Colistin/Norma 1000000i.j. prašak za rastvor za infuziju

Colistin Norma je indikovan kod odraslih i dece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija uzrokovanih gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za racionalno korišćenje antibakterijskih lekova.

Prilikom određivanja doze i trajanja terapije, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor.

Potrebno je pridržavati se zvaničnih terapijskih smernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS).

Na kraju ovoga dela nalazi se i tabela za konverziju doze CMS-a izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje su rađene na osnovu ograničenih populacijsko-farmakokinetičkih podataka prikupljenih kod kritično obolelih pacijenata (videti odeljak 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja od 9 miliona i.j./dan podeljena na 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j.

1 od 10

Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom funkcijom bubrega, uključujući pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, neophodno je prilagoditi dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega su vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

M i.j.= milion i.j.

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja su vrlo ograničeni prikupljeni kod malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene funkcije bubrega. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se provodi hemodijaliza, koja se primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod dece, vrlo su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

2 od 10

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan podeljena na 3 zasebne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primenu preporuka za doziranje kod odraslih.

Kod dece sa cističnom fibrozom prijavljena je primena doza od >150000 i.j./kg/dan. Nema podataka o primeni i visini udarne doze kod kritično bolesne dece.

Nisu uspostavljene preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze: Intraventrikularni put

125000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu.

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece.

Način primene

Colistin Norma se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatabilnim sistemom, mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak 6.6).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak 6.6).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije CMS-a

* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 i.j./mg

Preosetljivost na aktivnu supstanceu, kolistin ili na polimiksin B.

3 od 10

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir preostalu osetljivost patogena koji se leči. Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primenjen kolistin, naročito ukoliko se primenjuje kao monoterapija, istovremenu primenu sa drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti u cilju sprečavanja razvoja rezistencije.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbednosti intravenski primenjenog kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim podacima). Naročito su ograničeni podaci o bezbednosti primene visokih doza (> 6 miliona i.j./dan) i primene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa oštećenom funkcijom bubregai pedijatrijska populacija). Kolistimetat-natrijum je potrebno primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu efikasni ili odgovarajući.

Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku terapije i redovno za vreme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat-natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (videti odeljke 4.5 i 4.8).U nekim ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana sa kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Korist dugotrajne terapije je potrebno proceniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od toksičnosti bubrega.

Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u tom uzrastu funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat-natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti terapija kolistimetat-natrijumom i sprovesti odgovarajuće mere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje bi mogle biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (videti odeljak 4.9).

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetil holina na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom gravis mora primenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.

Nakon intramuskularne primene kolistimetat-natrijuma prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje funkcije bubrega povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat-natrijuma.

Kolistimetat-natrijum se mora primenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani sa primenom antibiotika pa se mogu javiti i kod primene kolistimetat-natrijuma. Njihova ozbiljnost se može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primene kolistimetat-natrijuma pojavi dijareja (videti odeljak 4.8). Potrebno je razmotriti prekid terapije i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primenjen kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj meri. Intratekalna ili intraventrikularna primena kolistimetat-natrijuma u terapiji meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje su vrlo ograničeni. Najčešće primećena neželjena reakcija tokom primene kolistimetat-natrijuma je aseptični meningitis (videti odeljak 4.8).

4 od 10

Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primene sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Kolistimetat-natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nisu indukovali aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se Colistin Norma primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove ili lekovima koji su poznati supstrati za bubrežne transportere, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih lekova.

Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez jer bi njihovi efekti mogli biti produženi (videti odeljak 4.4).

Kod istovremene primene kolistimetat-natrijuma sa makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili sa fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis (videti odeljak 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Povećan je rizik od nefrotoksičnosti kod istovremene primene sa cefalosporinima.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni kolistimetat-natrijuma kod trudnica. Studije primenom pojedinačne doze kod trudnica pokazuju da kolistimetat-natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije kod životinja su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat-natrijuma na reprodukciju i razvoj (videti odeljak 5.3.). Kolistimetat-natrijum treba primenjivati u trudnoći samo ako dobrobit za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko. Kolistimetat-natrijum treba primenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna potreba.

Tokom terapije lekom Colistin Norma mogu se javiti simptomi neurotoksičnosti leka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj vida. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.

Sistemska primena

Verovatnoća pojave neželjenih dejstava može biti povezana sa godinama starosti pacijenta, njegovom funkcijom bubrega i opštim stanjem.

5 od 10

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni kod 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se tokom ili ubrzo nakon prestanka terapije.

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i istovremenom primenom drugih lekova koji vrše neuromuskularnu blokadu ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksični efekti mogu uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija lica i nesvestica) i retko vazomotornu nestabilnost, nerazgovetan govor, poremećaj vida, konfuziju ili psihozu.

Prijavljena su neželjena dejstva na funkciju bubrega, koja se obično javljaju nakon primene viših doza nego što je preporučeno kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili istovremenom primenom drugih lekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ovi efekti obično nestaju nakon prekida terapije.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su lečeni u okviru preporučenih doznih granica, nefrotoksičnost se retko javlja (manje od 1% pacijenata). Kod ozbiljnih hospitalizovanih pacijenata bez cistične fibroze, znaci nefrotoksičnosti su se ispoljili kod približno 20% pacijenata.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti koje uključuju raš kože i groznicu. Ukoliko se one jave treba prekinuti terapiju ovim lekom.

Može se pojaviti i lokalna iritacija na mestu primene leka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do slabosti mišića, apneje i moguć respiratorni arest. Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu bubreženu insuficijenciju koja karakteriše smanjenje izlučivanja urina i povećanje serumskih koncentracija azota iz uree i kreatinina.

Ne postoji specifični antidot, predoziranje se tretira suportivnom terapijom. Može se probati sa merama koje povećavaju stepen eliminacije kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.

6 od 10

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; polimiksini

ATC šifra: J01XB01

Mehanizam dejstva

Kolistin je ciklični polipeptidni antibiotik koji pripada grupi polimiksina. Polimiksinski anibiotici deluju tako što oštećuju ćelijske membrane, a rezultati tog fiziološkog efekta su smrtonosni za bakteriju. Polimiksini su selektivni za aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju hidrofobnu spoljašnju membranu.

Rezistencija

Rezistencija bakterija se karakteriše modifikacijom fosfatne grupe na lipopolisaharidu koji se supstituiše sa etanolaminom ili aminoarabinozom. Prirodno rezistentne Gram-negativne bakterije kao što su Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia pokazuju kompletnu supstituciju njihovog lipidnog fosfata sa etanolaminom ili aminoarabinozom.

Može se očekivati unakrsna rezistencija između kolistina (polimiksin E) i polimiksina B. S obzirom na to da je mehanizam dejstva polimiksina drugačiji od ostalih antibiotika, rezistencija na kolistin i polimiksin gore navedenim mehanizmom se ne očekuje kao rezultat rezistencije na druge klase antibiotika.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Prijavljeno je da polimiksini imaju zavisan baktericidni učinak na osetljive bakterije od koncentracije. Smatra se da je fPIK/MIK u korelaciji s kliničkom efikasnošću.

Granične vrednosti prema EUCAST-u

a Granične vrednosti se odnose na dozu od 2-3 M i.j. x 3. Može biti potrebna udarna doza (9 M i.j.).

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i varirati tokom vremena za izabranu vrstu i poželjne su lokalne informacije o rezistenciji, naročito kada je u pitanju lečenje teških infekcija. Po potrebi, tražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je efikasnost primene agensa kod nekih tipova infekcija pod znakom pitanja.

7 od 10

Resorpcija

Informacije o farmakokinetici kolistimetat-natrijuma i kolistina su ograničene. Postoje naznake da se farmakokinetika kod kritičnih pacijenata razlikuje od one kod pacijenata sa manje teškim fiziološkim poremećajima kao i one kod zdravih dobrovoljaca. Sledeći podaci se zasnivaju na ispitivanjima u kojima su se koncentracije kolistimetat-natrijuma/kolistina u plazmi određivale HPCL metodom.

Nakon infuzije kolistimetat-natrijuma neaktivan oblik se pretvara u aktivan kolistin. Pokazalo se da se maksimalne koncentracije kolistina u plazmi mogu dostići i do 7 sati kasnije nakon primene kolistimetat-natrijuma kod kritičnih pacijenata.

Kod zdravih osoba nema resorpcije iz gastrointestinalnog trakta.

Distribucija

Volumen distribucije kolistina kod zdravih dobrovoljaca je nizak i približno odgovara ekstracelularnoj tečnosti. Volumen distribucije značajno je povećan kod kritičnih pacijenata. Vezivanje za proteine je

umereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema upale moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tečnost je minimalna, ali se u slučaju upale moždanih ovojnica povećava.

Kolistimetat-natrijum i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u klinički relevantnom rasponu doza.

Eliminacija

Procenjuje se da se kod zdravih ispitanika približno 30% kolistimetat-natrijuma konvertuje u kolistin; njegov klirens zavisi od klirensa kreatinina, a kako se funkcija bubrega smanjuje, veći deo kolistimetat-natrijuma se konvertuje u kolistin. Kod pacijenata sa vrlo slabom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) obim konverzije može dostići čak 60 do 70%. Kolistimetat-natrijum se pretežno eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. Kod zdravih ispitanika se izlučuje 60% do 70% kolistimetat-natrijuma u neizmenjenom obliku urinom tokom 24 sata.

Eliminacija aktivnog kolistina nije u potpunosti okarakterisana. Kolistin prolazi obimnu reapsorpciju u

8 od 10

bubrežnim tubulima pa se može ukloniti nebubrežnim procesima ili metabolizmom bubrega, pri čemu je moguća kumulacija u bubrezima. Klirens kolistina smanjen je u slučaju oštećenja funkcije bubrega, što može biti posledica povećane konverzije kolistimetat-natrijuma.

Prijavljeno je da poluvreme eliminacije kolistina kod zdravih ispitanika iznosi približno 3 sata, a kod pacijenata sa cističnom fibrozom približno 4 sata, uz ukupan klirens od približno 3 L/sat. Prijavljeno je i da se kod kritičnih pacijenata poluvreme eliminacije produžava na približno 9-18 sati.

Podaci o potencijalnoj genotoksičnosti su ograničeni, a podaci o karcinogenosti kolistimetat-natrijuma nedostaju. Kolistimetat-natrijum je pokazao da indukuje hromozomske aberacije kod ljudskih limfocita, in vitro. Ovo dejstvo može biti povezano sa smanjenjem mitotičkog indeksa, što je takođe primećeno.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacovima i miševima ne ukazuju na teratogene osobine. Međutim kolistimetat-natrijum koji je davan kunićima intramuskularno tokom organogeneze u dozi od 4,15 i 9,3 mg/kg rezultirao je talipes varus-om kod 2,6 odnosno 2,9% fetusa. Ove doze iznose 0,5 i 1,2 puta maksimalne dnevne doze kod ljudi. Uz to, povećana resorpcija se javila na 9,3 mg/kg.

Nema drugih pretkliničkih bezbednosnih podataka od značaja koji bi bili dodatak bezbedonosnim podacima dobijenim od pacijenata koji su bili izloženi kolistimetat-natrijumu i koji već nisu uključeni u druge delove ovog SmPC-a.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Treba izbegavati mešanje rastvora kolistimetat-natrijuma sa drugim infuzijama/injekcijama.

3 godine.

Rekonstruisani rastvor:

Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične koncentracije micela, oko 80000 i.j. po mL. Rastvor ispod ove koncentracije treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za bolus injekciju, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora koncentracije ≥ 80000 i.j./mL u originalnoj bočici, je potvrđena 24 sata na tempearturi od 2°C do 8 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima Rastvori za infuziju, koji su razređeni više od originalne zapremine i/ili sa koncentracijom <80000 i.j./mL, treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za intratekalnu i intraventrikularnu primenu treba odmah koristiti rekonstituisan lek.

9 od 10

Za rastvore za peritonealnu ili pleuralnu infuziju treba odmah koristiti rekonstituisan lek.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I) zapremine 10 mL zatvorena sivim gumenim čepom (20 mm) od silikonizovane hlorbutil gume preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa crvenim poklopcem od polipropilena. (flip-off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Priprema rastvora za infuziju:

Sadržaj bočice rekonstituisati sa ne više od 10 mL vode za injekcije ili 0,9% natrijuma hlorida. Za infuziju, sadržaj bočice se može razblažiti, obično sa 50 mL 0.9% natrijuma hlorida.

Kada se koristi intratekalno i intraventrikularno, primenjeni volumen ne treba da prelazi 1 mL (rekonstituisana koncentracija 125000 i.j./mL).

Za pripremu rastvora za infuziju u peritonealnoj šupljini ili pleuralnoj šupljini, sadržaj bočice rekonstituisati sa ne više od 10 mL sterilnog izotoničnog rastvora natrijum hlorida.

Sadržaj bočice se razblaži, do 50 mL, sa sterilnim izotoničnim rastvorom natrijum hlorida.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa vašećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Colistin Norma sadrži aktivnu supstancu kolistimetat-natrijum. Lek Colistin Norma je antibiotik. Pripada grupi antibiotika koji se zovu polimiksini.

Lek Colistin Norma je indikovan kod odraslih i dece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija uzrokovanih gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja

Lek Colistin Norma ne smete primati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na kolistimetat-natrijum, kolistin ili na druge polimiksine.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Colistin Norma ukoliko:

- imate ili ste imali probleme sa bubrezima - bolujete od mijastenije gravis

- bolujete od porfirije - bolujete od astme

Potreban je poseban oprez kod primene leka Colistin Norma kod prevremeno rođenih beba i novorođenčadi jer im bubrezi nisu potpuno razvijeni.

Drugi lekovi i lek Colistin Norma

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova, možda nećete moći da uzimate lek Colistin Norma. Ponekad se mora prekinuti uzimanje drugih lekova (samo izvesno vreme) ili ćete možda dobijati nižu dozu leka Colistin Norma ili će lekari pratiti Vaše stanje dok budete uzimali lek Colistin Norma. U nekim slučajevima, koncentracija leka Colistin Norma u Vašoj krvi će biti meren s vremena na vreme, da bi Vaš lekar bio siguran da dobijate pravu dozu.

- Ukoliko uzimate druge antibiotike koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) i cefalosporine koji mogu uticati na bubrežnu funkciju. Uzimanje leka Colistin Norma istovremeno sa ovim lekovima može povećati rizik od pojave oštećenja bubrega (videti odeljak 4).

- Ukoliko uzimate druge antibiotike koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) koji mogu uticati na nervni sistem. Uzimanje ovih lekova istovremeno sa lekom Colistin Norma može povećati rizik od pojave neželjenih dejstava u ušima i drugim delovima nervnog sistema (videti odeljak 4).

- Ukoliko uzimate lekove koji se zovu mišićni relaksansi i koji se često koriste tokom opšte anestezije. Lek Colistin Norma može da poveća dejstvo ovih lekova. Ukoliko ćete imati operaciju pod opštom anestezijom, treba da obavestite Vašeg anesteziologa da primate lek Colistin Norma.

2 od 13

Ukoliko bolujete od mijastenije gravis a uz to uzimate druge antibiotike koji se zovu makrolidi (kao što su azitromicin, klaritromicin ili eritromicin) ili antibiotike koji se zovu fluorohinoloni (kao što su ofloksacin, norfloksacin i ciprofloksacin), uzimanje leka Colistin Norma dodatno povećava rizik od pojave mišićne slabosti i otežanog disanja.

Istovremena primena leka Colistin Norma infuzijom i inhalacijom može povećati rizik od pojave neželjenih dejstava.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato da li lek Colistin Norma uzrokuje neželjene dejstva kod ploda, ali kao i svi drugi lekovi, daje se trudnicama samo ako je to neophodno.

Dojenje

Male količine ovog leka se izlučuju u majčino mleko. Ukoliko ne možete da prekinete dojenje dok uzimate lek Colistin Norma, morate pažljivo pratiti Vašu bebu na bilo koji znak bolesti ili da kažete svom lekaru ukoliko primetite da nešto nije u redu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Colistin Norma može imati neželjena dejstva kao što su vrtoglavica, konfuzija ili problemi sa vidom. Ukoliko se ona pojave, ne treba da upravljate vozilima ili da rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena dnevna doza kod odraslih iznosi 9 miliona internacionalnih jedinica (i.j.), podeljenih u dve ili tri doze.

Ako ste jako bolesni, dobićete veću dozu od 9 miliona internacionalnih jedinica (i.j.), jednom na početku terapije.

U nekim slučajevima lekar može odlučiti da primeni veću dnevnu dozu, do najviše 12 miliona internacinalnih jedinica (i.j.).

Uobičajena dnevna doza kod dece telesne mase do 40 kg iznosi 75000 do 150000 internacionalnih jedinica (i.j.) po kilogramu telesne mase, podeljena u 3 doze.

Više doze se ponekad primenjuju kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Deca i odrasli koji imaju probleme sa bubrezima, uključujući one na dijalizi, obično primaju niže doze. Vaš lekar će nadgledati Vašu funkciju bubrega tokom lečenja lekom Colistin Norma.

Način primene

Colistin Norma se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatabilnim sistemom, mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta.

Trajanje lečenja

Vaš lekar će odlučiti o dužini trajanja Vašeg lečenja u zavisnosti od težine infekcije. Prilikom lečenja bakterijskih infekcija važno je da ispoštuje trajanje lečenja da bi se sprečilo pogoršanje postojeće infekcije.

3 od 13

Ako ste uzeli više leka Colistin Norma nego što je trebalo

Lek Colistin Norma će Vam dati lekar ili medicinska sestra u bolnici i malo je verovatno da ćete dobiti neodgovarajuću dozu leka.Ukoliko se slučajno primeni prevelika doza leka Colistin Norma, neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i mogu uključivati problem sa bubrezima, slabost mišića ili teškoće pri disanju (čak i prestanak disanja).

Ukoliko Vam lekar ili medicinska sestra daju lek u bolnici i mislite da ste propustili dozu ili da Vam je data prevelika doza leka Colistin Norma, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Colistin Norma

Nemojte prekidati terapiju ranije osim ako Vam to kaže lekar. Vaš lekar će odlučiti o dužini trajanja terapije. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Moguća je pojava alergijskih reakcija nakon primene leka Colistin Norma. Ozbiljne alergijske reakcije se mogu javiti čak i nakon prve uzete doze leka i mogu uključivati veoma brzu pojavu osipa, oticanja lica, jezika i vrata, nemogućnost disanja usled sužavanja vazdušnih puteva i gubitak svesti.

Ukoliko se kod vas jave znaci alergijske reakcije, odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.

Manje ozbiljne alergijske reakcije uključuju osip na koži koji se javlja u kasnijem toku lečenja.

Neželjena dejstva koja utiču na nervni sistem se najčešće javljaju kada je doza leka Colistin Norma previsoka, kod ljudi koji imaju probleme sa bubrezima ili kod onih pacijenata koji istovremeno uzimaju miorelaksanse ili druge lekove sa sličnim dejstvom na nerve.

Najozbiljnije neželjeno dejstvo koje utiče na nervni sistem a povezano je sa primenom leka Colistin Norma je nemogućnost disanja usled paralize grudnih mišića.

Ukoliko se kod Vas jave teškoće pri disanju odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.

Ostala moguća neželjena dejstva uključuju trnjenje ili mravinjanje (naročito na licu), vrtoglavicu i gubitak ravnoteže, nagle promene krvnog pritiska ili krvotoka (uključujući bledilo ili crvenilo lica), nerazgovetan govor, probleme sa vidom, konfuziju ili mentalne probleme (uključujući gubitak osećaja realnosti). Moguće su i reakcije na mestu primene injekcije, kao što je iritacija.

Takođe se mogu javiti problemi sa bubrezima. Oni se najčešće javljaju kod pacijenata koji već imaju bolesne bubrege ili kojima je lek Colistin Norma davan istovremeno sa drugim lekovima koji imaju neželjena dejstva vezana za bubrege ili kojima je davana previsoka doza. Ovi problemi nestaju ukoliko se prestane sa davanjem leka ili doza leka Colistin Norma smanji.

Ako se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstavo, ili ako primetite neka neželjena dejstva koja nisu pomenuta u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

4 od 13

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Colistin Norma posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Rekonstruisani rastvor:

Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične koncentracije micela, oko 80000 i.j. po mL. Rastvor ispod ove koncentracije treba odmah iskoristiti.

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora je potvrđena za 24 sata od 2°C do 8°C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima

Rastvori za infuziju, koji su razređeni više od originalne zapremine i/ili sa koncentracijom <80000 i.j. / mL, treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za intratekalnu i intraventrikularnu primenu treba odmah koristiti rekonstituisan lek.

Za rastvore za peritonealnu ili pleuralnu infuziju treba odmah koristiti rekonstituisan lek.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Colistin Norma:

Lek sadrži samo aktivnu supstancu kolistimetat-natrijum.

Jedna bočica sadrži 1000000 i.j. kolistimetat-natrijuma

Kako izgleda lek Colistin Norma i sadržaj pakovanja Colistin Norma je prašak za rastvor za infuziju u bočici.

Beo do skoro beo prašak u bočicama sa crvenim flip-off poklopcem.

5 od 13

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I) zapremine 10 mL zatvorena sivim gumenim čepom (20 mm) od silikonizovane hlorbutil gume preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa crvenim poklopcem od polipropilena (flip-off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

GALINOS PHARM D.O.O, Temerinska 76, Novi Sad Proizvođač

FAMAR A.V.E. ALIMOS PLANT,

Agiou Dimitriou Str. 63, Alimos Attiki, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01052-18-001 od 10.02.2021.

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima

Terapijske indikacije

Colistin Norma je indikovan kod odraslih i dece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija uzrokovanih gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljke „Doziranje i način primene”, „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”, „Neželjena dejstva” i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za racionalno korišćenje antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene

Prilikom određivanja doze i trajanja terapije, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se zvaničnih terapijskih smernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS).

Na kraju ovoga dela nalazi se i tabela za konverziju doze CMS-a izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje su rađene na osnovu ograničenih populacijsko-farmakokinetičkih podataka prikupljenih kod kritično obolelih pacijenata (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”):

6 od 13

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja od 9 miliona i.j./dan podeljena na 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom funkcijom bubrega, uključujući pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, neophodno je prilagoditi dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega su vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

M i.j.= milion i.j.

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja su vrlo ograničeni prikupljeni kod malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene funkcije bubrega. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se provodi hemodijaliza, koja se primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

7 od 13

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod dece, vrlo su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan podeljena na 3 zasebne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primenu preporuka za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom prijavljena je primena doza od >150000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni i visini udarne doze kod kritično bolesne dece.

Nisu uspostavljene preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze: Intraventrikularni put

125000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu.

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece.

Način primene

Colistin Norma se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatabilnim sistemom, mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije CMS-a

* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 i.j./mg

8 od 13

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstanceu, kolistin ili na polimiksin B.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir preostalu osetljivost patogena koji se leči. Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primenjen kolistin, naročito ukoliko se primenjuje kao monoterapija, istovremenu primenu sa drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti u cilju sprečavanja razvoja rezistencije.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbednosti intravenski primenjenog kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim podacima). Naročito su ograničeni podaci o bezbednosti primene visokih doza (> 6 miliona i.j./dan) i primene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa oštećenom funkcijom bubregai pedijatrijska populacija). Kolistimetat-natrijum je potrebno primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu efikasni ili odgovarajući.

Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku terapije i redovno za vreme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat-natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina (videti odeljak „Doziranje i način primene”). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (videti odeljke „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” i „Neželjena dejstva”).U nekim ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana sa kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Korist dugotrajne terapije je potrebno proceniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od toksičnosti bubrega.

Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u tom uzrastu funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat-natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti terapija kolistimetat-natrijumom i sprovesti odgovarajuće mere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje bi mogle biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (videti odeljak „Predoziranje”).

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetil holina na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom gravis mora primenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.

Nakon intramuskularne primene kolistimetat-natrijuma prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje funkcije bubrega povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat-natrijuma.

Kolistimetat-natrijum se mora primenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani sa primenom antibiotika pa se mogu javiti i kod primene kolistimetat-natrijuma. Njihova ozbiljnost se može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primene kolistimetat-natrijuma pojavi dijareja (videti odeljak „Neželjena dejstva”). Potrebno

9 od 13

je razmotriti prekid terapije i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primenjen kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj meri. Intratekalna ili intraventrikularna primena kolistimetat-natrijuma u terapiji meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje su vrlo ograničeni. Najčešće primećena neželjena reakcija tokom primene kolistimetat-natrijuma je aseptični meningitis (videti odeljak „Neželjena dejstva”).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primene sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Kolistimetat-natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nisu indukovali aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se Colistin Norma primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove ili lekovima koji su poznati supstrati za bubrežne transportere, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih lekova.

Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez jer bi njihovi efekti mogli biti produženi (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Kod istovremene primene kolistimetat-natrijuma sa makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili sa fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Treba izbegavati istovremenu primenu kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Povećan je rizik od nefrotoksičnosti kod istovremene primene sa cefalosporinima.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni kolistimetat-natrijuma kod trudnica. Studije primenom pojedinačne doze kod trudnica pokazuju da kolistimetat-natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije kod životinja su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat-natrijuma na reprodukciju i razvoj (videti odeljak „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” u Sažetku karakteristika leka). Kolistimetat-natrijum treba primenjivati u trudnoći samo ako dobrobit za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko. Kolistimetat-natrijum treba primenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna potreba.

10 od 13

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Tokom terapije lekom Colistin Norma mogu se javiti simptomi neurotoksičnosti leka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj vida. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.

Neželjena dejstva

Sistemska primena

Verovatnoća pojave neželjenih dejstava može biti povezana sa godinama starosti pacijenta, njegovom funkcijom bubrega i opštim stanjem.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni kod 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se tokom ili ubrzo nakon prestanka terapije.

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i istovremenom primenom drugih lekova koji vrše neuromuskularnu blokadu ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksični efekti mogu uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija lica i nesvestica) i retko vazomotornu nestabilnost, nerazgovetan govor, poremećaj vida, konfuziju ili psihozu.

Prijavljena su neželjena dejstva na funkciju bubrega, koja se obično javljaju nakon primene viših doza nego što je preporučeno kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili istovremenom primenom drugih lekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ovi efekti obično nestaju nakon prekida terapije.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su lečeni u okviru preporučenih doznih granica, nefrotoksičnost se retko javlja (manje od 1% pacijenata). Kod ozbiljnih hospitalizovanih pacijenata bez cistične fibroze, znaci nefrotoksičnosti su se ispoljili kod približno 20% pacijenata.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti koje uključuju raš kože i groznicu. Ukoliko se one jave treba prekinuti terapiju ovim lekom.

Može se pojaviti i lokalna iritacija na mestu primene leka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do slabosti mišića, apneje i moguć respiratorni arest. Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu bubreženu insuficijenciju koja karakteriše smanjenje izlučivanja urina i povećanje serumskih koncentracija azota iz uree i kreatinina.

11 od 13

Ne postoji specifični antidot, predoziranje se tretira suportivnom terapijom. Može se probati sa merama koje povećavaju stepen eliminacije kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost

Treba izbegavati mešanje rastvora kolistimetat-natrijuma sa drugim infuzijama/injekcijama.

Rok upotrebe

3 godine.

Rekonstruisani rastvor:

Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične koncentracije micela, oko 80000 i.j. po mL. Rastvor ispod ove koncentracije treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za bolus injekciju, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora koncentracije ≥ 80000 i.j./mL u originalnoj bočici, je potvrđena 24 sata na tempearturi od 2 °C do 8 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima Rastvori za infuziju, koji su razređeni više od originalne zapremine i/ili sa koncentracijom <80000 i.j./mL, treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za intratekalnu i intraventrikularnu primenu treba odmah koristiti rekonstituisan lek.

Za rastvore za peritonealnu ili pleuralnu infuziju treba odmah koristiti rekonstituisan lek.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I) zapremine 10 mL zatvorena sivim gumenim čepom (20 mm) od silikonizovane hlorbutil gume preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa crvenim poklopcem od polipropilena. (flip-off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Priprema rastvora za infuziju:

Sadržaj bočice rekonstituisati sa ne više od 10 mL vode za injekcije ili 0,9% natrijuma hlorida. Za infuziju, sadržaj bočice se može razblažiti, obično sa 50 mL 0.9% natrijuma hlorida.

12 od 13

Kada se koristi intratekalno i intraventrikularno, primenjeni volumen ne treba da prelazi 1 mL (rekonstituisana koncentracija 125000 i.j./mL).

Za pripremu rastvora za infuziju u peritonealnoj šupljini ili pleuralnoj šupljini, sadržaj bočice rekonstituisati sa ne više od 10 mL sterilnog izotoničnog rastvora natrijum hlorida.

Sadržaj bočice se razblaži, do 50 mL, sa sterilnim izotoničnim rastvorom natrijum hlorida.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa vašećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

13 od 13