GLOFTRINID 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lijek Gloftrinid kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije, i kod kojih je već izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Lijek Gloftrinid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Lijek Gloftrinid u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, je indikovan kao uvodno liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Lijek Gloftrinid u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Liječenje lijekom Gloftrinid se mora započeti pod nadzorom ljekara koji je iskusan u liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim, lijek Gloftrinid može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lijek Gloftrinid (pogledati dio 6.6).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski ciklus)

Monoterapija

Lijek Gloftrinid, 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1.3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti prime još dva terapijska ciklusa lijekom Gloftrinid nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti, kod kojih postoji terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno osam terapijskih ciklusa lijeka Gloftrinid. Između dvije uzastopne doze lijeka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Prilagođavanje doze tokom liječenja i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Liječenje lijekom Gloftrinid mora se prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena, ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe dio 4.4). Kad se povuku simptomi toksičnosti, može se ponovo započeti liječenje lijekom Gloftrinid sa smanjenom dozom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku, ili se ponovo pojave pri najnižoj dozi, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka Gloftrinid, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol i/ili periferna neuropatija povezana sa primjenom bortezomiba potrebno je liječiti kako je prikazano u Tabeli 1 (pogledati dio 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Gloftrinid samo nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja kod neuropatije izazvane bortezomibom

* Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak CTCAE v 4.0 (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Dnevne aktivnosti (ADL): odnosi se na pripremu obroka, kupovinu namirnica ili odjeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna njega (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnose se na pacijente koje leže nepokretni u krevetu.

Kombinovano terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lijek Gloftrinid, 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1.3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Između dvije uzastopne doze lijeka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa lijekom Gloftrinid, putem jednočasovne intravenske infuzije, nakon primjene injekcije lijeka Gloftrinid.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok pacijent ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Pacijenti koji postignu kompletan odgovor mogu nastaviti terapiju sa najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza kompletnog odgovora, čak i ako ovo može zahtijevati liječenje u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu nastaviti liječenje sve dok dobro podnose terapiju i dok je prisutan odgovor na liječenje.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lijek Gloftrinid, 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije uzastopne doze lijeka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. terapijskog ciklusa lijekom Gloftrinid.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na liječenje ili je bolest stabilizovana nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije, mogu nastaviti istu kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doza u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja lijeka Gloftrinid u kombinovanoj terapiji, slijediti smjernice o modifikaciji doziranja, koje su opisane ranije u tekstu, u dijelu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lijek Gloftrinid, 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili subkutane injekcije, u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u Tabeli 2.

Period od 6 nedjelja predstavlja terapijski ciklus. U ciklusima 1. - 4., lijek Gloftrinid se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5. - 9., lijek Gloftrinid se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Između dvije uzastopne doza lijeka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon je potrebno primijeniti oralno u danima 1., 2., 3. i 4. u prvoj nedjelji svakog terapijskog ciklusa lijekom Gloftrinid.

Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2: Preporučeno doziranje za lijek Gloftrinid kada se primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

G = Gloftrinid; M = melfalan; P = prednizon

Prilagođavanje doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombinovanog liječenja melfalanom i prednizonom

Prije započinjanje novog terapijskog ciklusa:

•Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l.

•Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili početnu težinu.

Tabela 3: Prilagođavanja doziranja u toku narednih ciklusa liječenja lijekom Gloftrinid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristike lijeka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lijek Gloftrinid, 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1.3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskim ciklusom koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije uzastopne doze lijeka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Gloftrinid.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lijek Gloftrinid 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedjelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Između dvije uzastopne doze lijeka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Gloftrinid.

Talidomid se primjenjuje oralno, u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga se povećava na 100 mg od 15. - 28. dana, a potom se može dalje povećati na 200 mg dnevno počevši od 2. ciklusa (pogledati Tabelu 4).

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučeno je da pacijenti sa najmanjim parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje lijeka Gloftrinid u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

G= Gloftrinid; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedjelje 1. ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza od 50 mg, i na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se dobro podnosi doza od 100 mg

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja lijeka Gloftrinid potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.

Dodatno, kad se lijek Gloftrinid primjenjuje u kombinaciji sa ostalim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze tih ljekova u slučaju pojave toksičnosti prema preporukama iz Sažetka karakteristika lijeka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Lijek Gloftrinid, 1 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje putem intravenske injekcije u preporučenoj dozi od 1.3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora, bez primjene lijeka u trajanju od 10 dana u periodu od 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Preporučuje se šest terapijskih ciklusa liječenja lijekom Gloftrinid, iako se pacijentima za koje je odgovor prvi put zabilježen tek u 6. ciklusu, mogu dati dva dodatna terapijska ciklusa lijeka Gloftrinid. Između dvije uzastopne doze lijeka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Sljedeći ljekovi primjenjuju se 1. dana svakog tronedjeljnog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Gloftrinid kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se primjenjuje peroralno, u dozi od 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Gloftrinid.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenta sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom

Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:

•Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/μl, i apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥ 1500 ćelija/μl.

•Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/μl, kod pacijenta sa infiltracijom kostne srži ili sa sekvestracijom slezine.

•Hemoglobin ≥ 8 g/dl.

•Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do 1. stepena ili početno stanje.

Terapija lijekom Gloftrinid mora se prekinuti u slučaju pojave bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ 3. stepena povezane sa primjenom lijeka Gloftrinid (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ 3. stepena (takođe pogledati dio 4.4). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 ispod.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološke toksičnosti. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za liječenje trombocitopenije, kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom liječenja kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se lijek Gloftrinid daje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dokaza koji ukazuju da je neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili sa mantle ćelijskim limfomom.

Ne postoje ispitivanja o primjeni lijeka Gloftrinid kod starijih pacijenta sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija, tako da ne postoje preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U ispitivanju na pacijentima prethodno neliječenim od mantle ćelijskog limfoma, 42.9% pacijenata koji su dobijali bortezomib bilo je uzrasti između 65-74 godine, dok je 10.4% pacijenta bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima, BR-CAP kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (pogledati dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno i treba primijenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju lijekom Gloftrinid je potrebno započeti nižom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa liječenja, a naknadno se može razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (pogledati Tabelu 6 i djelove 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučeno prilagođavanje početne doze lijeka Gloftrinid kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;

AST = aspartat aminotransferaza; ULN = gornja granica normalnog raspona.

* Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2), prilagođavanje doze kod ovih pacijenata nije potrebno. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba promijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nijesu na dijalizi ([CrCL] < 20 ml/min/1,73 m2). Budući da se tokom dijalize može smanjiti koncentracija bortezomiba, lijek Gloftrinid je potrebno primijeniti nakon postupka dijalize (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost bortezomiba kod djece uzrasta do 18 godina nije utvrđena (pogledati djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Gloftrinid, 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen je za intravensku ili subkutanu primjenu.

Lijek Gloftrinid se ne smije primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrtnog ishoda.

Intravenska injekcija

Pripremljeni rastvor lijeka Gloftrinid, 3.5 mg, se primjenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3 do 5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati sa 9 mg/ml (0,9%) rastvorom za injekciju natrijum hlorida. Između dvije uzastopne doze lijeka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Subkutana injekcija

Pripremljeni rastvor, lijeka Gloftrinid, 3.5 mg, se primjenjuje subkutano u butinu (lijevu ili desnu) ili u abdomen (sa lijeve ili desne strane). Rastvor treba injektovati subkutano, pod uglom od 45 do 90°. Mjesta primjene injekcije potrebno je sukcesivno mijenjati.

Ukoliko dođe do pojave reakcije na mjestu primjene nakon subkutane injekcije lijeka Gloftrinid, može se primijeniti rastvor lijeka Gloftrinid manje koncentracije (Gloftrinid, 3.5 mg rekonstituisan na 1 mg/ml umjesto 2.5 mg/ml) subkutano ili se preporučuje prelazak na intravensku injekciju.

Kada se lijek Gloftrinid primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, potražite odgovarajuće informacije u Sažetku karakteristika tih ljekova.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili neku od pomoćnih supstanci (navedenih u dijelu 6.1.)

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lijek Gloftrinid primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Sažetak karakteristika ovih ljekova.

Kada se lijek Gloftrinid primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, morate proučiti Sažetak karakteristika ovih ljekova, prije započinjanja liječenja lijekom Gloftrinid. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna pažnja u vezi sa testiranjem na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (pogledati dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Lijek Gloftrinid, 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se intravenski ili subkutano. Lijek Gloftrinid, ne smije se primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javlja kod liječenja bortezomibom. Povremeno su prijavljeni slučajevi ileusa (pogledati dio 4.8). Zbog toga, pacijente kod kojih se pojavi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su liječeni bortezomibom, i kod pacijenata sa prethodno neliječnim limfomom mantle ćelija liječenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija.

Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i obično se vraćao na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. U ispitivanju kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih jednim lijekom, najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita iznosila je približno 40% početne vrijednosti, odnosno 50% u ispitivanju kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita prije započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000/µl, 90% od 21 pacijenata imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% < 10 000/µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/µl, samo 14% od 309 pacijenata imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja.

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidenca (56.7% naspram 5.8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u grupi liječenoj bortezomibom (BR-CAP), u odnosu na grupu koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i višeg za događaje krvarenja (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenta u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno tokom terapije bortezomibom. Zbog toga je potrebno odrediti broj trombocita prije svake doze bortezomiba. Liječenje bortezomibom mora se prekinuti ako je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju primjene kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/µl (pogledati dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, naročito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.

Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to klinički opravdano (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija, zabilježena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično se vraćao na početnu vrijednost do sljedećeg ciklusa. U kliničkom ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je kod 78% pacijenta u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenta u R-CHOP grupi. Budući da pacijenti sa neutropenijom imaju povećan rizik od razvoj infekcija, oni se moraju pratiti na pojavu znakova i simptoma infekcija u cilju prevencije i pravilnog liječenja infekcije ukoliko do nje dođe.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom.

Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa (pogledati dio 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

Kod pacijenta koji se liječe lijekom Gloftrinid preporučuje se antivirusna profilaksa.

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća kod pacijenata koji su primali bortezomib+melfalan+prednizon (14%), u odnosu na grupu koja je primala melfalan+prednizon (4%).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (ispitivanje LYM-3002), incidenca infekcije virusom herpes zoster bila je 6.7% u BR-CAP grupi i 1.2% u R-CHOP grupi (pogledati dio 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, uvijek se mora obaviti skrining na HBV kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije, prije započinjanje terapije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi, moraju se pažljivo nadgledati radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije tokom i nakon primjene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primjenu antivirusne profilakse. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi John Cunningham-ove (JC) virusne infekcije sa nepoznatim uzrokom, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostifikovana PML, prethodno ili istovremeno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je dijagnostifikovana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijenta je potrebno uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke mjere za PML. Ukoliko se dijagnostifikuje PML, liječenje bortezomobom je potrebno prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano sa perifernom neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije povećava se u početku liječenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptome neuropatije, kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U ispitivanju faze III u kojem je upoređivana intravenska primjena u odnosu na subkutanu primjenu bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 bila je 24% u grupi koja je primala lijek subkutanom injekcijom, i 41% u grupi koja je dobijala lijek intravenskom injekcijom (p = 0.0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju subkutanom injekcijom, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskom injekcijom (p = 0.0264). Incidenca periferene neuropatije svih stepena prilikom intravenske primjene bortezomiba bila je niža u ranijim ispitivanjima sa bortezomibom primijenjenim intravenski u odnosu na studiju MMY-3021.

Pacijente kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu, a po potrebi im treba promijeniti dozu, režim doziranja ili prelazak na subkutanu primjenu (pogledati dio 4.2). Neuropatija se liječi suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama.

Kod pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa ljekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (npr. talidomidom), treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahtjeva hitno liječenje, putem neurološke procjene, pa je potrebno razmotriti odgovarajuće smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. Podaci o neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija su ograničeni.

Epileptički napadi

Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod liječenja pacijenata sa bilo kojim faktorima rizika za pojavu epileptičkih napada.

Hipotenzija

Liječenje bortezomibom često je povezano sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umjerene prirode i zapažaju se tokom cijelog liječenja. Pacijenti koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme upotrebe bortezomiba (primijenjenog intravenski) nijesu imali znake ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. Kod većine pacijenata bilo je potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada djelimično može da bude posljedica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može da bude povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili amiloidna neuropatija. Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju ljekove za koje se zna da su povezani sa hipotenzijom ili koji su dehidrirani usljed rekurentnih dijareja ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenzivnih ljekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Pacijente je potrebno savjetovati da potraže savjet ljekara ukoliko osjete simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a može se manifestovati epileptičkim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, sljepilom i drugim vizuelnim i neurološkim poremećajima. Za potvrdu dijagnoze koristi se snimanje mozga, naročito magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, potrebno je prekinuti primjenu bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Tokom liječenja bortezomibom su prijavljeni akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivne srčane insuficijencije i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj bolesti srca ili sa postojećim srčanim oboljenjem potrebno je pažljivo pratiti.

Elektrokardiogramske pretrage

U kliničkim ispitivanjima su prijavljeni izolovani slučajevi produženja QT intervala, ali uzročno-posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (pogledati dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Prije liječenja, preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju eventualnih postterapijskih promjena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), pacijente je potrebno podvrgnuti brzoj dijagnostičkoj evaluaciji i liječiti na odgovarajući način. Potrebno je dobro razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka terapije bortezomibom.

Tokom kliničkog ispitivanja, dvoje pacijenata (od ukupno 2) koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelogene leukemije, umrlo je usljed akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku liječenja, a ispitivanje je prekinuto. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega potrebno je pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu povećana je kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, pa je kod ovih pacijenata potrebno smanjiti doze bortezomiba i potrebno ih je pažljivo pratiti na znakove toksičnosti (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi insuficijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja, i koji su istovremeno primali bortezomib i druge ljekove. Druge prijavljene reakcije jetre su uključivale porast koncentracije enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (pogledati dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i ćelije limfoma mantle ćelija, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istovremena primjena drugih ljekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (pogledati dio 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i sa oprezom pristupiti pacijentima koji uzimaju oralne hipoglikemike (pogledati dio 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene potencijalne reakcije posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjenu bortezomiba potrebno je prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citohroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), je pokazalo prosječno povećanje PIK bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima od 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kad im se daje bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima od 17 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje PIK bortezomiba za 45%, bazirano na podacima od 6 pacijenta. Prema tome se ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i kantariona), jer efikasnost lijeka može biti smanjena.

U istom ispitivanju interakcija ljekova u kojem se procjenjivao efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima od 7 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje PIK bortezomiba od 17%, bazirano na podacima od 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabilježena kod pacijenta sa dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenta na terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib može biti potrebno pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi i prilagođavanje doze antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom terapije i do 3 mjeseca nakon terapije bortezomibom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije imao uticaj na embrionalno/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle podnijeti. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat lijeka bortezomib na porođaj i postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3). Lijek Gloftrinid se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje pacijentkinje ne zahtijeva liječenje lijekom Gloftrinid.

Ako se lijek Gloftrinid primjenjuje tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primjenjuje ovaj lijek, pacijentkinju je potrebno upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je aktivna supstanca za koju je poznato da ima teratogeno dejstvo za ljude koje izaziva teške, životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena sa reproduktivnim potencijalom, osim ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomidskim programom za sprečavanje trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju se pridržavati programa za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek bortezomib izlučuje u humano mlijeko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava na odojče, ženama se savjetuje da prekinu dojenje za vrijeme terapije lijekom Gloftrinid.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja bortezomiba na plodnost (pogledati dio 5.3).

Lijek Gloftrinid može da ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Lijek Gloftrinid može vrlo često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Zbog toga, pacijenti moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i potrebno im je savjetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ukoliko se jave gore navedeni simptomi (takođe pogledati i dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva koja su povremeno prijavljivana tokom liječenja bortezomibom uključuju: srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetko neuropatiju autonomnog nervnog sistema.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su: mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Multipli mijelom

Za neželjena dejstva navedena u Tabeli 7, istraživači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerovatnost uzročno-posljedične povezanosti sa bortezomibom. Spisak neželjenih dejstava je zasnovan na integrisanim podacima dobijenih od 5476 pacijenta od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi od 1.3 mg/m2 i uključen je u Tabelu 7. Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjena dejstva, u daljem tekstu, navedena su prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana prema ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu. Osnov za izradu Tabele 7 bila je verzija 14.1 MedDRA-e. Takođe su uključena neželjena dejstva zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nijesu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenta sa multiplim mijelomom, koji su liječeni bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, nezavisno od indikacija#

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.

# Neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet (postmarketinška).

Limfom mantle ćelija (MCL)

Bezbjednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenta sa MCL liječenih sa 1,3 mg/m2 bortezomiba u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno konzistentan sa onim zapaženim kod pacijenata sa multiplim mijelomom, sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatno identifikovana neželjena dejstva povezana sa primjenom kombinovanog liječenja (BR-CAP) bila su hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1.3%). Slična incidenca ovih događaja u obje ispitivane grupe, ukazala je na to da se ova neželjena dejstva ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji pacijenata sa MCL kada se uporede sa ispitivanjima sa pacijentima sa multiplim mijelomom bile su: ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjena dejstva identifikovana poput onih sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u BR-CAP grupi sa barem mogućom ili vjerovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama grupe BR-CAP, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključena neželjena dejstva identifikovana u grupi BR-CAP za koje su istraživači smatrali da imaju barem moguću ili vjerovatnu uzročnu povezanost sa bortezomibom na temelju istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva u daljem tekstu navedena su prema klasifikaciji organskih sistema i grupi učestalosti.

Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe, učestalosti neželjenih dejstava su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Osnov za izradu tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjena dejstva kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija liječenih BtzR-CAP u kliničkim ispitivanjima

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa primijenjena je kod 26% pacijenta u grupi koja je primala B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa u grupi pacijenta koja je primala B+M+P iznosila je 17% kod onih koji nijesu dobili antivirusnu profilaksu, u odnosu na 3% pacijenata koji su dobili antivirusnu profilaksu.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima u BR-CAP grupi bila je 10.7% za pacijente kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3.6% kod pacijenata kojima je primjenjena antivirusna profilaksa (pogledati dio 4.4).

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija

Limfom mantle ćelija

Infekcija HBV sa smrtnim ishodima zabilježena je kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije liječena bortezomibom (R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i kod 0,4% (n=1) pacijenata koji su primali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca infekcija hepatitisom B bila je slična kod pacijenta liječenih sa BR-CAP i liječenih sa R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom i talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja prikazana je u Tabeli 9 dolje:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid liječenja zbog periferne neuropatije

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BtzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BtzDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sljedeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Limfom mantle ćelija

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu doziranja prikazana je u Tabeli 10 ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja zbog periferne neuropatije

BtzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon;

R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija

Stariji pacijenti sa limfomom mantle ćelija

42.9% u grupi pacijenata koji su primili BR-CAP bilo je uzrasta od 65-74 godina, i 10,4% pacijenata je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BtzR-CAP grupi je iznosila 68%, u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u pogledu bezbjednosnog profila bortezomiba primijenjenog kao monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu

U ispitivanju faze III pacijenti koji su dobijali bortezomib subkutano u poređenju sa pacijentima koji su ga primali intravenski, ukupno su imali 13% nižu incidencu neželjenih dejstava toksičnosti stepena 3 ili više, koje su proizašle iz liječenja i 5% nižu incidencu obustave terapije bortezomibom. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije, bila je 12%-15% niža u grupi koja je lijek primala subkutano u odnosu na grupu pacijenata koji su lijek primili intravenski. Dodatno, incidenca periferne neuropatije toksičnosti stepena 3 ili više bila je 10% niža, a prekid primjene usljed periferne neuropatije 8% niži u grupi sa subkutanom u odnosu na intravensku primjenu lijeka.

Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon subkutane primjene, i to uglavnom u vidu crvenila. Reakcije su se u prosjeku povukle nakon 6 dana, a kod dva pacijenta bila je neophodna modifikacija doze. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo teške reakcije: pruritus u jednom i crvenilo u drugom slučaju.

Incidenca smrtnog ishoda za vrijeme liječenja iznosila je 5% u grupi koja je lijek dobijala subkutano, i 7% kada je lijek primjenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog “progresije bolesti” bila je 18% u grupi koja je lijek dobijala subkutano i 9% u grupi koja je lijek dobijala intravenski.

Ponavljanje liječenja kod pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji u kojoj je liječenje bortezomibom primijenjeno ponovo kod 130 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod barem 25% pacijenta, bila su: trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija stepena ≥ 3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod pacijenata je prekomjerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima (pogledati dio 5.3. o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbjednosti).

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere za održavanje krvnog pritiska (na primjer, nadoknada tečnosti, primijeniti vazokonstriktore i/ili inotropne ljekove) i tjelesne temperature (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični ljekovi, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XG01

Mehanizam dejstva

Bortezomib je inhibitor proteazoma. On je specifično sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar ćelija. Inhibicija 26S proteazoma sprječava ovu ciljnu proteolizu i djeluje na višestruke signalne kaskade unutar ćelija, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10 µM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na sljedeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma procjenjivana je in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteazoma djeluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući bez ograničenja, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma rezultira zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcijski faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste tumorskih ćelija, i da su tumorske ćelije osjetljivije od zdravih ćelija na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim pretkliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex vivo i na životinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili se bortezomibom.

Klinička efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682 pacijenta, sprovedeno je da bi se utvrdilo da li će bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovesti do usporavanja vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim mijelomom. Liječenje je primjenjivano tokom najviše 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Prosječna starost pacijenta u ispitivanju iznosila je 71 godinu, 50% su činili muškarci, 88% pacijenata uključenih u studiju su bili bijele rase, a prosječni rezultat funkcionalnog stanja po Karnofsky za pacijente je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 63%/25%/8% slučajeva, prosječna vrijednost hemoglobina je iznosila 105 g/l, a prosječna vrijednost broja trombocita 221.5 x 109/l. Slični procenti pacijenata imali su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj grupi).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postignut je primarni parametar ishoda, vrijeme do progresije, a pacijentima iz grupe M+P ponuđeno je liječenje Btz+M+P. Prosječno praćenje je iznosilo 16.3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60.1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preživljavanje u grupi liječenoj ljekovima Btz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos narednim terapijama koje se zasnivaju na bortezomibu. Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Btz+M+P iznosilo je 56.4 mjeseci u poređenju sa 43.1 mjeseca u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meier-ova analiza

b Procjena odnosa rizika (HR) temelji se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ß2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Odnos rizika manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost.

c Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: ß2-mikroglobulina, albumina i regije

d p-vrijednost za stepen odgovora (CR+RP) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije

e Populacija sa odgovorom uključuje pacijente koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja

f CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani pacijenti sa sekrecijskom bolešću

* Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena trajanja praćenja od 60,1 mjesec

CI=Interval pouzdanosti

Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Dva randomizovana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena radi utvrđivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene bortezomiba u dvostrukim ili trostrukim kombinacijama sa drugim hemoterapeuticima, kao indukciona terapija prije transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BtzDx, n=240] u poređenju sa vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Pacijenti u BDx grupi primili su četiri ciklusa od 21 dan, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1.3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8. i 11.) i oralni deksametazon (40 mg/dan u danima 1. do 4. i danima 9. do 12. u 1. i 2. ciklusu, i u danima 1. do 4. u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi, odnosno kod 208 (87%) pacijenta u BtzDx grupi; većina pacijenata prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u ispitivanju iznosila je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% pacijenata imalo je citogenetiku visokog rizika. Medijana trajanja liječenja je iznosila 13 nedjelja u grupi VDDx i 11 nedjelja u BtzDx grupi. Medijana broja ciklusa koje su primile obije grupe je iznosila 4. Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja bio je post-indukcioni nivo odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika između CR i nCR bila je uočena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenje efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon transplantacije (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati u pogledu efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati u pogledu efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI=interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija pacijenata sa namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda.

* Primarni parametar ishoda

a OR za stope odgovora zasnovano na Mantel-Haenszel-ovom testu procjene zajedničkog odnosa izgleda za stratifikovane tabele; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel-Haenszel-ovom testu.

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18%] u BtzDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Btz.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BtzTDx, n=130] je upoređivana sa liječenjem talidomid+deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti u BtzTDx grupi primili su šest ciklusa od 4 nedjelje, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1.3 mg/m2 primijenjen dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8. i 11., nakon čega je uslijedio sedamnaestodnevni period odmora od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen oralno u danima od 1. do 4. i danima od 8. do 11.) i talidomid (primijenjen oralno 50 mg na dan, u danima 1.-14., doza povećana na 100 mg u danima 15.-28., a nakon toga na 200 mg na dan).

Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata, odnosno 78 (61%) pacijenata u BtzTDx i TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u grupi BtzTDx je bila 57 godina, odnosno 56 godina u TDx grupi, 99% naspram 98% pacijenta bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BtzTDx grupi, 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, u odnosu na 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedjelje, a medijana broja primljenih ciklusa liječenja je bila 6.0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama. Primarni parametari praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplantacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR uočena je u korist grupe sa bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija pacijenata sa namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda;

* Primarni parametar ishoda

a OR za stope odgovora zasnovano na Mantel-Haenszel-ovom testu procjene zajedničkog odnosa izgleda za stratifikovane tabele; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel-Haenszel-ovom testu.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Btz.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenski) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivane su u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u odnosu na deksametazon (Dx), kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije, i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenata sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije, a u toku posljednje terapije je bolest napredovala.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme do progresije bolesti, i dovela do značajnog produženja preživljavanja i značajno većeg stepena odgovora u poređenju sa liječenjem deksametazonom (pogledati Tabelu 14) i to kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat unaprijed planirane privremene analize, u grupi koja je primala deksametazon je liječenje zaustavljeno po preporuci komiteta za praćenje podataka i svim je pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon nakon toga ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijana trajanja praćenja preživjelih pacijenta iznosila je 8,3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno preživljavanje bilo je značajno duže, a procenat odgovora bio je značajno veći u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su uzrasta 65 godina ili stariji. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od starosti. Bez obzira na nivoe ß2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovor na liječenje utvrdio je nezavisni Odbor za procjenu, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata je bila 17 mjeseci (raspon < 1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od prosječnog preživljavanja od šest do devet mjeseci koje su očekivali konsultanti-klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenata, statusa delecije hromozoma 13, kao ni broja i vrste prethodnih liječenja. Pacijenti koji su prethodno primili 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili više od 7 terapijskih linija imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

a Populacija pacijenata sa namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to treat).

b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0.0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su imali mjerljivu bolest na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođena za faktore stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA= nije primjenjivo, NE=nije procijenjeno

TTP-Vrijeme do progresije bolesti

CI=Interval pouzdanosti

Btz=bortezomib; Dx=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora

PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno sa bortezomibom. Prema planu ispitivanja, pacijenti su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je kod 74 pacijenata, koje je bilo moguće procjenjivati, primijenjen deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut odgovor, ili je poboljšan odgovor primjenom ove kombinacije [MR (11%) ili PR (7%)].

Klinička efikasnost pri subkutanoj primjeni bortezomiba kod pacijenata sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju neinferiornosti faze III, poređena je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene bortezomiba, u poređenju sa intravenskom primjenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili randomizovani u odnosu 2:1, kako bi primili bortezomib u dozi od 1.3 mg/m2 bilo subkutano ili intravenski, u 8 ciklusa liječenja.

Pacijenti kod kojih nije postignut optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom, nakon 4 ciklusa bilo je dozvoljeno da primaju deksametazon u dozi od 20 mg dnevno, na sam dan primjene i dan nakon primjene bortezomiba.

Pacijenti sa početnim nivoom periferne neuropatije stepena ≥ 2 ili sa brojem trombocita < 50 000/μl bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Odgovor je procijenjen kod ukupno 218 pacijenata.

U ovom ispitivanju je postignut primarni parametar ishoda u smislu neinferiornost za stopu odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji, primijenjenog subkutano kao i intravenski, a ona je iznosila 42% u obije grupe. Dodatno, sekundarni parametar prađenja efikasnosti povezane sa odgovorom i vremenom do događaja pokazali su konzistentne rezultate za subkutanu i intravensku primjenu (Tabela 15).

Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti subkutane i intravenske primjene bortezomiba

a Zasnovano na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena odnosa hazarda temelji se na Cox-ovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadijumu bolesti. Odnos hazarda < 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

c Zasnovano na Kaplan-Meier-ovim procjenama.

d Zasnovano na Log rank testu stratificiranom sa IPI rizikom i stadijum bolesti.

e Koristi se Mantel-Haenszel-ova procjena zajedničkog odnosa izgleda za stratificirane tablice, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Odnos vjerovatnoće (OR) > 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

f Uključuje sve CR+ CRu, prema IRC, kostnu srž i LDH.

g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa, sa IPI i stadijumom bolesti kao faktorima stratifikacije.

h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC nezavisno od potvrde kostnom srži i LDH.

CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Odnos hazarda;

OR=Odnos vjerovatnoće; ITT=Populacija namijenjena za liječenje

Medijana preživljavanja bez progresije prema procjeni ispitivača iznosila je 30,7 mjeseci u BtzR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi (odnos rizika [HR]=0,51; p<0,001). Zapaženo je statistički značajno poboljšanje (p<0,001) u BtzR-CAP grupi u odnosu na R-CHOP grupu u vrijednosti parametra TTP (medijana 30,5 naspram 16,1 mjeseci), TNT (medijana 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijana 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mjesec u BtzR-CAP grupi u odnosu na 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BR-CAP grupi (medijana 36,5 mjeseci u odnosu 15,1 mjeseci u R-CHOP grupi). Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je izvršena nakon medijane vremena praćenja od 82 mjeseci. Medijana ukupnog preživljavanja je iznosila 90,7 mjeseci u BtzR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 mjeseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena finalna medijana razlike u ukupnom preživljavanju između dvije terapijske grupe je iznosila 35 mjeseci.

Pacijenti prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II da bi se utvrdila bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod pacijenata prethodno liječenih od amiloidoze lakih lanaca (AL). Nijesu primijećeni novi bezbjednosni događaji tokom ispitivanja, a u suštini bortezomib nije doveo do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra).

U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) zabilježena je kod 49 procijenjenih pacijenata liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 nedjeljno i 1,3 mg/m2 dvaput nedjeljno. Prilikom primjene ovih doza, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu mantle ćelija (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Grupe za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu hemioterapiju sa više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim bolestima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastni limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više ljekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primijenjenim ljekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n=27), stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n=33), stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja iznosila je 73% (95% CI: 54, 85). Stepen kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n=22) bio je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja iznosila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se neuvjerljivima (pogledati dio 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na bezbjednost 140 pacijenata sa ALL ili LL; medijana starosti iznosila je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nijesu zabilježena nova bezbjedonosna pitanja kada je bortezomib bio dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemioterapiji za pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena su u većoj incidenci kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u odnosu na ispitivanje sa istorijskom kontrolom u kojem je osnovni režim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2.1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nijesu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stepenu povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabilježene više incidence za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalijemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), i hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile veće od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi kretale su se u opsegu od 67 do 106 ng/ml za dozu lijeka od 1,0 mg/m2, odnosno 89 ng/ml do 120 ng/ml za dozu lijeka od 1,3 mg/m2.

Nakon primjene intravenske bolusne ili subkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u grupi sa intravenskom primjenom i n=17 u grupi sa subkutanom primjenom), ukupna sistemska izloženost pri ponovljenom doziranju (PIKlast) bila je jednaka za subkutanu i intravensku primjenu. Cmax nakon subkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je niža nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). Geometrijska srednja vrijednost za parametar PIKtrajanja iznosila je 0.99; a interval pouzdanosti od 90% bio je u granicama 80.18% - 122.80%.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u opsegu od 1659 l do 3294 l, nakon jednokratne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Ovi podaci upućuju da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Metabolizam

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija), koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteazoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višekratnog doziranja kretalo se u rasponu od 40 do 193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na sljedeće doze. Ukupan srednji klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u ispitivanju faze I, tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, pri dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre, nije bilo promjene dozno-prilagođenih vrijednosti PIK bortezomiba. Međutim, srednje dozno-prilagođene vrijednosti PIK bile su povećane za približno 60% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuju se niže početne doze lijeka, i ove je pacijente potrebno pažljivo pratiti (pogledati dio 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, koji su prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) klasifikovani u sljedeće grupe: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Grupa pacijenata na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize takođe je uključena u ispitivanje (n=8). Pacijentima su primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta nedjeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-prilagođeni PIK i Cmax) bila je komparabilna unutar svih grupa (pogledati dio 4,2).

Uzrast

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisana nakon primjene intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do 16 godina) sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba povećavao se sa porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2, i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast, tjelesna masa i pol nijesu imali klinički značajna dejstva na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih.

Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniža ispitivana koncentracija, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (CHP od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) i in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti kod pacova i kunića pokazala su embriofetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za skotnu ženku, ali ne i direktnu embriofetalnu toksičnost pri dozama nižim od onih toksičnih po skotnu ženku. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali je urađena procjena reproduktivnih tkiva u opštim studijima toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na pacovima, zapaženi su degenerativni efekti kako na testisima tako i na jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao uticati na plodnost kako na mužjaka tako i na ženke. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nijesu sprovedena.

U multicikličnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su: gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i limfatična tkiva, što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se djelimično ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

Na osnovu ispitivanja na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbjednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze koje su približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa povećanjem broja otkucaja srca, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili presornih ljekova. Pored toga, u ispitivanjima na psima, zapažen je blagi porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E421)

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

Tri (3) godine.

Rekonstituisani (pripremljeni) rastvor

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u primjeni je 8 sati ukoliko se čuva na temperaturi od 25°C i relativnom vlažnošću vazduha od 60% u bočici ili polipropilenskom špricu, na tamnom mjestu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda rekonstitucije/rastvaranja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do primjene odgovornost su korisnika.

Lijek čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka pogledati dio 6.3.

Lijek Gloftrinid je pakovan u staklenoj bočici sa gumenim čepom i zaštitnim zatvaračem (“flip-off“) plave boje.

Svako pakovanje sadrži 1 bočicu (od 10 ml) za jednokratnu upotrebu.

Opšta upozorenja

Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga, potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme lijeka Gloftrinid. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir sa kožom.

Aseptična tehnika rada mora se strogo poštovati tokom cijelog postupka rukovanja lijekom Gloftrinid, budući da lijek ne sadrži konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Lijek Gloftrinid, 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen je za intravensku ili subkutanu primjenu. Lijek Gloftrinid ne smije se primijeniti intratekalno.

Uputstvo za rekonstituciju

Lijek Gloftrinid mora rekonstituisati zdravstveni radnik

Intravenska injekcija

Svaku bočicu lijeka Gloftrinid (nominalni volumen bočice je 10 ml) treba pažljivo rekonstituisati sa 3.5 ml 9 mg/ml (0.9%) natrijum hlorid rastvora za injekciju, koristeći špric adekvatne veličine, bez odstranjivanja gumenog čepa sa bočice.

Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute.

Nakon rekonstitucije 1 ml pripremljenog rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan sa konačnim vrijednostima pH od 4 do 7.

Prije primjene, pripremljeni rastvor treba vizuelno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se uoči promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljeni rastvor je potrebno baciti.

Subkutana injekcija

Svaku bočicu lijeka Gloftrinid (nominalni volumen bočice je 10 ml) treba pažljivo rekonstituisati sa 1.4 ml 9 mg/ml (0.9%) natrijum hlorid rastvora za injekciju, koristeći špric adekvatne veličine bez odstranjivanja gumenog čepa sa bočice.

Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute.

Nakon rekonstitucije 1 ml pripremljenog rastvora sadrži 2.5 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan sa konačnim vrijednostima pH od 4 do 7.

Prije primjene, pripremljeni rastvor treba vizuelno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se uoči promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljeni rastvor je potrebno baciti.

Način odlaganja

Lijek Gloftrinid je samo za jednokratnu primjenu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

• Nakon što je rastvoren, izvucite odovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora prema dozi izračunatoj na temelju tjelesne površine pacijenta.
• Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u špricu prije primjene (provjerite da li je špric označen za subkutanu primjenu).
• Primijenite injekciju subkutano, pod uglom od 45°- 90°.
• Pripremljeni rastvor primjenjuje se subkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (desnu ili lijevu stranu).
• Za uzastopne injekcije treba mijenjati mjesta primjene injekcije.
• Ako se nakon subkutne injekcije lijeka Gloftrinid pojave reakcije na mjestu primjene, subkutano može se primijeniti rastvor lijeka manje koncentracije (1 mg/ml umjesto 2.5 mg/ml) ili se preporučuje prelazak na intravensku primjenu.

Bočica je samo za jednokratnu primjenu, a preostali rastvor treba adekvatno odložiti (baciti).

Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Bočica je samo za jednokratnu primjenu, a preostali rastvor treba adekvatno odložiti (baciti).

Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Samo se bočica od 3.5 mg smije primjeniti subkutano, kako je opisano ispod.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kao i svi ljekovi, i lijek Gloftrinid može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna.

Ako lijek Gloftrinid primate za multipli mijelom ili limfom plaštenih ćelija, odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• grčenje mišića, slabost mišića,
• smetenost, gubitak vida ili smetnje vida, sljepilo, epileptičke napade, glavobolje,
• nedostatak vazduha, oticanje stopala ili promjene broja otkucaja srca, visoki krvni pritisak, umor, nesvjestica,
• kašalj i poteškoće sa disanjem ili stezanje u grudnom košu.

Liječenje lijekom Gloftrinid vrlo često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita) u krvi. Stoga ćete prije i za vrijeme liječenja lijekom Gloftrinid morati raditi redovne kontrole krvi, kako bi se redovno provjerio broj krvnih ćelija. Može doći do smanjenja broja:

• krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavljivanju modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda (npr. krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri),
• crvenih krvnih ćelija, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su umor i blijedoća,
• bijelih krvnih ćelija, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ako lijek Gloftrinid primate za liječenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva navedena ispod:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata):

• osjetljivost, utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca,
• smanjenje broja crvenih i/ili bijelih krvnih ćelija (pogledati iznad),
• povišena tjelesna temperatura,
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita,
• zatvor sa ili bez nadutosti (može biti težak),
• proliv: u tom slučaju, važno je da pijete više vode nego inače. Ljekar će Vam možda dati još neki lijek da kontrolišete proliv,
• umor, osjećaj slabosti,
• bol u mišićima, bol u kostima.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice,
• visoki krvni pritisak,
• smanjena funkcija bubrega,
• glavobolja,
• opšti osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti,
• drhtavica,
• infekcije, uključujući upalu pluća, infekcije respiratornog sistema, bronhitis, gljivične infekcije, iskašaljivanje sluzi, bolest slična gripu,
• herpes zoster (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu),
• bolove u grudnom košu ili nedostatak vazduha pri tjelesnom naporu,
• različite vrste osipa,
• svrab kože, kvržice na koži ili suva koža,
• crvenilo lica ili popucali sitni kapilari,
• crvenilo kože,
• dehidracija,
• gorušica, nadutost, podrigivanje, gasovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca,
• promijenjena funkcija jetre,
• rane u ustima ili na usnama, suva usta, čirevi u ustima ili bol u grlu,
• gubitak tjelesne mase, gubitak čula ukusa,
• grčevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u udovima,
• zamućen vid,
• infekcija spoljašnjeg sloja oka i unutrašnje površine očnog kapka (konjunktivitis),
• krvarenje iz nosa,
• poremećaj ili problemi sa spavanjem, znojenje, tjeskoba, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene mentalnog stanja, dezorijentisanost,
• oticanje tijela, uključujući područje oko očiju i druge djelove tijela.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• slabljenje funkcije srca, srčani udar, bol u grudnom košu, nelagoda u grudnom košu, ubrzan ili usporen srčani ritam,
• slabljenje funkcije bubrega,
• upala vene, krvni ugrušci u venama i plućima,
• problemi sa zgrušavanjem krvi,
• slaba cirkulacija,
• upala srčane ovojnice ili tečnost oko srca,
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije virusom herpesa, infekcija uha i celulitis,
• krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, vagine,
• moždani i poremećaji krvnih sudova,
• paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, abnormalnosti ili promjene u čulima, ili smanjenje čula (dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića,
• artritis, uključujući upalu zglobova na prstima, nožnim prstima i vilice,
• poremećaji koji djeluju na pluća, i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kiseonika Vašem tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje,
• štucanje, poremećaj govora,
• pojačana ili smanjena proizvodnja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/bjelančevine u mokraći, zadržavanje tečnosti,
• promjene nivoa svijesti, smetenost, oštećenje ili gubitak pamćenja,
• preosjetljivost,
• nagluvost, gluvoća ili zvonjenje u ušima, nelagoda u uhu,
• poremećaj hormona koji može uticati na apsorpciju soli i vode,
• prekomjerna aktivnost štitne žlijezde,
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina,
• nadražene ili upaljene oči, pretjerano vlaženje očiju, bol u oku, suve oči, infekcije oka, izbočina na očnom kapku (čmičak), crveni i otečeni očni kapci, iscjedak iz očiju, poremećaj vida, krvarenje oka,
• oticanje limfnih žlijezdi,
• ukočenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama,
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake,
• alergijske reakcije,
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije,
• bol u ustima,
• infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani sa bolovima ili krvarenjem, slabom pokretljivošću crijeva (uključujući začepljenje), nelagodom u stomaku ili jednjaku, otežanim gutanjem, povraćanjem krvi,
• kožne infekcije,
• bakterijske i virusne infekcije,
• infekcija zuba,
• upala gušterače, začepljenje žučnog kanala,
• bol polnih organa, poteškoće sa postizanjem erekcije,
• povećanje tjelesne mase,
• žeđ,
• hepatitis,
• poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan sa uređajem kojim se daje injekcija,
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži,
• nastanak modrica, padovi i povrede,
• upala ili krvarenje krvnih sudova koje se može javiti u obliku malih crvenih ili ljubičastih tačkica (obično na nogama) odnosno mrlja u obliku modrica pod kožom ili tkivom,
• benigne ciste,
• teško reverzibilno stanje mozga koje uključuje: napade, visoki krvni pritisak, glavobolje, umor, smetenost, sljepilo ili druge probleme sa vidom.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• problemi sa srcem, uključujući srčani udar, anginu,
• teška upala nerava, koja može izazvati paralizu i otežano disanje (Guillain-Barré-ov sindrom),
• crvenilo uz osjećaj vrućine,
• promjena boje vena,
• upala moždanog (spinalnog) nerva,
• probleme sa uhom, krvarenje iz uha,
• smanjena aktivnost štitne žlijezde,
• Budd-Chiari-ev sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem jetrenih vena),
• promjene funkcije ili abnormalna funkcija crijeva,
• krvarenje u mozgu,
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica),
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) čiji znakovi mogu uključiti: otežano disanje, bol ili stezanje u grudnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svraba kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usana, jezika, i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps,
• poremećaj dojki,
• puknuće/laceracija vagine,
• oticanje polnih organa,
• netolerancija na konzumaciju alkohola,
• opadanje ili gubitak tjelesne mase,
• pojačan apetit,
• fistula,
• izliv u zglobovima,
• ciste na ovojnici zglobova (sinovijalne ciste),
• lomovi,
• kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija,
• oticanje jetre, krvarenja iz jetre,
• rak bubrega,
• stanje kože kao kod psorijaze,
• rak kože,
• blijeda koža,
• povećanje krvnih pločica ili plazma ćelija (vrsta bijelih krvnih ćelija) u krvi,
• krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija),
• abnormalna reakcija na transfuziju krvi,
• djelimičan ili potpun gubitak vida,
• smanjena seksualna želja,
• slinjenje,
• izbuljene oči,
• preosjetljivost na svjetlo,
• brzo disanje,
• bol u rektumu,
• žučni kamenci,
• kila,
• povrede,
• krhki ili slabi nokti,
• nenormalno nakupljanje bjelančevina u vitalnim organima,
• koma,
• čirevi na crijevima,
• slabljenje funkcije više organa,
• smrt.

Ako lijek Gloftrinid primate zajedno sa drugim ljekovima za liječenje limfoma plaštenih ćelija, mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva navedena ispod:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• upala pluća,
• gubitak apetita,
• osjetljivost, utrnulost, trnci ili osjećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja živaca,
• mučnina i povraćanje,
• proliv,
• čirevi u ustima,
• zatvor,
• bol u mišićima, bol u kostima,
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake,
• umor, osjećaj slabosti,
• povišena tjelesna temperatura.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• herpes zoster (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu),
• infekcije virusom herpesa,
• bakterijske i virusne infekcije,
• infekcije respiratornog sistema, bronhitis, iskašljavanje sluzi, bolest nalik gripu,
• gljivične infekcije,
• preosjetljivost (alergijska reakcija),
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistancija na normalne nivoe insulina,
• zadržavanje tečnosti,
• poteškoće ili problemi sa spavanjem,
• gubitak svijesti,
• promijenjen nivo svijesti, smetenost,
• osjećaj omaglice,
• ubrzani otkucaji srca, visoki krvni pritisak, znojenje,
• poremećaj vida, zamagljen vid,
• slabljenje funkcije srca, srčani udar, bol u grudnom košu, nelagoda u grudnom košu, ubrzan ili usporen puls,
• visoki ili niski krvni pritisak,
• nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice,
• nedostatak vazduha pri tjelesnom naporu,
• kašalj,
• štucanje,
• zvonjava u ušima, nelagoda u uhu,
• krvarenje iz crijeva ili iz želuca,
• gorušica,
• bol u želucu, nadutost,
• otežano gutanje,
• infekcija ili upala želuca i crijeva,
• bol u želucu,
• rane u ustima ili na usnama, bol u grlu,
• promijenjena funkcija jetre,
• svrab kože,
• crvenilo kože,
• osip,
• grčevi mišića,
• infekcija mokraćnih puteva,
• bol u ekstremitetima,
• oticanje tijela, uključujući oči i druge djelove tijela,
• drhtanje,
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije,
• opšti osjećaj bolesti,
• gubitak tjelesne mase,
• povećanje tjelesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• hepatitis,
• znakovi teške alergijske reakcije (anafilaktična reakcija) koji mogu uključiti: otežano disanje, bol ili stezanje u grudnom košu i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški oblik svraba kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps,
• poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića,
• vrtoglavica,
• nagluvost, gluvoća,
• poremećaji koji djeluju na pluća i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kiseonika Vašem tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje,
• krvni ugrušci u plućima,
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica),
• izbočina na očnom kapku (čmičak), crveni ili otečeni očni kapci.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija),
• teška upala nerava, koja može izazvati paralizu i poteškoće sa disanjem (Guillain-Barré-ov sindrom)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Rekonstituisani (pripremljeni) rastvor

Dokazana hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u primjeni je 8 sati ukoliko se čuva na temperaturi od 25°C i relativnom vlažnošću vazduha od 60% u bočici ili polipropilenskom špricu, na tamnom mjestu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda rekonstitucije/rastvaranja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do primjene odgovornost su korisnika.

Lijek Gloftrinid je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Gloftrinid

Aktivna supstanca je bortezomib.

Jedna bočica sadrži 3.5 mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kisjeline).

Pomoćna supstanca je: manitol (E421).

Priprema za intravensku primjenu:

Nakon rekonstitucije (pripreme), 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Priprema za subkutanu primjenu:

Nakon rekonstitucije (pripreme), 1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2.5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lijek Gloftrinid i sadržaj pakovanja

Lijek Gloftrinid prašak za rastvor za injekciju je bijeli do skoro bijeli kolač ili prašak.

Lijek Gloftrinid je pakovan u staklenoj bočici sa gumenim čepom i zaštitnim zatvaračem (“flip-off“) plave boje.

Svako pakovanje sadrži 1 bočicu za jednokratnu upotrebu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bul. Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

2030/22/2076 – 5177 od 05.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Septembar, 2022. godine

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima: