BORTEZOMIB PLIVA 1mg prašak za rastvor za injekciju

Bortezomib Pliva je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji s pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije, i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Bortezomib Pliva je indukovan u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib Pliva je indukovan u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib Pliva je indukovan u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL, od engl. mantle cell lymphoma) za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Liječenje se mora započeti pod nadzorom ljekara, koji je iskusan u liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim, Bortezomib Pliva može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lijek Bortezomib Pliva (vidjeti odjeljak 6.6.)

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski ciklus)

Monoterapija

Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva, nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti, kod kojih je zabilježen terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno osam terapijskih ciklusa lijeka Bortezomib Pliva. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva mora proći najmanje 72 sata.

Podešavanje doze tokom liječenja i ponovnog uvođenja monoterapije

Liječenje lijekom Bortezomib Pliva mora se prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljem tekstu (vidjeti takođe odjeljak 4.4). Kad se povuku simptomi toksičnosti, može se ponovo započeti liječenje lijekom Bortezomib Pliva dozom smanjenom za 25 % (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili se ponovo pojave pri najnižoj dozi, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka Bortezomib Pliva, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol i/ili periferna neuropatija povezani sa primjenom bortezomiba potrebno je liječiti kako je prikazano u Tabeli 1 (vidjeti odjeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortezomib Pliva samo nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja kod neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Dnevne aktivnosti (ADL): odnosi se na pripremu obroka, kupovinu namirnica ili odjeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd.;

*** Samostalna njega (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i da osoba nije vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva mora proći najmanje 72 sata.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² 4. dana terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Pliva, putem jednočasovne intravenske infuzije, nakon primjene injekcije lijeka Bortezomib Pliva.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok pacijent ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Pacijenti koji postignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, iako ovo može zahtijevati liječenje u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu nastaviti liječenje, sve dok dobro podnose terapiju i dok je prisutan odgovor na liječenje.

Za dodatne informacije vezane za pegilovani lipozomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva mora proći najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Pliva.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na liječenje ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije vezane za deksametazon, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Pliva u kombinovanoj terapiji, slijediti smjernice o modifikaciji doziranja, koje su opisane ranije u tekstu, pod Monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lijek Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u Tabeli 2.

Period od 6 nedjelja predstavlja terapijski ciklus. U ciklusima 1. - 4., lijek Bortezomib Pliva se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5. -9., lijek Bortezomib Pliva se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Pliva mora proći najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon potrebno je primijeniti oralno u danima 1., 2., 3. i 4. u prvoj nedjelji svakog terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Pliva.

Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom ljekova.

Tabela2: Preporučeno doziranje za lijek Bortezomib Pliva kada se primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Btz = Bortezomib Pliva; M = melfalan, P = prednizon

Podešavanje doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja i kombinovanog liječenja melfalanom i prednizonom

Prije početka novog terapijskog ciklusa :

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili neku od pomoćnih supstanci. (navedenih u odjeljku 6.1.)

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lijek Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Sažetak karakteristika ovih ljekova.

Kada se lijek Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije započinjanja liječenja lijekom Bortezomib Pliva potrebno je proučiti Sažetak karakteristika ovih ljekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebno je posebnu pažnju usmjeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljak 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Lijek Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se samo intravenski, a lijek Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se intravenski ili supkutano. Lijek Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javlja kod liječenja bortezomibom. Povremeno su prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti odjeljak 4.8). Zbog toga, pacijente kod kojih se pojavi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo je često povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su liječeni bortezomibom, i kod pacijenata s prethodno neliječnim limfomom mantle ćelija liječenih bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija.

Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom, i obično se do sljedećeg ciklusa broj trombocita normalizovao. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. U ispitivanju kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih jednim lijekom, najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita iznosila je približno 40% početne vrijednosti, odnosno 50% u ispitivanju kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija.. Kod pacijenta sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita prije započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000/µl, 90% od 21 pacijenata imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% s < 10 000/ µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/ µl, samo 14% od 309 pacijenata imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme ispitivanja.

Kod pacijenta sa limfomom mantle ćelija (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidenca (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u grupi liječenoj bortezomibom (BtzR-CAP), u odnosu na grupu koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BtzR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi), kao i stepena 3 i više za događaje krvarenja (BtzR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BtzR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno tokom terapije bortezomibom.

Zbog toga je broj trombocita potrebno odrediti prije svake doze lijeka Bortezomib Pliva. Liječenje lijekom Bortezomib Pliva mora se prekinuti ako je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju primjene kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti odjeljak 4.2).

Moguću korist od liječenja treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, naročito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktora rizika od krvarenja.

Za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Pliva potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to klinički opravdano (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija, zabilježena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično se normalizovao do sljedećeg ciklusa. U kliničkom ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je kod 78% pacijenata u BtzR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. Budući da pacijenti sa neutropenijom imaju povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadgledati u cilju prevencije i pravilnog liječenja infekcije ukoliko do nje dođe.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenta koji se liječe lijekom Bortezomib Pliva.

U kliničkom ispitivanju faze III. kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća kod pacijenata koji su primali bortezomib +melfalan+prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan+prednizon (4%).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (ispitivanje LYM-3002), incidenca infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BtzR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti odjeljak 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa lijekom Bortezomib Pliva, kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije, prije početka liječenja uvijek se mora obaviti skrining na HBV. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi, moraju se pažljivo nadgledati radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije tokom i nakon primjene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primjenu antivirusne profilakse. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročno-posljedične veze, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostifikovana PML, prethodno ili istovremeno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je dijagnostifikovana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagovijeste PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om . Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijenta je potrebno uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML. Ukoliko se dijagnostifikuje PML, terapiju lijekom Bortezomib Pliva potrebno je prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano sa perifernom neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se vidjelo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

Pacijente kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu, i kod njih može biti neophodna promjena doze ili režima davanja lijeka Bortezomib Pliva (vidjeti odjeljak 4.2). Neuropatija se liječi suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama.

Kod pacijenata koji primaju lijek Bortezomib Pliva u kombinaciji sa ljekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (npr. talidomidom), mora se razmotriti rano i redovno praćenje, putem neurološke procjene, simptoma neuropatije koji se jave tokom liječenja, pa je potrebno razmotriti odgovarajuće smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, i autonomna neuropatija, može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija su ograničeni.

Epileptički napadi

Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod liječenja pacijenata sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Liječenje bortezomibom često je povezano sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih dejstava je blage do umjerene prirode i zapažaju se tokom cijelog liječenja. Pacijenti koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme upotrebe bortezomiba (primijenjenog intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. Kod većine je pacijenata bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada djelimično može da bude posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija može da bude povezana sa bortezomibom, ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili amiloidna neuropatija. Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju ljekove za koje se zna da su povezani sa hipotenzijom ili koji su dehidrirani usljed rekurentnih dijareja ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenzivnih ljekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Pacijente je potrebno savjetovati da potraže savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a može uključivati napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, sljepoću i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Za potvrdu dijagnoze koristi se snimanje mozga, naročito magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Bortezomib Pliva.

Srčana insuficijencija

Tokom liječenja bortezomibom prijavljeni su akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivne srčane insuficijencije i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj bolesti srca ili sa postojećim srčanim oboljenjem potrebno je pažljivo pratiti.

Elektrokardiogramske pretrage

U kliničkim ispitivanjima su prijavljeni izolovani slučajevi produženja QT intervala, ali uzročno-posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti odjeljak 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Prije liječenja, preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju eventualnih postterapijskih promjena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), pacijente je potrebno podvrgnuti brzoj dijagnostičkoj evaluaciji i liječiti na odgovarajući način. Potrebno je dobro razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka liječenja lijekom Bortezomib Pliva.

Tokom kliničkog ispitivanja, dvoje pacijenata (od ukupno 2) koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelogene leukemije, umrlo je usljed akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku liječenja, a ispitivanje je prekinuto. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Insuficijencija bubrega

Bubrežne komplikacije česte su kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom bubrega potrebno je pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Insuficijencija jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija dejstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu povećana je kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, pa je kod ovih pacijenata potrebno smanjiti doze lijeka Bortezomib Pliva i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata, koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja, i koji su istovremeno primali bortezomib i konkomitantne ljekove. Druge prijavljene hepatičke reakcije su uključivale porast enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti odjeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i ćelije limfoma mantle ćelija, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Mjere opreza kod istovremene primjene drugih ljekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti odjeljak 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i sa oprezom pristupiti pacijentima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti odjeljak 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjenu bortezomiba potrebno je prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citohroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizatora CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), je pokazalo prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kad im se daje bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC bortezomiba za 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome se ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i kantariona), jer efikasnost lijeka može biti smanjena. U istom ispitivanju interakcija ljekova u kojem se procjenjivao efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC bortezomiba od 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabilježena kod pacijenata sa dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju lijek Bortezomib Pliva može biti potrebno pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi i po potrebi prilagođavanje doze antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i tokom perioda do 3 mjeseca nakon terapije lijekom Bortezomib Pliva.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije imao uticaj na embrionalno/fetalni razvoj mladunaca pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle podnijeti. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat lijeka bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3). Lijek Bortezomib Pliva se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje pacijentkinje ne zahtijeva liječenje lijekom Bortezomib Pliva.

Ako se lijek Bortezomib Pliva primjenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primijenjuje ovaj lijek, pacijentkinju je potrebno upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške, životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena sa reproduktivnim potencijalom, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomidskim programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju lijek Bortezomib Pliva u kombinaciji sa talidomidom moraju se pridržavati programa prevencije trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek bortezomib izlučuje u humano mlijeko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava lijeka Bortezomib Pliva na odojče, ženama se savjetuje da prekinu dojenje za vrijeme liječenja.

Fertilitet

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Bortezomiba Pliva na fertilitet (vidjeti odjeljak 5.3).

Lijek Bortezomib Pliva može da ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Bortezomib Pliva može vrlo često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Zbog toga, pacijenti na terapiji lijekom Bortezomib Pliva, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama, i potrebno je savjetovati im da ne voze i ne rukuju mašinama ukoliko se jave gore navedeni simptomi (takođe vidjeti i odjeljak 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom liječenja bortezomibom uključuju: srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetko autonomnu neuropatiju.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su: mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

Za neželjene reakcije navedene u Tabeli 7, istraživači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerovatnost uzročno-posljedične povezanosti s bortezomibom. Spisak neželjenih reakcije je zasnovan na integrisanim podacima dobijenih od 5 476 pacijenta od kojih je 3 996 bilo liječeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i uključen je u Tabelu 7.Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod 3 974 pacijenta.

Neželjene reakcije, u daljem tekstu, navedene su prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Osnov za izradu Tabele 7 bila je verzija 14.1 MedDRA-e. Takođe su uključene neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenta s multiplim mijelomom, koji su liječeni bortezomibom kao jedinim lijekom ili u kombinaciji

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.

#postmarketinška neželjena reakcija.

Limfom mantle ćelija (MCL)

Bezbjedonosni profil bortezomiba kod 240 pacijenta sa MCLom liječenih sa 1,3 mg/m2 bortezomiba u

kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta liječenih sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i

prednizonom [R-CHOP] bio je relativno kompatibilan sa onim zapaženim kod pacijenta s multiplim

mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatno identifikovane neželjene reakcije povezane sa primjenom kombiniovanog liječenja (BtzR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obje ispitivane grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji pacijenta sa limfomom mantle ćelija kada se uporede sa ispitivanjima sa pacijentima sa multiplim mijelomom bile su: ≥ 5%viša incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija,limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije identifikovane poput onih sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u BtzR-CAP grupi sa barem mogućom ili vjerovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama grupe

BtzR-CAP, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u grupi BtzR-CAP za koje su istraživači smatrali da imaju barem moguću ili vjerovatnu uzročnu povezanost sa bortezomibom na temelju istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije u daljem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sistema i grupi učestalosti.

Učestalost se definiše kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti

iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih reakcija su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Osnov za izradu tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenta s limfomom mantle ćelija liječenih s BtzR-CAP

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa primijenjena je kod 26% pacijenta u grupi koja je primala Btz+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa u grupi pacijenta koja je primala Btz+M+P iznosila je 17% kod onih koji nisu dobili antivirusnu profilaksu, dok se kod osoba koje su primale i antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BtzR-CAP grupi.

Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima u BtzR-CAP grupi bila je 10,7% za pacijente kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa, dok se kod pacijenata koji su primili antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3,6% slučaja. (vidjeti odjeljak 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Limfom mantle ćelija

Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima zabilježena je kod 0,8% (n=2) pacijenta u grupi koja nije

liječena bortezomibom (R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i kod 0,4% (n=1) pacijenta koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom,doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP). Ukupna incidenca infekcija hepatitisom B bila je slična kod pacijenta liječenih sa BtzR-CAP i liječenih sa R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom i talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja prikazana je u Tabeli 9 dolje:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja zbog periferne neuropatije

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BtzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom mantle ćelija

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom,

doksorubicinom i prednizonom (R-CAP),incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu doziranja prikazana je u Tabeli 10 ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja zbog periferne neuropatije

BtzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija

Stariji pacijenti sa limfomom mantle ćelija (MCL-om)

42,9% u BtzR-CAP grupi bilo je starosne dobi u rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenta je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BtzR-CAP grupi je iznosila 68%, u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.

Ponovljeno liječenje kod pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji u kojoj je liječenje bortezomibom primijenjeno ponovo kod 130 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod barem 25% pacijenta, bila su: trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija stepena ≥ 3 kod 8,5% pacijenta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod pacijenata je prekomjerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim smrtnim ishodom. (vidjeti odjeljak 5.3. o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbjednosti).

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja lijekom Bortezomib Pliva, potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere za održavanje krvnog pritiska (na primjer, nadoknada tečnosti, primijeniti vazokonstriktore i/ili inotropne ljekove) i tjelesne temperature (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali antineoplastici,

ATC kod: L01XX32.

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. On je specifično sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Putanja ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar ćelija. Inhibicijom 26S proteazoma sprječava se ova ciljana proteoliza i utiče na višestruku kaskadu signala unutar ćelija, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10 µM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza, i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na sljedeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma procjenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteazoma djeluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući bez ograničenja i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma rezultira zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osjetljivije od zdravih ćelija na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na životinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod pacijenata s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili se bortezomibom.

Klinička efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682 pacijenata, sprovedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovesti do boljeg vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim mijelomom. Liječenje je primjenjivano tokom najviše 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata u ispitivanju iznosila je 71 godinu, 50% su činili muškarci, 88% pacijenata uključenih u studiju su bili bijelci, a prosječni Karnofsky skor pacijenata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana vrijednosti hemoglobina je iznosila 105 g/l , a prosječna vrijednost broja trombocita 221,5 x 109/l. Slične populacije pacijenata imale su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj grupi).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postignuta je primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije, a pacijentima iz grupe M+P ponuđeno je liječenje Btz+M+P. Prosječno praćenje je iznosilo 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preživljavanje u grupi liječenoj ljekovima Btz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos narednim različitim terapijama koje su uključivale bortezomib. Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Btz+M+P iznosilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseca u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meier-ova analiza.

b Procjena odnosa rizika (HR) temelji se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ß2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Odnos rizika manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost.

c Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: ß 2-mikroglobulina, albumina i regije.

d p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija s odgovorom uključuje pacijente koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja.

f CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani pacijenti sa sekretornom formom.

* Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena t praćenja od 60,1 mjesec

CI=Interval pouzdanosti

Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Dva randomizovana , otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena radi utvrđivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene bortezomiba u dvostrukim ili trostrukim kombinacijama sa drugim hemoterapeuticima, kao indukciona terapija prije transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BtzDx, n=240] u poređenju sa vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Pacijenti u BtzDx grupi primili su četiri ciklusa od 21 dan, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8. i 11. ) i oralni deksametazon (40 mg/dan u danima 1. do 4. i danima 9. do 12. , u 1. i 2. ciklusu, i u danima 1. do 4. u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi, odnosno kod 208 (87%) pacijenata u BtzDx grupi ; većina pacijenata prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u ispitivanju iznosila je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% pacijenata imalo je visok citogenetski rizik. Medijana trajanja liječenja je iznosila 13 nedjelja u grupi VDDx i 11 nedjelja u BtzDx grupi. Medijana broja ciklusa koje su primile obije grupe je iznosila 4. Primarni parametar efikasnosti ispitivanja bio je post-indukcioni nivo odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika između CR i nCR bila je uočena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon transplatacije (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati u pogledu efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati u pogledu efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija pacijenata s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzDx=Bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda.

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel-Haenszel-ovom testu.

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BtzDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Btz.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BtzTDx, n=130] je upoređivana sa liječenjem talidomid-deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti u BtzTDx grupi primili su šest ciklusa od 4 nedjelje, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjeno dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8.i 11. , nakon čega je uslijedio sedamnaestodnevni period bez lijeka od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen oralno u danima od 1. do 4. i danima od 8. do 11.) i talidomid (primijenjen oralno 50 mg na dan, u danima 1.-14., doza povećana na 100 mg u danima 15.-28., a nakon toga na 200 mg na dan).

Po jedna autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata, odnosno 78 (61%) pacijentaa u BtzTDx i TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u grupi BtzTDx je bila 57 godina , odnosno 56 godina u TDx grupi, 99% naspram 98% pacijenata su bili bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BtzTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedjelje, a medijana primljenih ciklusa liječenja je bila 6,0, i bila je konzistentna u terapijskim grupama. Primarni parametari efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplantacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR uočena je u korist grupe sa bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija pacijenta uključenih u ispitivanje; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda;

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednosti zasnovane na Cochran Mantel Haenszel-ovom testu.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Btz.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenski) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivane su u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u odnosu na deksametazon (Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije, a u toku posljednje bolest je napredovala.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme do progresije bolesti, i dovela do značajnog produženja preživljavanja i značajno većeg stepena odgovora u poređenju s liječenjem deksametazonom (vidjeti Tabelu 14) i to kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat unaprijed planirane privremene analize, u grupi koja je primala deksametazon liječenje je zaustavljeno po preporuci radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim je pacijentima nakon toga ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijana trajanja praćenja preživjelih pacijenata iznosila je 8,3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje bilo je značajno duže, a procenat odgovora bio je značajno veći u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od starosti. Bez obzira na nivoe ß2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovor je procjenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplataciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata bila je 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od prosječnog preživljavanja od šest do devet mjeseci koje su predvidjeli konsultanti-klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenata, statusa delecije hromozoma 13, kao ni broja i vrste prethodnih liječenja. Pacijenti koji su prethodno primili 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili više od 7 terapijskih linija imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

a Populacija pacijenata s namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to treat).

b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001

c Populacija s terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođena za faktore stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA=nije primjenjivo, NE=nije procijenjeno

TTP-Vrijeme do progresije bolesti

CI=Interval pouzdanosti

Btz=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora

PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno sa bortezomibom. Prema planu ispitivanja, pacijenti su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je kod 74 pacijenta, koje je bilo moguće procjenjivati, primijenjen deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut potpuni odgovor, ili je poboljšan odgovor primjenom ove kombinacije [MR (11%) ili PR (7%)].

Kombinovano liječenje bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)

Randomizirano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama je sprovedeno kod 646 pacijenata i poredilo je bezbjednost i efikasnost terapije bortezomibom u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, u odnosu na monoterapiju bortezomibom, kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni i kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarni parametar efikasnosti bilo je vrijeme do progresije (TTP), dok su sekundarni ishodi bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR+PR), koristeći kriterijume Evropske grupe za hematologiju i transplantaciju kostne srži (EBMT od engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana međuanaliza (zasnovana na 249 TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni prekid studije zbog nedostatka efikasnosti. Ova međuanaliza je pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za pacijente koji su liječeni kombinacijom bortezomiba i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Srednja vrijednost TTP-a je iznosila 6,5 mjeseci u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, u odnosu sa 9,3 mjeseci u grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina. Ovi rezultati, iako nisu potpuno završeni, predstavljali su konačnu analizu definisanu planom ispitivanja.

Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon medijane praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dvije liječene grupe. Medijana OS bila je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za pacijente na monoterapiji bortezomibom, i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za pacijente na kombinovanom liječenju bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Kombinovano liječenje bortezomibom sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom i bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, sprovedena je statistička analiza uporednih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz ne-randomizovane grupe u kojoj je primijenjen bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045), sa rezultatima dobijenim u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, iz drugih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), za istu indikaciju.

Analiza uporednih parova je statistička metoda u kojoj su pacijenti iz terapijske grupe (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti iz poredbene grupe (npr. bortezomib u monoterapiji) mogli da budu upoređivani uzimajući u obzir varijabilne faktore, pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimizuju efekti skrivenih promjenljivih faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (odnos izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (odnos hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (odnos hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II sa jednom grupom, MMY-2036 (RETRIEVE), sprovedeno je kako bi se utvrdile efikasnost i bezbjednost ponovljenog liječenja bortezomibom. 130 pacijenata (starijih od 18 godina) sa multiplim mijelomom koji su prethodno postigli barem parcijalan odgovor na terapijski režim koji je uključivao bortezomib, ponovo je dobilo istu terapiju nakon progresije tumora. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, inicirana je primjena bortezomiba u posljednjoj podnošljivoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/ m2 (n=37) primijenjenim 1., zatim 4., 8. i 11. dana na svake 3 nedjelje u maksimalno 8 terapijskih ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenta u 1. ciklusu, zatim kod dodatnih 11 pacijenata koji su deksametazon primili tokom ponovog liječenja bortezomibom.

Primarni parametar efikasnosti je predstavljao najbolji potvrđeni odgovor na ponovljenu terapiju, u skladu sa EBMT kriterijumima. Ukupni stepen najboljeg odgovora (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata iznosio je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Klinička efikasnost kod prethodno neliječenog limfoma mantle ćelija (MCL)

Kliničko ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje faze III koje je upoređivalo efikasnost i bezbjednost kombinovane primjene bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BtzR-CAP; n=243) u odnosu na rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, i prednizon (R-CHOP; n=244) kod odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (stepen II, III ili IV). Pacijenti u grupi BtzR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; u danima 1., 4., 8., 11., dani bez lijeka 12-21), rituksimab u dozi od 375 mg/m2 i.v. 1. dana; ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i.v. 1. dana; doksorubicin u dozi od 50 mg/m2 i.v. 1. dana i prednizon 100 mg/m2 peroralno od 1. do 5. dana tokom 21-dnevnog terapijskog ciklusa bortezomibom. Pacijentima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije na osnovu procjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri su uključivali vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval TFI), ukupnan stepen odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stepen kompletnog odgovora (od engl. Complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje (od engl. overall survival, OS) i dužinu trajanja odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja generalno su bili dobro izbalansirani unutar dvije liječene grupe: medijana starosti pacijenta bila je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% pacijenata imalo je pozitivan aspirat kostne srži i/ili pozitivnu biopsiju kostne srži na limfom mantle ćelija, 54% pacijenata imalo je rezultat Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadijum IV bolesti. Trajanje liječenja (prosjek=17 nedjelja) i trajanje praćenja (prosjek=40 mjeseci) bili su uporedivi u obije liječene grupe. Prosječno 6 ciklusa primili su pacijenti u obije liječene grupe, a 14% ispitanika u BtzR-CAP grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obije grupe je okončala liječenje: 80% u BtzR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 15:

Tabela 15: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja LYM-3002

a Zasnovano na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena odnosa hazarda temelji se na Cox-ovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadijumu bolesti. Odnos hazarda < 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

c Zasnovano na Kaplan-Meier-ovim procjenama.

d Zasnovano na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijum bolesti.

e Koristi se Mantel-Haenszel-ova procjena zajedničkog odnosa izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Odnos vjerovatnoće (OR) > 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, kostnu srž i LDH.

g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijum bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC nezavisno od potvrde kostnom srži i LDH.

CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Odnos hazarda;

OR=Odnos vjerovatnoće; ITT=Populacija namijenjena za liječenje

Medijana preživljavanja bez progresije prema procjeni ispitivača iznosila je 30,7 mjeseci u BtzR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi (odnos rizika [HR]=0,51; p < 0,001). Zapaženo je statistički značajno poboljšanje (p < 0,001) u BtzR-CAP grupi u odnosu na R-CHOP grupu u vrijednosti parametra TTP (medijana 30,5 naspram 16,1 mjeseci), TNT (medijana 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijana 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mjesec u BtzR-CAP grupi u odnosu sa 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BtzR-CAP grupi (medijana 36,5 mjeseci u odnosu 15,1 mjeseci u R-CHOP grupi). Medijanom trajanja praćenja od 40 mjeseci, medijana OS (56,3 mjeseci u R-CHOP grupi, i nije postignut u BtzR-CAP grupi) favorizuje BtzR-CAP grupu, (procijenjeni HR=0,80; p=0,173). Postojao je trend postizanja produženja u pogledu parametara ukupne stope preživljavanja u BtzR-CAP grupi; procijenjena stopa 4-godišnjeg preživljavanja iznosila je 53,9% u R-CHOP grupi i 64,4% u BtzR-CAP grupi.

Pacijenti prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, ne-randomizovanog tipa faze I/II da bi se utvrdila bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod pacijenata prethodno liječenih od amiloidoze lakih lanaca (AL). Nisu primijećeni novi bezbjednosni pokazatelji tokom ispitivanja, a u suštini bortezomib nije doveo do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra).

U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) zabilježena je kod 49 procijenjenih pacijenata liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/ m2 na nedjelju i 1,3 mg/m2 dvaput nedjeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu mantle ćelija (vidjeti odjeljak

4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Grupe za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu hemoterapiju sa više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim bolestima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastni limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemoterapije sa više ljekova bilo je primijenjeno u 3 faze. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. fazi, zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primijenjenim ljekovima u fazi 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. faze. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27), stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33), stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91), i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja iznosila je 73% (95% CI: 54, 85). Stepen kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ), i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja iznosila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti odjeljak 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na bezbjednost 140 pacijenata sa ALL ili LL; medijana starosti iznosila je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabilježena nova bezbjednosna pitanja kada je bortezomib bio dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemoterapiji za pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena su u većoj incidenci kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u odnosu na ispitivanje sa istorijskom kontrolom u kojem je osnovni režim davan samostalno: u 1. fazi periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabilježene više incidence za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. fazi, i 22% naspram 11% u 2. fazi), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. fazi), hipokalijemija (18% naspram 6% u 1.fazi, i 21% naspram 12% u 2. fazi), zatim hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. fazi i 4% naspram 0 u 2. fazi).

Resorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u opsegu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u opsegu od 1659 l do 3294 l, nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Ti podaci upućuju da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Metabolizam

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija), koji nakon toga podliježu hidroksilaciji. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteazoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon ponovljenog doziranja kretalo se u rasponu od 40 do193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Insuficijencija jetre

Uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u ispitivanju faze I, tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre pri dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre, nije bilo promjene vrijednosti dozno-prilagođenih AUC bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, srednje vrijednosti dozno-prilagođenih AUC bile su povećane za približno 60% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuju se niže početne doze lijeka i ove je pacijente potrebno pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.2, Tabela 6).

Insuficijencija bubrega

Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa različitim stepenom renalne insuficijencije, koji su prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) klasifikovani u sljedeće grupe: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Grupa pacijenata na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize takođe je uključena u ispitivanje (n=8). Pacijentima su primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta nedjeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-prilagođeni AUC i Cmax) bila je komparabilna unutar svih grupa (vidjeti odjeljak 4.2).

Uzrast

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisirana nakon primjene intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do 16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba povećavao se s porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2, i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast, tjelesna težina i pol nisu imali klinički značajna dejstva na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih.

Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniža ispitivana koncentracija, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) i in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti kod pacova i kunića pokazala su embriofetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za skotnu ženku, ali ne i direktnu embriofetalnu toksičnost pri dozama nižim od onih toksičnih po skotnu ženku. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali je urađena procjena reproduktivnih tkiva u opštim studijima toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na pacovima, zapaženi su degenerativni efekti kako na testisima tako i na jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao djelovati i na muški i na ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nisu sprovedena.

U multicikličnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i limfatična tkiva, što se očitavalo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi djelimično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

Na osnovu ispitivanja na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbjednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih ljekova. Pored toga, u ispitivanjima na psima, zapažen je blagi porast korigovanog QT intervala.

manitol (E 421)

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

2 godine

Rekonstituisani rastvor

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora, kada je pripremljena kako je opisano u dijelu 6.6, iznosi 8 sati na 25°C (ako se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rekonstituisanog lijeka do njegove primjene odgovornost su korisnika.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti odjeljak 6.3.

Staklena bočica (staklo tip I) od 5 ml sa sivim brombutilnim čepom i sivim aluminijskim zatvaračem sa žutim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 1 mg bortezomiba.

Bočice su omotane zaštitnim prozirnim omotačem i nalaze se u kutiji. Jedno pakovanje sadrži 1 bočicu za jednokratnu primjenu.

Generalna upozorenja

Lijek Bortezomib Pliva je citotoksični agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Pliva. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lijekom Bortezomib Pliva jer lijek ne sadrži konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Lijek Bortezomib Pliva 1 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu, a lijek Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju za intravensku ili supkutanu primjenu. Lijek Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti intratekalno.

Uputstvo za rekonstituciju

Lijek Bortezomib Pliva mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Bočicu od 5 ml lijeka Bortezomib Pliva potrebno je rekonstituisati sa 1 ml 0,9 % rastvora natrijum hlorida za injekciju (9 mg/ml). Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom pH vrijednošću od 4 do 7.

Prije primjene, potrebno je vizuelno provjeriti sadrži li pripremljeni rastvor čestice i da li je došlo do promjene boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisustvo čestica, pripremljeni rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Lijek Bortezomib Pliva je samo za jednokratnu primjenu.

Svaki neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Važno: Bortezomib Pliva je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir s kožom te zaštitio korisnik.

ASEPTIČNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO PRIMJENJIVATI TIJEKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA LIJEKOM BORTEZOMIB PLIVA JER LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

1.1Priprema bočice od 1 mg: dodajte 1,0 ml sterilne 0,9%-tne otopine za injekciju natrijeva klorida (9 mg/ml) u bočicu koja sadrži Bortezomib Pliva prašak. Otapanje liofiliziranog praška gotovo je u manje od 2 minute.

Koncentracija dobivene otopine bit će 1 mg/ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konačnim pH od 4 do 7. pH otopine ne trebate provjeravati.

1.2 Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrži li pripremljena otopina čestice i je li došlo do promjene boje. Ako se uoči promjena boje ili prisutnost čestica, otopinu je potrebno baciti. Potvrdite koncentraciju na bočici kako biste osigurali da se primjenjuje ispravna doza za intravenski put primjene (1 mg/ml).

1.3Rekonstituirana otopina ne sadrži konzervanse i treba je primijeniti odmah nakon pripreme. Međutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u primjeni kada je pripremljena na gore opisan način je 8 sati na 25°C, ako se čuva u originalnoj bočici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme čuvanja pripremljenog lijeka, prije primjene, ne smije prijeći 8 sati. Ako se otopina ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do njezine primjene odgovornost su korisnika.

Pripremljenu otopinu lijeka nije neophodno zaštititi od svjetlosti.

• Nakon što se prašak otopi, povucite primjerenu količinu pripremljene otopine prema dozi izračunatoj na osnovi površine tijela bolesnika.
• Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u štrcaljki prije primjene (provjerite je li štrcaljka označena kao štrcaljka za intravensku primjenu).
• Ubrizgajte otopinu lijeka intravenskom bolus injekcijom kroz 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter u venu.
• Isperite periferni ili centralni venski kateter sterilnom 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml).

Bortezomib Pliva 1 mg prašak za otopinu za injekciju JE SAMO ZA INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte primjenjivati drugim putovima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

Bočica je samo za jednokratnu primjenu, a preostalu otopinu treba baciti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Neke od tih nuspojava mogu biti ozbiljne.

Ako Bortezomib Pliva primate za multipli mijelom ili limfom plaštenih stanica, odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• grčenje mišića, slabost mišića
• smetenost, gubitak vida ili smetnje vida, sljepoću, napadaje, glavobolje
• nedostatak zraka, oticanje stopala ili promjene u broju otkucaja srca, visok krvni tlak, umor, nesvjesticu
• kašalj i poteškoće s disanjem ili stezanje u prsnom košu.

Liječenje Bortezomibom Pliva vrlo često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih stanica i krvnih pločica (trombocita). Stoga ćete prije i za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Pliva morati ići na redovite kontrole krvi radi redovite provjere broja krvnih stanica. Može doći do smanjenja broja:

• krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavljivanju modrica ili krvarenju bez vidljivih ozljeda (npr. krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri)
• crvenih krvnih stanica, što može prouzročiti anemiju sa simptomima kao što su umor i bljedoća
• bijelih krvnih stanica, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnima gripi.

Ako Bortezomib Pliva primate za liječenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sljedeće nuspojave navedene ispod:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• osjetljivost, obamrlost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca
• smanjenje broja crvenih i/ili bijelih krvnih stanica (vidjeti raniji tekst)
• vrućica
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• zatvor s nadutošću ili bez nje (može biti težak)
• proljev: u tom slučaju, važno je piti više vode nego inače. Liječnik će Vam možda dati još neki lijek za kontrolu proljeva
• umor, osjećaj slabosti
• bol u mišićima, bol u kostima.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

• nizak krvni tlak, nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice
• visoki krvni tlak
• smanjena funkcija bubrega
• glavobolja
• opći osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti
• drhtanje
• infekcije, uključujući upalu pluća, infekcije dišnog sustava, bronhitis, gljivične infekcije, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripi
• herpes zoster (lokalizirano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)
• bolovi u prsnom košu, nedostatak zraka pri tjelesnom naporu
• različite vrste osipa
• svrbež kože, kvržice na koži ili suha koža
• crvenjenje lica ili popucale sitne kapilare
• crvenilo kože
• dehidracija
• žgaravica, nadutost, podrigivanje, vjetrovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca
• promijenjena funkcija jetre
• rane u ustima ili na usnama, suha usta, čirevi u ustima ili grlobolja
• gubitak tjelesne težine, gubitak osjeta okusa
• grčevi u mišićima, mišićni grč, mišićna slabost, bol u udovima
• zamućen vid
• infekcija vanjskog sloja oka i unutarnje površine kapaka (konjunktivitis)
• krvarenje iz nosa
• poremećaji ili problemi sa spavanjem, znojenje, tjeskoba, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene mentalnog stanja, dezorijentiranost
• oticanje tijela, uključujući područje oko očiju i druge dijelove tijela.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

• zatajenje srca, srčani udar, bol u prsnom košu, nelagoda u prsnom košu, ubrzan ili usporen srčani ritam
• zatajenje bubrega
• upala vena, krvni ugrušci u venama i plućima
• problemi sa zgrušnjavanjem krvi
• nedostatna cirkulacija
• upala srčane ovojnice ili tekućina oko srca
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnih putova, gripa, infekcije virusom herpesa, infekcija uha i celulitis
• krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, rodnice
• moždano-krvožilni poremećaji
• paraliza, napadaji, padovi, poremećaji pokreta, poremećen, promijenjen ili smanjen osjet (dodira, sluha, okusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića
• artritis, uključujući upalu zglobova na prstima, nožnim prstima i čeljusti
• poremećaji koji djeluju na pluća i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kisika u tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak zraka, nedostatak zraka u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, otežano ili prestaje, piskanje
• štucanje, poremećaj govora
• pojačana ili smanjena proizvodnja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/bjelančevine u mokraći, zadržavanje tekućine
• promijenjene razine svijesti, smetenost, oštećenje ili gubitak pamćenja
• preosjetljivost
• nagluhost, gluhoća ili zvonjenje u ušima, nelagoda u uhu
• poremećaj hormona koji utječe na apsorpciju soli i vode
• prekomjerna aktivnost štitnjače
• nemogućnost stvaranja dovoljno inzulina ili rezistencija na normalne razine inzulina
• nadražene ili upaljene oči, pretjerano vlaženje očiju, bol u oku, suhe oči, infekcije oka, iscjedak iz očiju, poremećaj vida, krvarenje oka
• oticanje limfnih žlijezda
• ukočenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• alergijske reakcije
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije
• bol u ustima
• infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani s bolovima ili krvarenjem, slabom pokretljivošću crijeva (uključujući začepljenje), nelagodom u trbuhu ili jednjaku, otežanim gutanjem, povraćanjem krvi
• kožne infekcije
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcija zuba
• upala gušterače, začepljenje žučnog voda
• bol spolnih organa, poteškoće s postizanjem erekcije
• povećanje težine
• žeđ
• hepatitis
• poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan s uređajem kojim se daje injekcija
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži
• nastanak modrica, padovi i ozljede
• upala ili krvarenje krvnih žila koja se može javiti u obliku malih crvenih ili ljubičastih točkica (obično na nogama), odnosno mrlja u obliku modrica pod kožom ili tkivom
• dobroćudne ciste
• teško reverzibilno stanje mozga koje uključuje napadaje, visok krvni tlak, glavobolje, umor, smetenost, sljepoću ili druge probleme s vidom.

Rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

• tegobe sa srcem uključujući srčani udar, angina
• crvenilo uz osjećaj vrućine
• promjena boje vena
• upala moždinskog živca
• tegobe s uhom, krvarenje iz uha
• smanjena aktivnost štitnjače
• Budd–Chiarijev sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem jetrenih vena)
• promjene funkcije ili abnormalna funkcija crijeva
• krvarenje u mozgu
• žućkasta boja očiju i kože (žutica)
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) čiji znakovi mogu uključiti otežano disanje, bol ili stezanje u prsnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svrbeža kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaj dojki
• puknuće rodnice
• oticanje spolnih organa
• netolerancija na konzumaciju alkohola
• opadanje ili gubitak tjelesne mase
• pojačan apetit
• fistula
• izljev u zglobovima
• ciste na ovojnici zglobova (sinovijalne ciste)
• lomovi
• kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija
• oticanje jetre, krvarenje iz jetre
• karcinom bubrega
• stanje kože kao kod psorijaze
• karcinom kože
• blijeda koža
• povećanje krvnih pločica ili plazma stanica (vrsta bijelih krvnih stanica) u krvi
• abnormalna reakcija na transfuziju krvi
• djelomičan ili potpuni gubitak vida
• smanjena spolna želja
• slinjenje
• izbuljene oči
• preosjetljivost na svjetlo
• brzo disanje
• bol završnog crijeva
• žučni kamenci
• kila
• ozljede
• krhki ili slabi nokti
• nenormalno nakupljanje bjelančevina u vitalnim organima
• koma
• čirevi na crijevima
• zatajenje više organa
• smrt.

Ako Bortezomib Pliva primate zajedno s drugim lijekovima za liječenje limfoma plaštenih stanica mogu Vam se javiti sljedeće nuspojave navedene ispod:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• upala pluća
• gubitak apetita
• osjetljivost, utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca
• mučnina i povraćanje
• proljev
• čirevi u ustima
• zatvor
• bol u mišićima, bol u kostima
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• umor, osjećaj slabosti
• vrućica.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

• herpes zoster (lokalizirano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)
• infekcije virusom herpesa
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije dišnog sustava, bronhitis, iskašljavanje sluzi, bolest nalik gripi
• gljivične infekcije
• preosjetljivost (alergijska reakcija)
• nemogućnost stvaranja dovoljno inzulina ili rezistencija na normalne razine inzulina
• zadržavanje tekućine
• poteškoće ili problemi sa spavanjem
• gubitak svijesti
• promijenjena razina svijesti, smetenost
• osjećaj omaglice
• ubrzani otkucaji srca, visoki krvni tlak, znojenje,
• poremećaj vida, zamagljen vid
• zatajenje srca, srčani udar, bol u prsnom košu, nelagoda u prsnom košu, ubrzan ili usporen puls
• visoki ili niski krvni tlak
• nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice
• nedostatak zraka pri tjelesnom naporu
• kašalj
• štucanje
• zvonjava u ušima, nelagoda u uhu
• krvarenje iz crijeva ili iz želuca
• žgaravica
• bol u želucu, nadutost
• otežano gutanje
• infekcija ili upala želuca i crijeva
• bol u želucu
• rane na ustima ili na usnama, grlobolja
• promijenjena funkcija jetre
• svrbež kože
• crvenilo kože
• osip
• grčevi mišića
• infekcija mokraćnih putova
• bol u udovima
• oticanje tijela, uključujući oči i druge dijelove tijela
• drhtanje
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije
• opći osjećaj bolesti
• gubitak težine
• povećanje težine.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

• hepatitis
• znakovi teške alergijske reakcije (anafilaktička reakcija) koji mogu uključiti otežano disanje,bol ili stezanje u prsnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svrbeža kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usnica, jezika i /ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića
• vrtoglavica
• nagluhost, gluhoća
• poremećaji koji djeluju na pluća, i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kisika Vašem tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak zraka, nedostatak zraka u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, piskanje
• krvni ugrušci u plućima
• žućkasta boja očiju i kože (žutica)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza „EXP“, odnosno „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni 8 sati na 25°C (ako se čuva u originalnoj bočici i/ili štrcaljki). S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda otvaranja/pripreme isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do njezine primjene odgovornost su korisnika.

Bortezomib Pliva namijenjen je samo za jednokratnu primjenu. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bortezomib Pliva sadrži

• Djelatna tvar je bortezomib. Jedna bočica sadrži 1 mg bortezomiba (u obliku estera boronatne kiseline i manitola). Nakon pripreme, 1 ml otopine za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
• Drugi sastojci su manitol (E421).

Kako Bortezomib Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Bortezomib Pliva prašak za otopinu za injekciju je bijeli do gotovo bijeli kolačić ili prašak.

Jedna kutija Bortezomib Pliva 1 mg praška za otopinu za injekciju sadrži staklenu bočicu sa sivim čepom i sivim aluminijskim zatvaračem sa žutim „flip-off“ poklopcem. Bočice su omotane zaštitnim prozirnim omotačem.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja:

PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Proizvođači:

PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

TEVA Gyógyszergyár Zrt.

Táncsics Mihály út 82.

H-2100 Gödöllő, Mađarska

Teva Operations Poland Sp z.o.o

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow, Poljska

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2016.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima: