MATECA® 1000000i.j. prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Kolistimetat-natrijum je indikovan kod odraslih i dece, uključujući i novorođenčad, za terapiju teških infekcija uzrokovanih određenim aerobnim Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Treba razmotriti zvanične preporuke o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Prilikom određivanja doze koja će se primenjivati i trajanja lečenja potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije kao i klinički odgovor pacijenta. Potrebno je pridržavati se terapijskih smernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS). Na kraju ovog odeljka nalazi se i tabela za konverziju doze kolistimetat-natrijuma izražene u i.j. u mg CMS, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistine base activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacionim farmakokinetičkim podacima, koji su prikupljeni kod kritično obolelih pacijenata (videti odeljak 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja iznosi 9 miliona i.j./dan podeljena u 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata, potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se primenjuje kako u slučaju pacijenata sa normalnom, tako i onih sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, neophodno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

M i.j.= milion i.j.

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da kolistin (aktivna supstanca kolistimetat-natrijuma) može da se dijalizira standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni kod veoma malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene funkcije bubrega. Zbog toga se ne mogu dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi doziranja.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi hemodijaliza, pri čemu se ta doza primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata, veoma su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan, podeljena na 3 pojedinačne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg, potrebno je uzeti u obzir preporuke za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom zabeležena je primena doza većih od 150000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni ili visini udarne doze kod kritično obolele dece.

Nisu utvrđene preporuke za doziranje leka kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze:

Intraventrikularni put 125000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu (ne veće od 125000 i.j./dan).

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece.

Način primene

Kolistimetat-natrijum se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta. Pacijenti sa ugrađenim venskim implantabilnim sistemom (engl. totally implantable venous access device, TIVAD), mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak 6.6).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak 6.6).

Tabela za konverziju doze

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo izražena u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, te se navedene vrednosti moraju posmatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije kolistimetat-natrijuma

* Nominalna jačina aktivne supstance leka = 12500 i.j./mg

Preosetljivost na aktivnu supstancu, kolistin ili polimiksin B.

Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti intravensku primenu kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir osetljivost patogena na terapiju. S obzirom na to da je primećen razvoj rezistencije na intravenski primenjeni kolistin, naročito kada se primenjuje u monoterapiji, istovremenu primenu s drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti da bi se sprečio razvoj rezistencije.

Klinički podaci o delotvornosti i bezbednosti intravenske primene kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze za sve populacione podgrupe takođe se temelje na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Naročito su ograničeni podaci koji se odnose na bezbednost primene visokih doza (većih od 6 miliona i.j./dan) i primene udarnih doza, ali i podaci u vezi sa posebnim grupama (pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijskom populacijom). Kolistimetat-natrijum bi trebalo primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu delotvorni ili podesni za primenu.

Funkciju bubrega je potrebno pratiti kod svih pacijenata na početku lečenja i redovno za vreme njegovog trajanja. Dozu kolistimetat-natrijuma potrebno je prilagođavati u skladu sa klirensom kreatinina (videti

odeljak 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (videti odeljke 4.5 i 4.8). U nekim istraživanjima prijavljeno je da je nefrotoksičnost povezana sa kumulativnom dozom i trajanjem lečenja. Koristi od produženog trajanja lečenja trebalo bi da se uravnoteže sa potencijalno povećanim rizikom od toksičnosti bubrega.

Preporučuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u toj uzrasnoj grupi funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat učinak nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na pretvaranje kolistimetat-natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, lečenje kolistimetat-natrijumom mora da se prekine i moraju se primeniti odgovarajuće mere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje mogu da budu povezane sa predoziranjem ili sa nemogućnošću da se smanji doza kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih dejstava kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorička nestabilnost, smetnje vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije ekstremiteta, što su znakovi predoziranja (videti odeljak 4.9).

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetil-holina na neuromuskularnim čvorištima i treba ga koristiti sa najvećom pažnjom i samo ako je to nužno potrebno.

Prijavljeno je da dolazi do respiratornog zastoja (aresta) nakon intramuskularne primene kolistimetat- natrijuma. Poremećena funkcija bubrega povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat-natrijuma.

Kod pacijenata sa porfirijom kolistimetat-natrijum bi trebalo primenjivati sa velikim oprezom.

Prilikom primene gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljena je pojava kolitisa povezanog sa primenom antibiotika i pseudomembranoznog kolitisa, što znači da se te komplikacije mogu javiti i prilikom primene kolistimetat-natrijuma. Težina tih komplikacija može da se kreće u rasponu od blagih do opasnih po život. Važno je da se ta dijagnoza razmotri u slučaju pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primene kolistimetat- natrijuma pojavi dijareja (videti odeljak 4.8). Trebalo bi razmotriti prekid lečenja i primenu specifične terapije za bakteriju Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenozno primenjen, kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u meri koja bi bila klinički značajna. Intratekalna ili intraventrikularna primena kolistimetat-natrijuma u lečenju meningitisa nije sistemski istražena kliničkim ispitivanjima, te je podupiru samo prikazi slučajeva. Podaci koji se odnose na doziranje vrlo su ograničeni. Najčešće primećeno neželjeno dejstvo primene CMS-a bio je aseptični meningitis (videti odeljak 4.8).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, tj. suštinski je "bez natrijuma".

Istovremenu primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju potencijalno nefrotoksično ili neurotoksično dejstvo trebalo bi preduzimati uz veliki oprez.

Potreban je oprez kod istovremene primene sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma, jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu sprovedena istraživanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući i njegov prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Ni kolistimetat-natrijum ni kolistin u in vitro istraživanjima na ljudskim

hepatocitima nije indukovao aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove, ili sa lekovima koji su poznati supstrati za mehanizme bubrežnih transportera, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije među tim lekovima.

Zbog učinka koji kolistin ima na otpuštanje acetilholina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se u slučaju pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez zato što bi njihov učinak mogao da bude produžen (videti odeljak 4.4).

Istovremeno lečenje kolistimetat-natrijumom i makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin mora da se sprovodi uz oprez kod pacijenata sa mijastenijom gravis (videti odeljak 4.4).

Istovremenu primenu sa drugim lekovima koji imaju neurotoksični potencijal treba izbegavati. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Istovremena primena sa cefalosporinima može da poveća rizik od nefrotoksičnosti.

Nema odgovarajućih podataka o primeni kolistimetat-natrijuma kod trudnica. Studije pojedinačnih doza tokom trudnoće pokazuju da kolistimetat-natrijum prolazi kroz barijeru koju čini placenta, te zbog toga postoji rizik od toksičnosti za plod pri primeni ponovljenih doza. Studije na životinjama nisu dovoljne s obzirom na efekat kolistimetat-natrijuma na reprodukciju i razvoj (videti odeljak 5.3). Prema tome, kolistimetat-natrijum treba primenjivati tokom trudnoće samo ukoliko korist od primene leka prevazilazi potencijalni rizik.

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko. Kolistimetat-natrijum treba primenjivati tokom dojenja samo ako je neophodan.

Prijavljeno je da je nakon parenteralnog lečenja kolistimetat-natrijumom došlo do pojave neurotoksičnosti koju su karakterisale vrtoglavica, zbunjenost ili smetnje sa vidom.

Pacijenti moraju da budu upozoreni da ne smeju da upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama ako se pojavi bilo koje od takvih dejstava.

Sistemsko lečenje

Verovatnoća pojave neželjenih dejstava može biti u vezi sa uzrastom, funkcijom bubrega i stanjem pacijenta.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki neželjeni događaji su prijavljeni kod i do 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se već tokom ili ubrzo posle terapije.

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, neuspehom smanjenja doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i istovremenom primenom neuromuskularnih blokatora ili drugih lekova sa sličnim neurološkim efektima. Smanjenje doze može ublažiti simptome. Efekti mogu da uključe apneju, prolazne senzorne smetnje (kao što su parestezija lica i vrtoglavica) i retko vazomotornu nestabilnost, nejasan govor, poremećaje vida, zbunjenost ili psihozu.

Zabeleženi su štetni efekti na funkciju bubrega, obično nakon primene većih doza od preporučenih kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ili nakon neuspeha smanjenja doze kod pacijenata sa

oštećenjem funkcije bubrega ili tokom istovremene primene drugih nefrotoksičnih lekova. Efekti su obično reverzibilni nakon prekida terapije.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su lečeni preporučenim dozama leka, nefrotoksičnost se retko javlja (manje od 1%). Kod teško bolesnih, hospitalizovanih pacijenata, koji nisu oboleli od cistične fibroze, znaci nefrotoksičnosti su prijavljeni kod oko 20% pacijenata.

Poznato je da se pojavljuju i reakcije preosetljivosti kao što su osip na koži i reakcija na lek (groznica). U slučaju pojave ovih reakcija, treba prestati sa terapijom kolistimetat-natrijumom.

Može se javiti lokalna iritacija na mestu primene injekcije. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje može da izazove neuro-mišićnu blokadu koja može da dovede do mišićne slabosti, apneje i mogućeg respiratornog aresta. Predoziranje takođe može izazvati bubrežnu insuficijenciju ili akutnu bubrežnu insuficijenciju sa smanjenim izlučivanjem urina i povećanjem koncentracije azota i kreatinina u serumu. Predoziranje može izazvati vrtoglavicu, nerazgovetan govor, vazomornu nestabilnost, poremećaje vida, konfuziju i psihozu.

Antidot nije dostupan.

Mere prilikom predoziranja podrazumevaju suportivnu terapiju i mere namenjene povećanju klirensa kolistimetat-natrijuma, kao što su podsticanje diureze osmotskim diureticima kakav je manitol, peritonealna dijaliza ili produžena hemodijaliza ali efekat ovih mera nije u potpunosti poznat.

Farmakoterapijska grupa: antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; polimiksini

ATC šifra: J01XB01 Mehanizam dejstva

Kolistin je ciklični polipeptidni antibakterijski lek koji pripada grupi polimiksina. Polimiksini deluju tako što oštećuju ćelijsku membranu, a rezultati tog fiziološkog efekta su smrtonosni za bakteriju. Polimiksini selektivno deluju na aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju hidrofobnu spoljašnju membranu.

Rezistencija

Rezistentna bakterija se karakteriše modifikacijom fosfatnih grupa na lipopolisaharidu, koji se supstituiše sa etanolaminom ili aminoarabinozom. Prirodno rezistentne Gram-negativne bakterije, kao što su Proteus

mirabilis i Burkholderia cepacia, pokazuju kompletnu supstituciju njihovog lipidnog fosfata sa etanolaminom ili aminoarabinozom.

Može se očekivati unakrsna rezistencija između kolistina (polimiksina E) i polimiksina B. S obzirom na to da se mehanizam dejstva polimiksina razlikuje od ostalih antibakterijskih lekova, rezistencija na kolistin i polimiksin prethodno opisanim mehanizmom se ne očekuje kao rezultat rezistencije na druge grupe antibiotika.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Za polimiksine je poznato da imaju baktericidni efekat koji zavisi od koncentracije na osetljive bakterije. Smatra se da je fPIK/MIK u korelaciji sa kliničkom efikasnošću.

Granične vrednosti prema EUCAST-u:

a Granične vrednosti odnose se na dozu od 2-3 miliona i.j. x 3. Može biti potrebno primeniti udarnu dozu (9 miliona i.j.).

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za izabranu vrstu i poželjne su lokalne informacije o rezistenciji, naročito kada je u pitanju lečenje teških infekcija. Po potrebi, treba tražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je efikasnost primene leka kod nekih tipova infekcija pod znakom pitanja.

Resorpcija

Podaci o farmakokinetici kolistimetat-natrijuma i kolistina su ograničene. Postoje naznake da se farmakokinetika kod pacijenata u kritičnom stanju razlikuje od one kod pacijenata sa manje teškim fiziološkim poremećajima kao i od one kod zdravih dobrovoljaca. Sledeći podaci zasnovani su na ispitivanjima u kojima su se koncentracije kolistimetat-natrijuma i kolistina u plazmi određivale HPLC metodom (engl. high performance liquid chromatography).

Nakon infuzije kolistimetat-natrijuma, neaktivan oblik leka se pretvara u aktivan kolistin. Pokazalo se da se maksimalne koncentracije kolistina u plazmi mogu dostići sa odlaganjem i do 7 sati nakon primene kolistimetat-natrijuma kod kritično obolelih pacijenata.

Resorpcija iz gastrointestinalnog trakta se ne dešava u značajnoj meri kod zdravih osoba.

Distribucija

Volumen distribucije kolistina kod zdravih dobrovoljaca je nizak i približno odgovara ekstracelularnoj tečnosti. Volumen distribucije značajno je povećan kod kritično obolelih pacijenata. Vezivanje za proteine je umereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema inflamacije moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tečnost je minimalna, ali se u slučaju inflamacije moždanih ovojnica povećava.

Kolistimetat-natrijum i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u klinički relevantnom rasponu doza.

Eliminacija

Procenjuje se da se kod zdravih ispitanika približno 30% kolistimetat-natrijuma konvertuje u kolistin; njegov klirens zavisi od klirensa kreatinina, a kako se funkcija bubrega smanjuje, veći udeo kolistimetat-natrijuma se konvertuje u kolistin. Kod pacijenata sa veoma slabom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) obim konverzije može dostići čak 60% do 70%. Kolistimetat-natrijum se pretežno eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. Kod zdravih ispitanika, 60% do 70% kolistimetat-natrijuma se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku u roku od 24 sata.

Eliminacija aktivnog kolistina nije u potpunosti okarakterisana. Kolistin se u velikoj meri reapsorbuje u bubrežnim tubulima, pa se može ukloniti nebubrežnim procesima ili bubrežnim metabolizmom, pri čemu je moguće nagomilavanje u bubrezima. U slučaju oštećenja funkcije bubrega klirens kolistina je smanjen, što može biti posledica povećane konverzije kolistimetat-natrijuma.

Prijavljeno je da poluvreme eliminacije kolistina kod zdravih ispitanika iznosi približno 3 sata, a kod osoba sa cističnom fibrozom približno 4 sata, sa ukupnim klirensom od približno 3 L/sat. Kod kritično obolelih pacijenata prijavljeno je da se poluvreme eliminacije produžava do približno 9-18 sati.

Podaci o potencijalnoj genotoksičnosti su ograničeni, a podaci o karcinogenosti kolistimetat-natrijuma nedostaju. Kolistimetat-natrijum je pokazao da indukuje hromozomske aberacije kod ljudskih limfocita, in vitro. Ovo dejstvo može biti povezano sa smanjenjem mitotičkog indeksa, što je takođe primećeno.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i miševima ne ukazuju na teratogene osobine. Međutim, kolistimetat-natrijum koji je bio dat kunićima intramuskularno tokom organogeneze u dozi od 4,15 i 9,3 mg/kg rezultirao je talipes varus-om kod 2,6% odnosno 2,9% plodova. Ove doze iznose 0,5 i 1,2 puta maksimalne dnevne doze kod ljudi. Uz to, povećana resorpcija se javila na 9,3 mg/kg.

Nema drugih pretkliničkih bezbednosnih podataka od značaja koji bi bili dodatak bezbednosnim

podacima dobijenim od pacijenata koji su bili izloženi kolistimetat-natrijumu i koji već nisu uključeni u druge delove ovog Sažetka karakteristika leka.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Treba izbegavati mešanje rastvora koji sadrže kolistimetat-natrijum sa drugim rastvorima za injekcije ili infuzije.

Dodavanje drugih antibiotika kao što su eritromicin, tetraciklin ili cefalotin u rastvore kolistimetat-natrijuma može da dovede do taloženja.

2 godine.

Rok upotrebe i uslovi čuvanja nakon otvaranja:

Hidroliza kolistimetata značajno se povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične micelarne koncentracije od oko 80000 i.j. po mL. Rastvore ispod ove koncentracije trebalo bi odmah upotrebiti. Za rastvore za bolus injekciju hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u originalnoj bočici, koncentracije ≥ 80000 i.j./mL, je potvrđena za 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika. Rastvore za infuziju koji su razblaženi iznad originalnog volumena bočice i/ili sa koncentracijom < 80000 i.j./mL, trebalo bi odmah upotrebiti.

Rekonstituisani proizvod trebalo bi odmah upotrebiti prilikom intratekalnog i intraventrikularnog načina primene.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je providna bočica (10 mL) od stakla (tip I), zatvorena silikonizovanim hlorbutil gumenim čepom (20 mm) i aluminijumskim prstenom sa crvenim plastičnim poklopcem (flipoff), koja sadrži prašak za rastvor za inkjekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Za bolus injekciju, kolistimetat-natrijum mora da se rekonstituiše u aseptičnim uslovima sa ne više od 10 mL vode za injekcije ili 0,9% natrijum hlorida da bi se dobio bistar bezbojan do bledo žuti rastvor.

Tokom rekonstitucije lagano mućkajte kako biste izbegli stvaranje pene.

Ako se koristi za infuziju, nakon rekonstitucije rastvor treba razblažiti sa rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) (obično 50 mL 0,9% natrijum-hlorida) i primeniti u roku od 30 minuta.

Rastvor bi posle rekonstitucije trebalo da bude bistar i bez čestica u njemu. Ako se primete čestice u suspenziji, rastvor mora da se odbaci.

Kada se daje intratekalnim i intraventrikularnim putem, zapremina koja se primenjuje ne bi trebalo da bude veća od 1 mL (rekonstituisana koncentracija od 125000 i.j./mL). Rekonstituisani proizvod bi trebalo odmah primeniti.

Za informacije vezane za stabilnost rekonstituisanog leka videti odeljak 6.3.

Ovaj lek je antibiotik. On pripada grupi antibiotika koji se nazivaju polimiksini.

Lek MATECA je antibiotik koji se koristi za intravensku upotrebu, daje se pomoću injekcije i koristi se za lečenje nekih vrsta teških infekcija koje izazivaju određene bakterije.

Lek MATECA se koristi kada drugi antibiotici nisu odgovarajući za upotrebu.

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na kolistimetat-natrijum, kolistin ili druge polimiksine.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek MATECA:

• Ako imate ili ste imali problema sa bubrezima.
• Ako patite od mijastenije gravis.
• Ako patite od porfirije

Kod prevremeno rođenih i novorođenih beba, treba posebno obratiti pažnju prilikom korišćenja leka MATECA zbog bubrega koji nisu još u potpunosti razvijeni.

Drugi lekovi i lek MATECA

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Navedeni lekovi mogu da utiču na dejstvo leka MATECA:

• Lekovi koji mogu da utiču na funkciju bubrega. Uzimanje takvih lekova istovremeno sa lekom MATECA može da poveća rizik od oštećenja funkcije bubrega.
• Lekovi koji mogu da utiču na Vaš nervni sistem. Uzimanje takvih lekova istovremeno sa lekom MATECA može da poveća rizik od neželjenih dejstava na vaš nervni sistem.
• Lekovi nazvani mišićni relaksansi koji se često koriste tokom opšte anestezije. Lek MATECA može da poveća dejstvo tih lekova. Ako morate da primite opšti anestetik, obavestite svog anesteziologa da koristite lek MATECA

Ukoliko bolujete od mijastenije gravis, a uz to uzimate druge antibiotike koji se nazivaju makrolidi (kao što su azitromicin, klaritromicin ili eritromicin) ili antibiotike koji se nazivaju fluorohinoloni (kao što su ofloksacin, norfloksacin i ciprofloksacin), uzimanje leka MATECA dodatno povećava rizik od pojave mišićne slabosti i teškoća prilikom disanja.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek MATECA se daje trudnicama samo u slučaju kada očekivana korist od primene leka nadmašuje bilo kakav potencijalni rizik.

Lek MATECA može da se izluči u majčino mleko, pa zbog toga ovaj lek treba primenjivati kod dojilja samo ako je zaista neophodan.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Prilikom primene leka MATECA mogu se javiti vrtoglavica, zbunjenost ili poteškoće sa vidom kao što je nejasan vid. Nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama dok su ovi simptomi prisutni.

Lek MATECA sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek MATECA će Vam dati Vaš lekar u obliku infuzije u venu tokom perioda od 30 do 60 minuta. Uobičajena dnevna doza kod odraslih iznosi 9 miliona internacionalnih jedinica koja je podeljena u dve ili tri doze. Ako ste teško bolesni, dobićete veću dozu od 9 miliona internacionalnih jedinica, jednom, na početku lečenja.

U nekim slučajevima Vaš lekar može da odluči da primeni veću dnevnu dozu, do najviše 12 miliona internacionalnih jedinica.

Uobičajena dnevna doza kod dece telesne mase do 40 kg iznosi 75000 do 150000 internacionalnih jedinica po kilogramu telesne mase, podeljena u 3 doze.

Više doze se ponekad primenjuju kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Deca i odrasli koji imaju probleme sa bubrezima, uključujući i osobe na dijalizi, obično primaju niže doze. Vaš lekar će nadgledati funkciju Vaših bubrega tokom lečenja lekom MATECA.

Ako ste primili više leka MATECA nego što treba

Malo je verovatno da ćete primiti veću dozu od one koju je propisao Vaš lekar jer će Vam lek davati za to obučeno zdravstveno osoblje.

Ali ako ste ipak primili više leka MATECA nego što bi trebalo, mogli biste da imate sledeće simptome: vrtoglavicu, nejasan govor, poremećaj vida, konfuziju, mentalne poremećaje, crvenilo lica, probleme sa funkcijom bubrega, mišićnu slabost i osećaj kao da nemate dovoljno vazduha.

Ako ste zaboravili da primite lek MATECA

Malo je verovatno da će obučeno zdravstveno osoblje zaboraviti da Vam primeni lek.

U slučaju da primate ovaj lek intravenskim putem i ako nije prošlo više od 3 sata od trenutka kad je trebalo da primite dozu, možete da zatražite davanje odgovarajuće doze. Ako je od trenutka kada je trebalo da primite dozu prošlo više od 3 sata, morate da sačekate termin za davanje sledeće doze.

Ako naglo prestanete da primate lek MATECA

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati terapija lekom MATECA. Ne prekidajte lečenje ranije zato što postoji rizik da će doći do pogoršanja stanja zbog kojeg primate lek.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, pitajte svog lekara ili medicinsku sestru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Kolistimetat-natrijum može ponekad da izazove alergijske reakcije.

Mogu se dogoditi i ozbiljne alergijske reakcije nakon prve doze koje mogu uključivati reakcije kao što su sitnozrnasti osip, otok očnih kapaka, lica, usana, usta, vrata ili jezika, svrab, teškoće sa disanjem ili gutanjem kao poremećaj svesti.

Ako se neki od navedenih simptoma javi treba odmah prekinuti sa primenom leka.

Manje ozbiljne alergijske reakcije uključuju osip na koži koji se može pojaviti kasnije tokom lečenja.

Verovatnoća javljanja neželjenih efekata na nervnom sistemu je veća kada je doza leka MATECA suviše visoka zatim kod pacijenata koji već imaju probleme sa radom bubrega ili kod onih koji istovremeno uzimaju lekove iz grupe neuro-mišićnih relaksanasa ili drugih lekova sa sličnim dejstvom.

Najozbiljniji neželjeni efekat koji se može javiti na nervnom sistemu je nemogućnost disanja zbog paralize mišića grudnog koša. Ukoliko osetite bilo kakve teškoće u disanju odmah potražite hitnu intervenciju lekara.

Ostala neželjena dejstva na nervnom sistemu uključuju osećaj peckanja i utrnulosto oko usta, usana i na licu, brze promene krvnog pritiska (uključujući vrtoglavicu i crvenilo), nejasan govor, probleme sa vidom, zbunjenost i mentalne probleme (uključujući gubitak osećaja za stvarnost).

Može doći do reakcija na mestu primene injekcije, kao što je iritacija.

Lek MATECA može takođe da utiče na Vaše bubrege, posebno ukoliko je primenjena doza velika ili imate od ranije probleme sa bubrezima ili uzimate istovremeno neke druge lekove koji utiču na funkciju bubrega. Navedeni uticaj će prestati po prestanku terapije ili ukoliko se smanji doza leka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek MATECA posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon ”Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Rok upotrebe i uslovi čuvanja nakon otvaranja:

Hidroliza kolistimetata značajno se povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične micelarne

koncentracije od oko 80000 i.j. po mL. Rastvore ispod ove koncentracije trebalo bi odmah upotrebiti. Za rastvore za bolus injekciju hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u originalnoj bočici, koncentracije ≥ 80000 i.j./mL, je potvrđena za 24 sata na temperature od 2 do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika. Rastvore za infuziju koji su razblaženi iznad originalnog volumena bočice i/ili sa koncentracijom < 80000 i.j./mL, trebalo bi odmah upotrebiti. Rekonstituisani proizvod trebalo bi odmah upotrebiti prilikom intratekalnog i intraventrikularnog načina primene.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je kolistimetat-natrijum.

Jedna bočica sadrži 1 milion internacionalnih jedinica (i.j.), što odgovara 80 mg kolistimetat-natrijuma. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Kako izgleda lek MATECA i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju. Liofilizovani beo do skoro beo prašak.

Unutrašnje pakovanje je providna bočica (10 mL) od stakla (tip I), zatvorena silikonizovanim hlorbutil gumenim čepom (20 mm) i aluminijumskim prstenom sa crvenim plastičnim poklopcem (flipoff), koja sadrži prašak za rastvor za inkjekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kjoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

HEMOFARM AD VRŠAC,

Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač

XELLIA PHARMACEUTICALS APS,

Dalslandsgade 11, Kopenhagen S, Danska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04244-21-001 od 15.03.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Kolistimetat-natrijum je indikovan kod odraslih i dece, uključujući i novorođenčad, za terapiju teških infekcija uzrokovanih određenim aerobnim Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljke „Doziranje i način primene”, „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka, „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka i

„Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Treba razmotriti zvanične preporuke o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene

Prilikom određivanja doze koja će se primenjivati i trajanja lečenja potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije kao i klinički odgovor pacijenta. Potrebno je pridržavati se terapijskih smernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS). Na kraju ovog odeljka nalazi se i tabela za konverziju doze kolistimetat-natrijuma izražene u i.j. u mg CMS, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistine base activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacionim farmakokinetičkim podacima, koji su prikupljeni kod kritično obolelih pacijenata (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja iznosi 9 miliona i.j./dan podeljena u 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata, potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se primenjuje kako u slučaju pacijenata sa normalnom, tako i onih sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, neophodno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

M i.j.= milion i.j.

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da kolistin (aktivna supstanca kolistimetat-natrijuma) može da se dijalizira standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni kod veoma malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene funkcije bubrega. Zbog toga se ne mogu dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi doziranja.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi hemodijaliza, pri čemu se ta doza primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata, veoma su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan, podeljena na 3 pojedinačne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg, potrebno je uzeti u obzir preporuke za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom zabeležena je primena doza većih od 150000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni ili visini udarne doze kod kritično obolele dece.

Nisu utvrđene preporuke za doziranje leka kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze:

Intraventrikularni put 125000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu (ne veće od 125000 i.j./dan).

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece.

Način primene

Kolistimetat-natrijum se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta. Pacijenti sa ugrađenim venskim implantabilnim sistemom (engl. totally implantable venous access device, TIVAD), mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”).

Tabela za konverziju doze

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo izražena u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, te se navedene vrednosti moraju posmatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije kolistimetat-natrijuma

* Nominalna jačina aktivne supstance leka = 12500 i.j./mg

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost

Treba izbegavati mešanje rastvora koji sadrže kolistimetat-natrijum sa drugim rastvorima za injekcije ili infuzije.

Dodavanje drugih antibiotika kao što su eritromicin, tetraciklin ili cefalotin u rastvore kolistimetat-natrijuma može da dovede do taloženja.

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe i uslovi čuvanja nakon otvaranja:

Hidroliza kolistimetata značajno se povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične micelarne koncentracije od oko 80000 i.j. po mL. Rastvore ispod ove koncentracije trebalo bi odmah upotrebiti. Za rastvore za bolus injekciju hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u originalnoj bočici, koncentracije ≥ 80000 i.j./mL, je potvrđena za 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika. Rastvore za infuziju koji su razblaženi iznad originalnog volumena bočice i/ili sa koncentracijom < 80000 i.j./mL, trebalo bi odmah upotrebiti.

Rekonstituisani proizvod trebalo bi odmah upotrebiti prilikom intratekalnog i intraventrikularnog načina primene.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je providna bočica (10 mL) od stakla (tip I), zatvorena silikonizovanim hlorbutil gumenim čepom (20 mm) i aluminijumskim prstenom sa crvenim plastičnim poklopcem (flipoff), koja sadrži prašak za rastvor za inkjekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Za bolus injekciju, kolistimetat-natrijum mora da se rekonstituiše u aseptičnim uslovima sa ne više od 10 mL vode za injekcije ili 0,9% natrijum hlorida da bi se dobio bistar bezbojan do bledo žuti rastvor.

Tokom rekonstitucije lagano mućkajte kako biste izbegli stvaranje pene.

Ako se koristi za infuziju, nakon rekonstitucije rastvor treba razblažiti sa rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) (obično 50 mL 0,9% natrijum-hlorida) i primeniti u roku od 30 minuta.

Rastvor bi posle rekonstitucije trebalo da bude bistar i bez čestica u njemu. Ako se primete čestice u suspenziji, rastvor mora da se odbaci.

Kada se daje intratekalnim i intraventrikularnim putem, zapremina koja se primenjuje ne bi trebalo da bude veća od 1 mL (rekonstituisana koncentracija od 125000 i.j./mL). Rekonstituisani proizvod bi trebalo odmah primeniti.

Za informacije vezane za stabilnost rekonstituisanog leka videti odeljak „Rok upotrebe”.