tempom brzine resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze III nisu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta koje bi se mogle dovesti u vezu sa starošću pacijenata (33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.

Oštećenje funkcije bubrega

Blaga do umereno teška insuficijencija bubrega nije značajnije uticala, u kliničkom pogledu, na farmakokinetiku fulvestranta.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički profil fulvestranta, nakon jednokratne primene leka u kliničkom ispitivanju, ispitan je kod žena sa blagom do umerenom cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). Primenjena je visoka doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podneti ovaj nivo izloženosti. Nisu ocenjene žene sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkom ispitivanju kod 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pedijatrijske pacijentkinje su bile uzrasta od 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Geometrijska sredina (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (Cmin/ss) iznosila je 4,2 (0,9) nanograma/ml, odnosno vrednosti PIKss 3680 (1020) ng*h/mL. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece konzistentne sa onima kod odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je niska.

Lek Fulvestrant Accord i druge oblike fulvestranta dobro su podnosile životinjske vrste korišćene u ispitivanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije na mestu primene, uključujući miozitis i granulomatozu pripisivane su pomoćnim materijama u rastvoru, ali je kod kunića ustanovljeno intenziviranje miozitisa pod uticajem fulvestranta, u poređenju sa primenom fiziološkog rastvora. Ispitivanje toksičnosti na pacovima i psima, u kojima su životinjama davane višekratne doze fulvestranta, svi efekti su pripisani njegovom antiestrogenom potencijalu, posebno njegovo delovanje na ženske reproduktivne organe ali i na ostale organe koji su osetljivi na delovanje hormona kod oba pola. Kod nekih pasa primećen je arteritis različitih tkiva posle hroničnog doziranja u trajanju od 12 meseci.

U ispitivanjima na psima nakon peroralne i intravenske primene zabeležene su elevacije na

kardiovaskularnom sistemu (blage elevacije S-T segmenta na EKG-u [peroralna primena] kao i sinusni srčani zastoj kod jednog psa [intravenska primena]). Ovo se desilo pri dozama koje višestruko prevazilaze terapijske kod pacijenata (Cmax >15 puta), pa imaju ograničen značaj za bezbednost kod ljudi pri primeni kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Fulvestrant je, u dozama sličnim kliničkoj dozi, pokazao efekte na reprodukciju i razvoj embriona/fetusa u skladu sa svojim antiestrogenim dejstvom. Kod pacova je opaženo reverzibilno smanjenje fertiliteta ženki, smanjenje embrionalnog preživljavanja, distocija, kao i povećana učestalost javljanja fetalnih abnormalnosti (uključujući fleksure tarzusa). Kod kunića je pri davanju fulvestranta dolazilo do pobačaja. Registrovani su i uvećanje mase placente i post-implantaciona uginuća fetusa. Kod zečeva je postojala povećana incidenca fetalnih varijacija (pomeranje karlice i 27 presakralnog pršljena unazad).

Onkogeni potencijal fulvestranta, koji je pacovima davan intramuskularno tokom 2 godine, manifestovao se kod ženki povećanom učestalošću benignih ovarijalnih tumora granuloznih ćelija pri najvišim dozama (10 mg/pacovu/15 dana), a kod mužjaka su se češće javljali tumori Leydig-ovih ćelija testisa. U studiji koja je trajala dve godine i ispitivala onkogeni potencijal kod miševa (dnevna perioralna primena), došlo je do povećane incidence tumora funkcionalnog tkiva jajnika (benignih i malignih) prilikom primene doza između 150 i 500 mg/kg dnevno. Pri vrednostima bez efekta, sistemska izloženost leku (PIK) je kod pacova bila veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, oko 1,5 puta za ženski pol i oko 0,8 puta za muški pol, a kod miševa je bila oko 0,8 puta veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija ovih tumora je u skladu sa promenom koncentracije gonadotropina uzrokovanog poremećajem endokrine povratne sprege koji izazivaju antiestrogeni kod životinja koje imaju ciklus. Smatra se da dobijeni nalazi nemaju značaj tokom terapijske primene fulvestranta kod žena u postmenopauzi koje imaju uznapredovali karcinom dojke.

Procena rizika za okolinu (engl. Environmental risk assessment - ERA)

Studije procene rizika za okolinu pokazale su da fulvestrant može potencijalno imati neželjena dejstva na vodenu životnu sredinu (videti odeljak 6.6).

Etanol 96%; Benzilalkohol; Benzilbenzoat;

Ricinusovo ulje, prečišćeno.

Budući da kompatibilnost nije ispitivana do sada, fulvestrant ne treba mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Lek čuvati i transportovati u frižideru (2 °C do 8 °C).

Temperaturne ekskurzije izvan 2 °C – 8 °C treba ograničiti. To podrazumeva izbegavanje skladištenja na temperaturama višim od 30 °C i ne duže od 28 dana gde je prosečna temperatura skladištenja za proizvod ispod 25 °C (ali iznad 2 °C – 8 °C). Nakon temperaturnih ekskurzija, proizvod treba odmah vratiti u preporučene uslove skladištenja (skladištenje i transport u frižideru 2 °C – 8 °C). Temperaturne ekskurzije

imaju kumulativan efekat na kvalitet proizvoda i period od 28 dana ne sme da se premaši tokom trajanja dvogodišnjeg roka upotrebe fulvestrant (pogledajte odeljak 6.3). Izloženost temperaturama ispod 2 °C neće oštetiti proizvod pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod -20 °C.

Napunjen injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je bezbojan stakleni špric (tip I) sa gumenim čepom i potisnim delom klipa i sigurnosnim zatvaračem, koji sadrži 5 mL rastvora za injekciju sa 250 mg fulvestranta.

Pakovanje takođe sadrži sigurnosne igle (BD SafetyGlide®) koje se stavljaju na telo šprica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kutija koja sadrži dva napunjena injekciona šprica za jednokratnu upotrebu i uputstvo za lek.

Uputstvo za upotrebu

Upozorenje - Ne sterilisati sigurnosnu iglu u autoklavu pre upotrebe. Ruke uvek moraju biti iza igle, pri upotrebi i odlaganju.

Uz špric se nalazi sigurnosna igla BD SafetyGlide®.

NAPOMENA: Zbog blizine išijadičnog nerva, potreban je oprez ako se lek Fulvestrant Accord primenjuje u gornjem spoljnom kvadrantu glutealne regije (videti odeljak 4.4).

Za svaki od dva šprica:

• Pažljivo skinuti telo staklenog šprica sa podloge i proveriti da nema oštećenja.
• Okrenuti plastičnu zaštitnu kapicu sigurnosnog zatvarača na Luer-Lock priključku za iglu kako bi se skinula kapica sa gumenim vrhom (videti Sliku 1).

Slika 1

• Izvaditi sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz spoljašnjeg pakovanja. Prisloniti iglu na Luer priključak (videti Sliku 2).
• Okrenuti iglu da bi se pričvrstila na Luer priključak. Okretati dok igla ne bude dobro pričvršćena.
• Povući zaštitni zatvarač sa igle pravo kako se ne bi oštetio vrh igle.
• Prineti napunjen špric do mesta primene.
• Skinuti zaštitni omotač sa igle.
• Pre primene, potrebno je pregledati parenteralni rastvor da ne sadrži vidljive čestice i da nije promenio boju.
• Ukloniti višak vazduha iz šprica.
• Primeniti sporo intramuskularno (1-2 minuta/injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primene kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (videti Sliku 3).
• Nakon injekcije odmah aktivirati sigurnosni mehanizam guranjem napred ručice poluge sve dok vrh igle ne bude potpuno pokriven (videti Sliku 4).

NAPOMENA: Aktivirati mehanizam za zaštitu igle

Slika 2

Slika 3

Slika 4

udaljeno od sebe i drugih. Treba da se čuje klik, a zatim da se pregleda da li je vrh igle potpuno pokriven.

Odlaganje

Napunjeni špricevi namenjeni su isključivo za jednokratnu upotrebu.

Ovaj lek može predstavljati rizik po životnu sredinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Fulvestrant Accord sadrži aktivnu supstancu fulvestrant, koja pripada grupi blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih polnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast raka dojke.

Lek Fulvestrant Accord se koristi ili:

• samostalno, kod žena nakon menopauze, za lečenje jedne vrste raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski rak), ili
• u kombinaciji sa palbociklibom, za lečenje žena sa jednom vrstom raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski rak). Žene koje još nisu ušle u menopauzu biće lečene sa još jednim lekom koji se zove agonist hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (LHRH).

Kada se lek Fulvestrant Accord daje u kombinaciji sa palbociklibom, važno je da pročitate i uputstvo za lek za palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja o palbociklibu, obratite se Vašem lekaru.

• ako ste alergični na fulvestrant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste trudni ili dojite
• ako imate ozbiljnih problema sa jetrom

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Fulvestrant Accord ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas:

• problemi sa bubrezima ili jetrom
• nizak broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja
• ranije tegobe sa krvnim ugrušcima
• osteoporoza (gubitak gustine kostiju)
• alkoholizam

Deca i adolescenti

Lek Fulvestrant Accord nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Fulvestrant Accord

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primenjujete, donedavno ste primenjivali ili ćete možda primenjivati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate antikoagulanse (lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

Ne smete koristiti lek Fulvestrant Accord ukoliko ste trudni. Ukoliko možete da zatrudnite, morate koristiti efikasnu kontracepciju dok ste na terapiji lekom Fulvestrant Accord i tokom 2 godine nakon Vaše poslednje doze.

Ne smete dojiti dok ste na terapiji lekom Fulvestrant Accord.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da bi lek Fulvestrant Accord mogao da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama. Međutim, ako se osećate umorno nakon primene leka, nemojte da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Fulvestrant Accord sadrži 10 vol % etanola (alkohola), tj. do 500 mg po dozi, što je jednako količini od 10 mL piva ili 4 mL vina po dozi.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pažnja u lečenju visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Etanol

Ovaj lek sadrži 10 vol. % etanola (alkohola) kao pomoćnu supstancu, tj. do 500 mg po injekciji, što odgovara 10 mL piva ili 4 mL vina po dozi. To može da bude štetno za osobe koje su zavisnici od alkohola i mora se obratiti pažnja kod visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

To može štetno uticati na pacijente koji pate od alkoholizma, a treba da se uzme u obzir i kod žena koje su trudne ili doje, dece i visokorizičnih grupa pacijenata, kao što su pacijenti sa bolešću jetre ili epilepsijom.

Benzilalkohol

Lek Fulvestrant Accord sadrži benzilalkohol kao pomoćnu supstancu koji može izazvati alergijsku reakciju.

Lek Fulvestrant Accord sadrži 750 mg benzilbenzoata po injekciji, što je jednako količini od 150 mg/mL.

• Kako se primenjuje lek Fulvestrant Accord

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dve injekcije od po 250 mg/5 mL) jednom mesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg primenjenu 2 nedelje nakon početne doze.

Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam dati lek Fulvestrant Accord sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki glutealni mišić (debelo meso).

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć ukoliko Vam se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što mogu biti znaci anafilaktičkih reakcija
• Tromboembolizam (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Oslabljena funkcija jetre

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Reakcije na mestu primene injekcije, kao što je bol i/ili zapaljenje
• Abnormalne vrednosti enzima jetre (u analizama krvi)*
• Mučnina
• Slabost, umor*
• Bol u zglobovima, mišićno-koštani bol
• Naleti vrućine
• Kožni osip
• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla

Sva druga neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Glavobolja
• Povraćanje, proliv ili gubitak apetita*
• Infekcije mokraćnih puteva
• Bol u leđima*
• Povišene vrednosti bilirubina (žučnog pigmenta kojeg proizvodi jetra)
• Tromboembolizam (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*
• Smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija)
• Vaginalno krvarenje
• Bol u donjem delu leđa koja se širi niz jednu nogu (išijas)
• Iznenadna slabost, utrnulost, trnci ili gubitak pokreta u nozi, posebno samo na jednoj strani tela, iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Gust, beličast vaginalni sekret i kandidijaza (infekcija)
• Anafilaktičke reakcije
• Modrice i krvarenje na mestu injekcije
• Povišene vrednosti gama-GT, enzima jetre, što će biti vidljivo a analizama krvi
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Oslabljena funkcija jetre
• Utrnulost, trnci i bol

* Uključuje neželjene efekte kod kojih se ne može tačno proceniti uticaj leka Fulvestrant Accord na njihov nastanak, zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fulvestrant Accord posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati i transportovati na hladnom (2 °C – 8 °C).

Temperaturne ekskurzije izvan 2 °C – 8 °C treba ograničiti. To podrazumeva izbegavanje skladištenja na temperaturama višim od 30 °C i ne duže od 28 dana gde je prosečna temperatura skladištenja za proizvod ispod 25 °C (ali iznad 2 °C – 8 °C). Nakon temperaturnih ekskurzija, proizvod treba odmah vratiti u preporučene uslove skladištenja (skladištenje i transport frižidera 2 °C – 8 °C). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet proizvoda i period od 28 dana ne sme da se premaši tokom trajanja dvogodišnjeg roka upotrebe fulvestrant (pogledajte odeljak 6.3). Izloženost temperaturama ispod 2 °C neće oštetiti proizvod pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod −20 °C.

Napunjen injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Zdravstveni radnik je odgovoran za pravilno čuvanje, upotrebu i odlaganje leka Fulvestrant Accord.

Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu životnu sredinu. Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je fulvestrant. Jedan napunjeni špric (5 mL) sadrži 250 mg fulvestranta.
• Pomoćne supstance su: etanol (96%), benzilalkohol, benzilbenzoat i ricinusovo ulje, prečišćeno.

Kako izgleda lek Fulvestrant Accord i sadržaj pakovanja

Lek Fulvestrant Accord je bistar, bezbojan do žut, viskozan rastvor, bez vidljivih mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je bezbojan stakleni špric (tip I) sa gumenim čepom i potisnim delom klipa i sigurnosnim zatvaračem, koji sadrži 5 mL rastvora za injekciju sa 250 mg fulvestranta.

Pakovanje takođe sadrži sigurnosne igle (BD SafetyGlide®) koje se stavljaju na telo šprica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kutija koja sadrži dva napunjena injekciona šprica za jednokratnu upotrebu i uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHRAMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

Sage House, 319 Pinner Road,

Ground Floor, Harrow, Velika Britanija ili

ACCORD HEALTHCARE POLSKA Sp.z o.o.

ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice Poljska

ili

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da naznači onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi to jest da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04426-21-001 od 11.05.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Lek Fulvestrant Accord 500 mg (2 x 250 mg/5 mL rastvora za injekciju) treba primeniti upotrebom dva napunjena šprica, videti odeljak 3.

Uputstvo za upotrebu

Upozorenje - Ne sterilisati sigurnosnu iglu u autoklavu pre upotrebe. Ruke uvek moraju biti iza igle, pri upotrebi i odlaganju.

Uz špric se nalazi sigurnosna igla BD SafetyGlide®. Za svaki od dva šprica:

• Pažljivo skinuti telo staklenog šprica sa podloge i proveriti da nema oštećenja.
• Okrenuti plastičnu zaštitnu kapicu sigurnosnog zatvarača na Luer-Lock priključku za iglu kako bi se skinula kapica sa gumenim vrhom (videti Sliku 1).

Slika 1

• Izvaditi sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz spoljašnjeg pakovanja. Prisloniti iglu na Luer priključak (videti Sliku 2).
• Okrenuti iglu da bi se pričvrstila na Luer priključak. Okretati dok igla ne bude dobro pričvršćena.
• Povući zaštitni zatvarač sa igle pravo kako se ne bi oštetio vrh igle.
• Prineti napunjen špric do mesta primene.
• Skinuti zaštitni omotač sa igle.
• Pre primene, potrebno je pregledati parenteralni rastvor da ne sadrži vidljive čestice i da nije promenio boju.
• Ukloniti višak vazduha iz šprica.
• Primeniti sporo intramuskularno (1-2 minuta/injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primene kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (videti Sliku 3).

Slika 2

Slika 3

• Nakon injekcije odmah aktivirati sigurnosni mehanizam guranjem napred ručice poluge sve dok vrh igle ne bude potpuno pokriven (videti Sliku 4).

NAPOMENA: Aktivirati mehanizam za zaštitu igle udaljeno od sebe i drugih. Treba da se čuje klik, a zatim da se pregleda da li je vrh igle potpuno pokriven.

Slika 4

Odlaganje

Napunjeni špricevi namenjeni su isključivo za jednokratnu upotrebu.

Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu životnu sredinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.