BORTEZOMIB PLIVA 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Bortezomib Pliva je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji s pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Bortezomib Pliva je indikovan u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib Pliva je indikovan u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib Pliva je indikovan u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL, od engl. mantle cell lymphoma) za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Liječenje Bortezomibom Pliva je potrebno započeti pod nadzorom ljekara, koji je iskusan u liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim, Bortezomib Pliva može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni hemioterapije. Bortezomib Pliva mora rekonstituisati zdravstveni radnik (vidjeti dio 6.6).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski ciklus)

Monoterapija

Bortezomib Pliva 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva, nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti, kod kojih je zabilježen terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno osam terapijskih ciklusa lijeka Bortezomib Pliva. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva mora proći najmanje 72 sata.

Podešavanje doze tokom liječenja i ponovnog uvođenja monoterapije

Liječenje lijekom Bortezomib Pliva mora se prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena, ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljem tekstu (vidjeti takođe dio 4.4). Kad se povuku simptomi toksičnosti, može se ponovo započeti liječenje lijekom Bortezomib Pliva, dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku, ili se ponovo pojave pri najnižoj dozi, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka Bortezomib Pliva, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primjenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija potrebno je liječiti kako je prikazano u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortezomib Pliva nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja kod neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Dnevne aktivnosti (ADL): odnosi se na pripremu obroka, kupovinu namirnica ili odjeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd.;

*** Samostalna njega (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se na bolesnike koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva mora proći najmanje 72 sata.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² 4. dana terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Pliva, putem jednočasovne intravenske infuzije, nakon primjene injekcije lijeka Bortezomib Pliva.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok pacijent ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Pacijenti koji postignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, iako ovo može zahtijevati liječenje u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu nastaviti liječenje sve dok dobro podnose terapiju i dok je prisutan odgovor na liječenje.

Za dodatne informacije vezane za pegilovani lipozomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib Pliva 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Pliva mora proći najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Pliva. Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na liječenje ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije, mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije vezane za deksametazon, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Pliva u kombinovanoj terapiji, slijediti smjernice o modifikaciji doziranja, koje su opisane ranije u tekstu, u dijelu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lijek Bortezomib Pliva 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili subkutane injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedjelja predstavlja terapijski ciklus. U ciklusima 1. - 4., lijek Bortezomib Pliva se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5. - 9., lijek Bortezomib Pliva se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.

Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Pliva mora proći najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon je potrebno primijeniti oralno u danima 1., 2., 3. i 4. u prvoj nedjelji svakog terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Pliva.

Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom ljekova.

Tabela 2:

Preporučeno doziranje za lijek Bortezomib Pliva kada se primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Btz = Bortezomib Pliva; M = melfalan, P = prednizon

Podešavanje doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombinovanog liječenja melfalanom i prednizonom

Prije početka novog terapijskog ciklusa :

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l.
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Tabela 3: Podešavanje doze u toku narednih ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib Pliva 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortezomib Pliva.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Pliva.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib Pliva 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 28 dana. Ovaj period od 4 nedjelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortezomib Pliva.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Pliva.

Talidomid se primjenjuje oralno, u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga se može povećati na 100 mg od 15. - 28. dana, i nakon toga dalje na 200 mg dnevno počev od 2. ciklusa (vidjeti Tabelu 4).

Primjenjuju se 4 ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučeno je da pacijenti sa najmanjim parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje lijeka Bortezomib Pliva u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Btz=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedjelje 1. ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza od 50 mg, i na 200 mg od 2.ciklusa nadalje ako se dobro podnosi doza od 100 mg.

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Pliva potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.

Dodatno, kad se lijek Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji sa ostalim hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti treba razmotriti adekvatno smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz Sažetka karakteristika lijeka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP)

Bortezomib Pliva 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana tokom 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Preporučuje se šest terapijskih ciklusa lijekom Bortezomib Pliva, iako se pacijentima za koje je odgovor prvi put zabilježen tek u 6. ciklusu, mogu dati dva dodatna terapijska ciklusa lijeka Bortezomib Pliva. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primjene dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva.

Sljedeći ljekovi primjenjuju se 1. dana svakog tronedjeljnog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se primjenjuje peroralno, u dozi 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva.

Podešavanje doze tokom terapije kod pacijenta sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija

Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:

• Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/μl, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1500 ćelija/μl. Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija/μl, kod pacijenta sa infiltracijom kostne srži i sa sekvestracijom u slezini.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl.
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Terapija lijekom Bortezomib Pliva mora se prekinuti u slučaju nastupa bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ 3. stepena povezane sa bortezomibom (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ 3.stepena (takođe vidjeti dio 4.4). Za prilagođavanje doze, vidjeti Tabelu 5 ispod.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost, u skladu sa lokalnom standardnom praksom. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa. Transfuziju trombocita za liječenje trombocitopenije treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Podešavanje doze tokom liječenja kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija

Dodatno, kada se lijek Bortezomib Pliva daje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dokaza koji ukazuju da je neophodno podešavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili sa limfomom mantle ćelija.

Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba kod starijih pacijenta sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija, tako da ne postoje preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U ispitivanju sa pacijentima prethodno neliječenim od limfoma mantle ćelija, 42,9% pacijenta koji su dobijali bortezomib bilo je u starosnoj dobi između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenta bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima, BtzR-CAP kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre podešavanje doze nije potrebno i potrebno ih je liječiti preporučenim dozama. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre liječenje lijekom Bortezomib Pliva je potrebno započeti nižom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa liječenja, a naknadno se može razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (vidjeti Tabelu 6 i djelovee 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze lijeka Bortezomib Pliva kod pacijenata s poremećajem funkcije jetre

Skraćenice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;

AST = aspartat aminotransferaza; ULN = gornja granica normalnog raspona.

*Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se farmakokinetika bortezomiba ne mijenja kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2), prilagođavanje doze kod ovih pacijenata nije potrebno. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba promijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ([CrCL] < 20 ml/min/1,73 m2), koji nijesu na dijalizi. Budući da se tokom dijalize može smanjiti koncentracija lijeka Bortezomib Pliva, lijek je potrebno primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost bortezomiba kod djece uzrasta do 18 godina nije utvrđena (vidjeti djelovee 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Bortezomib Pliva 2,5 mg i 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjeni su za intravensku ili subkutanu primjenu.

Lijek Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu.

Lijek Bortezomib Pliva se ne smije primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Pliva, 3.5 mg se primjenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3 do 5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati sa 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekciju. Najmanje 72 sata mora da prođe između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva.

Subkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Pliva, 3.5 mg se primjenjuje subkutano, u butinu (lijevu ili desnu) ili u abdomen (sa lijeve ili desne strane). Rastvor treba injektovati subkutano, pod uglom od 45 do 90°.

Mjesta primjene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.

Ukoliko dođe do pojave reakcije na mjestu primjene tokom subkutane primjene rastvora lijeka Bortezomib Pliva, preporučuje se da se smanji koncentracija lijeka Bortezomib Pliva u rastvoru prilikom davanja lijeka subkutano (Bortezomib Pliva 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelazak na intravensku primjenu.

Kada se lijek Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, potražite odgovarajuće inforomacije u Sažetku karakteristika tih ljekova.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lijek Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Sažetak karakteristika ovih ljekova.

Kada se lijek Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije započinjanja liječenja lijekom Bortezomib Pliva potrebno je proučiti Sažetak karakteristika ovih ljekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebno je posebnu pažnju usmjeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Lijek Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje samo intravenski, lijek Bortezomib Pliva 2,5 mg i 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se intravenski ili subkutano. Lijek Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javlja kod liječenja bortezomibom. Povremeno su prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Zbog toga, pacijente kod kojih se pojavi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su liječeni bortezomibom, i kod pacijenata s prethodno neliječnim limfomom mantle ćelija liječenih bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija.

Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično se do sljedećeg ciklusa broj trombocita normalizovao. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. U ispitivanju kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih jednim lijekom, najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita iznosila je približno 40% početne vrijednosti, odnosno 50% u ispitivanju kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita prije započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000/µl, 90% od 21 pacijenata imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% s < 10 000/ µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/ µl, samo 14% od 309 pacijenata imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme ispitivanja.

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidenca (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u grupi liječenoj bortezomibom (BtzR-CAP), u odnosu na grupu koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BtzR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i više za događaje krvarenja (BtzR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BtzR-CAP grupi, 22,5% pacijenta primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenta u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno tokom terapije bortezomibom.

Zbog toga je broj trombocita potrebno odrediti prije svake doze lijeka Bortezomiba Pliva. Liječenje lijekom Bortezomib Pliva mora se prekinuti ako je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju primjene kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2).

Moguću korist od liječenja treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, naročito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.

Za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Pliva potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa diferencijalnom krvnom slikom, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to klinički opravdano (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija, zabilježena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično se normalizovao do sljedećeg ciklusa. U kliničkom ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je kod 78% pacijenta u BtzR-CAP grupi i kod 61% pacijenta u R-CHOP grupi. Budući da pacijenti sa neutropenijom imaju povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadgledati u cilju prevencije i pravilnog liječenja infekcije ukoliko do nje dođe.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenta koji se liječe lijekom Bortezomib Pliva.

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća kod pacijenata koji su primali bortezomib +melfalan+prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan+prednizon (4%).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (ispitivanje LYM-3002), incidenca infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BtzR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa lijekom Bortezomib Pliva, kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije, prije početka liječenja uvijek se mora obaviti skrining na HBV. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi, moraju se pažljivo nadgledati radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije tokom i nakon primjene rituksimaba u kombinaciji sa Bortezomibom Pliva. Treba razmotriti primjenu antivirusne profilakse. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročno-posljedične veze, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostifikovana PML, prethodno ili istovremeno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je dijagnostifikovana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagovijeste PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijenta je potrebno uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML. Ukoliko se dijagnostifikuje PML, terapiju lijekom Bortezomib Pliva potrebno je prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano sa perifernom neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se vidjelo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U ispitivanju faze III koja je poredila intravensku i subkutanu primjenu bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 bila je 24% u grupi sa subkutanom primjenom injekcije, i 41% u grupi koja je dobijala intravensku injekciju (p = 0,0124).

Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju subkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p = 0,0264). Incidenca periferene neuropatije svih stepena težine pri primjeni bortezomiba intravenski bila je niža u ranijim ispitivanjima sa bortezomibom primijenjenim intravenski nego u studiju MMY-3021.

Pacijente kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu, i kod njih može biti neophodna promjena doze, vremenski raspored primjene ili promijeniti put primjene na supkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatija se liječi suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama.

Kod pacijenata koji primaju lijek Bortezomib Pliva u kombinaciji sa ljekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (npr. talidomidom), mora se razmotriti rano i redovno praćenje, putem neurološke procjene, simptoma neuropatije koji se jave tokom liječenja, pa je potrebno razmotriti odgovarajuće smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, nekim neželjenim reakcijama, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom, može doprinijeti i autonomna neuropatija. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija su ograničeni.

Epileptički napadi

Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod liječenja pacijenata sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Liječenje bortezomibom često je povezano sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umjerene prirode i zapažaju se tokom cijelog liječenja. Pacijenti koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme upotrebe bortezomiba (primijenjenog intravenski) nijesu imali znake ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. Kod većine je pacijenata bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada djelimično može da bude posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija može da bude povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili amiloidna neuropatija. Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju ljekove za koje se zna da su povezani sa hipotenzijom ili koji su dehidrirani usljed rekurentnih dijareja ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenzivnih ljekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Pacijente je potrebno savjetovati da potraže savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a može uključivati napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, sljepoću i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Za potvrdu dijagnoze koristi se snimanje mozga, naročito magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Bortezomib Pliva.

Srčana insuficijencija

Tokom liječenja bortezomibom su prijavljeni akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivne srčane insuficijencije i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj bolesti srca ili sa postojećim srčanim oboljenjem potrebno je pažljivo pratiti.

Elektrokardiogramske pretrage

U kliničkim ispitivanjima su prijavljeni izolovani slučajevi produženja QT intervala, ali uzročno-posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Prije liječenja, preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju eventualnih postterapijskih promjena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), pacijente je potrebno podvrgnuti brzoj dijagnostičkoj evaluaciji i liječiti na odgovarajući način. Potrebno je dobro razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka liječenja lijekom Bortezomib Pliva.

Tokom kliničkog ispitivanja, dvoje pacijenata (od ukupno 2) koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelogene leukemije, umrlo je usljed akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku liječenja, a ispitivanje je prekinuto. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije česte su kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem bubrega potrebno je pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu povećana je kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, pa je kod ovih pacijenata potrebno smanjiti doze lijeka Bortezomib Pliva i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja, i koji su istovremeno primali bortezomib i konkomitantne ljekove. Druge prijavljene hepatičke reakcije su uključivale porast enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i ćelije limfoma mantle ćelija, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Mjere opreza kod istovremene primjene drugih ljekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i sa oprezom pristupiti pacijentima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjenu bortezomiba potrebno je prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citohroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizatora CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), je pokazalo prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kad im se daje bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC bortezomiba za 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome se ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i kantariona) jer efikasnost lijeka može biti smanjena.

U istom ispitivanju interakcija ljekova u kojem se procjenjivao efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC bortezomiba od 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabilježena kod pacijenata sa dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju lijek Bortezomib Pliva može biti potrebno pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi i po potrebi prilagođavanje doze antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i tokom perioda do 3 mjeseca nakon terapije lijekom Bortezomib Pliva.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije imao uticaj na embrionalno/fetalni razvoj mladunaca pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle podnijeti. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat lijeka bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Lijek Bortezomib Pliva se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje pacijentkinje ne zahtijeva liječenje lijekom Bortezomib Pliva.

Ako se lijek Bortezomib Pliva primjenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primijenjuje ovaj lijek, pacijentkinju je potrebno upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške, životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena sa reproduktivnim potencijalom, osim ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomidskim programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju lijek Bortezomib Pliva u kombinaciji sa talidomidom moraju se pridržavati programa prevencije trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek bortezomib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava lijeka Bortezomib Pliva na odojče, ženama se savjetuje da prekinu dojenje za vrijeme liječenja.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja utjecaja Bortezomiba Pliva na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Bortezomib Pliva može da ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Bortezomib Pliva može vrlo često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Zbog toga, pacijenti na terapiji lijekom Bortezomib Pliva, moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama, i potrebno je savjetovati im da ne voze i ne rukuju mašinama ukoliko se jave gore navedeni simptomi (takođe vidjeti i dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom liječenja bortezomibom uključuju: srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetko autonomnu neuropatiju.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su: mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

Za neželjene reakcije navedene u Tabeli 7, istraživači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerovatnost uzročno-posljedične povezanosti s bortezomibom. Spisak neželjenih reakcije je zasnovan na integrisanim podacima dobijenih od 5 476 pacijenta od kojih je 3 996 bilo liječeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i uključen je u Tabelu 7. Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod 3 974 pacijenta.

Neželjene reakcije, u daljem tekstu, navedene su prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu. Osnov za izradu Tabele 7 bila je verzija 14.1 MedDRA-e. Takođe su uključene neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nijesu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenta sa multiplim mijelomom, koji su liječeni bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i sve postmarketinške neželjene reakcije nezavisne od indikacije

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.

#postmarketinška neželjena reakcija nezavisna od indikacije.

Limfom mantle ćelija (MCL)

Bezbjedonosni profil bortezomiba kod 240 pacijenta sa MCLom liječenih sa 1,3 mg/m2 bortezomiba u

kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta liječenih sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno kompatibilan sa onim zapaženim kod pacijenta s multiplim

mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatno identifikovane neželjene reakcije povezane sa primjenom kombiniovanog liječenja (BtzR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obje ispitivane grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji pacijenta sa limfomom mantle ćelija kada se uporede sa ispitivanjima sa pacijentima sa multiplim mijelomom bile su: ≥ 5% viša incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije identifikovane poput onih sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u BtzR-CAP grupi sa barem mogućom ili vjerovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama grupe BtzR-CAP, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u grupi BtzR-CAP za koje su istraživači smatrali da imaju barem moguću ili vjerovatnu uzročnu povezanost sa bortezomibom na temelju istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije u daljem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sistema i grupi učestalosti.

Učestalost se definiše kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih reakcija su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu. Osnov za izradu tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenta sa limfomom mantle ćelija liječenih sa BtzR-CAP u kliničkom ispitivanju

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa primijenjena je kod 26% pacijenta u grupi koja je primala Btz+M+P.

Incidenca javljanja herpes zoster virusa u grupi pacijenta koja je primala Btz+M+P iznosila je 17% kod onih koji nijesu dobili antivirusnu profilaksu, dok se kod osoba koje su primale i antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BtzR-CAP grupi.

Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima u BtzR-CAP grupi bila je 10,7% za pacijente kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa, dok se kod pacijenata koji su primili antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3,6% slučaja (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Limfom mantle ćelija

Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima zabilježena je kod 0,8% (n=2) pacijenta u grupi koja nije

liječena bortezomibom (R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i kod 0,4% (n=1) pacijenta koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP). Ukupna incidenca infekcija hepatitisom B bila je slična kod pacijenta liječenih sa BtzR-CAP i liječenih sa R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom i talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja prikazana je u Tabeli 9 dolje:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja zbog periferne neuropatije

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BtzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sljedeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom mantle ćelija

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu doziranja prikazana je u Tabeli 10 ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja zbog periferne neuropatije

BtzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija

Stariji pacijenti sa limfomom mantle ćelija (MCL-om)

42,9% u BtzR-CAP grupi bilo je starosne dobi u rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenta je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BtzR-CAP grupi je iznosila 68%, u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u sigurnosnom profilu bortezomiba primijenjenog subkutano u odnosu na intravensku primjenu u monoterapiji

U ispitivanju faze III pacijenti koji su primali bortezomib subkutano imali su u poređenju s onima koji su ga primali intravenski 13% nižu cjelokupnu incidencu neželjenih dejstava proizašlih iz liječenja toksičnosti stepena 3 ili više, kao i 5% nižu incidencu prekida uzimanja bortezomiba. Cjelokupna incidenca proliva, bolova u digestivnom sistemu i abdomenu, astenije, infekcija gornjih respiratornih puteva i perifernih neuropatija bila je 12 do 15% niža u grupi koja je lijek primala subkutano nego u onoj podvrgnutoj intravenskoj primjeni. Takođe, incidenca perifernih neuropatija stepena 3 ili više bila je 10% niža, a stopa prekida primjene lijeka zbog perifernih neuropatija 8% niža pri subkutanoj, nego pri intravenskoj primjeni lijeka.

Šest posto pacijenata imalo je neželjena dejstva na mjestu subkutane primjene, uglavnom crvenilo. Reakcije su se u prosjeku povukle nakon 6 dana, a promjena doze bila je potrebna kod dva pacijenta. Dva (1%) pacijenta imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnih slučajeva tokom liječenja bila je 5% u grupi liječenoj subkutano i 7% u onoj liječenoj intravenski. Incidenca smrtnih slučajeva zbog „progresije bolesti“ bila ja 18% u grupi liječenoj subkutano i 9% u onoj liječenoj intravenski.

Ponovljeno liječenje kod pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji u kojoj je liječenje bortezomibom primijenjeno ponovo kod 130 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod barem 25% pacijenta, bila su: trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija stepena ≥ 3 kod 8,5% pacijenta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Kod pacijenata je prekomjerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim smrtnim ishodom. (vidjeti dio 5.3. o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbjednosti).

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja lijekom Bortezomib Pliva, potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere za održavanje krvnog pritiska (na primjer, nadoknada tečnosti, primijeniti vazokonstriktore i/ili inotropne ljekove) i tjelesne temperature (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XG01

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. On je specifično sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Putanja ubikvitin proteazom igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar ćelija. Inhibicijom 26S proteazoma sprečava se ova ciljana proteoliza i utiče na višestruku kaskadu signala unutar ćelija, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10 µM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na sljedeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma procjenjivana je in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteazoma djeluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući bez ograničenja, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma rezultira zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste tumorskih ćelija, i da su tumorske ćelije osjetljivije od zdravih ćelija na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na životinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod pacijenata s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili se bortezomibom.

Klinička efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682 pacijenta, sprovedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovesti do boljeg vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim mijelomom. Liječenje je primjenjivano tokom najviše 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenta u ispitivanju iznosila je 71 godinu, 50% su činili muškarci, 88% pacijenata uključenih u studiju su bili bijelci, a prosječni Karnofsky skor pacijenata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana vrijednosti hemoglobina je iznosila 105 g/l, a prosječna vrijednost broja trombocita 221,5 x 109/l. Slične populacije pacijenta imale su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj grupi).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postignuta je primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije, a pacijentima iz grupe M+P ponuđeno je liječenje Btz+M+P. Prosječno praćenje je iznosilo 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preživljavanje u grupi liječenoj ljekovima Btz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) uprkos narednim različitim terapijama koje su uključivale bortezomib. Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Btz+M+P iznosilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseca u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meier-ova analiza.

b Procjena odnosa rizika (HR) temelji se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ß2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Odnos rizika manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost.

c Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: ß2-mikroglobulina, albumina i regije.

d p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija s odgovorom uključuje pacijente koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja.

f CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani pacijenti sa sekretornom formom.

* Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena t praćenja od 60,1 mjesec

CI=Interval pouzdanosti

Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Dva randomizovana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena radi utvrđivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene bortezomiba u dvostrukim ili trostrukim kombinacijama sa drugim hemoterapeuticima, kao indukciona terapija prije transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BtzDx, n=240] u poređenju sa vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Pacijenti u BtzDx grupi primili su četiri ciklusa od 21 dan, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8. i 11. ) i oralni deksametazon (40 mg/dan u danima 1. do 4. i danima 9. do 12. , u 1. i 2. ciklusu, i u danima 1. do 4. u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi, odnosno kod 208 (87%) pacijenta u BtzDx grupi; većina pacijenata prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u ispitivanju iznosila je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% pacijenata imalo je visok citogenetski rizik. Medijana trajanja liječenja je iznosila 13 nedjelja u grupi VDDx i 11 nedjelja u BtzDx grupi. Medijana broja ciklusa koje su primile obije grupe je iznosila 4 ciklusa. Primarni parametar efikasnosti ispitivanja bio je post-indukcioni nivo odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika između CR i nCR bila je uočena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon transplantacije (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati u pogledu efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati u pogledu efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija pacijenata s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda.

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel-Haenszel-ovom testu.

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BtzDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Btz.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BtzTDx, n=130] je upoređivana sa liječenjem talidomid+deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti u BtzTDx grupi primili su šest ciklusa od 4 nedjelje, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjeno dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8.i 11., nakon čega je uslijedio sedamnaestodnevni period bez lijeka od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen oralno u danima od 1. do 4. i danima od 8. do 11.) i talidomid (primijenjen oralno 50 mg na dan, u danima 1.-14., doza povećana na 100 mg u danima 15.-28., a nakon toga na 200 mg na dan).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata, odnosno 78 (61%) pacijenata u BtzTDx i TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u grupi BtzTDx je bila 57 godina, odnosno 56 godina u TDx grupi, 99% naspram 98% pacijenta bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BtzTDx grupi, 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedjelje, a medijana primljenih ciklusa liječenja je bila 6,0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama. Primarni parametari efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplantacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR uočena je u korist grupe sa bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija pacijenata uključenih u ispitivanje; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda;

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel Haenszel-ovom testu.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Btz.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenski) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivane su u 2 ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u odnosu na deksametazon (Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije, i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenata sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije, a u toku posljednje je bolest napredovala.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme do progresije bolesti, i dovela do značajnog produženja preživljavanja i značajno većeg stepena odgovora u poređenju s liječenjem deksametazonom (vidjeti Tabelu 14) i to kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat unaprijed planirane privremene analize, u grupi koja je primala deksametazon je liječenje zaustavljeno po preporuci radne grupe koja je pratila ispitivanja, i svim je pacijentima nakon toga ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijana trajanja praćenja preživjelih pacijenta iznosila je 8,3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno preživljavanje bilo je značajno duže, a procenat odgovora bio je značajno veći u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od starosti. Bez obzira na nivoe ß2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovor je procjenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata je bila 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od prosječnog preživljavanja od šest do devet mjeseci koje su predvidjeli konsultanti-klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenata, statusa delecije hromozoma 13, kao ni broja i vrste prethodnih liječenja. Pacijenti koji su prethodno primili 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili više od 7 terapijskih linija imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

a Populacija pacijenata s namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to treat).

b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001

c Populacija s terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođena za faktore stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA=nije primjenjivo, NE=nije procijenjeno

TTP-Vrijeme do progresije bolesti

CI=Interval pouzdanosti

Btz=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora

PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno sa bortezomibom. Prema planu ispitivanja, pacijenti su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je kod 74 pacijenata, koje je bilo moguće procjenjivati, primijenjen deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut potpuni odgovor, ili je poboljšan odgovor primjenom ove kombinacije [MR (11%) ili PR (7%)].

Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju neinferiornosti faze III, poređena je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene bortezomiba, u poređenju sa intravenskom primjenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili randomizovani u odnosu 2:1, kako bi primili bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 bilo subkutano ili intravenski, u 8 ciklusa.

Pacijenti kod kojih nije postignut optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom, nakon 4 ciklusa su primili deksametazon u dozi od 20 mg dnevno, na sam dan primjene i dan nakon primjene bortezomiba.

Pacijenti sa osnovnom perifernom neuropatijom stepena ≥ 2 ili sa brojem trombocita < 50 000/μl bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Ukupno je kod 218 pacijenata procjenjivan odgovor.

U ovom ispitivanju je postignut primarni ishod u smislu neinferiornost za stopu odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji, primijenjenog subkutano kao i intravenski, a ona je iznosila 42% u obije grupe. Dodatno, sekundarni odgovor i vremenski povezani događaji sa sekundarnim parametrom efikasnosti, pokazali su dosljedne rezultate za subkutanu i intravensku primjenu (Tabela 15).

Tabela 15: Sumirana analiza efikasnosti subkutane i intravenske primjene bortezomiba

a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u s.c grupi ostaje na najmanje 60% stopi odgovora u odnosu na i.v grupu

b 222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik je dobijao bortezomib kao terapiju

c Procjena odnosa rizika se bazira na Cox-ovom modelu prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prethodnih linija.

d Log rank test prilagođen prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prethodnih linija.

e Medijana trajanja praćenja je 11,8 mjeseci

Kombinovano liječenje bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama je sprovedeno kod 646 pacijenata i poredilo je bezbjednost i efikasnost terapije bortezomibom u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, u odnosu na monoterapiju bortezomibom, kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni i kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarni parametar efikasnosti bio je vrijeme do progresije (TTP), dok su sekundarni ishodi bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR+PR), koristeći kriterijume Evropske grupe za hematologiju i transplantaciju kostne srži (EBMT od engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana međuanaliza (zasnovana na 249 TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni prekid studije zbog nedostatka efikasnosti. Ova međuanaliza je pokazala redukciju TTP rizika za 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001) za pacijente koji su liječeni kombinacijom bortezomiba i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Srednja vrijednost TTP-a je iznosila 6,5 mjeseci u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, u odnosu sa 9,3 mjeseci u grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina. Ovi rezultati, iako nisu potpuno završeni, predstavljali su konačnu analizu definisanu planom ispitivanja.

Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon medijane praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dvije liječene grupe. Medijana OS bila je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za pacijente na monoterapiji bortezomibom, i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za pacijente na kombinovanom liječenju bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Kombinovano liječenje bortezomibom sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom i bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, sprovedena je statistička analiza uporednih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe u kojoj je primijenjen bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045), sa rezultatima dobijenim u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, iz drugih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), za istu indikaciju.

Analiza uporednih parova je statistička metoda u kojoj su pacijenti iz terapijske grupe (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti iz poredbene grupe (npr. bortezomib u monoterapiji) mogli da budu upoređivani uzimajući u obzir varijabilne faktore, pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimizuju efekti skrivenih promjenjivih faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (odnos izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (odnos hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (odnos hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II sa jednom grupom, MMY-2036 (RETRIEVE), sprovedeno je kako bi se utvrdile efikasnost i bezbjednost ponovljenog liječenja bortezomibom. 130 pacijenata (starijih od 18 godina) sa multiplim mijelomom koji su prethodno postigli barem parcijalan odgovor na terapijski režim koji je uključivao bortezomib, ponovo je dobilo istu terapiju nakon progresije tumora. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, inicirana je primjena bortezomiba u posljednjoj podnošljivoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/ m2 (n=37) primijenjenim 1., zatim 4., 8. i 11. dana na svake 3 nedjelje u maksimalno 8 terapijskih ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenta u 1. ciklusu, zatim kod dodatnih 11 pacijenata koji su deksametazon primili tokom ponovog liječenja bortezomibom.

Primarni parametar efikasnosti je predstavljao najbolji potvrđeni odgovor na ponovljenu terapiju, u skladu sa EBMT kriterijumima. Ukupni stepen najboljeg odgovora (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata iznosio je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Klinička efikasnost kod prethodno neliječenog limfoma mantle ćelija (MCL)

Kliničko ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje faze III koje je upoređivalo efikasnost i bezbjednost kombinovane primjene bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BtzR-CAP; n=243) u odnosu na rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, i prednizon (R-CHOP; n=244) kod odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (stepen II, III ili IV). Pacijenti u grupi BtzR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; u danima 1., 4., 8., 11., dani bez lijeka 12-21. dan), rituksimab u dozi od 375 mg/m2 i.v. 1. dana; ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i.v. 1. dana; doksorubicin u dozi od 50 mg/m2 i.v. 1. dana, i prednizon 100 mg/m2 peroralno od 1. do 5. dana tokom 21-dnevnog terapijskog ciklusa bortezomibom. Pacijentima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije na osnovu procjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri su uključivali vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval TFI), ukupan stepen odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stepen kompletnog odgovora (od engl. Complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje (od engl. overall survival, OS) i dužinu trajanja odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja generalno su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene grupe: medijana starosti pacijenata bila je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% pacijenata imalo je pozitivan aspirat kostne srži i/ili pozitivnu biopsiju kostne srži na limfom mantle ćelija, 54% pacijenata imalo je rezultat Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadijum IV bolesti. Trajanje liječenja (prosjek=17 nedjelja) i trajanje praćenja (prosjek=40 mjeseci) bili su uporedivi u obije liječene grupe. Prosječno 6 ciklusa primili su pacijenti u obije liječene grupe, a 14% ispitanika u BtzR-CAP grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obije grupe je okončala liječenje: 80% u BtzR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja LYM-3002

a Zasnovano na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena odnosa hazarda temelji se na Cox-ovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadijumu bolesti. Odnos hazarda < 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

c Zasnovano na Kaplan-Meier-ovim procjenama.

d Zasnovano na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijum bolesti.

e Koristi se Mantel-Haenszel-ova procjena zajedničkog odnosa izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Odnos vjerovatnoće (OR) > 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, kostnu srž i LDH.

g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijum bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC nezavisno od potvrde kostnom srži i LDH.

CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Odnos hazarda;

OR=Odnos vjerovatnoće; ITT=Populacija namijenjena za liječenje

Medijana preživljavanja bez progresije prema procjeni ispitivača iznosila je 30,7 mjeseci u BtzR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi (odnos rizika [HR]=0,51; p < 0,001). Zapaženo je statistički značajno poboljšanje (p < 0,001) u BtzR-CAP grupi u odnosu na R-CHOP grupu u vrijednosti parametra TTP (medijana 30,5 naspram 16,1 mjeseci), TNT (medijana 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijana 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mjesec u BtzR-CAP grupi u odnosu sa 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BtzR-CAP grupi (medijana 36,5 mjeseci u odnosu 15,1 mjeseci u R-CHOP grupi). Finalna analiza za OS je bila izvedena nakon medijane praćenja od 82 mjeseca. Medijana OS je bila 90,7 mjeseci za grupu BzR-CAP u poređenju sa 55,7 mjeseci za grupu R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Finalna primijećena razlika medijana u OS između dvije terapijske grupe je bila 35 mjeseci.

Pacijenti prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II da bi se utvrdila bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod pacijenata prethodno liječenih od amiloidoze lakih lanaca (AL). Nijesu primijećeni novi bezbjednosni pokazatelji tokom ispitivanja, a u suštini bortezomib nije doveo do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra).

U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) zabilježena je kod 49 procijenjenih pacijenata liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 na nedjelju i 1,3 mg/m2 dvaput nedjeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu mantle ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Grupe za dječiju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu hemioterapiju sa više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim bolestima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastni limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemoterapije sa više ljekova bilo je primijenjeno u 3 faze. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. fazi zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primijenjenim ljekovima u fazi 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. faze. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27), stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33), stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja iznosila je 73% (95% CI: 54, 85). Stepen kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja iznosila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na bezbjednost 140 pacijenata sa ALL ili LL; medijana starosti iznosila je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nijesu zabilježena nova bezbjedonosna pitanja kada je bortezomib bio dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemioterapiji za pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena su u većoj incidenci kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u odnosu na ispitivanje sa istorijskom kontrolom u kojem je osnovni režim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nijesu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stepenu povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabilježene više incidence za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalijemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), zatim hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u opsegu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.

Nakon intravenske bolus ili subkutane injekcije doze od 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj grupi, n=17 u subkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon ponovljenih doza (AUCtrajanja) bila je jednaka pri subkutanoj i intravenskoj primjeni. Cmax nakon subkutane primjene (20,4 ng/ml) bio je niži nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). Odnos geometrijske sredine AUCtrajanja bio je 0,99, a intervali pouzdanosti 90% bili su 80,18 - 122,80%.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u opsegu od 1659 l do 3294 l, nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Ti podaci upućuju da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Metabolizam

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija), koji nakon toga podliježu hidroksilaciji. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteazoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon ponovljenog doziranja kretalo se u rasponu od 40 do 193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u ispitivanju faze I, tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre pri dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo promjene vrijednosti dozno-prilagođenih AUC bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, srednje vrijednosti dozno-prilagođenih AUC bile su povećane za približno 60% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuju se niže početne doze lijeka i ove je pacijente potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, koji su prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) klasifikovani u sljedeće grupe: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Grupa pacijenata na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize takođe je uključena u ispitivanje (n=8). Pacijentima su primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta nedjeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-prilagođeni AUC i Cmax) bila je komparabilna unutar svih grupa (vidjeti dio 4.2).

Uzrast

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisirana nakon primjene intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do 16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba povećavao se s porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2, i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast, tjelesna težina i pol nijesu imali klinički značajna dejstva na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih.

Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniža ispitivana koncentracija, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) i in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti kod pacova i kunića pokazala su embriofetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za skotnu ženku, ali ne i direktnu embriofetalnu toksičnost pri dozama nižim od onih toksičnih po skotnu ženku. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali je urađena procjena reproduktivnih tkiva u opštim studijima toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na pacovima, zapaženi su degenerativni efekti kako na testisima tako i na jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao djelovati i na muški i na ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nijesu sprovedena.

U multicikličnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i limfatična tkiva, što se očitavalo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi djelimično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

Na osnovu ispitivanja na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbjednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih ljekova. Pored toga, u ispitivanjima na psima, zapažen je blagi porast korigovanog QT intervala.

manitol (E 421)

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

4 godine

Rekonstituisani rastvor

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora, kada je pripremljen kako je opisano u dijelu 6.6, iznosi 24 sata na 25°C (ako se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rekonstituisanog lijeka do njegove primjene odgovornost su korisnika.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.

Staklena bočica (staklo tip I) od 10 ml sa sivim brombutilnim čepom i sivim aluminijumskim zatvaračem sa crvenim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Bočica je omotana zaštitnim prozirnim omotačem i nalazi se u kutiji. Jedno pakovanje sadrži 1 bočicu za jednokratnu primjenu.

Generalna upozorenja

Lijek Bortezomib Pliva je citotoksični agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Pliva. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lijekom Bortezomib Pliva jer lijek ne sadrži konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Ljekovi Bortezomib Pliva 2,5 mg i 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjeni su za intravensku ili subkutanu primjenu, a lijek Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju samo za intravensku primjenu. Lijek Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti intratekalno.

Uputstvo za pripremu

Lijek Bortezomib Pliva mora pripremiti zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Jednu bočicu od 10 ml lijeka Bortezomib Pliva potrebno je rekonstituisati sa 3,5 ml 0,9 % rastvora natrijum hlorida za injekciju koncentracije 9 mg/ml, uz upotrebu šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan ml pripremljenog rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom pH vrijednošću od 4 do 7.

Prije primjene, potrebno je vizuelno provjeriti sadrži li pripremljeni rastvor čestice i da li je došlo do promjene boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisustvo čestica, pripremljeni rastvor se mora odbaciti.

Subkutana injekcija

Jednu bočicu od 10 ml Bortezomiba Pliva potrebno je rekonstituisati sa 1,4 ml 0,9 % rastvora natrijum hlorida za injekciju koncentracije 9 mg/ml uz upotrebu šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan ml pripremljenog rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom pH vrijednošću od 4 do 7.

Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrži li pripremljeni rastvor čestice i da li je došlo do promjene boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisustvo čestica, pripremljeni rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Lijek Bortezomib Pliva je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Svaki neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Važno: Bortezomib Pliva je citotoksičan agens. Stoga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio kontakt sa kožom.

ASEPTIČNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO PRIMJENJIVATI TOKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA LIJEKOM BORTEZOMIB PLIVA JER LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

1.1Priprema bočice od 3,5 mg: pažljivo dodajte 1,4 ml sterilnog 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (9 mg/ml) u bočicu koja sadrži Bortezomib Pliva prašak koristeći špric odgovarajuće veličine bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Koncentracija dobijenog rastvora će biti 2,5 mg/ml. Rastvor će biti bistar i bezbojan sa konačnim pH od 4 do 7. pH rastvora ne treba provjeravati.

1.2 Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrži li pripremljen rastvor čestice i da li je došlo do promjene boje. Ako se uoči promjena boje ili prisustvo čestica, rastvor je potrebno baciti. Budite sigurni da primjenjujete ispravnu dozu za subkutani put primjene (2,5 mg/ml).

1.3Pripremljen rastvor ne sadrži konzervanse i treba ga primijeniti odmah nakon pripreme. Međutim, dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora kada je pripremljen na gore opisan način je 24 sata na 25°C, ako se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Ukupno vrijeme čuvanja pripremljenog lijeka, prije primjene, ne smije preći 24 sata. Ako se rastvor ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do njegove primjene odgovornost su korisnika.

Pripremljen rastvor lijeka nije neophodno zaštititi od svjetlosti.

• Nakon što se prašak rastvori, povucite odgovarajuću količinu pripremljenog rastvora prema dozi izračunatoj na osnovi površine tijela pacijenta.
• Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u špricu prije primjene (provjerite da li je špric označen kao špric za subkutanu primjenu).
• Primijenite injekciju subkutano, pod uglom od 45-90°.
• Pripremljen rastvor primjenjuje se subkutano u butinu (desno ili lijevo) ili abdomen (na desnoj ili lijevoj strani).
• Mjesta primjene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.
• Ako se nakon subkutane injekcije Bortezomiba Pliva na mjestu primjene pojave lokalne reakcije, može se primijeniti ili rastvor Bortezomiba Pliva slabije koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) subkutano ili se preporučuje prelazak na intravensku injekciju.

Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju JE ZA SUBKUTANU ILI INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte primjenjivati drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

Lijek Bortezomib Pliva je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Svaki neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Kao i svi ljekovi i lijek Bortezomib Pliva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako Bortezomib Pliva primate za multipli mijelom ili limfom mantle ćelija, odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• grčenje mišića, slabost mišića
• konfuzija, gubitak vida ili smetnje vida, sljepilo, napadi, glavobolje
• nedostatak daha, oticanje stopala ili promjene u broju otkucaja srca, visok krvni pritisak, umor, nesvjesticu
• kašalj i poteškoće s disanjem ili stezanje u grudnom košu.

Liječenje Bortezomibom Pliva vrlo često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica (trombocita). Stoga ćete prije i za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Pliva morati ići na redovne kontrole krvi radi redovne provjere broja krvnih zrnaca. Može doći do smanjenja broja:

• krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavljivanju modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda (npr. krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri)
• crvenih krvnih zrnaca, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su umor i blijedu kožu
• bijelih krvnih zrnaca, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnima gripu.

Ako Bortezomib Pliva primate za liječenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• osjetljivost, utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca
• smanjenje broja crvenih i/ili bijelih krvnih zrnaca (vidjeti raniji tekst)
• groznica
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• zatvor s nadutošću ili bez nje (može biti težak)
• proliv: u tom slučaju, važno je piti više vode nego inače. Ljekar će Vam možda dati još neki lijek za kontrolu proliva
• umor, osjećaj slabosti
• bol u mišićima, bol u kostima.

Česta neželjena dejstva: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

• nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice
• visoki krvni pritisak
• smanjena funkcija bubrega
• glavobolja
• opšti osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti
• drhtanje
• infekcije, uključujući upalu pluća, infekcije respiratornog sistema, bronhitis, gljivične infekcije, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu
• herpes zoster (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)
• bolovi u grudnom košu, nedostatak daha pri tjelesnom naporu
• različite vrste osipa
• svrab kože, kvržice na koži ili suha koža
• crvenjenje lica ili popucale sitne kapilare
• crvenilo kože
• dehidracija
• gorušica, nadutost, podrigivanje, gasovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca
• promijenjena funkcija jetre
• rane u ustima ili na usnama, suha usta, čirevi u ustima ili bol u grlu
• gubitak tjelesne težine, gubitak čula ukusa
• grčevi u mišićima, mišićni grč, mišićna slabost, bol u ekstremitetima
• zamućen vid
• infekcija spoljašnjeg sloja oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
• krvarenje iz nosa
• poremećaji ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene mentalnog stanja, dezorjentisanost
• oticanje tijela, uključujući područje oko očiju i druge dijelove tijela.

Povremena neželjena dejstva: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

• zatajenje srca, srčani udar, bol u grudnom košu, nelagoda u grudnom košu, ubrzan ili usporen srčani ritam
• zatajenje bubrega
• upala vena, krvni ugrušci u venama i plućima
• problemi sa zgrušnjavanjem krvi
• oslabljena cirkulacija
• upala srčane maramice ili tečnosti oko srca
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije virusom herpesa, infekcija uha i celulitis
• krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, vagine
• cerebrovaskularni poremećaji
• paraliza, napadi, padovi, poremećaji pokreta, poremećen, promijenjen ili smanjeno čulo (dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića
• artritis, uključujući upalu zglobova na prstima, nožnim prstima i vilice
• poremećaji koji djeluju na pluća i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kiseonika u tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak daha, nedostatak daha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, otežano ili prestaje, piskanje
• štucanje, poremećaj govora
• pojačana ili smanjena proizvodnja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/proteine u mokraći, zadržavanje tečnosti
• promijenjene nivoe svijesti, konfuzija, oštećenje ili gubitak pamćenja
• preosjetljivost
• nagluvost, gluvoća ili zvonjenje u ušima, nelagoda u uhu
• poremećaj hormona koji može uticati na apsorpciju soli i vode
• prekomjerna aktivnost štitne žlijezde
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina
• nadražene ili upaljene oči, pretjerano vlaženje očiju, bol u oku, suve oči, infekcije oka, kvržica na kapku (halacion), crveni i otečeni kapci, iscjedak iz očiju, poremećaj vida, krvarenje oka
• oticanje limfnih žlijezda
• ukočenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• alergijske reakcije
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije
• bol u ustima
• infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani s bolovima ili krvarenjem, slabom pokretljivošću crijeva (uključujući začepljenje), nelagodom u trbuhu ili jednjaku, otežanim gutanjem, povraćanjem krvi
• kožne infekcije
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcija zuba
• upala gušterače, opstrukcija žučnog kanala
• bol u predjelu genitalija, poteškoće s postizanjem erekcije
• povećanje težine
• žeđ
• hepatitis
• poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan s uređajem kojim se daje injekcija
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži
• nastanak modrica, padovi i povrede
• upala ili krvarenje krvnih sudova koja se može javiti u obliku malih crvenih ili ljubičastih tačkica (obično na nogama), odnosno mrlja u obliku modrica pod kožom ili tkivom
• benigne ciste
• teško reverzibilno stanje mozga koje uključuje napade, visok krvni pritisak, glavobolje, umor, konfuziju, slijepilo ili druge probleme s vidom.

Rijetka neželjena dejstva: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

• tegobe sa srcem uključujući srčani udar, angina
• crvenilo uz osjećaj vrućine
• promjena boje vena
• upala nerava
• tegobe s uhom, krvarenje iz uha
• smanjena aktivnost štitne žlijezde
• Budd–Chiarijev sindrom (klinički simptomi uzrokovani blokadom jetrenih vena)
• promjene funkcije ili abnormalna funkcija crijeva
• krvarenje u mozgu
• žućkasta boja očiju i kože (žutica)
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) čiji znakovi mogu uključiti otežano disanje, bol ili stezanje u grudnom košu i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, teški oblik svraba kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaj dojki
• puknuće vagine
• oticanje u predelu genitalija
• netolerancija na konzumaciju alkohola
• opadanje ili gubitak tjelesne mase
• pojačan apetit
• fistula
• izliv u zglobovima
• ciste na ovojnici zglobova (sinovijalne ciste)
• prelomi
• kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija
• oticanje jetre, krvarenje iz jetre
• karcinom bubrega
• stanje kože kao kod psorijaze
• karcinom kože
• blijeda koža
• povećanje krvnih pločica ili plazma ćelija (vrsta bijelih krvnih zrnaca) u krvi
• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• abnormalna reakcija na transfuziju krvi
• djelomičan ili potpuni gubitak vida
• smanjena seksualna želja
• slinjenje
• izpupčenje očih jabučica
• preosjetljivost na svijetlo
• brzo disanje
• rektalni bol
• žučni kamenčići
• kila
• povrede
• krhki ili slabi nokti
• nenormalno nakupljanje proteina u vitalnim organima
• koma
• čirevi na crijevima
• zatajenje više organa
• smrt
• ozbiljna upala nerava, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće s disanjem (Guillain-Barréov sindrom).

Ako Bortezomib Pliva primate zajedno s drugim lijekovima za liječenje limfoma mantle ćelija mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva navedena ispod:

Veoma česta neželjena dejstva: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• upala pluća
• gubitak apetita
• osjetljivost, utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava
• mučnina i povraćanje
• proliv
• čirevi u ustima
• zatvor
• bol u mišićima, bol u kostima
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• umor, osjećaj slabosti
• groznica.

Česta neželjena dejstva: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

• herpes zoster (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)
• infekcije virusom herpesa
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije respiratornog sistema, bronhitis, iskašljavanje sluzi, bolest nalik gripu
• gljivične infekcije
• preosjetljivost (alergijska reakcija)
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina
• zadržavanje tečnosti
• poteškoće ili problemi sa spavanjem
• gubitak svijesti
• promijenjen nivo svijesti, konfuzija
• gubitak svjesti
• ubrzani otkucaji srca, visoki krvni pritisak, znojenje,
• poremećaj vida, zamagljen vid
• zatajenje srca, srčani udar, bol u grudnom košu, nelagoda u grudnom košu, ubrzan ili usporen puls
• visoki ili niski krvni pritisak
• nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice
• nedostatak daha pri tjelesnom naporu
• kašalj
• štucanje
• zvonjava u ušima, nelagoda u uhu
• krvarenje iz crijeva ili iz želuca
• gorušica
• bol u želucu, nadutost
• otežano gutanje
• infekcija ili upala želuca i crijeva
• bol u želucu
• rane na ustima ili na usnama, bol u grlu
• promijenjena funkcija jetre
• svrab kože
• crvenilo kože
• osip
• grčevi mišića
• infekcija mokraćnih puteva
• bol u ekstremitetima
• oticanje tijela, uključujući oči i druge dijelove tijela
• drhtanje
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije
• opšti osjećaj bolesti
• gubitak težine
• povećanje težine.

Povremena neželjena dejstva: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

• hepatitis
• znakovi teške alergijske reakcije (anafilaktička reakcija) koji mogu uključiti otežano disanje, bol ili stezanje u grudnom košu i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, teški oblik svraba kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i /ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića
• vrtoglavica
• nagluvost, gluvoća
• poremećaji koji djeluju na pluća, i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kiseonika Vašem tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak daha, nedostatak daha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, piskanje
• krvni ugrušci u plućima
• žućkasta boja očiju i kože (žutica)
• kvržica na kapku (halacion), crveni i otečeni kapci

Rijetka neželjena dejstva: mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba

• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici i kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata na 25°C (ako se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rekonstituisanog lijeka do njegove primjene odgovornost su korisnika.

Lijek Bortezomib Pliva namijenjen je samo za jednokratnu primjenu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Bortezomib Pliva

• Aktivna supstanca je bortezomib. Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola).
• Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Priprema za intravensku primjenu:

Nakon rekonstitucije sa 3,5 ml 0,9 % rastvora natrijum hlorida za injekciju, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Priprema za subkutanu primjenu:

Nakon rekonstitucije sa 1,4 ml 0,9 % rastvora natrijum hlorida za injekciju, 1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lijek Bortezomib Pliva i sadržaj pakovanja

Bortezomib Pliva prašak za rastvor za injekciju je bijeli do gotovo bijeli kolač ili prašak.

Staklena bočica (staklo tip I) od 10 ml sa sivim brombutilnim čepom i sivim aluminijumskim zatvaračem sa crvenim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Bočica je omotana zaštitnim prozirnim omotačem i nalazi se u kutiji. Jedno pakovanje sadrži 1 bočicu za jednokratnu primjenu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd., Sector 1, Bukurešt,

Rumunija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2449 – 4452 od 25.06.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima: