VORTEMYEL 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lijek Vortemyel je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je već izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Lijek Vortemyel u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od multiplog mijeloma, koji prethodno nijesu liječeni, a kod kojih se ne može primijeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lijek Vortemyel u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za uvodnu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primijeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lijek Vortemyel u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom, a kod kojih se ne može primijeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Liječenje lijekom Vortemyel se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim Lijek Vortemyel može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni hemioterapije. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni radnik (vidjeti dio 6.6).

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Lijek Vortemyel 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, primjenjuje se kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa liječenja bortezomibom nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lijek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom liječenja i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe dio 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, liječenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primjenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba liječiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti bortezomibom poslije pažljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa primjenom bortezomiba

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i na osnovu postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za karcinom (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Instrumentalni ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odjeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna njega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa bortezomibom kao jednočasovna intravenska infuzija nakon primjene injekcije bortezomiba.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahtijeva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lijek Vortemyel,3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom.

Pacijenti koji postignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slijediti smjernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod ,,Monoterapija”.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom za koje transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija nije prikladna

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se kao intravenska ili subkutana injekcija u kombinaciji sa oralno primijenjenim melfalanom i oralno primijenjenim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedjelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba primijeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedjelji svakog ciklusa terapije bortezomibom. Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

B = bortezomib; M = melfalan; P= prednizon

Prilagođavanje doze za vrijeme i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Prije započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l
• Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili do osnovnog nivoa

Tabela 3: Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa terapije bortezomibom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu vidjeti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom za koje je prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa bortezomibom.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primjenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (vidjeti Tabelu 4).

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid

aDoza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedjelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi

bPacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata za koje je prikladna transplantacija

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba, potrebno je pratiti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.

Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih ljekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa liječenja bortezomibom, a u slučaju da je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, mogu se primijeniti dva dodatna ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Sljedeći ljekovi se primjenjuju prvog dana svakog 3-nedjeljnog terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2. ,3. ,4. i 5. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom

Prije početka novog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/μl i apsolutni broj neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 ćelija/μl;
• Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija/μl kod pacijenata sa infiltracijom kostne srži ili sa sekvestracijom slezine;
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl;
• Nehematološke toksičnosti moraju se povući do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti u slučaju bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primjenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (vidjeti takođe dio 4.4). Za prilagođavanje doze vidjeti Tabelu 5 ispod.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita treba da se uzme u obzir u slučaju ponavljanih zakašnjelih primjena terapijskih ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih ljekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa multiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti od 65 do 74 godine, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahtijeva se prilagođavanje doze i kod njih se treba pridržavati preporučenog doziranja. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba započeti nižom dozom bortezomiba od 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa liječenja, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (vidjeti Tabelu 6 i djelove 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze bortezomiba kod pacijenata sa oštećenjem jetre

SGOT – serumska glutamat oksaloacetatna transaminaza, AST – aspartat aminotransferaza, ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of of the normal range)

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umjereno, teško)

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nijesu na dijalizi (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2). S obzirom na to da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, bortezomib treba primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost bortezomiba kod djece uzrasta ispod 18 godina nije utvrđena (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namijenjen za intravensku ili subkutanu primjenu.

Lijek Vortemyel se ne smije primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Pripremljeni rastvor se primjenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze lijeka Vortemyel.

Subkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor lijeka Vortemyel 3,5 mg primjenjuje se subkutano u butinu (desnu ili lijevu) ili abdomen (sa desne ili lijeve strane). Rastvor treba injecirati subkutano, pod uglom od 45° do 90°. Mjesto primjene injekcije treba mijenjati tokom svake uzastopne injekcije.

Ako se nakon subkutane injekcije lijeka Vortemyel pojave reakcije na mjestu primjene, subkutano se može primijeniti rastvor lijeka Vortemyel manje koncentracije (lijek Vortemyel 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelaz na intravensku primjenu.

Kada se lijek Vortemyel primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih ljekova za instrukcije za primjenu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili na bilo koji ekscipijens naveden u dijelu 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda.

Kada se bortezomib primjenjujee u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledati Sažetke karakteristika ovih ljekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije započinjanja terapije bortezomibom mora se razmotriti Sažetke karakteristika tih ljekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebno je posebnu pažnju usmjeriti na mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba rezultovala je smrtnim slučajevima. Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se intravenski ili subkutano. Bortezomib se ne smije primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom liječenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Zbog toga pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su liječeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom (MCL) koji su liječeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno 40% od početne vrijednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lijekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita <75 000/μl, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000/μl trombocita tokom studije, uključujući njih 14% sa <10000/μl; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75 000/μl, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000/μl tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u bortezomib terapijskoj grupi (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obje liječene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i većeg za događaje krvarenja (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, treba odrediti broj trombocita prije svake doze bortezomiba. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi < 25 000/μl, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita ≤ 30 000/μl (vidjeti dio 4.2). Potencijalnu korist od liječenja treba pažljivo procijeniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.

Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa MCL primijećena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primijenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i liječiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktičku primjenu faktora stimulacije kolonija granulocita treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primjeni terapijskog ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se liječe bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su liječeni terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan+prednizon (14% prema 4%).

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B (HBV)

Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, prije početka liječenja uvijek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i laboratorijske znakove aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledati Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Veoma rijetko su zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultovali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Najveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako se dijagnostikuje PML, liječenje bortezomibom treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabilježeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa senzornom perifernom neuropatijom ili bez nje. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U ispitivanju faze III upoređivana je intravenska primjena bortezomiba u odnosu na subkutanu primjenu, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 bila je 24% u grupi sa subkutanom primjenom injekcije i 41% u grupi sa intravenskom primjenom (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 pojavila se kod 6% pacijenata u grupi liječenoj subkutano, u poređenju sa 16% u grupi liječenoj intravenski (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepena uz intravensku primjenu bortezomiba bila je niža u prethodnim ispitivanjima sa bortezomibom primijenjenim intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija, treba neurološki pregledati, a po potrebi im treba promijeniti dozu ili vremenski raspored primjene bortezomiba ili put primjene na subkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatija je liječena suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama.

Kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa ljekovima za koje je poznato da su povezani sa pojavom neuropatije (na primjer talidomid), treba razmotriti rano i redovno praćenje, neurološkom procjenom, simptoma neuropatije proisteklih tokom liječenja, a takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptički napadi

Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod liječenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak epileptičkih napada.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih

dejstava je blage do umjerene prirode i zapažaju se tokom cijelog toka liječenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primijenjenog intavenski) nijesu imali znakove ortostatske hipotenzije prije terapije ovim lijekom. Većini pacijenata je bilo potrebno liječenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada djelimično može da bude posljedica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju ljekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usljed ponovljenih dijareja ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenata ili primjenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a može se manifestovati epileptičkim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, sljepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna rezonanca (MRI, engl. Magnetic Resonance Imaging) se koristi za potvrdu dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primjena bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Tokom liječenja bortezomibom prijavljeni su akutni razvoj ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

U kliničkim studijama zabilježeni su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Prije započinjanja terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućih promjena na plućima nakon liječenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), pacijentima se mora izvršiti brza dijagnostička obrada, pa ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka terapije bortezomibom.

Tokom kliničkog ispitivanja, dva pacijenta (od 2), koji su primali visoku dozu citarabina (2g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 časa sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijeloidne leukemije, umrla su od ARDS na početku liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 časa.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bortezomib metabolišu enzimi jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre; ove pacijente treba liječiti smanjenim dozama lijeka Vortemyel i pažljivo ih pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi insuficijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i konkomitantne ljekove. Ostale prijavljene hepatičke reakcije uključuju povećanje nivoa enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promjene mogu biti reverzibilne poslije prestanka primjene bortezomiba (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksični agens i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od pojave sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istovremeno primijenjeni ljekovi

Pacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapija bortezomibom mora se prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Nije primenjivo.

Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija ljekova kojim je procjenjivan uticaj ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje PIK bortezomiba za 35% (CI90 [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija ljekova kojim se procjenjivao uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima 17 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je da dolazi do prosječnog smanjenja vrijednosti PIK bortezomiba za 45% na osnovu podataka 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i snažnih induktora enzimaCYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitona i kantariona), jer efikasnost lijeka može biti oslabljena.

U istom ispitivanju interakcija ljekova u kom je procjenjivan efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima 7 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova u kom je procjenjivan efekat melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je da se srednja vrijednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno zabilježena, a hiperglikemija često zabilježena kod pacijenata sa dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib treba pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i do 3 mjeseca poslije terapije bortezomibom.

Plodnost

Nijesu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle da podnesu. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje ovim lijekom. Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lijek, treba je obavijestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprječavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika lijeka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, za vrijeme terapije bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.

Bortezomib može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Bortezomib može veoma često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni kada voze ili rukuju mašinama, i potrebno im je savjetovati da ne voze i da ne rukuju mašinama ako osjete te simptome (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva koja su povremeno prijavljivana tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Multipli mijelom

U Tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koja su istraživači smatrali da postoji barem moguća ili vjerovatna uzročno-posljedična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih dejstava je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i to je uvršteno u Tabelu 7.

Ukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjena dejstva su u daljem tekstu navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstavaa se definiše kao: veoma često (>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno (>1/1000, <1/100); rijetko (>1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne może odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu. Osnova za izradu Tabele 7 bila je verzija 14.1 MedDRAe.

U tabelu su takođe uključena neželjena dejstva iz postmarketinškog perioda koja nijesu uočena u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa muliplim mijelomom liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet nezavisno od indikacije

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i

# postmarketinško neželjeno dejstvo nezavisno od indikacije

Mantle ćelijski limfom (MCL)

Bezbjednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om liječenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom, sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatna identifikovana neželjena dejstva povezana sa upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) bila su hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obje terapijske grupe, ukazale su na to da se ova neželjena dejstva ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (netropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjena dejstva koja su identifikovana sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili vjerovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8, ispod. Takođe su uključena neželjena dejstva identifikovana u BR-CAP grupi za koja su istraživači smatrali da postoji najmanje moguća ili vjerovatna uzročna povezanost sa bortezomibom na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su u daljem tekstu navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava se definiše kao: veoma često (>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno (>1/1000, <1/100); rijetko (>1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu.

Osnova za izradu Tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA-e.

Tabela 8: Neželjena dejstva kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su liječeni u BR-CAP kliničkom ispitivanju

*Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 26% pacijenata koji su primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+P bila je 17% kod onih koji nijesu primjenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primjenjivali antivirusnu profilaksu.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nijesu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija

Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao uvodna terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima predstavljena je u tabeli ispod:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom uvodne terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lijek bortezomib primijenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obje grupe (BR-CAP i R-CHOP) gore podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Primjetne razlike bezbjednosnog profila bortezomiba primijenjenog kao monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu

U ispitivanju faze III pacijenti koji su primili bortezomib subkutano u odnosu na intravensku primjenu, ukupno su imali 13% manju incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 ili više, koja su proizašla iz liječenja i 5% manju incidencu prekida primjene bortezomiba. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnih i abdominalnih bolova, astenijskih stanja, infekcija gornjih disajnih puteva i perifernih neuropatija, bila je 12% - 15% niža u grupi subkutane primjene nego u intravenskoj grupi. Dodatno, incidenca perifernih neuropatija stepena 3 ili više bila je 10% niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8% niža za grupu sa subkutanom primjenom u poređenju sa grupom sa intravenskom primjenom.

Šest posto pacijenata imalo je neželjene reakcije na mjestu subkutane primjene, uglavnom crvenilo. Srednje vrijeme od 6 dana bilo je potrebno za prolazak neželjenog dejstva, a kod dvoje pacijenata bila je potrebna promjena doze. Dvoje (1%) pacijenata imalo je teška neželjena dejstva; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u grupi liječenoj subkutano, a 7% u grupi liječenoj intravenski. Incidenca smrti od „Progresije bolesti” bila je 18% u subkutanoj grupi i 9% u intravenskoj grupi.

Ponavljanje liječenja kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primijenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva svih stepena javila su se kod najmanje 25% pacijenata i to su bila trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i opstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa ≥ 3 bile su primijećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene doze bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Za pretklinička ispitivanja kardiovaskularne bezbjednosne farmakologije, vidjeti dio 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere kako bi se održao krvni pritisak (na primjer nadoknada tečnosti, primjena vazokonstriktora i/ili inotropnih ljekova) i tjelesna temperatura (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XG01

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprječava ovu ciljanu proteolizu i djeluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću ćelija karcinoma.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10 μM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za sljedeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma procjenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteazoma uz t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom djeluje na ćelije karcinoma na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu odvijanje ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma rezultuje zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrsta ćelija karcinoma i da su ćelije karcinoma osjetljivije na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i liječeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja vremena do progresije bolesti (TTP, engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata oboljelih od multiplog mijeloma koji prethodno nijesu liječeni. Terapija je primjenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekidana je u početnoj fazi ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Prosječna starost pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godina, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi bijele rase, a prosječni Karnofsky performance status skor pacijenata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, prosječna vrijednost hemoglobina bila je 105 g/l a prosječan broj trombocita 221,5 x 109/l. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina < 30 ml/min (3% u svakoj grupi).

U vrijeme prethodno definisane privremene analize podataka postignut je primarni cilj i vrijeme do progresije, pa je pacijentima iz grupe M+P ponuđena terapija B+M+P. Prosječno vrijeme praćenja je iznosilo 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib.

Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P bilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseci u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meier-ova procjena.

b Procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2–mikroglobulinu, albuminu i regiji. Vrijednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primjene VMP.

c Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i regiju.

d p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila mjerljiva na početku ispitivanja.

f CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću

*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci

CI = Interval pouzdanosti

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se utvrdila bezbjednost i efikasnost bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji sa drugim hemioterapijskim ljekovima, kao indukciona terapija prije transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BDx, n=240] u poređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijenti u BDx grupi su primali četiri 21 dnevna ciklusa, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg dnevno od 1. do 4. dana i od 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obje terapijske grupe. Prosječna starost pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata je imalo visok citogenetski rizik. Srednja dužina trajanja terapije je bila 13 nedjelja za VDDx grupu i 11 nedjelja za BDx grupu. Srednji broj ciklusa koje su primile obje grupe je bio 4 ciklusa. Primarni cilj efikasnosti ispitivanja je bio postindukciono dostizanje odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabilježena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni ciljevi efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI=interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=skoro kompletan odgovor; ITT=populacija pacijenata sa namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; B=bortezomib; BDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=nivo vjerovatnoće.

* Primarni ishod

a OR za nivo odgovora zasnovano na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog nivoa vjerovatnoće za stratifikovane tablice; p-vrijednosti Cochran Mantel-Haenszel-ovog testa.

b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži B.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010 uvodna terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] upoređivana je sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx grupi su primali šest 4-nedjeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega je slijedio 17-dnevni period bez lijeka od 12. dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen per os od 1. do 4. i 8. do 11. dana) i talidomid (primijenjen per os 50 mg dnevno 1-14. dana, doza povećana na 100 mg od 15. do 28. dana i nakon toka 200 mg dnevno).

Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%) pacijenata u BTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obje terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali prosječnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosječno imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bijele rase, i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Srednja dužina trajanja terapije bila je 24 nedjelje, srednji broj primljenih terapijskih cikusa bio je 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni ciljevi efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR je zabilježena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni ciljevi efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= populacija pacijenata sa namjerom liječenja ; RR=stopa odgovora,; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= nivo vjerovatnoće.

*Primarni cilj

aOR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivane su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije, i u ispitivanju faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom (vidjeti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili 1 liniju terapije.

Kao rezultat prethodno planirane privremene analize, grupi koja je primala deksametazon terapija je obustavljena na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja, i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usljed ovog ranog prelaska na drugi lijek, prosječno trajanje praćenja kod preživjelih pacijenata bilo je 8,3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na posljednju prethodnu terapiju i kod onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa odgovora bila je značajno viša u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vrijeme do progresije bolesti su ostali značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na liječenje je procjenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procjenjivao prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Prosječno preživljavanje svih uključenih pacijenata iznosilo je 17 mjeseci (opseg <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego prosječno preživljavanje od šest do devet mjeseci koje su predvidjeli konsultanti - klinički istraživači kod populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija. Pacijenti koji su prethodno liječeni sa 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), pacijenti koji su prethodno primili više od 7 linija terapije imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

a ITT populacija (populacija pacijenata sa namjerom liječenja, engl. Intent to treat)

b p-vrijednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0,0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na početku imali mjerljivu bolest i koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije;

analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = nije primjenjivo, NE = nije procijenjeno

TTP=Vrijeme do progresije bolesti

CI=Interval pouzdanosti

B=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora

PR=parcijalni odgovor; MR=minimalni odgovor

U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalni terapijski odgovor pri liječenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od optimalnog na monoterapiju bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je bilo moguće procijeniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim liječenjem.

Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju neinferiornosti faze III upoređivana je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene bortezomiba, u odnosu na intravensku primjenu. U ispitivanje su uključena 222 pacijenta sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili randomizovani u odnosu 2:1, kako bi primili bortezomib 1,3 mg/m2 bilo subkutano ili intravenski u 8 ciklusa. Pacijentima koji nijesu dostigli optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR, engl. Complete Response]) na monoterapiju bortezomibom, nakon 4 ciklusa, bilo je dozvoljena primjena 20 mg deksametazona dnevno, na dan primjene i dan poslije primjene bortezomiba. Pacijenti sa osnovnom perifernom neuropatijom stepena ≥ 2 ili sa brojem trombocita < 50 000/μl bili su isključeni. Kod ukupno 218 pacijenata bila je moguća procjena odgovora.

Ovo ispitivanje dostiglo je svoj primarni cilj, neinferiornost u stopi odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa bortezomiba primijenjenog kao monoterapija, a za oba puta primjene, i subkutano i intravenski, 42% u obje grupe. Dodatno, ishodi efikasnosti povezani sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazali su dosljedne rezultate za subkutanu i intravensku primjenu (Tabela 15).

Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti upoređivanja subkutane i intravenske primjene bortezomiba

a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u SC grupi ostaje na najmanje 60% stope odgovora u IV grupi

b 222 ispitanika su bila uključena u ispitivanje; 221 ispitanik je bio liječen bortezomibom

c Procjena nivoa rizika temelji se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS stepenovanje i broj prethodnih linija.

d Log-rank test prilagođen za faktore stratifikacije: ISS stepenovanje i broj prethodnih linija.

e Srednje vrijeme trajanja praćenja je 11,8 mjeseci.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se poredila bezbjednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje jedan terapijski protokol I kod kojih nije došlo do progresije tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni cilj za efikasnost je bilo vrijeme do progresije (TTP), dok su sekundarni ciljevi za efikasnost bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana prijevremena analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prijevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova prijevremena analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su liječeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Srednja vrijednost TTP je bila 6,5 mjeseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 mjeseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon srednjeg vremena praćenja u trajanju od 8,6 godina, nije pokazala značajnu razliku u OS između dvije liječene grupe. Srednja vrednost OS bila je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2 – 36,5 mjeseci) za pacijente na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseca (95% CI; 28,9 – 37,1 mjeseci) za pacijente na kombinovanoj terapiji bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomib plus deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili liječeni bortezomibom kao monoterapijom u različitim randomizovanim studijama faze III (M34101039 [APEX] and DOXIL MMY3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promjenljivih faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje OOR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001), PFS (odnos rizika 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (odnos rizika 0,385; 95% CI 0,2120,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu multiplog mijeloma.

Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, sa jednom grupom, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i bezbjednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, i ponovo su liječeni nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započeta je primjena bortezomiba u posljednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1., 4., 8. i 11. dana svake 3 nedjelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom liječenja. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenata u 1. ciklusu, i kod dodatnih 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovne terapije bortezomibom.

Primarni cilj je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)

U randomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju LYM3002 faze III poredila se klinička efikasnost i bezbjednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nijesu liječeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12. do 21. dana), rituksimab 375 mg/m2 I.V. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 I.V. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 I.V. prvog dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedeće antilimfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez terapije (engl. treatment free interval, TFI), ukupni odgovor (engl. overall response rate, ORR) i kompletan odgovor (engl. complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dvije terapijske grupe: srednja starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pacijenti bijele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat kostne srži i/ili pozitivnu biospiju kostne srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog prognostičkog faktora (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedjelja) i trajanje praćenja (srednje=40 mjeseci) je bilo komparabilno u obje terapijske grupe. Pacijenti su prosječno primili 6 ciklusa u obje terapijske grupe sa 14% ispitanika u BR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje grupe je završila terapiju, 80% u BR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja LYM-3002

Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) prema izvještaju istraživača je bilo 30,7 mjeseci u BR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi (procjena odnosa rizika (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primijećena za vrijeme do progresije (TTP) (srednja vrijednost 30,5 u odnosu na 16,1 mjesec), TNT (srednja vrijednost 44,5 u odnosu na 24,8 mjeseci), TFI (srednja vrijednost 40,6 u odnosu na 20,5 mjeseci). Srednje trajanje kompletnog odgovora je bilo 42,1 mjesec u BR-CAP grupi naspram 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mjesec duže u BR-CAP grupi (srednja vrijednost 36,5 mjeseci u odnosu na 15,1 mjesec u R-CHOP grupi). Konačna analiza ukupnog preživljavanja bila je sprovedena nakon srednjeg vremena praćenja od 82 mjeseca. Medijana ukupnog preživljavanja bila je 90,7 mjeseci za BR-CAP grupu u poređenju sa 55,7 mjeseci za R-CHOP grupu (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika konačnih medijana ukupnog preživljavanja između dvije liječene grupe bila je 35 mjeseci.

Pacijenti koji su prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa ciljem da se odredi bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbjednosnih događaja, i primjena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).

U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabilježena kod 49 procjenjivanih pacijenata koji su liječeni maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 nedjeljno i 1,3 mg/m2 dva puta nedjeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi kod djece).

Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dječije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više ljekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. bloku, zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primijenjenim ljekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI:26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bila je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (vidjeti dio 4.2).

Bezbjednost je procijenjena na ukupno 140 pacijenata sa ALL i LL koji su bili uključeni; medijana starosti je iznosila 10 godina (raspon od 1 do 26). Nijesu zabilježena nova bezbjednosna pitanja kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena su sa većom učestalošću kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa istorijskom kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim primijenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nijesu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabilježena veća učestalost infekcija sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalijemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Nakon primjene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 ng/ml odnosno 112 ng/ml. Srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u rasponu od 67 ng/ml do 106 ng/ml za dozu lijeka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 ng/ml do 120 ng/ml za dozu lijeka 1,3 mg/m2.

Nakon intravenske bolus ili subkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj grupi, n=17 u subkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon primjene ponovljenih doza (PIK trajanja) bila je jednaka za subkutanu i intravensku primjenu. Cmax nakon subkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je niža nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). PIK trajanja odnosa geometrijske sredine bio je 0,99; 90% interval pouzdanosti bio je 80,18% - 122,80%.

Distribucija

Prosječan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 litara do 3294 litara, kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2. Ovi podaci ukazuju da se bortezomib znatno distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 µg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Procenat bortezomiba vezanog za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronizacija čime se oblikuju dva deboronizovana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronizovani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteazoma.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višestrukog doziranja kretao se u rasponu 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Srednji ukupni klirens nakon prve doze je iznosio 102 l/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 l/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući prvenstveno 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promjene vrijednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba. Međutim, kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrijednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doze lijeka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sljedeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL>60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73m2, n=9) i teško (CrCL<20 ml/min/1,73m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lijek primjenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedjeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i Cmax) bila je uporediva unutar svih grupa (vidjeti dio 4.2).

Uzrast

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisana nakon primjene intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba povećava se sa porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (% CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2,

volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2 i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast, tjelesna težina i pol nijesu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih.

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji od 3,125 μg/ml, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka (CHO, engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja toksičnosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali urađena je procjena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opšte toksičnosti. U 6-mjesečnoj studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao uticati na plodnost kako kod mužjaka tako i kod ženki. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opšte toksičnosti u više ciklusa sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i limfatična tkiva, što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se djelimično ili potpuno oporavili poslije prekida liječenja.

Na osnovu studija na životinjama smatra se da je prolaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbjednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovale na akutnu intervenciju primjene pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava.

Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E 421)

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onim navedenim u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica:

3 godine.

Rekonstituisani rastvor

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora je 8 sati na 25 °C/60% RH na tamnom mjestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako rekonstitucija/rastvaranje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svjetlosti.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.

Lijek Vortemyel 3,5 mg se nalazi u bočici od bezbojnog stakla (tip I), 10R (nominalne zapremine 10 ml) sa brombutilnim gumenim čepom i plavim „flip-off“ zatvaračem.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu za jednokratnu primjenu.

Opšte mjere opreza

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme lijeka Vortemyel. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće, kako bi se spriječio kontakt sa kožom.

Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tokom cijelog postupka rukovanja lijekom Vortemyel, budući da lijek ne sadrži konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih ishoda. Lijek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen je za intravensku ili subkutanu primjenu. Lijek Vortemyel se ne smije primijeniti intratekalno.

Uputstvo za rekonstituciju

Lijek Vortemyel mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj 10R bočice lijeka Vortemyel (nominalne zapremine 10 ml) mora se pažljivo rekonstituisati sa 3,5 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida za injekciju (9 mg/ml), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrijednošću pH od 4 do 7.

Prije primjene rastvor treba pregledati vizuelno, da li sadrži čestice i da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promjena boje, pripremljeni rastvor se mora prikladno odložiti.

Subkutana injekcija

Sadržaj 10R bočice lijeka Vortemyel (nominalne zapremine 10 ml) mora se pažljivo rekonstituisati sa 1,4 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida za injekciju (9 mg/ml) uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrijednošću pH od 4 do 7.

Prije primjene rastvor treba pregledati vizuelno, da li sadrži čestice i da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promjena boje, pripremljeni rastvor se mora prikladno odložiti.

Postupak pravilnog odlaganja

Lijek Vortemyel je samo za jednokratnu primjenu.

Svaki neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa važećim propisima.

Važno: Lijek Vortemyel je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme.

Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio kontakt lijeka sa kožom.

ASEPTIČNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO POŠTOVATI TOKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA LIJEKOM VORTEMYEL, BUDUĆI DA LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

• Nakon rastvaranja, izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora na osnovu preračunate doze prema tjelesnoj površini pacijenta.
• Potrebno je potvrditi dozu i koncentraciju u špricu prije upotrebe (provjeriti da li je špric namijenjen za subkutanu primjenu).
• Primijenite injekciju subkutano, pod uglom 45-90°.
• Pripremljeni rastvor primjenjuje se subkutano u butinu (desnu ili lijevu) ili abdomen (desnu ili lijevu stranu).
• Za uzastopne injekcije treba mijenjati mjesta primjene injekcije.
• Ako se nakon subkutane injekcije lijeka Vortemyel pojave reakcije na mjestu primjene, subkutano se może primijeniti rastvor lijeka Vortemyel manje koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelazak na intravensku injekciju.

Lijek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namijenjen ZA SUBKUTANU ILI INTRAVENSKU UPOTREBU. Ne smije se upotrebljavati na druge načine. Intratekalna primjena je dovela do smrti.

Bočica je samo za jednokratnu upotrebu, a preostalu količinu rastvora treba odložiti.

Svaki neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa važećim propisima.

Kao i svi ljekovi i lijek Vortemyel može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu da budu ozbiljna.

Ako primate lijek Vortemyel za liječenje multiplog mijeloma ili mantle ćelijskog limfoma, odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- grčeve u mišićima, mišićnu slabost;

- zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida, sljepilo, epileptičke napade, glavobolje;

- nedostatak daha, oticanje stopala ili promjene broja otkucaja srca, visok krvni pritisak, umor, nesvjesticu;

- kašalj i probleme sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lijekom Vortemyel veoma često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita) u krvi. Zbog toga ćete prije i tokom terapije lijekom Vortemyel redovno obavljati analize krvi, kako bi se redovno provjeravo broj krvnih ćelija. Može doći do smanjenja broja:

• krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavi modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda (na primjer, krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri),
• crvenih krvnih ćelija, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su umor i bljedilo,
• bijelih krvnih ćelija, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ako lijek Vortemyel primate za liječenje multiplog mijeloma, mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• osjetljivost, utrnulost, trnjenje ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava,
• smanjenje broja crvenih ili bijelih krvnih ćelija (vidjeti iznad),
• groznica,
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita,
• zatvor sa ili bez nadimanja (može biti ozbiljan),
• proliv: u tom slučaju, važno je da pijete više vode nego obično. Ljekar će Vam možda dati još neki lijek da kontroliše proliv.
• umor (malaksalost), osjećaj slabosti,
• bol u mišićima, bol u kostima.

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvjestice,
• visok krvni pritisak,
• smanjena funkcija bubrega,
• glavobolja,
• opšti osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti,
• drhtavica,
• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu,
• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju, ili proširena po cijelom tijelu),
• bolovi u grudima ili nedostatak vazduha povezan sa naporom,
• različiti tipovi osipa,
• svrab kože, izrasline na koži ili suva koža,
• crvenilo lica ili popucali sitni kapilari,
• crvenilo kože,
• dehidratacija,
• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca,
• promjena funkcije jetre,
• rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu,
• gubitak tjelesne težine, gubitak čula ukusa,
• grčevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u udovima,
• zamućen vid,
• infekcija spoljašnjeg sloja oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis),
• krvarenje iz nosa,
• poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene mentalnog stanja, dezorijentisanost,
• oticanje tijela, uključujući područje oko očiju, i drugih dijelova tijela.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, neprijatnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam,
• slabost bubrega,
• upala vena, krvni ugrušci u venama ili plućima,
• problemi sa zgrušavanjem krvi,
• nedovoljna (slaba) cirkulacija,
• zapaljenje srčane ovojnice ili nakupljanje tečnosti oko srca,
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije herpes virusom, infekcija uha i celulitis,
• krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, vagine,
• oboljenja moždanih krvnih sudova,
• paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, abnormalni ili smanjeni ili promijenjeni čulni doživljaji (dodir, sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića,
• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku, nogu, i zapaljenje vilice,
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprječavajući tijelo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima.
• štucanje, poremećaj govora,
• povećano ili smanjeno stvaranje mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u urinu, zadržavanje tečnosti,
• izmijenjeni nivoi svijesti, zbunjenost, oštećenje ili gubitak pamćenja,
• preosjetljivost,
• gubitak sluha, gluvoća ili zvonjenje u ušima, neprijatan osjećaj u ušima,
• hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode,
• prekomjerna aktivnost štitne žlijezde.
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina,
• nadražene ili upaljene oči, pretjerano vlaženje očiju, bol u oku, suve oči, infekcije oka, kvržica na kapku (halacion) i crveni i otečeni kapci, stvaranje sekreta u oku, poremećaj vida, krvarenje oka,
• oticanje limfnih žlijezda,
• ukočenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama,
• gubitak kose ili neuobičajena tekstura dlake,
• alergijske reakcije,
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije,
• bol u ustima,
• infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost crijeva (uključujući blokadu crijeva), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi,
• infekcije kože,
• bakterijske i virusne infekcije,
• infekcije zuba,
• zapaljenje pankreasa, opstrukcija (začepljenje) žučnih puteva,
• bol genitalnih organa, problemi sa erekcijom,
• povećanje tjelesne težine,
• žeđ,
• zapaljenje jetre (hepatitis),
• poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan sa uređajem kojim se daje injekcija,
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži,
• nastanak modrica, padovi i povrede,
• zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se može javiti kao male crvene ili ljubičaste tačkice (obično na nogama) do velikih mrlja u obliku modrica ispod kože ili tkiva,
• benigne (dobroćudne) ciste,
• teško reverezibilno stanje mozga koje uključuje epileptičke napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, sljepilo ili druge probleme sa vidom.

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• problemi sa srcem, uključujući srčani udar, anginu,
• ozbiljna upala nerava, koja može prouzrokovati paralizu i poteškoće sa disanjem (Guillain-Barre-ov sindrom),
• crvenilo uz osjećaj vrućine,
• promjena boje vena,
• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija),
• upala kičmenog nerva,
• problemi sa uhom, krvarenje iz uha,
• smanjena aktivnost štitaste žlijezde,
• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem vena jetre),
• promjene funkcije ili abnormalna funkcija crijeva,
• krvarenje u mozgu,
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica),
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvjestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps,
• poremećaj dojki,
• ruptura (pucanje)/laceracija (kidanje) vagine,
• oticanje genitalija,
• nepodnošenje upotrebe alkohola,
• opadanje ili gubitak tjelesne mase,
• pojačan apetit,
• fistula,
• otok zglobova (voda u zglobovima),
• ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste),
• prelomi (frakture),
• kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija,
• oticanje jetre, krvarenje iz jetre,
• rak bubrega,
• stanje kože slično psorijazi,
• rak kože,
• blijeda koža,
• povećanje trombocita ili plazma ćelija (vrsta bijelih krvnih ćelija) u krvi,
• abnormalna reakcija na transfuziju krvi,
• djelimičan ili potpun gubitak vida,
• smanjena želja za seksom,
• balavljenje,
• izbuljene oči,
• preosjetljivost na svjetlost,
• brzo disanje,
• rektalni bol,
• kamen u žuči,
• kila,
• povrede,
• lomljivi ili slabi nokti,
• abnormalno nakupljanje proteina u vitalnim organima,
• koma,
• čirevi u crijevima,
• otkazivanje više organa,
• smrt.

Ako lijek Vortemyel primate zajedno sa drugim ljekovima za liječenje mantle ćelijskog limfoma, mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• zapaljenje pluća,
• gubitak apetita,
• osjetljivost, utrnulost, trnjenje ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava,
• mučnina i povraćanje,
• proliv,
• čirevi u ustima,
• zatvor,
• bol u mišićima, bol u kostima,
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake,
• umor, osjećaj slabosti,
• groznica.

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područije oko očiju, ili proširena po cijelom tijelu),
• infekcije herpes virusom,
• bakterijske i virusne infekcije,
• infekcije disajnih puteva, zapaljenje bronhija (bronhitis), iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu,
• gljivične infekcije,
• preosjetljivost (alergijska reakcija),
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija (neosjetljivost) na normalne vrijednosti insulina,
• zadržavanje tečnosti,
• poteškoće ili problemi sa spavanjem,
• gubitak svijesti,
• poremećen nivo svijesti, zbunjenost,
• osjećaj vrtoglavice,
• ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, znojenje,
• poremećaj vida, zamagljen vid,
• slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad,
• visok ili nizak krvni pritisak,
• nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvjestice,
• nedostatak vazduha povezan sa naporom,
• kašalj,
• štucanje,
• zvonjava u ušima, nelagodnost u uhu,
• krvarenje iz crijeva ili iz želuca,
• gorušica,
• bol u želucu, nadimanje,
• otežano gutanje,
• infekcija ili zapaljenje želuca i crijeva,
• bol u želucu,
• rane u ustima ili na usnama, bol u grlu,
• izmijenjena funkcija jetre,
• svrab kože,
• crvenilo kože,
• osip,
• grčevi mišića,
• infekcija mokraćnih puteva,
• bol u ekstremitetima,
• oticanje tijela, uključujući područje oko očiju i druge djelove tijela,
• drhtanje,
• crvenilo i bol na mjestu primanja injekcije,
• opšti osjećaj bolesti,
• gubitak tjelesne težine,
• povećanje tjelesne težine.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• zapaljenje jetre (hepatitis),
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znakovima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps,
• poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića,
• vrtoglavica,
• gubitak sluha, gluvoća,
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprječavajući da Vaše tijelo dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima,
• krvni ugrušci u plućima,
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica), kvržica na kapku (halacion) i crveni i otečeni kapci

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Rekonstituisani rastvor

Dokazana hemijska i fizička stabilnost tokom primjene rastvora je 8 sati na 25 °C/60% RV na tamnom mjestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako rekonstitucija/rastvaranje nije sprovedeno pod kontrolisanim validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek Vortemyel je samo za jednokratnu primjenu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Vortemyel

• Aktivna supstanca je bortezomib. Svaka bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola).
• Pomoćna supstanca je manitol (E 421).

Intravenska primjena:

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Subkutana primjena:

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2.5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lijek Vortemyel i sadržaj pakovanja

Lijek Vortemyel prašak za rastvor za injekciju je bijeli do skoro bijeli kolačič ili prašak.

Lijek Vortemyel 3,5 mg se nalazi u bočici od bezbojnog stakla (tip I), 10R (nominalne zapremine 10ml) sa brombutilnim gumenim čepom i plavim „flip-off“ zatvaračem.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Synthon, s.r.o.

Brnenska 32/čp. 597, 678 01 Blansko, Češka Republika

Synthon Hispania, SL

c/ Castello, 1, 08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona), Španija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2410 – 5691 od 29.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA: