Colistin Zentiva® 1000000i.j. prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lek Colistin Zentiva je indikovan kod odraslih i dece, uključujući novorođenčad, za lečenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih određenim aerobnim gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videtiodeljke4.2, 4.4, 4.8 i5.1).

Prilikomodređivanja terapijetreba uzetiu obzir zvaničnepreporuke za racionalno korišćenjeantibakterijskih lekova.

Prilikom određivanja doze i trajanja lečenja, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se smernica za lečenje.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) (engl. international units, IU) kolistimetat-natrijuma (CMS). Na kraju ovog odeljka nalazise itabela za konverziju doze CMS-a izraženeu i.j. u mgCMS-a, kaoi u mgaktivnosti kolistinskebaze(engl. colistinbase activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje su rađene na osnovu ograničenih populacionih farmakokinetičkih podataka prikupljenihkod kritično obolelihpacijenata (videtiodeljak4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja iznosi9 miliona i.j./danpodeljena na 2-3 odvojene doze.

Kod kritično obolelih pacijenata potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprikladnijivremenskiintervaldoprvedoze održavanja.

1 od 10

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom bubrežnom funkcijom mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza jevrlo ograničeno ibezbednost nijeustanovljena.

Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom bubrežnom funkcijom, uključujući pacijente kojiprimaju supstitucionu terapiju bubrežneinsuficijencije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, neophodno je prilagoditi dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenjembubrežne funkcije su vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

M i.j. =milion internacionalnih jedinica

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su veoma ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni kod malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene bubrežne funkcije. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se provodi hemodijaliza, koja se primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa očuvanomfunkcijombubrega. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanomfunkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod dece, vrlo su ograničeni. Prilikom odabira dozepotrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan podeljena na 3 odvojene doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primenu preporuka za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom, prijavljena je primena doza od > 150000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni i visini udarne doze kod kritično bolesne dece.

2 od 10

Nisu uspostavljene preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem bubrežne funkcije.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze:

Intraventrikularni put 125000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu. Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece.

Način primene

Lek Colistin Zentiva se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatabilnim sistemom (engl. totally implantable venous access device, TIVAD), mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak 6.6).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak 6.6).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo izražena u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije CMS-a

* Nominala jačina aktivne supstance = 12500 i.j./mg

Preosetljivost na kolistimetat-natrijum (kolistin) ili na polimiksin B.

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir preostalu osetljivost patogena koji se leči. Budući

da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primenjen kolistin, naročito ukoliko se primenjuje kao monoterapija, istovremenu primenu sa drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti u cilju sprečavanja razvoja rezistencije.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbednosti intravenski primenjenog kolistimetat-natrijuma su ograničeni.

3 od 10

Preporučene doze u svim subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskimpodacima). Naročito su ograničeni podaci o bezbednosti primene velikih doza (> 6 miliona i.j./dan) i primene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijska populacija). Kolistimetat-natrijum je potrebno primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu efikasniili odgovarajući.

Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku lečenja i redovno za vreme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat-natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (videti odeljke 4.5 i 4.8).U nekim ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom itrajanjem lečenja. Korist dugotrajnog lečenja je potrebno proceniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva pseudo-Bartter sindroma kod dece i odraslih prilikom intravenske primene kolistimetat-natrijuma. Potrebno je započeti praćenje koncentracije elektrolita u serumu kod pojedinih pacijenata i primeniti odgovarajuću terapiju. Međutim, postizanje normalnih koncentracija elektrolita možda neće biti postignut bez prekida terapije kolistimetat-natrijumom.

Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u toj starosnoj dobi funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat-natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti lečenje kolistimetat-natrijumom i sprovesti odgovarajuće mere.

Prijavljeno je da velike koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje bi mogle biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih dejstava kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću

pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (videti odeljak 4.9).

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetilholina na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom gravis mora primenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.

Nakon intramuskularne primene kolistimetat-natrijuma prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje

funkcije bubrega povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat-natrijuma.

Kolistimetat-natrijum se mora primenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani sa primenom antibiotika pa se mogu javiti i kod primene kolistimetat-natrijuma. Njihova ozbiljnost se može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primene kolistimetat-natrijuma pojavi dijareja (videti odeljak 4.8). Potrebno je razmotriti prekid lečenja i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primenjen kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj meri. Intratekalna ili intraventrikularna primena kolistimetat-natrijuma u lečenju meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje su vrlo ograničeni. Najčešće primećena neželjena reakcija tokom primene kolistimetat-natrijuma je aseptični meningitis (videti odeljak 4.8).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

4 od 10

Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primene sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Kolistimetat-natrijum ilikolistin u in vitro ispitivanjima na humanimhepatocitima nisu

indukovali aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se Colistin Zentiva primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove ili lekovima koji su poznati supstrati za bubrežne prenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih lekova.

Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez jer bi njihovi efekti mogli biti produženi (videti odeljak 4.4).

Kod istovremene primene kolistimetat-natrijuma sa makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili sa fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis (videti odeljak 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Povećan je rizik od nefrotoksičnosti kod istovremene primene sa cefalosporinima.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni kolistimetat-natrijuma kod trudnica. Studije primene pojedinačne doze kod trudnica pokazuju da kolistimetat-natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat-natrijuma na reprodukciju i razvoj (videti odeljak 5.3.). Kolistimetat-natrijum treba primenjivati u trudnoći samo ako korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko. Kolistimetat-natrijum treba primenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna potreba.

TokomterapijelekomColistin Zentiva mogu sejavitisimptomi neurotoksičnostileka kaoštosu vrtoglavica, konfuzija iporemećajvida. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i rukuju mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.

Verovatnoća pojave neželjenih događaja može biti povezana sa godinama starosti pacijenta, funkcijom bubrega i opštim stanjempacijenta.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni kod do 27% pacijenata. Oni su uglavnomblagi i povlače se tokom ili ubrzo nakon prestanka terapije.

5 od 10

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa insuficijencijombubrega i istovremenom primenom drugih lekova koji vrše neuromuskularnu blokadu ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksična dejstva mogu uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija lica i nesvestica) i retko vazomotornu nestabilnost, nerazgovetan govor, poremećaj vida, konfuziju i psihozu.

Prijavljena su neželjena dejstva na funkciju bubrega, koja se obično javljaju nakon primene većihdoza nego što je preporučeno kod pacijenata sa očuvanomfunkcijom bubrega, nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili pri istovremenoj primeni drugih lekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ova dejstva su običnoreverzibilna inestaju nakon prekida terapije.

Nakon intravenske primene kolistimetat-natrijuma prijavljeno je nekoliko slučajeva pseudo-Bartter sindroma sa nepoznatom učestalošću (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su lečeni preporučenim dozama a, nefrotoksičnost se retko javlja (manje od 1% pacijenata). Kod teško obolelih hospitalizovanih pacijenata, ali bez cistične fibroze, znaci nefrotoksičnostisu se ispoljili kod približno 20% pacijenata.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti koje uključuju osip na kožii groznicu. Ukoliko se ove reakcijepojave, treba prekinuti terapiju ovim lekom.

Može se pojaviti i lokalna iritacija na mestu primene leka.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do slabosti mišića, apneje i moguće respiratornog aresta. Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu insuficijenciju bubrega koju karakterišu smanjenje izlučivanja urina i povećanje serumskih koncentracija azota iz uree i kreatinina.

Ne postoji specifični antidot. Predoziranje se tretira suportivnom terapijom. Može se probati sa merama koje povećavaju stepen eliminacije kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekoviza sistemsku primenu; polimiksini

ATC šifra: J01XB01

6 od 10

Mehanizam dejstva

Kolistin je ciklični polipeptidni antibakterijskilek koji pripada grupi polimiksina. Polimiksini deluju tako što oštećuju ćelijske membrane, a rezultati tog fiziološkog efekta su smrtonosni za bakteriju. Polimiksini selektivno deluju na aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju hidrofobnu spoljašnju membranu.

Rezistencija

Rezistencija bakterija se karakteriše modifikacijom fosfatne grupe na lipopolisaharidu koji se supstituiše sa etanolaminom ili aminoarabinozom. Prirodno rezistentne Gram-negativne bakterije kao što su Proteus mirabilisi Burkholderia cepacia pokazuju kompletnu supstituciju njihovog lipidnog fosfata sa etanolaminom ili aminoarabinozom.

Može se očekivati unakrsna rezistencija između kolistina (polimiksin E) i polimiksina B. S obzirom da se mehanizam dejstva polimiksina razlikujeod ostalih antibakterijskih lekova, rezistencija na kolistin i polimiksin gore navedenim mehanizmom se ne očekuje kao rezultat rezistencije na druge grupeantibiotika.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Za polimiksine je poznato da imaju baktericidno dejstvona osetljive bakterije koje zavisi od koncentracije. Smatra se da je fPIK/MIK u korelaciji s kliničkom efikasnošću.

Granične vrednosti prema EUCAST-u

a Granične vrednosti se odnose na dozu od 2-3 M i.j. x 3. Može biti potrebna udarna doza (9 M i.j.).

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i varirati tokom vremena za izabranu vrstu i poželjne su lokalne informacije o rezistenciji, naročito kada je u pitanju lečenje teških infekcija. Po potrebi, tražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je efikasnost primene agensa kod nekih tipova infekcija pod znakom pitanja.

Resorpcija

7 od 10

Informacije o farmakokinetici kolistimetat-natrijuma i kolistina su ograničene. Postoje naznake da se farmakokinetika kod pacijenata u kritičnom stanju razlikuje od one kod pacijenata sa manje teškim fiziološkim

poremećajima kao i one kod zdravih dobrovoljaca. Sledeći podaci se zasnivaju na ispitivanjima u kojima su se koncentracije kolistimetat-natrijuma/kolistina u plazmi određivale HPCL metodom (engl. high performance liquid chromatography).

Nakon infuzije kolistimetat-natrijuma neaktivan oblik se pretvara u aktivan kolistin. Pokazalo se da se maksimalne koncentracije kolistina u plazmi mogu dostići i do 7 sati nakon primene kolistimetat-natrijuma kod pacijenata u kritičnom stanju.

Resorpcija iz gastrointestinalnog trakta se ne dešava u značajnoj meri kod zdravih osoba.

Distribucija

Volumen distribucije kolistina kod zdravih dobrovoljaca je nizak i približno odgovara ekstracelularnoj tečnosti. Volumen distribucije značajno je povećan kod kritično obolelih pacijenata. Vezivanje za proteine je umereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema inflamacije moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tečnost je minimalna, ali se u slučaju inflamacije moždanih ovojnica povećava.

Kolistimetat-natrijum i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u klinički relevantnom rasponu doza.

Eliminacija

Procenjuje se da se kod zdravih ispitanika približno 30% kolistimetat-natrijuma konvertuje u kolistin; njegov klirens zavisi od klirensa kreatinina, a kako se bubrežna funkcija smanjuje, veći deo kolistimetat-natrijuma se konvertuje u kolistin. Kod pacijenata sa veoma slabom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina < 30 mL/min) obim konverzije može dostići čak 60 do 70%. Kolistimetat-natrijum se pretežno eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. Kod zdravih ispitanika se izlučuje 60% do 70% kolistimetat-natrijuma u neizmenjenom obliku urinom tokom 24 sata.

Eliminacija aktivnog kolistina nije u potpunosti okarakterisana. Kolistin prolazi obimnu reapsorpciju u bubrežnim tubulima pa se može ukloniti nebubrežnim procesima ili bubrežnim metabolizmom, pri čemu je moguća kumulacija u bubrezima. Klirens kolistina smanjen je u slučaju oštećenja bubrežne funkcije, što može biti posledica povećane konverzije kolistimetat-natrijuma.

Prijavljeno je da poluvreme eliminacije kolistina kod zdravih ispitanika iznosi približno 3 sata, a kod pacijenata sa cističnom fibrozom približno 4 sata, uz ukupan klirens od približno 3 L/sat. Prijavljeno je i da se kod kritično obolelihpacijenata poluvreme eliminacije produžava na približno 9-18 sati.

Podaci o potencijalnoj genotoksičnosti su ograničeni, a podaci o karcinogenosti kolistimetat-natrijuma nedostaju. Kolistimetat-natrijum je pokazao je da indukuje hromozomske aberacije kod ljudskih limfocita, in vitro. Ovo dejstvo može biti povezano sa smanjenjem mitotičkog indeksa, što je takođe primećeno.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i miševima ne ukazuju na teratogene osobine. Međutim kolistimetat-natrijum koji je davan zečevima intramuskularno tokom organogeneze u dozi od 4,15 i 9,3 mg/kg rezultirao je talipes varus-om kod 2,6 odnosno 2,9% fetusa. Ove doze iznose 0,5 i 1,2 puta maksimalne dnevne doze kod ljudi. Uz to, povećana resorpcija se javila na 9,3 mg/kg.

Nema drugih pretkliničkih bezbednosnih podataka od značaja koji bi bili dodatak bezbednosnim podacima dobijenim od pacijenata koji su bili izloženi kolistimetat-natrijumu i koji već nisu uključeni u druge delove ovog SmPC-a.

8 od 10

Lek ne sadržipomoćnesupstance.

Treba izbegavati mešanje rastvora kolistimetat-natrijuma sa drugim infuzijama/injekcijama.

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod svoje kritične micelarne koncentracije od oko 80000 i.j./mL.

Ispod ove koncentracije rastvor se mora upotrebiti odmah.

Lek je nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida isa koncentracijom ≥ 80,000 IU/mL, u fizičko-hemijskom pogledu stabilan 24 sata, na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba upotrebiti odmah, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ukolikosene upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja rastvora pre upotrebesu odgovornost korisnika. To obično ne bi trebalo da bude duže od 24 sata čuvano na temperaturi od2°C do 8°C, osim akolek nije rekonstituisan i rastvoren pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor za infuziju, koji je razblažen iznadoriginalnogvolumena bočice i/ili sa koncentracijom < 80000 i.j./mL, mora se upotrebiti odmah.

Za rastvor za intratekalnu i intraventrikularnu primenu, rekonstituisani lek treba odmah upotrebiti.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja/prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I sa sivim čepom (20 mm) od hlorbutil gume sive boje, sa aluminijumskom kapicom i crvenim flip-off zatvaračem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Za bolus injekciju:

Sadržaj bočice rastvorite sa ne više od 10 mL vode za injekcijeili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

Za infuziju:

Sadržaj rekonstituisane bočice može se razblažitisa 50 mL 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

9 od 10

Kada se lek primenjuje intratekalnim iintravenskim putem, zapremina koja se primenjuje ne bi trebalo da bude veća od 1 mL (rekonstitusane koncentracije od 125000 i.j/mL)

Tokom rekonstitucije, lagano protresite da bi se izbegla pojava pene.

Nakon rekonstitucije, rastvor treba da bude bistar.

Rastvor je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Colistin Alvogen kao aktivnu supstancu sadrži kolistimetat-natrijum. Colistin Alvogen je antibiotik. Pripada grupi antibiotika koji se zovu polimiksini.

Lek Colistin Alvogen se daje injekcijom za lečenje nekih vrsta ozbiljnih infekcija koje uzrokuju određene bakterije. Colistin Alvogen se primenjuje kada drugi antibiotici nisu odgovarajući.

Lek Colistin Alvogen ne smete primati:

- ako ste preosetljivi (alergični) na kolistimetat-natrijum, kolistin ili na druge polimiksine.

Upozorenja i mere opreza

Pre uzimanja ovog leka kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko: - imate ili ste imali probleme sa bubrezima

- bolujete od mijastenije gravis - bolujete od porfirije

- bolujete od astme

Potreban je poseban oprez kod primene leka Colistin Alvogen kod prevremeno rođenih beba i novorođenčadi jer im bubrezi nisu potpuno razvijeni.

Drugi lekovi i lek Colistin Alvogen

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali druge lekove.

Ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova, možda nećete moći da uzimate lek Colistin Alvogen. Ponekad se mora prekinuti uzimanje drugih lekova (samo izvesno vreme) ili ćete možda dobijati nižu dozu leka Colistin Alvogen ili će lekari pratiti Vaše stanje dok budete uzimali lek Colistin Alvogen. U nekim slučajevima, nivo leka Colistin Alvogen u Vašoj krvi će biti meren s vremena na vreme, da bi Vaš lekar bio siguran da dobijate pravu dozu.

- antibiotici koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) i cefalosporine koji mogu uticati na bubrežnu funkciju. Uzimanje leka Colistin Alvogen istovremeno sa ovim lekovima može povećati rizik od pojave oštećenja bubrega (videti odeljak 4).

- antibiotici koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) koji mogu uticati na nervni sistem. Uzimanje ovih lekova istovremeno sa lekom Colistin Alvogen može povećati rizik od pojave neželjenih dejstava u ušima i drugim delovima nervnog sistema (videti odeljak 4).

- lekovi koji se zovu mišićni relaksansi i koji se često koriste tokom opšte anestezije. Colistin Alvogen može da poveća efekte ovih lekova. Ukoliko ćete imati operaciju pod opštom anestezijom, treba da obavestite Vašeg anesteziologa da primate lek Colistin Alvogen.

- Ukoliko bolujete od mijastenije gravis a uz to uzimate druge antibiotike koji se zovu makrolidi (kao što su azitromicin, klaritromicin ili eritromicin) ili antibiotike koji se zovu fluorohinoloni (kao što su

2 od 12

ofloksacin, norfloksacin i ciprofloksacin), uzimanje leka Colistin Alvogen dodatno povećava rizik od pojave mišićne slabosti i otežanog disanja.

Istovremena primena leka Colistin Alvogen infuzijom i inhalacijom može povećati rizik od pojave neželjenih efekata.

Trudnoća i dojenje

Nije poznato da li Colistin Alvogen uzrokuje neželjene efekte kod nerođene dece, ali kao i svi drugi lekovi, daje se trudnicama samo ako je to neophodno. Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog lekara za savet pre uzimanja ovog leka.

Male količine ovog leka se izlučuju u majčino mleko. Ukoliko ne možete da prekinete dojenje dok uzimate lek Colistin Alvogen, morate pažljivo pratiti Vašu bebu na bilo koji znak bolesti ili da kažete svom lekaru ukoliko primetite da nešto nije u redu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Colistin Alvogen može imati neželjena dejstva kao što su vrtoglavica, konfuzija ili problemi sa vidom. Ukoliko se ona pojave, ne treba da vozite ili upravljate mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Colistin Alvogen

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno praktično ne sadrži natrijum.

U zavisnosti od razloga za primenu ovog leka (videti odeljak 1), lek Colistin Alvogen se može primeniti kao brza injekcija (tokom 5 minuta kroz specijalnu cevčicu u Vašu venu) ili kao spora infuzija (infuzija tokom 30 do 60 minuta) u Vašu venu. Colistin Alvogen se može primeniti kao injekcija u mozak ili kičmu.

Uvek uzimajte lek tačno onako kako Vam je propisao Vaš lekar. Proverite sa Vašim lekarom ukoliko niste sigurni.

Colistin Alvogen će Vam dati Vaš lekar u obliku infuzije u venu tokom 30 – 60 minuta.

Uobičajena dnevna doza kod odraslih iznosi 9 miliona jedinica, podeljenih u dve ili tri doze. Ako ste jako bolesni, dobićete veću dozu od 9 miliona jedinica jednom na početku lečenja.

U nekim slučajevima lekar može odlučiti da primeni veću dnevnu dozu, do najviše 12 miliona jedinica.

Uobičajena dnevna doza kod dece telesne težine do 40 kg iznosi 75 000 do 150 000 jedinica po kilogramu telesne težine, podeljena u 3 doze.

Više doze se ponekad primenjuju kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Deca i odrasli koji imaju probleme sa bubrezima, uključujući one na dijalizi, obično primaju niže doze. Vaš lekar će nadgledati Vašu bubrežnu funkciju tokom lečenja lekom Colistin Alvogen.

Način primene leka Colistin Alvogen

Lek Colistin Alvogen se daje kao injekcija uglavnom u bolnicama. Ukoliko se lečite kod kuće, Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da primenite lek i uzmete odgovarajuću dozu leka.

Trajanje lečenja

3 od 12

Vaš lekar će odlučiti o dužini trajanja Vašeg lečenja u zavisnosti od težine infekcije. Prilikom lečenja bakterijskih infekcija važno je da se ispoštuje trajanje lečenja da bi se sprečilo pogoršanje postojeće infekcije.

Ako ste primili više leka Colistin Alvogen nego što treba

Ukoliko mislite da ste sebi dali previsoku dozu leka Colistin Alvogen, odmah tražite savet Vašeg lekara ili medicinske sestre, ako oni nisu dostupni, javite se ili idite u hitnu službu najbliže bolnice.

Ukoliko se slučajno primeni prevelika doza leka Colistin Alvogen, neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i mogu uključivati probleme sa bubrezima, slabost mišića ili teškoće u disanju (čak i prestanak disanja).

Ukoliko Vam lekar ili medicinska sestra daju lek u bolnici ili kod kuće i mislite da ste propustili dozu ili da Vam je data prevelika doza leka Colistin Alvogen, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Colistin Alvogen

Ukoliko sami sebi dajete lek i propustili ste dozu, uzmite propuštenu dozu čim se setite i potom sledeću dozu nakon 8 sati ako primenjujete Colistin Alvogen 3 puta dnevno ili nakon 12 sati ako primenjujete Colistin Alvogen 2 puta dnevno. Nakon toga nastavite prema uputstvima. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Colistin Alvogen

Nemojte prekidati terapiju ranije osim ako Vam to kaže lekar. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati Vaše lečenje. Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i većina drugih lekova, i lek Colistin Alvogen može imati neželjena dejstva, iako se ona ne ispoljavaju kod svih.

Alergijske reakcije

Moguća je pojava alergijskih reakcija nakon primene leka Colistin Alvogen. Ozbiljne alergijske reakcije se mogu javiti čak i nakon prve uzete doze leka i mogu uključivati veoma brzu pojavu osipa, oticanja lica, jezika i vrata, nemogućnost disanja usled sužavanja vazdušnih puteva i gubitak svesti.

Ukoliko se kod Vas jave znaci alergijske reakcije, odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.

Manje ozbiljne alergijske reakcije uključuju osip kože koji se javlja u kasnijem toku lečenja.

Neželjena dejstva povezana sa primenom leka Colistin Alvogen

Neželjena dejstva koja utiču na nervni sistem se najčešće javljaju kada je doza leka Colistin Alvogen previsoka, kod ljudi koji imaju probleme sa bubrezima ili kod onih pacijenata koji istovremeno uzimaju miorelaksanse ili druge lekove sa sličnim dejstvom na nerve.

Najozbiljnije neželjeno dejstvo koje utiče na nervni sistem a povezano je sa primenom leka Colistin Alvogen je nemogućnost disanja usled paralize grudnih mišića.

Ukoliko se kod Vas jave teškoće u disanju odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.

4 od 12

Ostala moguća neželjena dejstva uključuju trnjenje ili mravinjanje (naročito na licu), vrtoglavicu i gubitak ravnoteže, nagle promene krvnog pritiska ili krvotoka (uključujući bledilo ili crvenilo lica), nerazgovetan govor, probleme sa vidom, konfuziju ili mentalne probleme (uključujući gubitak osećaja realnosti). Moguće su i reakcije na mestu davanja injekcije, kao što je iritacija.

Takođe se mogu javiti problemi sa bubrezima. Oni se najčešće javljaju kod pacijenata koji već imaju bolesne bubrege ili kojima je lek Colistin Alvogen davan istovremeno sa drugim lekovima koji imaju neželjena dejstva vezana za bubrege ili kojima je davana previsoka doza. Ovi problemi nestaju ukoliko se prestane sa davanjem leka ili doza leka Colistin Alvogen smanji.

Ako se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, ili ako primetite neka neželjena dejstva koja nisu pomenuta u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:"). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:

Lek se može rekonstituisati sa vodom za injekcije i 0,9% rastvorom natrijum-hlorida. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora je potvrđena u toku 24 časova na temperaturi od 2-8°C kada se rastvaranje/razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Sa mikrobiloške tačke gledišta, rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja rastvora nakon rastvaranja/razblaženja su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

5 od 12

Šta sadrži lek Colistin Alvogen

Lek sadrži samo aktivnu supstancu kolistimetat-natrijum.

Colistin Alvogen, 1.000.000 i.j.: Svaka bočica sadrži 1.000.000 i.j. kolistimetat-natrijuma

Kako izgleda lek Colistin Alvogen i sadržaj pakovanja

Colistin Alvogen, 1.000.000 i.j.: beli prašak u bezbojnoj staklenoj bočici zapremine 10 mL sa crvenim ‘’flip-off’’ zatvaračem.

Spoljne pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i uputstvo ua lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ALVOGEN PHARMA D.O.O. Pašnjačka bb, Barice, Plandište

Proizvođači:

Alvogen Pharma d.o.o., Pašnjačka bb, Barice, Plandište, Republika Srbija Xellia Pharmaceuticals ApS, Dalslandsgade 11, 2300 Copenhagen, Danska

Napomena! Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju mora da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02000-18-001 od 02.04.2019.

<------------------------------------------------------------------------------------------------> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Colistin Alvogen je indikovan kod odraslih i dece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija uzrokovanih gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja

(videti odeljke „Doziranje i način primene”, „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”, „Neželjena dejstva” i „Farmakodinamski podaci” iz Sažetka karakteristika leka).

Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za racionalno korišćenje antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene

Prilikom određivanju doze i trajanja lečenja, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se zvaničnih terapijskih smernica.

6 od 12

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (IU) kolistimetat-natrijuma (CMS).

Na kraju ovoga dela nalazi se i tabela za konverziju doze CMS-a izražene u IU u mg CMS-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje su rađene na osnovu ograničenih populacijsko-farmakokinetičkih podataka prikupljenih kod kritično obolelih pacijenata (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja od 9 miliona IU/dan podeljena na 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona IU. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona IU. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom funkcijom bubrega, uključujući pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, neophodno je prilagoditi dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega su vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

MIU =milion IU

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja su vrlo ograničeni podaci prikupljeni kod malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene funkcije bubrega. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona IU/dan (2,2-2,3 miliona IU/dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona IU/dan onim danima kada se provodi hemodijaliza, koja se primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

7 od 12

Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod dece, vrlo su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75 000-150 000 IU/kg/dan podeljena na 3 zasebne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primenu preporuka za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom prijavljena je primena doza od >150 000 IU/kg/dan.

Nema podataka o primeni i visini udarne doze kod kritično bolesne dece.

Nisu uspostavljene preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze:

Intraventrikularni put 125 000 IU/dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu.

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece.

Način primene

Colistin Alvogen se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatabilnim sistemom, mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona IU u 10mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (IU). Na pakovanju leka navodi se broj IU po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije CMS-a

8 od 12

* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 IU/mg

Kontraindikacije

Preosetljivost na kolistimetat-natrijum (kolistin) ili na polimiksin B.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir preostalu osetljivost patogena koji se leči. Budući

da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primenjen kolistin, naročito ukoliko se primenjuje kao monoterapija, istovremenu primenu sa drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti u cilju sprečavanja razvoja rezistencije.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbednosti intravenski primenjenog kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Naročito su ograničeni podaci o bezbednosti primene visokih doza (> 6 miliona IU/dan) i primene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijska populacija). Kolistimetat-natrijum je potrebno primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu delotvorni ili odgovarajući.

Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku lečenja i redovno za vreme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat-natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina (videti odeljak „Doziranje i način primene”). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (videti odeljke „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” i „Neželjena dejstva”).U nekim ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom i trajanjem lečenja. Korist dugotrajnog lečenja je potrebno proceniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti.

Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u toj starosnoj dobi funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat-natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti lečenje kolistimetat-natrijumom i sprovesti odgovarajuće mere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje bi mogle biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću

pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (videti odeljak „Predoziranje”).

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetilholina na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom gravis mora primenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.

9 od 12

Nakon intramuskularne primene kolistimetat-natrijuma prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje

funkcije bubrega povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat-natrijuma.

Kolistimetat-natrijum se mora primenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani sa primenom antibiotika pa se mogu javiti i kod primene kolistimetat-natrijuma. Njihova ozbiljnost se može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primene kolistimetat-natrijuma pojavi dijareja (videti odeljak „Neželjena dejstva”). Potrebno je razmotriti prekid lečenja i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji

inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primenjen kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj meri. Intratekalna ili intraventrikularna primena kolistimetat-natrijuma u lečenju meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje su vrlo ograničeni. Najčešće primećena neželjena reakcija tokom primene kolistimetat-natrijuma je aseptični meningitis (videti odeljak „Neželjena dejstva”).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primene sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Kolistimetat-natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na humanim hepatocitima nisu

indukovali aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5). Kada se Colistin Alvogen primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove ili lekovima koji su poznati supstrati za bubrežne

prenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih lekova.

Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez jer bi njihovi efekti mogli biti produženi (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Kod istovremene primene kolistimetat-natrijuma sa makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili sa fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Treba izbegavati istovremenu primenu kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Povećan je rizik od nefrotoksičnosti kod istovremene primene sa cefalosporinima.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni kolistimetat-natrijuma kod trudnica. Studije primene pojedinačne doze kod trudnica pokazuju da kolistimetat-natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat-natrijuma na reprodukciju i razvoj (videti odeljak „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” iz Sažetka karakteristika leka.). Kolistimetat-natrijum treba primenjivati u trudnoći samo ako dobrobit za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

10 od 12

Dojenje

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko. Kolistimetat-natrijum treba primenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna potreba.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Tokom terapije lekom Colistin Alvogen mogu se javiti simptomi neurotoksičnosti leka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj vida. Pacijente treba upozoriti da ne voze i ne upravljaju mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.

Neželjena dejstva

Verovatnoća pojave neželjenih događaja može biti povezana sa godinama starosti pacijenta, njegovom funkcijom bubrega i opštim stanjem.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni kod 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se tokom ili ubrzo nakon prestanka terapije.

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i istovremenom primenom drugih lekova koji vrše neuromuskularnu blokadu ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksični efekti mogu uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija lica i nesvestica) i retko vazomotornu nestabilnost, nerazgovetan govor, poremećaj vida, konfuziju i psihozu.

Prijavljena su neželjena dejstva na funkciju bubrega, koja se obično javljaju nakon primene viših doza nego što je preporučeno kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega , nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili pri istovremenoj primeni drugih lekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ovi efekti obično nestaju nakon prekida terapije.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su lečeni preporučenim dozama, nefrotoksičnost se retko javlja (manje od 1% pacijenata). Kod hospitalizovanih pacijenata sa ozbiljnim oboljenjima, ali bez cistične fibroze, znaci nefrotoksičnosti su se ispoljili kod približno 20% pacijenata.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti koje uključuju raš kože i groznicu. Ukoliko se one jave treba prekinuti terapiju ovim lekom.

Može se pojaviti i lokalna iritacija na mestu primene leka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do slabosti mišića, apneje i respiratornog aresta. Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu renalnu insuficijenciju koju karakterišu smanjenje izlučivanja urina i povećanje serumskih koncentracija azota iz uree i kreatinina.

11 od 12

Ne postoji specifični antidot, predoziranje se tretira suportivnom terapijom. Može se probati sa merama koje povećavaju stepen eliminacije kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Lek nema pomoćnih supstanci.

Inkompatibilnost

Treba izbegavati mešanje rastvora kolistimetat-natrijuma sa drugim infuzijama/injekcijama.

Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije:

Lek se može rekonstituisati sa vodom za injekcije i 0,9% rastvorom natrijum-hlorida. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora je potvrđena u toku 24 časova na temperaturi do 2-8°C kada se rastvaranje/razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja rastvora nakon rastvaranja/razblaženja su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja/prvog otvaranja leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja <> posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka>

Colistin Alvogen 1.000.000 i.j.:

Bočica od bezbojnog stakla tipa I sa sivim čepom (20 mm) od hlorbutil gume sive boje, sa aluminijumskom kapicom i crvenim flip-off zatvaračem od polipropilena.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa vašećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

12 od 12