TRIOMA® 2.5mg/ml rastvor za injekciju

Bortezomib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završilibarem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila odgovarajuća.

Bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, je indikovan za lečenje odraslih pacijenata, sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju uslove za primenu velikih doza hemioterapijeuz transplanataciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u velikimdozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje bortezomibom se mora započeti pod nadzorom lekara specijaliste iskusnog u lečenju pacijenata sa kancerom, a bortezomib može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapijskih lekova. Bortezomib mora rekonstituisatizdravstveniradnik(videti odeljak 6.6).

Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom i nakon razblaživanja, takođe intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno, tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti, nakon potvrđenog kompletnog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnost ne povuku ili ukoliko se ponovo pojave pri najnižoj dozi, mora se razmotritiprekid terapije bortezomibom, osimako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

Težina neuropatije

Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezija) bez bola ili gubitka funkcija.

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi: ograničene aktivnosti svakodnevnogživota (ADL od engl. Activities of Daily Living**)).

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi: ograničavaju aktivnosti samostalne nege u svakodnevnom životu***).

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice; indikovana je hitna intervencija) i/ili teška neuropatija autonomnog nervnog sistema.

Prilagođavanje doziranja

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Smanjiti dozu bortezomiba na 1,0 mg/m2 ili

promeniti terapijski režim davanja bortezomiba na 1,3 mg/m2 jednom nedeljno.

Prekinuti terapiju bortezomibom dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, ponovo započeti terapiju bortezomibom i

smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 jednom nedeljno.

Prekinuti terapiju bortezomibom.

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Aktivnosti svakodnevnog života ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja, i intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve

nedelje 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapije ciklusa bortezomiba kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanomili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana terapijskogciklusa lekom bortezomib.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod Monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib, 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1, 8, 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1, 2, 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2:Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)

Nedelja 1 2 3 4 5 6

B (1,3 mg/m2) M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

Dan -- -- Dan Dan 1 4 8

Dan Dan Dan Dan --1 2 3 4

Dan pauza Dan Dan Dan 11 22 25 29 -- pauza -- -- --

Dan pauza 32

-- pauza

Bortezomib primenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)

Nedelja

B (1,3 mg/m2)

1

Dan -- --

1

2

-- Dan

8

3 4

pauza Dan 22

5 6

Dan pauza 29

M (9 Dan mg/m2) 1 P (60

mg/m2)

Dan Dan Dan -- pauza -- -- pauza 2 3 4

B = Bortezomib; M = Melfalan, P= Prednizon.

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L. Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Tabela 3:Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Toksičnost Prilagođavanje ili odlaganje doziranja

Hematološka toksičnost tokom ciklusa

Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija stepena 4 ili trombocitopenija ili trombocitopenija sa krvarenjem

Ukoliko je broj trombocita ≤30 x109/L

ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤0,75 x 109/L na dan primene leka bortezomib (izuzev1. dana)

Ako se prekine primena nekoliko doza leka bortezomib u jednom ciklusu (≥ 3 doze u toku dvonedeljne primene ili ≥ 2 doze u toku jednonedeljne primene)

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.

Terapiju bortezomibom treba obustaviti.

Dozu bortezomiba treba smanjiti za 1 dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti Terapiju bortezomibom treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija bortezomibom može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozninivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primenom bortezomiba, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sadeksametazonom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja, i intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve

nedelje 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba. Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15.do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa barem parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

B + Dx

Nedelja

B(1,3mg/m2)

Dx 40 mg

B+Dx+T

Nedelja B(1,3 mg/m2) T 50 mg

T 100 mg a D x 40 mg

B(1,3 mg/m2) T 200 mga Dx 40 mg

1

Dan 1, 4

Dan 1, 2, 3, 4

1

Dan 1, 4 Dnevno

-

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 1, 4 Dnevno

Dan 1, 2, 3, 4

Ciklusi 1 do 4

2 3

Dan 8, 11 Pauza

Dan 8,9,10,11 -

Ciklus 1

2 3 4 Dan 8, 11 Pauza Pauza

Dnevno - -

- Dnevno Dnevno Dan 8, 9, 10, 11 - -Ciklus 2 do 4 b

Dan 8, 11 Pauza Pauza Dnevno Dnevno Dnevno

Dan 8, 9, 10, 11 - -

B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid.

a Doza talidomida se povećava na 100mg od 3.nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50mg podnosi, a na 200mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100mg podnosi.

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do6 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti smernice za doziranje opisane u delu Monoterapija. Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana, nakon čega sledi "period odmora", bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju

da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka bortezomib. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1, 2, 3, 4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom Pre početka novog ciklusa:

Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;

Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;

Hemoglobin ≥ 8 g/dL;

Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim

limfomom Toksičnost

Hematološka toksičnost

neutropenija ≥ stepena 3 sa groznicom, neutropenija ≥ stepena 4 koja traje duže od 7 dana, broj trombocita < 10000 ćelija/mikrolitru

Prilagođavanje ili odlaganje doziranja

Terapiju bortezomibom treba obustaviti do 2 nedelje dok se pacijentu ne dostigne apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 750 ćelija/mikrolitru i

broj trombocita od ≥ 25000 ćelija/mikrolitru.

Ako se nakon obustave terapije lekom bortezomib toksičnost ne povuče, kako je gore definisano, primena bortezomiba semora potpuno obustaviti.

Ako se toksičnost povuče, tj. pacijent ima

Ako je broj trombocita < 25000 ćelija/mikrolitru ili apsolutni broj neutrofila < 750 ćelija/mikrolitru u danu kada treba da se primeni bortezomib (osim 1. dana svakog ciklusa)

Nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3 za koje se smatra da su povezane sa lekom bortezomib

apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita ≥ 25000 ćelija/mikrolitru, terapija bortezomibom se može ponovo započeti dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).

Terapiju bortezomibom treba obustaviti.

Terapiju bortezomibom treba obustaviti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do stepena 2 ili manjeg. Nakon toga, bortezomib se može

ponovo uvesti u dozi smanjenoj za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primenom

bortezomiba, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli1.

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u velikim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa manjom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek bortezomib kod pacijenata sa oštećenjem funkcije

jetre

Stepen oštećenja funkcije jetre*

Blago

Umereno

Teško

Nivo bilirubina

≤ 1,0x ULN >1,0x–1,5x ULN >1,5x–3 xULN

>3 x ULN

Koncentracije SGOT (AST)

> ULN

Bilo koje vrednosti Bilo koje vrednosti

Bilo koje vrednosti

Prilagođavanje početne doze

Nema Nema

Smanjiti dozu bortezomiba na 0,7 mg/m2 tokom prvog ciklusa. Razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju.

Skraćenice:

SGOT –serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST –aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of of the normal range)

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcijejetre (blago, umereno, teško).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim

oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, bortezomib treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Trioma, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju je dostupan za supkutanu i nakon razblaživanja, za intravensku primenu.

Lek Trioma ne bi trebalo primenjivati na drugi način. Intratekalna administracija je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se prvo razblažuje do 1 mg/mL (videti odeljak 6.6) i nakon razblaživanja se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9 %) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka bortezomib.

Supkutana injekcija

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju primenjuje se supkutanou butinu (desno ili levo) ili abdomen (sa desne ili leve strane). Rastvor treba injicirati supkutano, pod uglom od 45-90°. Mesto primene injekcije treba menjati tokom svake uzastopne injekcije.

Ako se nakon supkutane injekcije bortezomiba pojave reakcije na mestu primene, supkutanose može primeniti rastvor bortezomiba manje koncentracije (1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek bortezomib daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, moraju se konsultovati Sažeci karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeritina testiranje na trudnoću i mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Prijavljeni su smrtni ishodi prilikom nesmotrene intratekalne primene bortezomiba. Bortezomib rastvor za injekciju primenjuje seintravenski ili supkutano. Lek Trioma se ne sme primeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom lečenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8). Zbog toga pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL) koji su lečeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniža izmerena srednja vrednost broja trombocita bila je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75 000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25 000/mikrolitru tokom studije, uključujući njih 14% sa <10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75 000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj grupi koja je lečena bortezomibom (BoR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije lečena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obe grupe su imale sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BoR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i višeg za događaje krvarenja (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; RCHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BoR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba proveriti pre svake doze leka Trioma. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi < 25 000/mikrolitru, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita ≤30 000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.

Za vreme lečenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL primećena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se leče bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan+prednizon (14% prema 4%). Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa lekom bortezomibom, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, pre početka lečenja uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i laboratorijske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Bili su zabeleženi veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću prijavljeni su kod pacijenata lečenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od primene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako se dijagnostikuje PML, lečenje bortezomibom treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da li imaju simptome neuropatije kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III kliničke studije koja je poredila bortezomib primljen intravenski i supkutano, incidenca događaja periferne neuropatijestepena ≥ 2 je bila 24% u grupi pacijenata koja je primala leksupkutano i 41% za grupu pacijenata koja je primala lek intravenski (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je primila supkutane injekcije, u poređenju sa 16% u grupi koja je primila intravenozne injekcije (p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa bortezomibom primljenim intravenski je bila manja u ranijim ispitivanjima kada je bortezomib primljen intravenski nego u kliničkoj studiji MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu, a po potrebi im treba promeniti dozu ili režim primene bortezomiba u supkutanu primenu (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom treba razmotriti kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (npr. talidomid), takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška konstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Konvulzije

Konvulzije su bile povremeno prijavljene kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak konvulzije.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene reakcijesu blage do umerene prirode i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primenjen intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može

uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenata ili primenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a simptomi bolesti se mogu manifestovati epileptičnim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, stanjem konfuzije, slepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Poželjno je po mogućnosti dodatnim radiografisanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI) potvrditi dijagnozu. Kod pacijenata kod kojih serazvije PRES, mora se prekinuti primena bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG ispitivanja

U kliničkim studijama zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.

Plućnebolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućihpromena na plućima nakon lečenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju pacijenata, i lečiti ih na odgovarajući način. Pre nastavka terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od ukupno dvoje) koji su dobijali visoku dozu citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelocitne leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku u ranim fazama terapije,i studija je bila prekinuta. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primenom velikih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti(videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bortezomib se metaboliše pod dejstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom funkcijom jetre. Kod ovih pacijenata treba smanjiti dozu leka Trioma i pažljivo pratitieventualnoispoljavanjetoksičnih efekata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i druge lekove. Ostale prijavljene hepatične reakcije uključuju povećanje vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan lek i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremeneprimene drugihlekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4, treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis su retko zabeležene. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Lek Trioma sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno esencijalnog “slobodnog natrijuma”.

Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da spori metabolički fenotip CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski). Rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima sa 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola, snažnog inhibitora CYP2C19 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski). Rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima sa 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski) i pokazano je da dolazi do prosečnog smanjenja vrednosti PIK bortezomiba za 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primena leka bortezomib sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom i kantarionom, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima sa 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala efekat melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile povremeno i često zabeležene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata koji su na terapiji oralnim antidijabeticima i koji primaju bortezomib, trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca posle terapije bortezomibom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvećim podnošljivim dozama po ženku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Bortezomib se ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva lečenje ovim lekom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.

Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa primene efikasnih metoda kontracepcije za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. S obzirom na to da postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, ženama se savetuje da ne doje dok su na terapijibortezomibom.

Plodnost

Nisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Bortezomib može veoma često izazvati zamor, često vrtoglavicu, povremeno sinkopu i često ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid. Zbog toga pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama (videti odeljak 4.8) i treba im savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako osete ove simptome.

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija Mutipli mijelom

U Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da postoji barem moguća iliverovatna uzročno-posledična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili lečeni bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2.

Ukupno, bortezomib je primenjen za lečenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljena upotrebom verzije 14.1 MedDRA-e. U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa muliplim mijelomom lečenih bortezomibom u kliničkim studijama, i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikacije

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Neoplazme- benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Incidenca Često

Povremeno

Retko

Retko

Veoma često

Često

Povremeno

Retko

Neželjena reakcija

herpes zoster (uključujući diseminovani i oftalmički oblik),

pneumonija*, herpes simpleks*, gljivična infekcija* infekcije*,

bakterijske infekcije*, virusne infekcije*,

sepsa (uključujući septični šok)*, bronhopneumonija,

herpes virus infekcija*, herpetični meningoencefalitis#,

bakterijemija (uključujući stafilokoknu), hordeolum (čmičak),

influenca, celulitis,

infekcija povezana sa kateterom, infekcija kože*,

infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*

meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barr virusom, genitalni herpes,

tonzilitis, mastoiditis,

sindrom umora nakon virusa maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih ćelija, tkivna masa,

mycosis fungoides, benigna neoplazma* trombocitopenija*, neutropenija*, anemija* leukopenija*, limfopenija* pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija#

diseminovana intravaskularna koagulacija,

trombocitoza*,

sindrom hiperviskoznosti,

nespecifični poremećaj trombocita NDN, trombocitna mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, nespecifični poremećaj krviNDN, hemoragijska dijateza,

limfocitna infiltracija,

Poremećaji imunskog sistema

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno

Retko

Povremeno

Retko Veoma često Često

Povremeno

Retko

Često

Povremeno

angioedem#, preosetljivost* anafilaktički šok, amiloidoza,

reakcija preosetljivosti posredovana imunskim kompleksima tip III

Kušingov sindrom*, Hipertireoidizam*,

neadekvatna sekrecija antidiuretičnog hormona hipotireoidizam

smanjen apetit dehidratacija, hipokalemija*,

hiponatremija*,

abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hipokalcemija*,

poremećaj vrednosti enzima* sindrom lize tumora, zaustavljanje rasta*, hipomagnezemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*,

poremećene vrednosti mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*,

retencija tečnosti, hipermagnezemija*, acidoza,

disbalans elektrolita*, nakupljanje tečnosti, hipohloremija*, hipovolemija, hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaji,

nedostatak vitamina B kompleksa, nedostatak vitamina B12,

giht,

povećan apetit, netolerancija na alkohol poremećaji raspoloženja*, anksioznost*,

poremećaji spavanja* mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotični poremećaj*, stanje konfuzije*,

Poremećajinervnog sistema

Poremećajioka

Retko

Veoma često

Često

Povremeno

Retko

Često

uznemirenost suicidalne ideacije*,

poremećaj prilagođavanja, delirijum,

smanjen libido neuropatije*,

periferna senzorna neuropatija*, dizestezija*

neuralgija*

motorna neuropatija*,

gubitak svesti (uključujući sinkopu), vrtoglavica*,

poremećaj čula ukusa*, letargija,

glavobolja* tremor,

periferna senzorno-motorna neuropatija, diskinezija*,

poremećaji cerebelarne koordinacije i poremećaji ravnoteže*,

gubitak pamćenja (ne uključujućidemenciju)*, encefalopatija*,

sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije#, neurotoksičnost,

epileptični napadi*, postherpetična neuralgija, poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena,

ishijalgija, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija

cerebralna hemoragija*,

intrakranijalna hemoragija (uključujući subarahnoidalnu)*,

edem mozga,

tranzitorni ishemijski atak, koma,

disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija,

kranijalna paraliza*, paraliza*,

pareza*, presinkopa,

sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaj, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine,

nespecifični kognitivni poremećajNDN, motorna disfunkcija,

nespecifični poremećaj nervnog sistema NDN, radikulitis,

balavljenje, hipotonija otok oka*,

Poremećajiuha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Povremeno

Retko

Često Povremeno

Retko

Povremeno

Retko

Često

poremećaj vida*, konjunktivitis* krvarenje u oku*, infekcija očnog kapka*, halacion #,

blefaritis#, zapaljenje oka*, diplopija, suveoči*, iritacija oka*, bol u oku,

pojačano suzenje, sekrecija iz oka,

kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis,

skotom,

nespecifični poremećaj oka (uključujući očni kapak),

stečeni dakrioadenitis (zapaljenje očnih žlezda), fotofobija,

fotopsija,

optička neuropatija#,

različiti stepeni oštećenja vida (do pojave slepila)* vertigo*

disakuzija (uključujući tinitus)*,

oštećenje sluha (do pojave gluvoće, uključujući i gluvoću),

nelagodnost u uhu*

krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis,

nespecifični poremećaj uha NDN tamponada srca#, kardiopulmonarni zastoj*,

fibrilacija srca (uključujući atrijalnu),

srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desne komore)*,

aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris,

perikarditis (uključujući perikardijalni izliv)*, kardiomiopatija*,

ventrikularna disfunkcija*, bradikardija

atrijalni flater, infarkt miokarda*,

atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni šok),

torsade de pointes, nestabilna angina,

poremećaji srčanih zalistaka*, insuficijencija koronarnih arterija, sinusni arest

hipotenzija*,

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

ortostatska hipotenzija, hipertenzija* cerebrovaskularni događaj#, duboka venska tromboza*, hemoragija*,

tromboflebitis (uključujući površinski), cirkulatorni kolaps (uključujući hipovolemijski šok),

flebitis,

nalet crvenila*,

hematomi (uključujući perirenalne)*, slaba periferna cirkulacija*, vaskulitis,

hiperemija (uključujući okularnu)*

periferna embolija, limfedem,

bledilo, eritromelalgija, vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija dispneja*,

epistaksa,

infekcija gornjih/donjih puteva respiratornog trakta*

kašalj*

plućna embolija, pleuralna efuzija,

edem pluća (uključujući akutni), plućna alveolarna hemoragija#, bronhospazam,

hronična opstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*,

kongestija respiratornog trakta*, hipoksija,

pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija,

zviždanje u grudima

respiratorna insuficijencija,

akutni respiratorni distres sindrom, apneja,

pneumotoraks, atelektaza,

plućna hipertenzija, hemoptizija, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja,

plućna fibroza, bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*,

intersticijalna bolest pluća, infiltracija pluća,

Gastrointestinalni poremećaji Veoma često

Često

Povremeno

Retko

stezanje u grlu, suvo grlo,

povećana sekrecija iz gornijh disajnih puteva, iritacija grla,

sindrom gornjih respiratornih puteva koji je uzrok kašlja

simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*,

konstipacija

gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*,

dispepsija, stomatitis*,

abdominalna distenzija, orofaringealni bol*,

abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni bol i bol u slezini)*,

poremećaji na nivou usne duplje*, flatulencija

pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza,

oticanje usana*,

gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog creva,ileus)*,

nelagodnost u stomaku, ulceracije u ustima*, enteritis*,

gastritis*,

gingivalno krvarenje, gastroezofagealnirefluks *,

kolitis (uključujući kolitis izazvan Clostridium difficile)*,

ishemijski kolitis*, gastrointestinalna inflamacija*, disfagija,

sindrom iritabilnog kolona,

nespecifični gastrointestinalni poremećajNDN, obložen jezik,

poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj pljuvačnih žlezda*

akutni pankreatitis, peritonitis*,

edem jezika*, ascites, ezofagitis,

heilitis (zapaljenje usana),

fekalna inkontinencija (nemogućnost kontrolisanja stolice),

atonija analnog sfinktera, fekalom*,

gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija,

megakolon, sekret iz rektuma,

orofaringealni plikovi*, bolovi u predelu usana, periodontitis,

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećajikože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog, sistema i vezivnog tkiva

Često Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

Veoma često Često

analna fisura,

promene uobičajenog rada creva, proktalgija,

abnormalni feces

poremećaj vrednosti enzima jetre* hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre), hepatitis*,

holestaza insuficijencija jetre, hepatomegalija,

Budd-Chiari sindrom, citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre,

holelitijaza

osip*, pruritus*, eritem, suva koža

multiformni eritem, urtikarija,

akutna febrilna neutrofilna dermatoza, toksična erupcija kože,

toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnson-ov sindrom#, dermatitis*,

poremećaj na nivou dlake*, petehijalna krvarenja, ekhimoza,

lezije kože, purpura,

izraslina na koži*, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus#, akne*,

plikovi*,

poremećaj pigmentacije*

reakcije na koži,

Jessner-ova limfocitna infiltracija,

Sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije (sindrom šaka stopalo),

supkutano (potkožno) krvarenje, Livedo reticularis,

induracija kože, papule,

reakcija fotosenzitivnosti, seboreja,

hladno preznojavanje,

nespecifični poremećaj kožeNDN, eritroza,

kožni ulceri (čirevi), poremećaj noktiju mišićno-koštani bol* spazmi mišića*,

bol u ekstremitetima, slabost mišića

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno

Retko

Često Povremeno

Retko Povremeno

Retko

Retko

Veoma često

Često

Povremeno

mišićni trzaji, oticanje zglobova, artritis*,

ukočenost zglobova, miopatije*,

osećaj težine

rabdomioliza,

sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula,

tečnost u zglobovima, bol u vilici, poremećaj kostiju,

infekcije i zapaljenja mišićno-koštanog i vezivnog tkiva*,

sinovijalna cista

oštećenje funkcije bubrega* akutna bubrežna isuficijencija,

hronična bubrežna insuficijencija*,

infekcija urinarnog trakta*,

znaci i simptomi poremećaja urinarnog trakta*, hematurija*,

urinarna retencija, poremećaj mokrenja*, proteinurija, azotemija,

oligurija*, polakiurija

iritacija mokraćne bešike

vaginalno krvarenje,

bol u predelu genitalija*, erektilna disfunkcija poremećaj testisa*, zapaljenje prostate, poremećaj dojki kod žena, osetljivost epididimisa, epididimitis,

pelvični bol, vulvalna ulceracija

aplazija,

gastrointestinalne malformacije, ihtioza

pireksija*, zamor, astenija

edemi (uključujući periferne),

drhtavica, bol*, malaksalost*

pogoršanje opšteg fizičkog stanja*, edem lica*,

reakcije na mestu primene*, poremećaj sluzokože*,

bol u grudima, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*,

Ispitivanja

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Hirurške i medicinske procedure

Retko

Često Povremeno

Retko

Povremeno Retko

Retko

komplikacije povezane sa kateterom*, promene u osećaju žeđi*,

nelagodnost u grudima,

osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene*

smrt (uključujući iznenadnu), multiorganska insuficijencija*, krvarenje na mestu primene*,

hernija (uključujući hijatus herniju)*, poremećaj zarastanja,

inflamacija,

flebitis na mestu primene*, osetljivost na dodir,

ulkus, iritabilnost,

nekardijalni bol u grudima, bol na mestu katetera, osećaj stranog tela smanjenje telesne mase hiperbilirubinemija*,

poremećajvrednosti proteina*, povećanje telesne mase,

poremećene vrednosti laboratorijskihanaliza krvi*, povećana vrednost C-reaktivnogproteina poremećaj vrednosti gasova u krvi*,

poremećaj EKG-a (uključujući produženje QT intervala)*,

poremećajINR*,

smanjene vrednosti pH želuca, povećana agregacija trombocita, povećantroponin I, identifikacija virusa i serologija*,

poremećene vrednosti laboratorijskih analiza urina*

pad, kontuzija

reakcije na transfuziju, frakture*,

rigor*, povreda lica,

povreda zgloba, opekotine*, laceracija, proceduralni bol, povrede zračenjem*

aktivacija makrofaga

NDN=nije drugačije naznačeno

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i. #Postmarketinška neželjena reakcija, nevezano od indikacije.

Mantle ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma -MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obe

terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlake.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljena upotrebom verzije 16 MedDRA-e.

Tabela 8. Neželjene reakcije kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni BR-CAP

Klase sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećajiimunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Incidenca Veoma često Često

Povremeno

Veoma često

Povremeno Često Povremeno Veoma često Često

Povremeno Često Veoma često

Često

Neželjena reakcija pneumonija*

sepsa (uključujući septički šok)*,

herpes zoster (uključujući diseminovani i oftalmički),

herpes virus infekcija*, bakterijske infekcije*,

infekcija gornjih/donjih delova respiratornog trakta*,

gljivična infekcija*, herpes simpleks* hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija*

limfopenija* pancitopenija* preosetljivost*

anafilaktička reakcija smanjen apetit

hipokalemija*,

abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hiponatremija*,

dijabetes melitus*, retencija tečnosti

sindrom lize tumora poremećaji spavanja*

periferna senzorna neuropatija*, disestezija*

neuralgija* neuropatije*,

motorna neuropatija*,

gubitak svesti (uključujući sinkopu), encefalopatija*,

Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno Često Često Povremeno

Često

Povremeno

Često

Često

Povremeno

Veoma često

Često

periferna senzorno-motorna neuropatija, vrtoglavica*,

poremećajčula ukusa*, autonomna neuropatija

disbalans autonomnog nervnog sistema poremećaj vida*

disakuzija (uključujući tinitus)* vertigo*,

oštećenje sluha (do pojave gluvoće, uključujući i gluvoću)

fibrilacija srca (uključujući i atrijalnu fibrilaciju), aritmija*,

srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desne komore)*,

ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija*

kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok)

hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija dispneja*,

kašalj*, štucanje

akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija,

pneumonija,

plućna hipertenzija,

edem pluća (uključujući akutni) simptomi mučnine i povraćanja*,

dijareja*, stomatitis*, konstipacija

gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*,

abdominalna distenzija, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis*,

ulceracije u ustima*, nelagodnost u stomaku, disfagija,

gastrointestinalna inflamacija*,

abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i bol u predelu slezine)*,

poremećaj na nivou usne duplje*

Povremeno kolitis (uključujući kolitis izazvan Clostridium difficile)*

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećajikože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često Povremeno Veoma često Često

Često

hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre) insuficijencija jetre

poremećaji na nivou dlake* pruritus*,

dermatitis*, osip*

spazam mišića*, mišićno-skeletni bol*,

Poremećajibubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Često

Veoma često

Često

Često

bol u ekstremitetima infekcija urinarnog trakta*

pireksija*, umor, astenija

edem (uključujući periferni),

drhtavica,

bol na mestu primene*, malaksalost* hiperbilirubinemija*, abnormalne vrednostiproteina*, smanjenje telesne mase,

povećanje telesne mase. * Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji su primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+C bila je 17% kod onih koji nisu primenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primenjivali antivirusnu profilaksu.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B virus (HBV)-reaktivacija i infekcija

Mantle ćelijski limfom

Infekcija izazvana virusom HBV koja se završila fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primaliBR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimimadoziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja, predstavljena je u tabeli u nastavku:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije

IFM-2005-01 MMY-3010

Incidenca PN (%) Svi stepeni PN

≥ Stepen 2 PN ≥ Stepen 3 PN

Prestanak terapije zbog PN

(%)

VDDx (N=239)

3

1

<1

<1

BDx (N=239)

15 10

5

2

TDx (N=126)

12

2

0

1

BTDx (N=130)

45 31

5

5

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lek bortezomib primenjen sa rutiksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli u nastavku:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

BR-CAP R-CHOP N=240 N=242

Incidenca PN (%)

Svi stepeni PN 30 29

≥Stepen 2 PN 18 9

≥Stepen 3 PN 8 4 Prestanak terapije zbog PN (%) 2 <1

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzornaneuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% i 10,4% je bila zastupljenost starosti pacijenata između 65-74 godine i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (BR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Znatne razlike u profilu sigurnosti bortezomiba primljenog kao monoterapija supkutano u odnosu na intravensku primenu

U fazi III ispitivanja pacijenti koji su bortezomib primili supkutano u odnosu na intravensku primenu imali su 13% manju incidencu u lečenju hitnih neželjenih reakcija koje su bile 3. stepena ili veće toksičnosti, i 5% manju incidencu u ukidanju bortezomiba. Ukupna incidenca javljanja dijareje, gastrointestinalnih i

abdominalnih bolova, asteničnih stanja, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije su bile 12%-15% manje u grupi koja je primala bortezomib supkutano, u odnosu na grupu koja je bortezomib primala intravenski. Takođe, incidenca, periferne neuropatije 3. stepena ili većeg je bila 10% manja, a stopa prekida periferne neuropatije 8% manja u grupi koja je bortezomib primala supkutano u odnosu na intravensku grupu.

Oko 6% pacijenata je imalo lokalnu reakciju na supkutanu primenu, najčešće crvenilo. Slučajevi su rešeni u periodu od 6 dana, modifikacija doze je bila potrebna kod dva pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške neželjene reakcije; 1 slucaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnog ishoda tokom tretmana je bila 5% u grupi koja je primala bortezomib supkutano i 7% u grupi koja je bortezomib primala intravenski. Incidenca smrti od „progresivne bolesti“ bila je 18% u supkutanoj grupi i 9% u intravenskoj grupi.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim lečenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena i periferna neuropatija stepena ≥ 3 bile su primećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je dvostruko veća od preporučene doze bila povezana sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnimishodima. (videti odeljak 5.3).

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer nadoknada tečnosti, primena vazokonstriktora i/ili inotropnih lekova) i praćenje telesne temperature (videti odeljke 4.2i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostaliantineoplastici

ATC šifra: LO1XX32

Mehanizam dejstva

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu ideluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorskih ćelija.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentraciji od 10 mikromola bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za njegov sledeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma procenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteazoma uz poluvreme od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštanesrži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrsta ćelija kancera i da su ćelije kancera osetljivije na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je bilo uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedelje) i prekidana je u početnoj fazi ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi bele rase, a medijana Karnofsky performance status skora pacijenata je bila 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana hemoglobina bila je 105 g/L a medijana broja trombocita 221,5 x 109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina < 30 mL/min (3% u svakoj grupi).

U trenutku unapred definisane privremene (intertim) analize podataka, primarni cilj i vreme do progresije je postignut,a pacijentima iz grupe M+P je ponuđena terapija B+M+P. Medijana vremena praćenja je iznosila 16,3 meseci. Finalno ažiriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon medijane vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P bila je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 meseci u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

Krajnja efikasnost

Vreme do progresije

B+M+P M+P n=344 n=338

Događaji n(%) Medijanaa (95% CI) Hazard ratiob

(95% CI)

p-vrednostc

Preživljavanje bez progresije bolesti Događaji n (%)

Medijanaa (95% CI) Hazard ratiob (95% CI) p-vrednostc

Ukupno preživljavanje*

101(29) 152(45)

20,7 meseci (17,6; 24,7) 15,0 meseci (14,1; 17,9) 0,54

(0,42; 0,70)

0,000002

135(39) 190(56)

18,3 meseca (16,6; 21,7) 14,0 meseci (11,1; 15,0) 0,61 (0,49; 0,76)

0,00001

Događaji (smrti) n(%)

Medijana vremena preživljavanja (95%CI)

Hazard ratiob (95% CI)

p-vrednostc Stepen odgovora

Populacijae n = 668 CRf n (%)

PRf n (%) nCR n (%)

CR + PRf n (%) p-vrednostd

Smanjenje M proteina u serumu Populacijag n=667

≥ 90% n (%)

Vreme (koje protekne) do prvog odgovora kod CR + PR

Medijana

Medijanaa trajanje odgovora CRf

CR + PRf

Vreme do naredne terapije Događaji n (%)

Medijanaa (95% CI) Hazard ratiob (95% CI)

176 (51,2%) 56,4 meseci (52,8; 60,9 )

n=337 102 (30) 136 (40) 5(1)

238 (71)

n=336 151 (45)

1,4 meseca

24,0 meseci 19,9 meseci

224 (65,1) 27,0 meseci (24,7, 31,1)

211(62,4%) 43,1 meseci (35,3; 48,3)

0,695 (0,567; 0,852)

0,00043

n=331 12 (4) 103 (31)

0

115 (35) < 10-10

n=331 34 (10)

4,2 meseca

12,8 meseci 13,1 meseci

260 (76,9) 19,2 meseci (17,0, 21,0)

0,557 (0,462, 0,671)

p-vrednostc <0,000001 a Kaplan-Meier-ova procena.

b Procena odnosa rizika (Hazard ratio-HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2– mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i region.

d p-vrednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću

*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci CI = Interval poverenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se pokazala bezbednost i efikasnost bortezomiba u dvostrukoj i trostrukoj kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, kao indukciona terapija pre transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BDx, n=240] u upoređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijentima u BDx grupi lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno 1, 4, 8 i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg na dan od 1. do 4. dana i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana dužine trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11 nedelja za BDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obe grupe je bila 4 ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12 Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

Parametri praćenja

IFM-2005-01

Stepen odgovora (RR) (nakon indukcije) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

Stepen odgovora (RR)b

(nakon transplantacije) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

BDx

N=240 (ITT populacija)

14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2)

37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5)

VDDx

N=242 (ITT populacija)

6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9)

23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8)

ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta

2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24);< 0,001

1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI=interval poverenja; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT=namera za lečenje; RR=stopa odgovora;

B=bortezomib;

BDx= bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon;

VGPR=veoma dobar parcijalniodgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora (odds ratio). * Primarni parametar efikasnosti

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod kojih je rađena druga transplantacija (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi.

Napomena: OR >1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010 indukciona terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] upoređivana je sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dan, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez leka od 12.

dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primenjen per os 1. do 4. i 8. do 11. dana) i talidomid (primenjen per os 50 mg dnevno 1. do 14. dana, doza povećana na 100 mg 15. do 28. dana i nakon toga 200 mg dnevno).

Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%) pacijenata u BTx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske karakteristike bolesnika i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali prosečnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosečno imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bele rase i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana dužine trajanja terapije bila je 24 nedelje, medijana broj primljenih terapijskih cikusa je bila 6,0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepenu odgovora je zabeležena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

Parametri praćenja

MMY-3010

*Stepen odgovora (RR) (nakon indukcije) CR+nCR CR+nCR+PR %

(95% Cl)

*Stepen odgovora (RR) (nakon transplantacije) CR+nCR CR+nCR+PR %

(95% CI)

BTDx

N=130 (ITT populacija)

49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3)

55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)

TDx

N=127 (ITT populacija)

17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9)

34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)

Ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta

4,63 (2,61; 8,22);<0,001a 3,46 (1,90; 6,27);<0,001a

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57);<0,001a

CI=interval poverenja; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namera za lečenje; RR= stepen odgovora;

B=bortezomib;

BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;

PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora * Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR > 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost primene bortezomiba (primenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procenjivane su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i ispitivanju faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vreme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat prethodno definisane privremene analize, grupi koja je primala deksametazon lečenje je obustavljeno na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim pacijentima randomizovanim da

primaju deksametazon je tada ponuđeno lečenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usled ovog ranog prelaska na drugi lek, medijana trajanja praćenja kod preživelih pacijenata bila je 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa odgovora bila je značajno veća u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na lečenje je procenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procenjivao prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju koštane srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosila je 17 meseci (opseg <1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego medijana preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti - klinički istraživači kod populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stepen odgovora nije zavisio od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija. Pacijenti koji su prethodno lečeni sa dve do tri linije terapije imali su stepen odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili više od sedamlinija terapije imali su stepenodgovora od31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

Faza III Svi pacijenti

Faza III

1 linija prethodne terapije

Faza III

>1 linije prethodne terapije

Faza II ≥ 2

prethodne linije terapije

Događaji vezani za vreme Vreme do progresije, dani [95% CI] 1 godišnje

preživljavanje, % [95% CI] Najbolji odgovor (%) CR

CR + nCR CR+nCR+ PR CR + nCR+ PR+MR Medijana trajanja odgovora dani (meseci) Vreme do

B

n=333a

189b [148, 211]

80d [74,85]

B

n=315c 20 (6) b 41 (13) b 121 (38) b 146 (46)

242 (8,0)

43

Dex n=336a

106b [86,128]

66d [59,72]

Dex n=312c 2 (<1)b 5 (2) b

56 (18) b 108 (35)

169 (5,6)

43

B

n=132a

212d [188, 267]

89d [82,95]

B

n=128 8 (6) 16 (13)

57 (45) d 66 (52)

246 (8,1)

44

Dex n=119a

169d [105,191]

72d [62,83]

Dex n=110 2 (2) 4 (4)

29(26)d 45 (41)

189(6,2)

46

B

n=200a

148b [129,192]

73 [64,82]

B

n=187 12 (6) 25 (13) 64 (34) b 80 (43)

238 (7,8)

41

Dex n=217a

87b [84,107]

62 [53,71]

Dex n=202 0 (0) 1 (<1)

27 (13)b 63 (31)

126 (4,1)

27

B

N=202a

210 [154, 281]

60

B

n=193 (4)** (10)** (27)** (35)**

385*

38*

odgovora CR + PR (dani)

a ITT populacija (populacija pacijenata sa namerom lečenja, engl. Intent to treat)

b p- vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu ispitivanog leka.

d p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = ne primenjuje se, NE = nije procenjeno TTP-vreme do progresije

CI=interval poverenja

B = bortezomib; Dex = deksametazon

CR – kompletni odgovor; nCR –nekompletni odgovor; PR – delimičan odgovor; MR –minimalan odgovor;

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor pri lečenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom. Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od optimalnog na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim lečenjem.

Klinička efikasnost sa supkutanom administracijom bortezomiba kod pacijenata sa povratnim/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorena, randomizovana, neinferiorna studija, faze III, upoređivala je efikasnost i bezbednost supkutane primene bortezomiba u odnosu na intravensku primenu. Ova studija je obuhvatila 222 pacijenta sa povratnim/ refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizova u odnosu 2:1 da bi primili 1,3 mg/m2 bortezomiba bilo supkutano ili intravenskim putem u 8 ciklusa. Pacijentima koji nisu davali optimalni odgovor (manje od kompletnog odgovora [CR]) na terapiju samo bortezomibom nakon 4 ciklusa bilo je dozvoljeno da prime deksametazon 20 mg dnevno, na dan ili nakon primene bortezomiba. Pacijenti sa perifernom neuropatijom stadijuma ≥2 ili trombocitima < 50 000/mikrolitar su bili isključeni. Ukupno 218 pacijenata je procenjivano za odgovor.

Ova studija je ispunila svoj primarni parametar praćenja neinferiornosti za stopu odgovora (kompletna remisija i delimičan odgovor, engl. CR+ PR) nakon 4 ciklusa monoterapije bortezomibom za obe, supkutanu i intravenoznu primenu, 42 % u obe grupe. Pored toga, krajnje tačke efikasnosti povezane sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazale su konzistentne rezultate za supkutanu i intravenoznu primenu (Tabela 15).

Tabela 15: Rezime analiza efikasnosti upoređivanja supkutane i intravenske primene bortezomiba

Bortezomib intravenska primena

Bortezomib supkutana primena

Evaluiran odgovor populacije n=73 n=145

Stopa odgovora na 4 ciklusu n (%) ORR (CR+PR)

p-vrednosta

31 (42) 61(42) 0,00201

CR n (%) PR n (%) nCR n (%)

6(8)

25(34)

4(5)

9(6) 52(36)

9(6)

Stopa odgovora na 8 ciklusu n (%)

ORR (CR+PR) 38(52) 76(52) P vrednosta 0,0001

CR n (%) PR n (%) nCR n (%)

9(12) 15(10)

29(40) 61(42)

7(10) 14(10)

Populacija pacijenata sa namerom lečenjab n=74 n=148 Vreme do progresije, meseci 9,4 10.4

(95% Cl)

Odnos rizika (95% Cl)c P vrednost d

(7,6; 10,6) (8,5;11,7)

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

Preživljavanje bez progresije bolesti 8,0 10,2

(95% Cl)

Odnos rizika (95% Cl)c p vrednostd

(6,7; 9,8) (8,1; 10,8)

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

Sveukupno jednogodišnje preživljavanje 76,7 72,6 (%)e

(95% Cl) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

a p vrednost je neinferiorna hipoteza da supkutana primena zadržava najmanje 60% stope odgovora u odnosu na intravensku primenu.

b 222 pacijenta su uključena u studiju; 221 pacijent je lečen bortezomibom

c Procena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: internacionalni staging system (ISS) i broj prethodnih linija

d Logrank test se prilagođava faktorima stratifikacije: internacionalni staging system (ISS) i broj prethodnih linija e Prosečno trajanje praćenja je 11,8 meseci

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL MMY- 3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se poredila bezbednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnostibili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova prevremena analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Medijana vrednosti TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalna analiza za ukupno preživljavanje (OS) praćenih pacijenata tokom 8,6 godina nije pokazala značajne razlike u ukupnom preživljavanju pacijenta u ove dve grupe. Medijana vremena preživljavanja bila je 30,8 meseci (95%Cl; 25,2-36,5 meseci) za pacijente koji su lečeni monoterapijom bortezomiba i 33,9 meseci (95%CL; 28,9-37,1 meseci) za pacijente koji su lečeni kombinacijom bortezomiba a pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomiba i deksametazona kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili lečeni bortezomibom kao monoterapijom u različitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] iDOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza uporednih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promenljivih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje ukupnog odgovora (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001), PFS (Hazard ratio 0,511; 95% CI 0,309-0,845;

p=0,008), TTP (Hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju bortezomibom pri relapsu multiplog mijeloma. Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režimu lečenja koji je uključivao bortezomib, ponovo su lečeni nakon progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1, 4, 8 i 11. dana svake 3. nedelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardom lečenja. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenata u 1. ciklusu, i kod dodatnih 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokomponovnog lečenja bortezomibom.

Primarni parametar praćenja je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)

Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002 faze III poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3 mg/m2; 1, 4, 8 i 11. dana, period odmora od 12 do 21. dana), rituksimab 375 mg/m2 i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. prvog dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na proceni Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametripraćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje

(OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: medijana starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pacijenti bele rase i 32% Azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana=40 meseci) je bilo uporedivo u obe terapijske grupe. Pacijenti su (medijana) primili 6 ciklusa u obe terapijske grupe sa 14% ispitanika u BR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u BR-CAP grupi I 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

Parametar praćenja efikasnosti n: ITT pacijenti

Preživljavanje bez progresije (IRC)a Događaji n (%)

Medijanac (95% CI) (meseci)

Stepen odgovora

n: pacijenti kod kojih je procenjivan odgovor

BR-CAP 243

133 (54,7%)

24,7 (19,8; 31,8)

229

R-CHOP 244

165 (67,6%)

14,4 (12; 16,9)

228

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) p-vrednostd < 0,001

Ukupni kompletni odgovori (CR+CRu)f n(%)

Ukupni odgovori (CR+CRu+PR)h n(%)

122 (53,3%)

211 (92,1%)

95 (41,7%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)

p-vrednostg=0,007

ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722)

p-vrednostg=0,275

a Na osnovu proceneNezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procena odnosa rizika (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meierprocene

d Na osnovu log rank testa stratifikovanog IPI faktorom i stadijumom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH. CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval poverenja, HR= Hazard ratio; RR= stepen odgovora,; ITT= populacija namenjena za lečenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bila 30,7 meseci u BR-CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mesec), TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 meseci) TFI (medijana 40,6 u odnosu na 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bila 42,1 mesec u BR-CAP grupi u odnosu 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 meseca duže u BR-CAP grupi (medijana 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi). Finalne analize ukupnog preživljavanja (OS) su izvršene nakon medijane vremena praćenja od 82 meseca. Medijana ukupnog preživljavanja je bila 90,7 meseci u BR-CAP grupi, u poređenju sa 55,7 meseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena konačna medijana razlikeu ukupnom preživljavanju između dve terapijskegrupe iznosila je 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). U jednoj istraživačkoj analizi efikasnosti, od 49 pacijenata koji su se mogli proceniti i koji su jednom nedeljno primali maksimalnu dozvoljenu dozu od 1,6 mg/m 2 i dva puta nedeljno 1,3 mg/m2, izmeren je stepen odgovora 67,3% (uključujući i stepen CR 28,6%) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (M-protein) Prilikom primene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dečije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više lekova bilo je primenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u 1. i 2.bloku zbog izbegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67%

(95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bila je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (videti odeljak 4.2).

U ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL, sa medijanom uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih bezbedonosnih podataka kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sledeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabeležena su sa većom učestalošću kod režima lečenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim primenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija (8% u odnosu na 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabeležena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2. bloku), kao i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1. bloku i 4% u odnosu na 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 nanograma/mL. Medijane vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u rasponu od 67 nanograma/mL do 106 nanograma/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Nakon primene intavenskog bolusa ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n =17 u supkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon primene ponovljenih doza (PIKlast) bila je ekvivalentna za supkutanu i intravensku administraciju. Maksimalna koncentracija ( Cmax ) nakon supkutane primene (20,4 ng/mL) bila je niža nego kod intravenske primene (223 nanograma/mL) i (PIKlast) jebio0,99 i 99%, a interval poverenja je bio 80,18%- 122,80%.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1,659 litara do 3,294 litara, što ukazuje da se intravenski primenjen bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrograma/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja kretalo se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve, u odnosu na naredne doze. Ukupni srednji klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sledećih doza kretaose u rasponu od 15 do 32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa lečenja, uključujući prvenstveno 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promene srednjih vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doza leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL > 60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 mL/min/1,73 m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i Cmax) bila je uporediva unutar svih grupa (videti odeljak 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba bila je određena nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) L/hr/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvreme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su starost, telesna masa i pol nisu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih.

Bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) i u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Studije fertilnosti nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u okviru opštih studija toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i jajnicima. Stoga postoji velika verovatnoća da bi bortezomib mogao uticati i na mušku i na žensku plodnost. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U multicentričnim ispitivanjima opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju, hematopoetska i limfatična tkiva što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću koštane srži, periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava, i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se delimično ili potpunooporavili posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama čini se da je prelazak bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na psima, zapaženoje blagoproduženje korigovanog QT intervala.

Manitol Natrijum hlorid Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja, za nerazblaženi proizvod (koncentracija 2,5 mg/mL) i za razblaženi proizvod nakon razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida (koncentracija 1 mg/mL), ako se čuva u originalnoj bočici ili u polipropilenskom injekcionom špricu, potvrđena je za:

28 dana na 2-8°C zaštićeno od svetlosti. 7 dana na 25°C zaštićeno od svetlosti.

24 h na 25°C u normalnim uslovima osvetljenja u zatvorenom prostoru.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba odmah upotrebiti nakon otvaranja/razblaživanja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme iuslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvatiu originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C - 8°C).

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I zatvorena brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem sa polipropilenskim diskom, koja sadrži 1,4 mL rastvora za injekciju. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica od bezbojnog stakla (ukupno 1 staklena bočica) i Uputstvo za lek.

Trudnice ne smeju da dođu u kontakt sa lekom Trioma, rastvor za injekciju.

Opšte mere predostrožnosti

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Trioma. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lekom bortezomibom, jer lek ne sadrži konzervans.

Nenamerna intratekalna primena bortezomiba dovodi do smrtnih ishoda. Lek Trioma, rastvor za injekciju, namenjen je za supkutanu, a nakon razblaživanja i za intravensku upotrebu. Bortezomib se ne sme primenjivatiintratekalno.

Uputstva za pripremu

Lek Trioma mora razblažitizdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržajjedne bočice bortezomiba se mora pažljivo razblažitisa 2,1 mL, 9 mg/mL (0,9%) rastvoromnatrijum hlorida za injekcije, pomoću šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Nakon razblaživanja, jedan mililitar rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Razblažen rastvor je bistar i bezbojan do svetlo žut, sa krajnjom vrednošću pH od 4,0 do 7,0. Rastvor treba pregledati vizuelno pre upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti.

Supkutana injekcija

Jedna bočica leka Trioma je spremna za supkutanu upotrebu. Jedan mililitar rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan do svetlo žut, sa pH od 4,0 do 6,0. Rastvor treba pregledati vizuelno pre upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Lek Trioma je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.