Colistin Atb 1000000i.j. prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lek Colistin Atb je indikovan kod odraslih i dece, uključujući i novorođenčad, za terapiju teških infekcija uzrokovanih odredjenim aerobnim Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Treba razmotriri zvanične preporuke o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Prilikom određivanja doze koja će se primenjivati i trajanja lečenja, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor pacijenta. Potrebno je pridržavati se terapijskih smernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS).

Na kraju ovoga odeljka nalazi se i tabela za konverziju doze kolistimetat-natrijuma izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja iznosi 9 miliona i.j./dan podeljena na 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se primenjuje kako u slučaju pacijenata sa normalnom , tako i onih sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega , potrebno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

MIU =milion internacionalnih jedinica Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da kolistin može da se dijalizira standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni

su vrlo ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni kod veoma malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene bubrežne funkcije. Zbog toga se ne mogu dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi doziranja

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi hemodijaliza, pri čemu se ta doza primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno. Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata veoma su ograničeni. Prilikom

odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75 000-150 000 i.j./kg/dan podeljena na 3 pojedinačne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg potrebno je uzeti u obzir preporuke za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom zabeležena je primena doza većih od 150 000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni i visini udarne doze kod kritično obolele dece.

Nisu utvrdjene preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega. Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze:

Intraventrikularni put 125 000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu. ( ne veće od 125 000i.j. /dan).

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece. Način primene

Lek Colistin Atb se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatabilnim sistemom ( engl. totally implantable venous access device, TIVAD) mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak 6.6).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak 6.6).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo izražena u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije kolistimetat-natrijuma

* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 i.j./mg

Preosetljivost na kolistimetat-natrijum (kolistin) ili na polimiksin B.

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir preostalu osetljivost patogena koji se leči. Budući

da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primenjen kolistin, naročito ukoliko se primenjuje kao monoterapija, istovremenu primenu sa drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti u cilju sprečavanja razvoja rezistencije.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbednosti intravenski primenjenog kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim podacima). Naročito su ograničeni podaci o bezbednosti primene visokih doza (> 6 miliona i.j./dan) i primene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom i pedijatrijska populacija). Kolistimetat-natrijum je potrebno primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu efikasni ili odgovarajući.

Potrebno je praćenje bubrežne funkcije na početku lečenja i redovno za vreme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat-natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (videti odeljke 4.5 i 4.8).U nekim ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom i trajanjem lečenja. Korist dugotrajnog lečenja je potrebno proceniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti.

Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u toj starosnoj dobi bubrežna funkcija još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat-natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti lečenje kolistimetat-natrijumom i sprovesti odgovarajuće mere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje bi mogle biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, dovode do neurotoksičnih efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću

pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (videti odeljak 4.9).

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetil holina na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom gravis mora primenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.

Nakon intramuskularne primene kolistimetat-natrijuma prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje bubrežne funkcije povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat- natrijuma.

Kolistimetat-natrijum se mora primenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani sa primenom antibiotika pa se mogu javiti i kod primene kolistimetat-natrijuma. Njihova ozbiljnost se može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primene kolistimetat-natrijuma pojavi dijareja (videti odeljak 4.8). Potrebno je razmotriti prekid lečenja i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primenjen kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj meri. Intratekalna ili intraventrikularna primena kolistimetat-natrijuma u lečenju meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje su vrlo ograničeni. Najčešće primećena neželjena reakcija tokom primene kolistimetat-natrijuma je aseptični meningitis (videti odeljak 4.8).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno praktično ne sadrži natrijum.

Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primene sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Kolistimetat-natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nisu

indukovali aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5). Kada se Colistin Atb primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove ili lekovima koji su poznati supstrati za bubrežne

prenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih lekova.

Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez jer bi njihovi efekti mogli biti produženi (videti odeljak 4.4).

Kod istovremene primene kolistimetat-natrijuma sa makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili sa fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis (videti odeljak 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Povećan je rizik od nefrotoksičnosti kod istovremene primene sa cefalosporinima.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni kolistimetat-natrijuma kod trudnica. Studije primenom jedne doze kod trudnica pokazuju da kolistimetat-natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat- natrijuma na reprodukciju i razvoj (videti odeljak 5.3.). Kolistimetat-natrijum treba primenjivati u trudnoći samo ako dobrobit za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko. Kolistimetat-natrijum treba primenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna potreba.

Tokom terapije lekom Colistin Atb mogu se javiti simptomi neurotoksičnosti leka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj vida. Pacijente treba upozoriti da ne voze i ne upravljaju mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.

Sistemska terapija

Verovatnoća neželjenih događaja može biti povezana sa starosnom dobi, funkcijom bubrega I stanjem pacijenta. Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, neurološki događaji su zabeleženi u do 27% pacijenata. Oni su uglavnom blagi i rešavaju se tokom ili nedugo po završetku lečenja .

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, neuspešnim smanjivanjem doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i istovremenom primenom bilo neuromuskularnih blokatora ili drugih lekova sa sličnim neurološkim efektima. Smanjivanje doza može ublažiti simptome. Neželjene reakcijei mogu uključivati apneju, prolaznu pojavu senzornnih poremećaja (kao što su parestezija lica i vrtoglavica) i, retko, vazomotoru i nestabilnost, nejasan govor, poremećaje vida, konfuzija ili psihoze.

Prijavljene su neželjene reakcije na bubrežnu funkciju, obično nakon upotrebe veće od preporučenih doza kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ili neuspešnog smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili tokom istovremene upotreba drugih nefrotoksičnih lekova. Neželjeni efekti su obično reverzibilni I prestaju po prekidu terapije.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom lečenih u preporučenim granicama doziranja, čini se da je nefrotoksičnost retka (manje od 1%). Kod teško obolelih, hospitalizovanih pacijenata koji nisu sa cističnom fibrozom, zabeleženi su znaci nefrotoksičnosti kod približno 20% pacijenata.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti, uključujući kožni osip i groznicu. Ukoliko se ove reakcije pojave, lečenje treba prekinuti.

Može se javiti lokalna iritacija na mestu aplikacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do slabosti mišića, apneje i moguć respiratorni arest. Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu bubreženu insuficijenciju koja karakteriše smanjenje izlučivanja urina i povećanje serumskih koncentracija azota iz uree i kreatinina.

Ne postoji specifični antidot, predoziranje se tretira suportivnom terapijom. Može se probati sa merama koje povećavaju stepen eliminacije kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, drugi antibakterijski lekovi, polimiksini

ATC šifra: J01XB01 Mehanizam dejstva

Kolistin je ciklični polipeptidni antibakterijski lek koji pripada grupi polimiksina. Polimiksini deluju tako

što oštećuju ćelijske membrane, a rezultati tog fiziološkog efekta su smrtonosni za bakteriju. Polimiksini selektivno deluju na aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju hidrofobnu spoljašnju membranu.

Rezistencija

Rezistencija bakterija se karakteriše modifikacijom fosfatnih grupa na lipopolisaharidu koji se supstituiše sa etanolaminom ili aminoarabinozom. Prirodno rezistentne Gram-negativne bakterije kao što su Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia pokazuju kompletnu supstituciju njihovog lipidnog fosfata sa etanolaminom ili aminoarabinozom.

Može se očekivati unakrsna rezistencija između kolistina (polimiksin E) i polimiksina B. S obzirom na to da se mehanizam dejstva polimiksina razlikuje od ostalih antibakterijskih lekova, rezistencija na kolistin i polimiksin prethodno opisanim mehanizmom se ne očekuje kao rezultat rezistencije na druge grupe antibiotika.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Za polimiksine je poznaato da imaju baktericidni efekat koji zavisi od koncentracije na osetljive bakterije. Smatra se da je fAUC/MIK u korelaciji s kliničkom efikasnošću.

Granične vrednosti prema EUCAST-u

a Granične vrednosti se odnose na dozu od 2-3 miliona x 3. Može biti potrebna udarna doza (9 miliona i.j.)

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za izabranu vrstu i poželjne su lokalne informacije o rezistenciji, naročito kada je u pitanju lečenje teških infekcija. Po potrebi , treba tražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je efikasnost primene leka kod nekoh tipova infekcije pod znakom pitanja .

Resorpcija

Informacije o farmakokinetici kolistimetat-natrijuma i kolistina su ograničene. Postoje naznake da se farmakokinetika kod pacijenata u kritičnom stanju razlikuje od one kod pacijenata sa manje teškim fiziološkim poremećajima kao i od one kod zdravih dobrovoljaca. Sledeći podaci zasnovani su na ispitivanjima u kojima su se koncentracije kolistimetat-natrijuma i kolistina u plazmi određivale HPCL metodom.( engl.high performance liquid chromatography)

Nakon infuzije kolistimetat-natrijuma neaktivan oblik se pretvara u aktivan kolistin. Pokazalo se da se maksimalne koncentracije kolistina u plazmi mogu dostići sa odlaganjem i do 7 sati nakon primene kolistimetat-natrijuma kod kritično obolelih pacijenata.

Resorpcija iz gastrointestinalnog trakta se ne desava u značajnoj meri kod zdravih osoba

Distribucija

Volumen distribucije kolistina kod zdravih dobrovoljaca je nizak i približno odgovara ekstracelularnoj tečnosti. Volumen distribucije značajno je povećan kod kritično obolelih pacijenata. Vezivanje za proteine je umereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema inflamacije moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tečnost je minimalna, ali se u slučaju inflamacije moždanih ovojnica povećava.

Kolistimetat-natrijum i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u klinički relevantnom rasponu doza. Eliminacija

Procenjuje se da se kod zdravih ispitanika približno 30% kolistimetat-natrijuma konvertuje u kolistin; njegov klirens zavisi od klirensa kreatinina, a kako se bubrežna funkcija smanjuje, veći deo kolistimetat-natrijuma se konvertuje u kolistin. Kod pacijenata sa veoma slabom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) obim konverzije može dostići čak 60 do 70%. Kolistimetat-natrijum se pretežno eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. Kod zdravih ispitanika 60% do 70% kolistimetat-natrijuma se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku u roku od 24 sata.

Eliminacija aktivnog kolistina nije u potpunosti okarakterisana. Kolistin se u velikoj meri reapsorbuje u bubrežnim tubulima pa se može ukloniti nebubrežnim procesima ili bubrežnim metabolizmom, pri čemu je moguće nagomilavanje u bubrezima. U slučaju oštećenja funkcije bubrega klirens kolistina je smanjen što može biti posledica povećane konverzije kolistimetat-natrijuma.

Prijavljeno je da poluvreme eliminacije kolistina kod zdravih ispitanika iznosi približno 3 sata, a kod pacijenata sa cističnom fibrozom približno 4 sata, sa ukupnim klirensom od približno 3 L/sat. Kod kritično obolelih pacijenata prijavljeno je da se poluvreme eliminacije produžava do približno 9-18 sati.

Podaci o potencijalnoj genotoksičnosti su ograničeni, a podaci o karcinogenosti kolistimetat-natrijuma nedostaju.

Kolistimetat-natrijum je pokazao da indukuje hromozomske aberacije kod ljudskih limfocita, in vitro. Ovo dejstvo može biti povezano sa smanjenjem mitotičkog indeksa, što je takođe primećeno.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i miševima ne ukazuju na teratogene osobine. Međutim kolistimetat-natrijum koji je davan zečevima intramuskularno tokom organogeneze u dozi od 4,15 i 9,3 mg/kg rezultirao je talipes varus-om kod 2,6 odnosno 2,9% fetusa. Ove doze iznose 0,5 i 1,2 puta maksimalne dnevne doze kod ljudi. Uz to, povećana resorpcija se javila na 9,3 mg/kg.

Nema drugih pretkliničkih bezbednosnih podataka od značaja koji bi bili dodatak bezbedonosnim podacima

dobijenim od pacijenata koji su bili izloženi kolistimetat-natrijumu i koji već nisu uključeni u druge delove ovog SmPC-a.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Nije primenjivo.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije:upotrebiti odmah

Pokazana je fizičko -hemijska stabilnost proizvoda nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida u toku 24 h, ukoliko se skladišti na temperaturi do 2-8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi skladištenja rastvora pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da bude duže od 24 h na temperaturi od 2-8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan/razblaživan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja/prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bezbojna staklena bočica zapremine 10mL, zatvorena gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim „flip-off” zatvaračem.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Colistin Atb, prašak za rastvor za injekciju /infuziju se rekonstituiše sa 3-5 mL 0,9 % natrijum -hlorida ili vode za injekcije, a zatim razblažuje do volumena koji će omogućiti primenu u sporoj infuziji u trajanju od 30-60 minuta

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa vašećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Colistin Atb kao aktivnu supstancu sadrži kolistimetat-natrijum. Lek Colistin Atb je antibiotik. Pripada grupi antibiotika koji se zovu polimiksini.

Lek Colistin Atb se daje injekcijom, za lečenje nekih vrsta ozbiljnih infekcija koje uzrokuju određene bakterije. Lek Colistin Atb se primenjuje kada drugi antibiotici nisu odgovarajući.

Lek Colistin Atb ne smete primati:

• ako ste preosetljivi (alergični) na kolistimetat-natrijum, kolistin ili na druge polimiksine.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što uzmete lek, kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko:

• imate ili ste imali probleme sa bubrezima
• bolujete od mijastenije gravis
• bolujete od porfirije
• bolujete od astme

Potreban je poseban oprez kod primene leka Colistin Atb kod prevremeno rođenih beba i novorođenčadi jer im bubrezi nisu potpuno razvijeni.

Drugi lekovi i lek Colistin Atb

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

• Ukoliko uzimate druge antibiotike koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) i cefalosporine koji mogu uticati na bubrežnu funkciju. Uzimanje leka Colistin Atb istovremeno sa ovim lekovima može povećati rizik od pojave oštećenja bubrega (videti odeljak 4).
• Ukoliko uzimate druge antibiotike koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) koji mogu uticati na nervni sistem. Uzimanje ovih lekova istovremeno sa lekom Colistin Atb može povećati rizik od pojave neželjenih dejstava u ušima i drugim delovima nervnog sistema (videti odeljak 4).
• Ukoliko uzimate lekove koji se zovu mišićni relaksansi i koji se često koriste tokom opšte anestezije. Lek Colistin Atb može da poveća dejstvo ovih lekova. Ukoliko ćete imati operaciju pod opštom anestezijom, treba da obavestite Vašeg anesteziologa da primate lek Colistin Atb.

Ukoliko bolujete od mijastenije gravis a uz to uzimate druge antibiotike koji se zovu makrolidi (kao što su azitromicin, klaritromicin ili eritromicin) ili antibiotike koji se zovu fluorohinoloni (kao što su ofloksacin, norfloksacin i ciprofloksacin), uzimanje leka Colistin Atb dodatno povećava rizik od pojave mišićne slabosti i otežanog disanja.

Istovremena primena leka Colistin Atb infuzijom i inhalacijom može povećati rizik od pojave neželjenih efekata.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudnite ili dojite, ukoliko mislite da ste trudni ili planirate da imate bebu, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete ovaj lek

Trudnoća

Nije poznato da li lek Colistin Atb uzrokuje neželjene efekte kod nerođene dece, ali kao i svi drugi lekovi, daje se trudnicama samo ako je to neophodno.

Dojenje

Male količine ovog leka se izlučuju u majčino mleko. Ne preporučuje se uzimanje ovog leka kod žena koje doje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Colistin Atb može imati neželjena dejstva kao što su vrtoglavica, konfuzija ili problemi sa vidom. Ukoliko se ona pojave, ne treba da vozite ili upravljate mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Colistin Atb

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno praktično ne sadrži natrijum.

Lek Colistin Atb će Vam dati Vaš lekar u obliku infuzije u venu tokom 30 – 60 minuta.

Uobičajena dnevna doza kod odraslih iznosi 9 miliona internacionalnih jedinica (i.j.), podeljenih u dve ili tri doze.

Ako ste jako bolesni, dobićete veću dozu od 9 miliona internacionalnih jedinica (i.j.), jednom na početku lečenja.

U nekim slučajevima lekar može odlučiti da primeni veću dnevnu dozu, do najviše 12 miliona internacinalnih jedinica (i.j.).

Uobičajena dnevna doza kod dece telesne mase do 40kg iznosi 75 000 do 150 000 internacionalnih jedinica (i.j.) po kilogramu telesne mase, podeljena u 3 doze.

Više doze se ponekad primenjuju kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Deca i odrasli koji imaju probleme sa bubrezima, uključujući one na dijalizi, obično primaju niže doze. Vaš lekar će nadgledati Vašu bubrežnu funkciju tokom lečenja lekom Colistin Atb.

Način primene

Lek Colistin Atb se daje kao injekcija/infuzija uglavnom u bolnicama. Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, preporučuje se sledeća doza za odrasle:

Intraventrikularni put: 125 000 IU / dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju prelaziti one preporučene za intraventrikularnu upotrebu.

Ne mogu se dati posebna preporuka doziranja kod dece i adolescenata za intratekalne i intraventrikularne puteve primene.

Trajanje lečenja

Vaš lekar će odlučiti o dužini trajanja Vašeg lečenja u zavisnosti od težine infekcije. Prilikom lečenja bakterijskih infekcija važno je da ispoštuje trajanje lečenja da bi se sprečilo pogoršanje postojeće infekcije.

Ako ste uzeli više leka Colistin Atb nego što je trebalo

Lek Colistin Atb će Vam dati lekar ili medicinska sestra u bolnici i malo je verovatno da ćete dobiti

neodgovarajuću dozu leka.Ukoliko se slučajno primeni prevelika doza leka Colistin Atb, neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i mogu uključivati problem sa bubrezima, slabost mišića ili teškoće pri disanju (čak i prestanak disanja).

Ukoliko Vam lekar ili medicinska sestra daju lek u bolnici i mislite da ste propustili dozu ili da Vam je data prevelika doza leka Colistin Atb, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Colistin Atb

Vaš lekar će odlučiti o dužini trajanja terapije. Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Bez obzira da li se lek Colistin Atb daje u venu ili inhalacijom, moguća je alergijska reakcija. Ozbiljne alergijske reakcije mogu se desiti čak i sa prvom dozom i mogu uključivati brzi razvoj osipa, oticanje lica, jezika i vrata, nemogućnost disanja usled suženja disajnih puteva i gubitka svesti.

Ako se pojave znaci alergijske reakcije, potražite hitnu medicinsku pomoć.

Manje ozbiljne alergijske reakcije uključuju osip na koži koji se pojavljuje kasnije tokom lečenja.

Neželjeni efekti povezani sa ubrizgavanjem kolomicina u venu

Verovatnije je da se neželjeni efekti koji utiču na nervni sistem pojave kada je doza leka Colistin Atb previsoka, kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega ili kod onih pacijenta koji takođe uzimaju miorelaksanse ( lekove za opuštanje mišića) ili druge lekove sa sličnim efektom na funkciju nerava

Najozbiljnija od ovih mogućih neželjenih reakcija na nervni sistem je nemogućnost da dišite zbog paralize mišića grudnog koša. Ako imate bilo kakvih poteškoća sa disanjem, potražite hitnu medicinsku pomoć.

Drugi mogući neželjeni efekti uključuju utrnulost ili peckanje (naročito oko lica), vrtoglavicu ili gubitak ravnoteže, brze promene krvnog pritiska ili protoka krvi (uključujući nesvesticu ), nerazgovetan govor, probleme sa vidom, konfuziju i mentalne probleme (uključujući gubitak osećaja za stvarnost). Na mestu injekcije mogu se pojaviti reakcije, kao što je iritacija.

Mogu se javiti i problemi sa bubrezima . To je naročito verovatno kod pacijenata koji već imaju oštećenje bubrega ili kojima se lek Colistin Atb daje istovremeno sa drugim lekovima koji mogu izazvati neželjene efekte na bubrezima ili kojima se daje previsoka doza. Stanje će se poboljšati ako se lečenje prekine ili se doza leka Colistin Atb smanji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Colistin Atb posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i bočici nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:upotrebiti odmah

Pokazana je fizičko-hemijska stabilnost proizvoda nakon rekonstitucijesa vodom za injekcije ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida u toku 24 h, ukoliko se skladišti na temperaturi od 2-8°C.

Sa mikrobiloške tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi skladištenja rastvora pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da bude duže od 24 časa temperaturi od 2-8°C, osim ako lek nije rekonstituisan /razbalaživan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lek sadrži samo aktivnu supstancu kolistimetat-natrijum. Svaka bočica sadrži 1.000.000 i.j. kolistimetat- natrijuma što je ekvivalentno 80 mg kolistimetat-natrijuma

Kako izgleda lek Colistin Atb i sadržaj pakovanja

Colistin Atb je je prašak bele do skoro bele boje .

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bezbojna staklena bočica zapremine 10mL, zatvorena gumenim čepom , aluminijumskom kapicom i polipropilenskim „flip-off” zatvaračem.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ATB Pharma d.o.o., Hrastova 5, Sremska Kamenica

Proizvođač

ANTIBIOTICE SA, Rumunija, Iasi, jud. Iasi, Str. Valea Lupului nr.1

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-00237-20-002 od 02.07.2021.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Colistin Atb je indikovan kod odraslih i dece, uključujući i novorođenčad, za terapiju teških infekcija uzrokovanih odredjenim aerobnim Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljak Doziranje i način primene,kao i odeljke 4.4, 4.8 i 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Treba razmotriri zvanične preporuke o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene

Prilikom određivanja doze koja će se primenjivati i trajanja lečenja, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor pacijenta. Potrebno je pridržavati se terapijskih smernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS).

Na kraju ovoga odeljka nalazi se i tabela za konverziju doze kolistimetat-natrijuma izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja iznosi 9 miliona i.j./dan podeljena na 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se primenjuje kako u slučaju pacijenata sa normalnom, tako i onih sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega , potrebno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

MIU =milion internacionalnih jedinica Hemodijaliza

i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da kolistin može da se dijalizira standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom

hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni

su vrlo ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni kod veoma malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene bubrežne funkcije. Zbog toga se ne mogu dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi doziranja

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi hemodijaliza, pri čemu se ta doza primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno. Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata veoma su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75 000-150 000 i.j./kg/dan podeljena na 3 pojedinačne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg potrebno je uzeti u obzir preporuke za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom zabeležena je primena doza većih od 150 000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni i visini udarne doze kod kritično obolele dece.

Nisu utvrdjene preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega. Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze:

Intraventrikularni put 125 000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu. ( ne veće od 125 000i.j. /dan).

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece. Način primene

Lek Colistin Atb se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatabilnim sistemom (engl. totally implantable venous access device, TIVAD) mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak 6.6).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak 6.6).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo izražena u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije kolistimetat-natrijuma

* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 i.j./mg

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost Nije primenjivo. Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije:upotrebiti odmah

Pokazana je fizičko -hemijska stabilnost proizvoda nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida u toku 24 h, ukoliko se skladišti na temperaturi do 2-8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi skladištenja rastvora pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da bude duže od 24 h na temperaturi od 2-8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan/razblaživan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja/prvog otvaranja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja <> posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka>

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bezbojna staklena bočica zapremine 10mL, zatvorena gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim „flip-off” zatvaračem.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Colistin Atb, prašak za rastvor za injekciju /infuziju se rekonstituiše sa 3-5 mL 0,9 % natrijum -hlorida ili vode za injekcije, a zatim razblažuje do volumena koji će omogućiti primenu u sporoj infuziji u trajanju od 30-60 minuta

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa vašećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.