TRIOMA® 2.5mg/ml rastvor za injekciju

4. KLINIČKI PODACI

Bortezomib se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za liječenje odraslih pacijenata, sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a kod kojih se ne može primijeniti hemioterapija u velikim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primijeniti hemioterapija u velikim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija liječeni, a kod kojih se ne može primijeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Liječenje bortezomibom se mora započeti pod nadzorom ljekara specijaliste koji posjeduje stručnost i iskustvo u liječenju onkoloških pacijenata, dok bortezomib može biti primijenjen od strane zdravstvenog radnika iskusnog u primjeni hemioterapijskih ljekova. Bortezomib mora biti pripemljen od strane zdravstvenog radnika (pogledati dio 6.6).

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutano i nakon dilucije, takođe intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno, tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lijek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom liječenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe dio 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, terapija bortezomibom se može ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1.0 mg/m2; 1.0 mg/m2 smanjeno na 0.7 mg/m2). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primjenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba liječiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (pogledati dio 4.4). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

Težina neuropatije	Prilagođavanje doziranja
Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umjereni simptomi:	Smanjiti dozu bortezomiba na 1.0 mg/m2
Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi:	Prekinuti terapiju bortezomibom dok se ne povuku
Stepen 4 (životno ugrožavajuće posljedice;	Prekinuti terapiju bortezomibom.

* Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Aktivnosti svakodnevnog života ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutano ili nakon razblaživanja, i intravenoznom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapije ciklusa bortezomiba kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahtijeva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin pogledati odgovarajući Sažetak

karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutano ili nakon dilucije, i intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana bortezomib terapijskog

ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slijediti smjernice za modifikaciju doziranja

koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju

hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutanom ili nakon delucije intravenskom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedjelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedjelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primijenjen dva puta nedjeljno (Ciklusi 1-4)

Nedjelja	1	2	3	4	5	6
Bo	Dan 1	--	--	Dan	Dan	Dan	pauza	Dan	Dan	Dan	Dan	pauza
M (9mg/m2)	Dan	Dan	Dan	Dan	--	--	pauza	--	--	--	--	pauza

Bortezomib primijenjen jednom nedjeljno (Ciklusi 5-9)

Nedjelja	1	2	3	4	5	6
Bo	Dan 1	--	--	--	Dan	pauza	Dan	Dan	pauza
M (9mg/m2)	Dan	Dan	Dan	Dan	--	pauza	--	--	pauza

Bo = Bortezomib; M = Melfalan, P= Prednizon

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i

prednizonom

Prije započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/L
Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa

melfalanom i prednizonom:

Toksičnost	Prilagođavanje ili odlaganje doziranja
Hematološka toksičnost tokom ciklusa
Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija stepena 4 ili trombocitopenija ili trombocitopenija sa krvarenjem	Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sljedećem ciklusu.
Ukoliko je broj trombocita ≤ 30 x 109/L ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x 109/L na dan primjene bortezomiba (osim 1. dana)	Terapiju bortezomibom treba obustaviti.
Ako se prekine primjena nekoliko doza bortezomiba u jednom ciklusu (≥ 3 doze u toku dvonedjeljne primjene ili ≥ 2 doze u toku jednonedjeljne primjene)	Dozu bortezomiba treba smanjiti za 1 dozni nivo
Stepen 3 i veći nehematoloških toksičnosti	Terapiju bortezomibom treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija bortezomibom može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primjenom bortezomiba, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika tih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutano ili nakon dilucije, i intravenoznom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutanom i nakon dilucije intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog

ciklusa.

Talidomid se primjenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (pogledati Tabelu 4).

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa barem parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

Bo + Dx	Ciklusi 1 do 4
	Nedjelja	1	2	3
	Bo (1,3mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Pauza
	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4	Dan 8,9,10,11	-
Bo+Dx+T	Ciklus 1
	Nedjelja	1	2	3	4
	Bo (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Pauza	Pauza
	T 50mg	Dnevno	Dnevno	-	-
	T 100 mg a	-	-	Dnevno	Dnevno
	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4	Dan 8, 9, 10, 11	-	-
	Ciklus 2 do 4 b
	Bo (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Pauza	Pauza
	T 200 mga	Dnevno	Dnevno	Dnevno	Dnevno
	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4	Dan 8, 9, 10, 11	-	-

Bo=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3 nedjelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti uputstva za doziranje u dijelu monoterapija. Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih ljekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP)

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutanom i nakon dilucije intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi "period odmora", bez primjene lijeka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, mogu se primijeniti dva dodatna cikusa lijeka bortezomib. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Sljedeći ljekovi se primjenjuju prvog dana svakog 3-nedjeljnog terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2. , 3. , 4. i 5. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom

Prije početka novog ciklusa:

Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;
Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;
Hemoglobin ≥ 8 g/dl;
Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primjenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (pogledati takođe dio 4.4). Za prilagođavanje doze pogledati Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primjene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija

Toksičnosti	Prilagođavanje ili odlaganje doziranja
Hematološka toksičnost
neutropenija ≥ stepena 3 sa groznicom, neutropenija stepena 4 koja traje duže od 7 dana, broj trombocita < 10000 ćelija/mikrolitru	Terapiju bortezomibom treba obustaviti do 2 nedjelje dok pacijent ne dostigne apsolutni broj neutrofila ≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita od ≥ 25000 ćelija/mikrolitru.
Ako je broj trombocita < 25000 ćelija/mikrolitru ili apsolutni broj neutrofila < 750 ćelija/mikrolitru u danu kada treba da se primijeni bortezomib (osim 1. dana svakog ciklusa)	Terapiju bortezomibom treba obustaviti.
Nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3 za koje	Terapiju bortezomibom treba obustaviti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do stepena 2 ili manjeg. Nakon toga, bortezomib se može ponovo uvesti u dozi smanjenoj za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primjenom bortezomiba, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih ljekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u velikim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BoR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (pogledati dio 4.8).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahtijeva se prilagođavanje doze i treba primjenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (pogledati Tabelu 6 i djelove 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lijek bortezomib kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Stepen oštećenja jetre*	Nivo bilirubina	Koncentracije SGOT	Prilagođavanje početne doze
Blago	≤ 1.0 x ULN	> ULN	Nema
	>1.0 x–1,5 x ULN	Bilo koje vrijednosti	Nema
Umjereno	>1,5 x–3 x ULN	Bilo koje vrijednosti	Smanjiti dozu bortezomiba na 0,7 mg/m2 tokom prvog ciklusa. Razmotriti povećanje doze na 1.0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju.
Teško	>3 x ULN	Bilo koje vrijednosti

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza

AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of of the normal range)

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umjereno, teško).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, bortezomib treba primijeniti nakon postupka dijalize (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost bortezomiba kod djece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (pogledati djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.1., ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju je dostupan za subkutanu i nakon razblaživanja, za intravensku primjenu.

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju ne bi trebalo primjenjivati na drugi način. Intratekalna administracija je dovela do smrti.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Za uputstva o pripremi lijeka prije primjene, pogledati dio 6.6.

Intravenska injekcija

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se prvo razblažuje do 1 mg/ml (pogledati dio 6.6) i nakon razblaživanja se primjenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/ml (0,9 %) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze lijeka bortezomib.

Subkutane injekcije

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju primjenjuje se subkutano u butinu (desno ili lijevo) ili abdomen (sa desne ili lijeve strane). Rastvor treba injicirati subkutano, pod uglom od 45-90°. Mjesto primjene injekcije treba mijenjati tokom svake uzastopne injekcije.

Ako se nakon subkutane injekcije bortezomiba pojave reakcije na mjestu primjene, subkutano se može primijeniti rastvor bortezomiba manje koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelazak na intravensku primjenu.

Kada se lijek bortezomib daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih ljekova za instrukcije za primjenu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koji sastojak naveden u dijelu 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih ljekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, moraju se konsultovati Sažeci karakteristika ovih ljekova prije započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primjenjuje talidomid, posebnu pažnju usmjeriti na testiranje na trudnoću i mjere prevencije ukoliko je potrebno (pogledati dio 4.6).

Intratekalna primjena

Prijavljeni su fatalni ishodi prilikom nesmotrenog intratekalnog davanja bortezomiba. Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju primjenjuje se intravenski ili subkutano. Lijek Trioma se ne smije primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom liječenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (pogledati dio 4.8). Zbog toga pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su liječeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL) koji su liječeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno 40% od početne vrijednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lijekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru trombocita tokom studije, uključujući njih 14% sa < 10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75 000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u bortezomib terapijskoj grupi (BoR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom

koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obje liječene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BoR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i višeg za događaje krvarenja (BoR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; RCHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BoR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba odrediti prije svake doze lijeka Trioma. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi < 25000/mikrolitru, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita ≤ 30000/mikrolitru (pogledati dio 4.2). Potencijalnu korist od liječenja treba pažljivo procijeniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.

Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata sa MCL primjećena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije kolonija su bili primijenjeni kod 78% pacijenata u BoR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i liječiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primjeni terapijskog ciklusa (pogledati dio 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se liječe bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su liječeni terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan+prednizon (14% prema 4%). Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BoR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (pogledati dio 4.8).

Hepatitis B virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, prije početka liječenja uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i laboratorijske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Bili su zabilježeni veoma rijetki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako se dijagnostikuje PML, liječenje bortezomibom treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomidom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabilježeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III sudije koja upoređuje bortezomib primljen intravenski i subkutano, incidenca stepena ≥ 2 periferalne neuropatije događaja je bila 24% za grupu subkutanih injekcija i 41% za grupu intravenoznih injekcija (p=0.0124). Stepen ≥ 3 periferne neuropatije desio se kod 6% pacijenata u grupi koja je primila subkutane injekcije, u poređenju sa 16% u grupi koja je primila intravenozne injekcije (p=0.0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa bortezomibom primljenim intravenozno je bila niža u ranijim studijama sa bortezomibom primljenim intravenozno nego u studiji MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija, treba neurološki pregledati,

a po potrebi im treba promjeniti dozu ili režim davanja bortezomiba u subkutano (pogledati dio 4.2). Neuropatija je liječena suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama.

Rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahtijeva hitno liječenje sa neurološkom evaluacijom treba razmotriti kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa ljekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primjer talidomid), takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Konvulzije

Konvulzije su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod liječenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak konvulzije.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umjerene prirode i zapažaju se tokom cjelog toka liječenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primijenjen intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije prije terapije ovim lijekom. Većini pacijenata je bilo potrebno liječenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posljedica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju ljekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih bolesnika usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju bolesnika ili primjenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy

Syndrome)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a može se manifestovati konvulzijama, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, slepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna rezonanca (MRI) se koristi za potvrdu dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primjena bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore prijavljeni su tokom liječenja bortezomibom. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

U kliničkim studijama zabilježeni su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (pogledati dio 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Prije započinjanja terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućih promjena na plućima nakon liječenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku obradu pacijenta, i liječiti ih na odgovarajući način. Prije nastavljanja terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od 2) koji su dobijali visoku dozu citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelocitne leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku terapije, a studija je bila prekinuta. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem bubrega treba pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Bortezomib metabolišu enzimi jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umjereno ili teško oštećenom jetrom; ove pacijente treba liječiti smanjenim dozama lijeka Trioma i pažljivo ih pratiti na znake toksičnosti (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi insificijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i konkomitantne ljekove. Ostale prijavljene hepatičke reakcije uključuju povišenje enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promjene mogu biti reverzibilne posle prestanka primjene bortezomiba (pogledati dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istovremeno primijenjeni ljekovi

Pacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (pogledati dio 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te bolesnike pažljivo pratiti (pogledati dio 4.5).

Potencijalno imunokompeksima- posredovane reakcije

Potencijalno imunokompeksima posredovane reakcije kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Lijek Trioma sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora na farmakokintetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), i rezultati su pokazali prosječno povećanje PIK bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), i pokazano je da dolazi do prosječnog smanjenja vrijednosti PIK bortezomiba za 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primjena lijeka bortezomib sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitolom i kantarionom), jer efikasnost lijeka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije procjenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), i pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala efekat melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba

(primijenjenog intravenski), i pokazano je da se srednja vrijednost PIK-a bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile povremeno i često zabilježene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Pacijente na oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Pedijatrijska populacija

Studije vezane za interakcije su sprovedene samo kod odraslih pacijenata.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Generativno sposobni muškarci i žene moraju da koriste efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i do 3 mjeseca posle terapije bortezomibom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvećim dozama koje su ženke mogle da podnesu. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3). Bortezomib se ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje ovim lijekom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lijek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika lijeka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, za vrijeme terapije bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (pogledati dio 5.3).

Bortezomib može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rad na mašinama. Bortezomib može veoma često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni kada voze ili rade na mašinama (pogledati dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Multipli mijelom

U Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje su istraživači smatrali da postoji barem moguća ili vjerovatna uzročno-posledična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i to je uvršteno u Tabelu 7. Ukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma često (> 1/10); često (> 1/100 do < 1/10); povremeno (> 1/1000 do < 1/100); rijetko (> 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA-e. U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa muliplim mijelomom liječenih bortezomibom u kliničkim studijama, i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikacije#

Klasa sistema organa	Incidenca	Neželjena reakcija
Infekcije i infestacije	Često	herpes zoster (uključujući diseminovani i oftalmički oblik),
	Povremeno	infekcije*,
	Rijetko	meningitis (uključujući bakterijski),
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Rijetko	maligna neoplazma,
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	trombocitopenija*,
	Često	leukopenija*,
	Povremeno	pancitopenija*,
	Rijetko	Diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*,
Poremećaji imunog sistema	Povremeno	angioedem#,
	Rijetko	anafilaktički šok,
Endokrini poremećaji	Povremeno	Kušingov sindrom*,
	Rijetko	hipotireoidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Smanjen apetit
	Često	dehidratacija,
	Povremeno	sindrom lize tumora,
	Rijetko	hipermagnezijemija*,
Psihijatrijski poremećaji	Često	poremećaji i poremećaji raspoloženja*,
	Povremeno	mentalni poremećaj*,
	Rijetko	suicidalne ideje*,
Poremećaj nervnog sistema	Veoma često	neuropatije*,
	Često	motorna neuropatija*,
	Povremeno	tremor,
	Rijetko	cerebralna hemoragija*,
Poremećaj oka	Često	otok oka*,
	Povremeno	krvarenje u oku*,
	Rijetko	kornealna lezija*,
Poremećaj uha i labirinta	Često	Vertigo*
	Povremeno	disakuzija (uključujući tinitus)*,
	Rijetko	krvarenje u uhu,
Kardiološki poremećaji	Povremeno	tamponada srca#,
	Rijetko	atrijalni flater,
Vaskularni poremećaji	Često	hipotenzija*,
	Povremeno	cerebrovaskularni događaj#,
	Rijetko	periferna embolija,
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	dispneja*,
	Povremeno	plućna embolija,
	Rijetko	respiratorna insuficijencija,
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	simptomi mučnine i povraćanja*,
	Često	gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*,
	Povremeno	pankreatitis (uključujući hronični)*,
	Rijetko	akutni pankreatitis,
Hepatobilijarni poremećaji	Često	abnormalni enzimi jetre*
	Povremeno	hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre), hepatitis*,
	Rijetko	insuficijencija jetre,
Poremećaj kože i potkožnog tkiva	Često	osip*,
	Povremeno	Eritema multiforme,
	Rijetko	reakcije na koži,
Poremećaji mišićno-koštanog, sistemskog i vezivnog tkiva	Veoma često	mišićno-koštani bol*
	Često	spazmi mišića*,
	Povremeno	mišićni trzaji,
	Rijetko	rabdomioliza,
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	oštećenje bubrega*
	Povremeno	akutna bubrežna isuficijencija,
	Rijetko	iritacija mokraćne bešike
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Povremeno	vaginalno krvarenje,
	Rijetko	poremećaj testisa*,
Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji	Rijetko	aplazija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	pireksija*,
	Često	edemi (uključujući periferne),
	Povremeno	pogoršanje opšteg fizičkog zdravlja*,
	Rijetko	smrt (uključujući iznenednu),
Ispitivanja	Često	smanjenje tjelesne težine
	Povremeno	hiperbilirubinemija*,
	Rijetko	poremećaj gasova u krvi*,
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Povremeno	pad, kontuzija
	Rijetko	reakcije na transfuziju,
Hirurške i medicinske procedure	Rijetko	aktivacija makrofaga

* Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i

#postmarketinška neželjena reakcija, nevezano od indikacije

Limfom mantle ćelija (MCL)

Bezbjednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om liječenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP) bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa upotrebom kombinovane terapije (BoR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obje terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji na nivou kose.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BoR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BoR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BoR-CAP grupi koje su od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili vjerovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma često (>1/10); česte (>1/100 do <1/10); povremeno (>1/1000 do <1/100); rijetko (>1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA-e.

Tabela 8. Neželjene reakcije kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija koji su liječeni BoR-CAP

Klase sistema organa	Incidenca	Neželjena reakcija
Infekcije i infestacije	Veoma često	pneumonija*
	Često	sepsa (uključujući septički šok)*,
	Povremeno	hepatitis B,
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	trombocitopenija*,
	Povremeno	Pancitopenija*
Poremećaj imunskog sistema	Često	Preosetljivost*
	Povremeno	Anafilaktička reakcija
Poremećaj metabolizma i ishrane	Veoma često	Smanjen apetit
	Često	hipokalijemija*,
	Povremeno	Sindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji	Često	poremećaji spavanja*
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	periferna senzorna neuropatija*,
	Često	Neuropatije*,
	Povremeno	disbalans autonomnog nervnog sistema
Poremećaji oka	Često	poremećaj vida*
Poremećaji uha i labirinta	Često	Disakuzija (uključujući tinitus)*
	Povremeno	Vertigo*,
Kardiološki poremećaji	Često	fibrilacija srca (uključujući atrijalnu),
	Povremeno	kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok)
Vaskularni poremećaji	Često	hipertenzija*,
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Dispneja*,
	Povremeno	akutni respiratorni distres sindrom,
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Simptomi mučnine i povraćanja*,
	Često	Gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*,
	Povremeno	Kolitis (uključujući kolitis izazvan Clostridium difficile)*
Hepatobilijarni poremećajia	Često	Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre)
	Povremeno	Insuficijencija jetre
Poremećaj kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Poremećaj kose*
	Često	Pruritus*,
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Često	Spazam mišića*,
Poremećaj bubrega i urinarnog sistema	Često	Infekcija urinarnog trakta*
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Pireksija*,
	Često	Edem (uključujući periferni),
Ispitivanja	Često	Hiperbilirubinemija*,

* Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 26% pacijenata koji su primali Bo+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali Bo+M+C bila je 17% kod onih koji nisu primjenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primjenjivali antivirusnu profilaksu.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BoR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BoR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (videjti dio 4.4).

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija HBV

Limfom mantle ćelija

HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali BoR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom

(studija IFM-2005-01), i deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima predstavljena je u nastavku:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije

zbog periferne neuropatije

	IFM-2005-01	MMY-3010
	VDDx	BoDx	TDx	BoTDx
Incidenca of PN (%)
Svi stepeni PN	3	15	12	45
≥ Stepen 2 PN	1	10	2	31
≥ Stepen 3 PN	<1	5	0	5
Prestanak terapije zbog PN (%)	<1	2	1	5

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon;

BoDx=bortezomib, deksametazon;

TDx=talidomid, deksametazon;

BoTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon;

PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sljedeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Limfom mantle ćelija

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lijek bortezomib primijenjen sa rutiksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli u nastavku:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu

terapije zbog periferne neuropatije

	BoR-CAP	R-CHOP

Incidenca PN (%)
Svi stepeni PN	30	29
≥Stepen 2 PN	18	9
≥Stepen 3 PN	8	4
Prestanak terapije zbog PN (%)	2	<1

BoR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon;

R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon;

PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BoR-CAP, 42,9% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obje grupe (BoR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BoR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Znatne razlke u profilu sigurnosti bortezomiba primljenog kao monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu

U fazi III studije pacijenti koji su bortezomib primili subkutano u odnosu na intravensku primjenu imali su 13% manju incidencu u liječenju hitnih neželjenih reakcija koje su bile stepena 3 ili više toksičnosti, i 5% nižu incidencu u prekidu bortezomiba. Sveukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnih i abdominalnih bolova, asteničnih uslova, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferalne neuropatije su bile 12%-15% niže u grupi koja je primala bortezomib subkutano, u odnosu na grupu koja je bortezomib primala intravenski. Takođe, incidenca stepena 3 ili višeg, periferne neuropatije je bila 10% niža, a stopa prekida periferne neuropatije 8% niža u grupi koja je bortezomib primala subkutano u odnosu na intravenoznu grupu.

Šest procenata pacijenata je imalo lokalnu reakciju na subkutanu primjenu, najčešće crvenilo. Slučajevi su rešeni u periodu od 6 dana, modifikacija doze je bila potrebna kod dva pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške neželjene reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrti tokom tretmana je bila 5% u grupi koja je primala bortezomib subkutano i 7% u grupi koja je bortezomib primala intravenski. Incidenca smrti od „progresivne bolesti“ bila je 18% u subkutanoj grupi i 9% u intravenskoj grupi.

Ponovljeno liječenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primijenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i opstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa ≥ 3 bile su primjećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjenih dejstava lijekaPrijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene doze bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Za pretkliničke studije kardiovaskularne bezbjednosti, pogledati dio 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere kako bi se održao krvni pritisak (na primjer nadoknada tečnosti, primjena vazokonstriktora i/ili inotropnih ljekova) i tjelesna temperatura (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XG01

Mehanizam dejstva

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski komplijeks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljanu proteolizu i djeluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću ćelija raka.

Bortezomib je visoko selijektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10 μM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selijektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za njegov sljedeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma procjenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteazoma uz poluvrijeme od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom djeluje na ćelije raka na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrsta ćelija raka i da su ćelije raka osetljivije na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i liječeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je bilo uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu liječeni. Terapija je primjenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekidana je u početnoj fazi ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Prosječna starost pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi bijele rase, a prosječni Karnofsky performance status skor pacijanata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, prosječna vrijednost hemoglobina bila je 105 g/L a prosječan broj trombocita 221,5x109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj grupi).

U vrijeme prethodno definisane privrijemene analize podataka postignut je primarni cilj i vrijeme do progresije,

pa je pacijentima iz grupe M+P ponuđena terapija Bo+M+P. Prosječno praćenje je iznosilo 16,3 mjeseci. Finalno ažiriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist Bo+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib. Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Bo+M+P bilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseci u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela11: Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

Krajnja efikasnost	Bo+M+P	M+P
Vrijeme do progresije
Događaji n(%)	101(29)	152(45)
Medijanaa (95% CI)	20,7 mjeseci (17,6; 24,7)	15,0 mjeseci (14,1; 17,9)
Odnos rizikab	0,54
p-vrijednostc	0,000002
Preživljavanje bez progresije bolesti
Događaji n (%)	135(39)	190(56)
Medijanaa (95% CI)	18,3 mjeseca (16,6; 21,7)	14,0 mjeseci (11,1; 15,0)
Odnos rizikab (95% CI)	0,61 (0,49; 0,76)
p-vrijednostc	0,00001
Ukupno preživljavanje*
Događaji (smrti) n(%)	176 (51,2%)	211(62,4%)
Srednje vrijeme preživljavanjaa (95%CI)	56,4 mjeseci	43,1 mjeseci
Odnos rizikab	0,695 (0,567; 0,852)
p-vrijednostc	0,00043
Stepen odgovora
Populacijae n = 668	n=337	n=331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5(1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-vrijednostc	< 10-10
Krajnja efikasnost	Bo+M+P	M+P
Smanjenje M proteina u serumu
Populacijag n=667	n=336	n=331
≥ 90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Vrijeme (koje protekne) do prvog odgovora kod CR + PR
Medijana	1,4 mjeseca	4,2 mjeseca
Medijanaa trajanje odgovora
CRf	24,0 mjeseci	12,8 mjeseci
CR + PRf	19,9 mjeseci	13,1 mjeseci
Vrijeme do naredne terapije
Događaji n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Prosjeka	27.0 mjeseci	19.2 mjeseci
Odnos rizikab	0,557
p-vrijednostc	<0.000001

a Kaplan-Meierova procjena.

b Procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2– mikroglobulinu, albuminu i regiji. Vrijednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primjene VMP.

c Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i regiju.

d p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila mjerljiva na početku ispitivanja.

f CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću

*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci

CI = Interval povjerenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se utvrdila bezbjednost i efikasnost bortezomiba u dvostrukoj i trostrukoj kombinaciji sa drugim hemioterapijskim ljekovima, kao indukciona terapija prije transpantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BoDx, n=240] u upoređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijentima u BoDx grupi lijek je bio primijenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg na dan od 1. do 4. dana i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BoDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obje terapijske grupe. Prosječna starost pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata je imalo visok citogenetski rizik. Srednja dužina trajanja terapije je bila 13 nedjelja za VDDx grupu i 11 nedjelja za BoDx grupu. Srednji broj ciklusa koje su primile obje grupe je bio 4 ciklusa.

Primarni cilj efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabilježena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Drugi ciljevi efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12 Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

Ciljevi	BoDx	VDDx	ukupan odgovor (OR);
IFM-2005-01	N=240	N=242
Stepen odgovora (RR)	14,6 (10,4; 19,7)	6,2 (3,5; 10,0)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003
Stepen odgovora	37,5 (31,4; 44,0)	23,1 (18,0; 29,0)	1,98 (1,33; 2,95); 0,001
CR+nCR+VGPR+PR

CI=interval pouzdanosti; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT=namjera za liječenje; RR=stopa odgovora;

Bo=bortezomib;

BoDx= bortezomib, deksametazon;

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon;

VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora (odds ratio).

* Primarni parametar efikasnosti

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednost

zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod kojih je rađena druga

transplantacija (42/240 [18%] u BoDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi.

Napomena: OR < 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Bo.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010 uvodna terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BoTDx, n=130] upoređivana je sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BoTDx grupi su primali šest 4-nedjeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11. dan, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez lijeka od 12. dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen per os 1. do 4. i 8. do 11. dan) i talidomid (primijenjen per os 50 mg dnevno 1.-14. dan, doza povećana na 100 mg 15. do 28. dana i nakon toka 200 mg dnevno).

Jedna autologa transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%) pacijenata u BoTx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske karakteristike bolesnika i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obje terapijske grupe. Pacijenti u grupi BoTDx su imali prosječnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosječno imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bijele rase i 58% prema 54% su bili muškarci. U BoTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Srednja dužina trajanja terapije bila je 24 nedjelje, srednji broj primljenih terapijskih cikusa bio je 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni ciljevi efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabilježena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni ciljevi efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

Ciljevi	BoTDx	TDx	Ukupan odgovor (OR);
MMY-3010	N=130	N=127
*Stepen odgovora (RR)	49,2 (40,4; 58,1)	17,3 (11,2; 25,0)	4,63 (2,61; 8,22);<0.001a
*Stepen odgovora (RR)	55,4 (46,4; 64,1)	34,6 (26,4; 43,6)	2,34 (1,42; 3,87); 0.001a

CI=interval povjerenja; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namjera za liječenje; RR= stepen odgovora;

Bo=bortezomib;

BoTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon;

TDx=talidomid, deksametazon;

PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR > 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Bo.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivane su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i ispitivanju faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vrijeme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom (pogledati Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili 1 liniju terapije. Kao rezultat prethodno definisane privrijemene analize, grupi koja je primala deksametazon liječenje je obustavljeno na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usled ovog ranog prelaska na drugi lijek, prosječno trajanje praćenja kod preživelih pacijenata bilo je 8.3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa odgovora bila je značajno viša u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vrijeme do progresije bolesti su ostali značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na liječenje je procjenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procjenjivao prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Prosječno preživljavanje svih uključenih pacijenata iznosilo je 17 mjeseci (opseg <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego prosječno preživljavanje od šest do devet mjeseci koje su predvideli konsultanti - klinički istraživači kod populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija. Bolesnici koji su prethodno liječeni sa 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), pacijenti koji su prethodno primili više od 7 linija terapije imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

	Faza III	Faza III	Faza III	Faza II
	Svi pacijenti	1 linija prethodne	>1 linije prethodne	≥ 2 prethodne
Dogadjaji	Bo	Dex	Bo	Dex	Bo	Dex	Bo
Vrijeme do	189b	106b	212d	169d	148b	87b	210
1 godišnje	80d	66d	89d	72d	73	62	60
Najbolji	Bo	Dex	Bo	Dex	Bo	Dex	Bo
CR	20 (6) b	2 (<1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR+nCR+ PR	121 (38) b	56 (18) b	57 (45) d	29(26)d	64 (34) b	27 (13)b	(27)**
CR + nCR+	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Prosječno	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189(6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Vrijeme do	43	43	44	46	41	27	38*

a ITT populacija (populacija pacijenata sa namjerom liječenja, engl. Intent to treat)

b p- vrijednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na početku imali mjerljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = ne primjenjuje se, NE = nije procijenjeno

TTP-vrijeme do progresije

CI=interval povjerenja

Bo = bortezomib; Dex = deksametazon

CR – kompletni odgovor; nCR – nekompletni odgovor;

PR – djelimičan odgovor; MR – minimalan odgovor;

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor pri liječenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom. Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od optimalnog na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je bilo moguće procjeniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim liječenjem.

Klinička efikasnost sa subkutanom administracijom bortezomiba kod pacijenata sa povratnim/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorena, randomizovana, neinferiorna studija, faze III, uporedila je efikasnost i sigurnost subkutane primjene bortezomiba u odnosu na intravensku primjenu. Ova studija je obuhvatila 222 pacijenata sa povratnim/ refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizova u odnosu 2:1 da bi primili 1,3 mg/m2 bortezomiba bilo subkutano ili intravenskim putem u 8 ciklusa. Pacijentima koji nisu davali optimalni odgovor (manje od potpunog odgovora [CR]) na terapiju samo bortezomibom nakon 4 ciklusa bilo je dozvoljeno da prime deksametazon 20 mg dnevno, na dan ili nakon primjene bortezomiba. Pacijenti sa perifernom neutropatijom stadijuma ≥ 2 ili trombocitima < 50 000/µl su bili isključeni. Kod ukupno 218 pacijenata bilo je moguće procjenjivati odgovor.

Ova studija je ispunila svoj primarni cilj neinferiornosti za stopu odgovora (kompletna remisija i djelimičan odgovor, eng. CR+ PR) nakon 4 ciklusa monoterapije bortezomibom za obje, subkutanu i intravenoznu primjenu, 42% u obje grupe. Pored toga, krajnje tačke efikasnosti povezane sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazale su konzistentne rezultate za subkutanu i intravenoznu primjenu (tabela 15).

Tabela 15: Rezime analiza efikasnosti upoređivanja subkutane i intravenske primjene bortezomiba

	Bortezomib intravenska primjena	Bortezomib subkutana
Evaluiran odgovor populacije n=73 n=145
Stopa odgovora na 4 cilusu n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)	61(42)
p-vrijednosta	0,00201
CR n (%)	6(8)	9(6)
PR n (%)	25(34)	52(36)
nCR n (%)	4(5)	9(6)
Stopa odgovora na 8 ciklusu n (%)
P vrijednosta	0,0001
CR n (%)	9(12)	15(10)
PR n (%)	29(40)	61(42)
nCR n (%)	7(10)	14(10)
Namjera da liječe populacijub n=74 n=148
Vrijeme do progresije, mjeseci	9,4	10.4
(95% Cl)	(7,6; 10,6)	(8,5;11,7)
Odnos rizika (95% Cl)c	0,839 (0,564; 1,249)
P vrijednost d	0,38657
Preživljavanje bez progresije bolesti	8,0	10,2
(95% Cl)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
Odnos rizika (95% Cl)c	0,824 (0,574; 1,183)
p vrijednostd	0,295
Sveukupno jednogodišnje preživljavanje (%)e	76,7	72,6
(95% Cl)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

a p vrijednost je ne- inferiorna hipoteza da subkutana primjena zadržava najmanje 60% stope odgovora u odnosu na intravensku primjenu.

b 222 pacijenta su uključena u studiju; 221 pacijent je liječen bortezomibom

c procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: internacionalni staging system (ISS) i broj predhodnih linija

d Logrank test se prilagođava faktorima stratifikacije: internacionalni staging system (ISS) i broj predhdodnih linija

e prosječno trajanje praćenja je 11,8 mjeseci

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL MMY- 3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se poredila bezbjednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni cilj za efikasnost je bilo vrijeme do progresije (TTP) dok su sekundarni ciljevi za efikasnost bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana prevremena analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova prevremena analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su liječeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Srednja vrijednost TTP je bila 6.5 mjeseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9.3 mjeseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalne analize za ukupno preživljavanje (OS) praćenih pacijenata tokom 8.6 godina nije pokazala značajne razlike u ukupnom preživljavanju pacijenta u ove dvije grupe. Medijana vremena preživljavanja bilo je 30.8 mjeseci (95%Cl; 25.2-36.5 mjeseci) za pacijente koji su liječeni monoterapijom bortezomiba i 33.9 mjeseci (95%CL; 28.9-37.1 mjeseci) za pacijente koji su liječeni kombinacijom botzomiba a pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomiba i deksametazona kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili liječeni bortezomibom kao monoterapijom u različitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promjenljivih faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje ukupnog odgovora (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2.045-6.947; p<0,001), PFS (Odnos razlika 0.511; 95% CI 0.309-0.845; p=0.008), TTP (Odnos razlika 0.385; 95% CI 0.212-0.698; p=0.001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu multiplog mijeloma. Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i bezbjednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režimu liječenja koji je uljučivao bortezomib, ponovo su liječeni nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1., 4., 8. i 11. dan svake 3. nedjelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom liječenja. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenata u 1. ciklusu, i u dodatnih 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovnog liječenja bortezomibom.

Primarni cilj je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL)

Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002 faze III poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu liječeni. Pacijenti u BoR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12.-21. dana), rituksimab 375 mg/m2 i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. prvog dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na procjeni Nezavisnog komiteta za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dvije terapijske grupe: medijana starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pacijenti bijele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedjelja) i trajanje praćenja (srednje=40 mjeseci) je bilo komparabilno u obje terapijske grupe. Pacijenti su (medijana) primili 6 ciklusa u obje terapijske grupe sa 14% ispitanika u BoR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje grupe je završila terapiju, 80% u BoR-CAP grupi i

82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

Parametar praćenja efikasnosti	BoR-CAP	R-CHOP
n: ITT pacijenti	243	244
Preživljavanje bez progresije (IRC)a
Događaji n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)
Srednja vrijednostc (95% CI) (mjeseci)	24,7 (19,8;	14,4 (12; 16,9)
Stepen odgovora
n: pacijenti kod kojih je	229	228
Ukupni kompletni odgovori	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI)=1,688 (1,148;
Ukupni odgovori	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI)=1,428 (0,749;

a Na osnovu procjene Nezavisnog komiteta za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procjena odnosa rizika (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI

rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 ukazuje na prednost za BoR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier procjene

d Na osnovu Log rank testa stratifikovanog IPI faktorom i stadijumom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procjena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BoR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, osd strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao

stratifikacijskim faktorima.

h Uklučuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provjere koštane srži i LDH.

CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval

povjerenja, HR= Procjena odnosa rizika; RR= stepen odgovora,; ITT= populacija namijenjena za liječenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izvještaju istraživača je bilo 30,7 mjeseci u BoR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi (Procjena odnosa rizika (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BoR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primijećena za vrijeme do progresije (TTP) (srednja vrijednost 30,5 u odnosu na 16,1 mjesec), TNT (srednja vrijednost 44,5 u odnosu na 24,8 mjeseci) TFI (srednja vrijednost 40,6 u odnosu na 20,5 mjeseci). Srednje trajanje kompletnog odgovora je bilo 42,1 mjesec u BoR-CAP grupi naspram 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mjesec duže u BoR-CAP grupi (srednja vrijednost 36,5 mjeseci u odnosu na 15,1 mjesec u R-CHOP grupi). Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) je urađena nakon srednjeg praćenja od 82 mjeseca. Prosjek ukupnog preživljavanja je bio 90,7 mjeseci za BoR-CAP grupu, u poređenju sa 55,7 mjeseci za R-CHOP grupu (HR=0,66; p=0,001). Uočena konačna srednja razlika u ukupnom preživljavanju između dvije tretirane grupe je bila 35 mjeseci.

Pacijenti koji su prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa ciljem da se odredi bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbjednosnih događaja, i primjena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabilježena kod 49 procjenjivanih pacijenata koji su liječeni maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 nedjeljno i 1,3 mg/m2 dva puta nedjeljno. Prilikom primjene ovih doza, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mijelomom i limfomom mantle ćelija (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi kod djece).

Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dječije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više ljekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primijenjenim ljekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (pogledati dio 4.2).

140 pacijenata sa ALL ili LL, su uključeni u ispitivanje i procijenjeni na bezbjednost; medijana starosti je iznosila 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabilježena nova bezbjedonosna pitanja kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena su sa većom učestalošću kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa istorijskom kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim primijenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabilježena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), kao i hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 ml/min, nakon primjene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u rasponu od 67 ng/ml do 106 ng/ml za dozu lijeka od 1.0 mg/m2, odnosno od 89 ng/ml do 120 ng/ml za dozu lijeka 1,3 mg/m2.

Prateći intavenski bolus ili subkutanu injekciju od 1,3 mg/m2 doze kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n =17 u subkutanoj grupi), totalno sistemsko izlaganje nakon primijenjene ponovljene doze (AUClast) bila je ekvivalentna za subkutanu i intravensku administraciju. Maksimalna koncentracija ( Cmax ) nakon subkutane primjene (20.4 ng/ml) bila je niža od intravenske primjene (223 ng/ml) i (AUClast) bio je 0.99 i 99%, a interval pouzdanosti je bio 80,18% - 122,80%.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2, prosječan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1,659 litara do 3,294 litara, što ukazuje da se intravenski primijenjen bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Procenat bortezomiba vezanog za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora koji nakon toga podliježu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja kretalo se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Srednji ukupni klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući prvenstveno 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od 0.5 do 1,3 mg/m2.

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promjene srednjih vrijednosti dozno-normalizovanih AUC bortezomiba. Međutim, kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrijednosti dozno-normalizovanih AUC bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doze lijeka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (pogledati dio 4.2, Tabela 6).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja bubrega koji su,

prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sljedeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL>60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73m2, n=9) i teško (CrCL<20 ml/min/1,73m2, n=3) oštećenje bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lijek primjenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedjeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani AUC i Cmax) bila je uporediva unutar svih grupa (pogledati dio 4.2).

Uzrast

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisana nakon primjene intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se sa porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) L/hr/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvrijeme eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su starost, tjelesna težina i pol nisu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih.

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji od 3,125 μg/ml, bortezomib je pokazao

klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan u

in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja toksičnosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali urađena je procjena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opšte toksičnosti. U 6-mjesečnoj studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao uticati i na mušku i na žensku plodnost. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opšte toksičnosti u više ciklusa sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi

bili su gastrointestinal trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju, hematopoetska i limfatična tkiva što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se delimično ili potpuno oporavili poslije prekida liječenja.

Na osnovu studija na životinjama čini se da je prelazak bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen,

ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze

približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Manitol

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onim navedenim u dijelu 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka:

36 mjeseci

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja i/ili nakon razblaženja, potvrđena je u trajanju od 28 dana ako se čuva na temperaturi 2-8°C zaštićeno od svijetlosti, 7 dana ako se čuva na temperaturi 25°C zaštićeno od svijetlosti ili 24 h ako se čuva na temperaturi 25°C pri normalnim uslovima osvjetljenja u zatvorenom prostoru, u originalnoj bočici i/ili u polipropilenskom injekcionom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metod otvaranja i/ili razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobne kontaminacije, lijek treba koristiti odmah. Ukoliko se ne koristi odmah nakon otvaranja, vrijeme i uslovi čuvanja u upotrebi su odgovornost korisnika.

U toku pripreme lijeka za primjenu i tokom same primjene, nije potrebno zaštiti lijek od svjetlosti.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2 °C - 8 °C.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I zatvorena brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem sa polipropilenskim diskom, koja sadrži 1,4 ml rastvora za injekciju. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lijek.

Trudno osoblje ne bi trebalo da rukuje ovim lijekom.

Opšte mjere predostrožnosti

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme lijeka Trioma. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lijekom Trioma, jer lijek ne sadrži konzervans.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih ishoda. Lijek Trioma, rastvor za injekciju, namijenjen je za subkutanu, a nakon razblaživanja i za intravensku upotrebu. Bortezomib se ne smije primjenjivati intratekalno.

Uputstva za pripremu

Lijek Trioma mora pripremiti zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj jedne bočice bortezomiba se mora pažljivo razblažiti sa 2,1 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekcije, pomoću šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Nakon razblaživanja, jedan mililitar rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Razblažen rastvor je bistar i bezbojan do svijetlo žut, sa krajnjom vrijednošću pH od 4,0 do 7,0. Rastvor treba pregledati vizuelno prije upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promjena boje, rastvor se mora baciti.

Subkutana injekcija

Jedna bočica lijeka Trioma je spremna za subkutanu upotrebu. Jedan mililitar rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan do svijetlo žut, sa pH od 4,0 do 6,0. Rastvor treba pregledati vizuelno prije upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promjena boje, rastvor se mora baciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Lijek Trioma je namijenjen za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe ukloniti u skladu sa važećim propisima za citotoksične ljekove.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Trudno osoblje ne bi trebalo da rukuje ovim lijekom.

Napomena: Lijek Trioma je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odjeće da bi se spriječio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LIJEKOM

BORTEZOMIB JER LIJEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Lijek Trioma je spreman za upotrebu.

Rastvor je koncentracije 2.5 mg/ml. Rastvor je bistar i bezbojan do svijetlo žut, sa krajnjom vrijednošću pH od 4 do 6. Nije potrebno provjeravati pH rastvora.

1.2. Rastvor treba pregledati vizuelno prije primjene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promjena boje, rastvor se mora baciti. Budite sigurni da li primjenjujete odgovarajuću dozu za subkutani put primjene (2,5 mg/ml).

1.3. Pripremljen rastvor ne sadrži konzervans i treba ga upotrijebiti odmah nakon pripreme. Ipak, pokazalo se da hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora iznosi 28 dana ako se čuva na temperaturi 2-8°C zaštićeno od svijetlosti, 7 dana ako se čuva na temperaturi 25°C zaštićeno od svijetlosti ili 24 h ako se čuva na temperaturi 25°C pri normalnim uslovima osvjetljenja u zatvorenom prostoru, u originalnoj bočici i/ili u polipropilenskom injekcionom špricu. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora prije upotrebe odgovornost su korisnika.

U toku pripreme lijeka za primjenu i tokom same primjene, nije potrebno zaštiti lijek od svjetlosti.

Izvući odgovarajuću količinu rastvora na osnovu preračunate doze prema pacijentovoj tjelesnoj površini.
Potrebno je potvrditi dozu i koncentraciju u špricu prije upotrebe (provjeriti da li je špric namijenjen za subkutanu primjenu).
Injektirati rastvor subkutano, pod uglom od 45° do 90°.
Rastvor se primjenjuje subkutano na butinama (lijevu ili desnu) ili stomak (lijevo ili desno).
Mjesto primjene bi trebalo mijenjati (rotirati) pri uzastopnoj primjeni.
Ukoliko dođe do reakcije na mjestu primjene lijeka Trioma subkutane injekcije, preporučuje se ili primjena manje koncentrovanog rastvora lijeka Trioma (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili prelazak na intravensku injekciju.

Trioma rastvor za injekciju je NAMIJENJEN ZA SUBKUTANU ILI INTRAVENSKU UPOTREBU. Ne koristite druge puteve primjene. Intratekalni put primjene je doveo do smrti.

Samo za jednokratnu upotrebu, preostalu količinu rastvora odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe ukloniti u skladu sa važećim propisima za citotoksične ljekove.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može izazvati neželjena dejstva, mada se ona ne javljaju kod svih pacijenata. Neka od ovih dejstava mogu da budu ozbiljna.

Ako primate lijek Trioma za liječenje multiplog mijeloma ili mantle ćeliskog limfoma, odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od slijedećih simptoma:

grčeve u mišićima, mišićnu slabost;
zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida, sljepilo, epileptičke napade, glavobolje
nedostatak daha, oticanje stopala ili promjene u srčanom radu, visok krvni pritisak, umor, nesvjestica
kašalj i problemi sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lijekom Trioma veoma često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica (trombocita) u krvi. Zbog toga ćete prije i tokom terapije lijekom Trioma redovno obavljati analize krvi, kako bi se redovno provjeravo broj krvnih ćelija. Može doći do smanjenja broja:

krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavi modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda (na primjer, krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri)
crvenih krvnih zrnaca, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su umor i bljedilo
bijelih krvnih zrnaca, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ako lijek Trioma primate za liječenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

osjetljivost, utrnulost, trnjenje ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja

nerava

smanjenje broja crvenih ili bijelih krvnih zrnaca (pogledati iznad)
groznica
mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
zatvor sa ili bez nadimanja (može biti ozbiljan)
proliv: u tom slučaju, važno je da pijete više vode nego obično. Ljekar će Vam možda dati još neki lijek da kontrolišete proliv
umor (malaksalost), osjećaj slabosti
bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvjestice
visok krvni pritisak
smanjena funkcija bubrega
glavobolja
opšti osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti
groznica
infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj

sa pojavom sluzi, bolest slična gripu

infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po cijelom

tijelu)

bolovi u grudima ili nedostatak vazduha povezan sa naporom
različiti tipovi osipa
svrab kože, izrasline na koži ili suva koža
crvenilo lica ili popucali sitni kapilari
crvenilo kože
dehidratacija
gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca
promjena funkcije jetre
rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu
gubitak tjelesne težine, gubitak osjećaja ukusa
grčevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u udovima
zamućen vid
infekcija spoljašnjeg sloja oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
krvarenje iz nosa
poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promjene raspoloženja, depresivno

raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene mentalnog stanja, dezorijentisanost

oticanje tijela, uključujući područje oko očiju i drugih djelova tijela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, neprijatnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam
otkazivanje bubrega
zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima
problemi sa zgrušavanjem krvi
slaba cirkulacija
zapaljenje srčane ovojnice ili stvaranje tečnosti oko srca
infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije herpes virusom, infekcija uha i celulitis
krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, vagine
oboljenja moždanih krvnih sudova
paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, nenormalni ili smanjeni ili promijenjeni doživljaji (osjećaj, sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića
zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku, nogu i vilice
poremećaji koji zahvataju pluća, spriječavajući tijelo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima
štucanje, poremećaj govora
povećano ili smanjeno stvaranje mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u urinu, zadržavanje tečnosti
izmjenjeni nivoi svijesti, zbunjenost, oštećenje ili gubitak pamćenja
preosjetljivost
gubitak sluha, gluvoća ili zvonjenje u ušima, neprijatan osjećaj u ušima
hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode
prekomjerna aktivnost štitne žlijezde
nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina
nadražene ili upaljene oči, pretjerano vlaženje očiju, bol u oku, suve oči, infekcije oka, stvaranje sekreta u oku, poremećaj vida, krvarenje oka
oticanje limfnih žlijezda
ukočenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama
gubitak kose ili neuobičajena tekstura dlake
alergijske reakcije
crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije
bol u ustima
infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani sa bolom

ili krvarenjem, slaba pokretljivost crijeva (uključujući blokadu crijeva), nelagodnost u stomaku ili

jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi

infekcije kože
bakterijske i virusne infekcije
infekcije zuba
zapaljenje pankreasa, opstrukcija žučnih puteva
bol genitalnih organa, problemi sa erekcijom
povećanje težine
žeđ
zapaljenje jetre (hepatitis)
poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan sa uređajem kojim se daje injekcija
kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži
nastanak modrica, padovi i povrede
zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se može javiti kao male crvene ili ljubičaste tačkice

(obično na nogama) do velikih mrlja u obliku modrica ispod kože ili tkiva

benigne ciste
teško reverezibilno stanje mozga koje uključuje epileptičke napade, visok krvni pritisak, glavobolju,

umor, zbunjenost, sljepilo ili druge probleme sa vidom

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

problemi sa srcem uključujući srčani udar, anginu
ozbiljna upala nerva koji može da izazove paralizu i poteškoće pri disanju (Gilen-Bareov sindrom)
crvenilo uz osjećaj vrućine
promjena boje vena
upala kičmenog nerva
problemi sa uhom, krvarenje iz uha
smanjena aktivnost štitaste žlijezde
Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem vena jetre)
promjene funkcije ili poremećaj funkcija crijeva
krvarenje u mozgu
žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
poremećaj dojki
pojačan sekret iz vagine
oticanje genitalija
nepodnošenje alkohola
gubitak tjelesne mase
pojačan apetit
fistula
otok zglobova
ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)
prelomi (frakture)
kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija
oticanje jetre, krvarenje iz jetre
karcinom bubrega
stanje kože slično psorijazi
karcinom kože
blijeda koža
povećanje trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi
krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
abnormalna reakcija na transfuziju krvi
djelimičan ili potpun gubitak vida
smanjena želja za seksom
balavljenje
izbuljene oči
preosjetljivost na svjetlost
brzo disanje
bol u rektumu (dijelu debelog crijeva)
kamen u žuči
kila
povrede
lomljivi ili slabi nokti
poremećaj nakupljanje proteina u vitalnim organima
koma
čirevi u crijevima
otkazivanje više organa
smrt

Ako lijek Trioma primate zajedno sa drugim ljekovima za liječenje limfoma mantle ćelija, mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

zapaljenje pluća
gubitak apetita
osjetljivost, utrnulost, trnjenje ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava
mučnina i povraćanje
proliv
čirevi u ustima
zatvor
bol u mišićima, bol u kostima
gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
umor, osjećaj slabosti
groznica

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područije oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)
infekcije herpes virusom
bakterijske i virusne infekcije
infekcije disajnih puteva, zapaljenje bronhija (bronhitis), iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu
gljivične infekcije
preosjetljivost (alergijska reakcija)
nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija (neosjetljivost) na normalne vrijednosti insulina
zadržavanje tečnosti
poteškoće ili problemi sa spavanjem
gubitak svijesti
poremećen nivo svijesti, zbunjenost
osjećaj vrtoglavice
ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, znojenje
poremećaj vida, zamagljen vid
slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad
visok ili nizak krvni pritisak
nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvjestice
nedostatak vazduha povezan sa naporom
kašalj
štucanje
zvonjava u ušima, nelagodnost u uhu
krvarenje iz crijeva ili iz želuca
gorušica
bol u želucu, nadimanje
otežano gutanje
infekcija ili zapaljenje želuca i crijeva
bol u želucu
rane na ustima ili usnama, bol u grlu, čirevi u ustima
izmijenjena funkcija jetre
svrab kože
crvenilo kože
osip
grčevi mišića
infekcija mokraćnih puteva
bol u ekstremitetima
oticanje tijela, uključujući oči i druge djelove tijela
drhtanje
crvenilo i bol na mjestu primanja injekcije
opšti osjećaj bolesti
gubitak težine
povećanje težine

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

zapaljenje jetre (hepatitis)
ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
poremećaji pokreta, paraliza, grčevi mišića, trzanje mišića
vrtoglavica
gubitak sluha, gluvoća
poremećaji koji zahvataju pluća, spriječavajući da Vaše tijelo dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima
krvni ugrušci u plućima
žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
kvrga na očnom kapku, crvene i otečene oči.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
ozbiljna upala nerva koji može da izazove paralizu i poteškoće pri disanju (Gilen-Bareov sindrom)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju („Važi do:”). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2 °C – 8 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svijetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba odmah primijeniti nakon otvaranja/razblaživanja. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

U toku pripreme lijeka za primjenu i tokom same primjene, nije potrebno zaštititi lijek od svjetlosti.

Lijek Trioma je samo za jednokratnu primjenu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trioma

Aktivna supstanca je bortezomib. Jedna bočica sadrži 1.4 ml rastvora za injekcije, koja sadrži 3.5 mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline)
Pomoćne supstance su: manitol, natrijum hlorid, voda za injekcije.

Intravenska primjena:

Nakon razblaživanja, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Subkutana primjena:

1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lijek Trioma i sadržaj pakovanja

Lijek Trioma, rastvor za injekciju je bistar i bezbojan do svijetlo žuti rastvor.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 – 18,

61118 Bad Vilbel,

Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/2839 – 2927 od 31.07.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2023. godine

<------------------------------------------------------------------------------------------------>

Terapijske indikacije

Doziranje i način primjene

Liječenje bortezomibom se mora započeti pod nadzorom ljekara specijaliste koji posjeduje stručnost i iskustvo u liječenju onkoloških pacijenata, dok bortezomib može biti primijenjen od strane zdravstvenog radnika iskusnog u primjeni hemioterapijskih ljekova. Bortezomib mora biti pripremljen od strane zdravstvenog radnika (pogledati dio Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)).

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Prilagođavanje doze tokom liječenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka u SmPC-ju). Kada se povuku simptomi toksičnosti, terapija bortezomibom se može ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1.0 mg/m2; 1.0 mg/m2 smanjeno na 0.7 mg/m2). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primjenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba liječiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (pogledati dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka u SmPC-ju). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti bortezomibom samo posle pažljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

Težina neuropatije	Prilagođavanje doziranja
Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umjereni simptomi:	Smanjiti dozu bortezomiba na 1.0 mg/m2
Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi:	Prekinuti terapiju bortezomibom dok se ne povuku
Stepen 4 (životno ugrožavajuće posljedice;	Prekinuti terapiju bortezomibom.

** Aktivnosti svakodnevnog života ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odjeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna njega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapije ciklusa bortezomiba kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slijediti smjernice za modifikaciju doziranja

koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju

hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedjelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primijenjen dva puta nedjeljno (Ciklusi 1-4)

Nedjelja	1	2	3	4	5	6
Bo	Dan 1	--	--	Dan	Dan	Dan	pauza	Dan	Dan	Dan	Dan	pauza
M (9mg/m2)	Dan	Dan	Dan	Dan	--	--	pauza	--	--	--	--	pauza

Bortezomib primijenjen jednom nedjeljno (Ciklusi 5-9)

Nedjelja	1	2	3	4	5	6
Bo	Dan 1	--	--	--	Dan	pauza	Dan	Dan	pauza
M (9mg/m2)	Dan	Dan	Dan	Dan	--	pauza	--	--	pauza

Bo = Bortezomib; M = Melfalan, P= Prednizon

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i

prednizonom

Prije započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/L
Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa

melfalanom i prednizonom:

Toksičnost	Prilagođavanje ili odlaganje doziranja
Hematološka toksičnost tokom ciklusa
Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija stepena 4 ili trombocitopenija ili trombocitopenija sa krvarenjem	Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sljedećem ciklusu.
Ukoliko je broj trombocita ≤ 30 x 109/L ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x 109/L na dan primjene bortezomiba (osim 1. dana)	Terapiju bortezomibom treba obustaviti.
Ako se prekine primjena nekoliko doza bortezomiba u jednom ciklusu (≥ 3 doze u toku dvonedjeljne primjene ili ≥ 2 doze u toku jednonedjeljne primjene)	Dozu bortezomiba treba smanjiti za 1 dozni nivo
Stepen 3 i veći nehematoloških toksičnosti	Terapiju bortezomibom treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija bortezomibom može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primjenom bortezomiba, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika tih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutanom i nakon dilucije intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog

ciklusa.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa barem parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

Bo + Dx	Ciklusi 1 do 4
	Nedjelja	1	2	3
	Bo (1,3mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Pauza
	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4	Dan 8,9,10,11	-
Bo+Dx+T	Ciklus 1
	Nedjelja	1	2	3	4
	Bo (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Pauza	Pauza
	T 50mg	Dnevno	Dnevno	-	-
	T 100 mg a	-	-	Dnevno	Dnevno
	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4	Dan 8, 9, 10, 11	-	-
	Ciklus 2 do 4 b
	Bo (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Pauza	Pauza
	T 200 mga	Dnevno	Dnevno	Dnevno	Dnevno
	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4	Dan 8, 9, 10, 11	-	-