BORTEZOMIB SANDOZ® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

4. KLINIČKI PODACI

Lek Bortezomib Sandoz, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili ne ispunjavaju uslove za takvu terapiju.

Lek Bortezomib Sandoz, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju uslove za primenu velikih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortezomib Sandoz, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan je za indukcionu početnu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu velikih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortezomib Sandoz, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primenititransplantacija matičnih ćelija hematopoeze.

Lečenje bortezomibom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji je iskusan u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek može primeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib Sandoz (videti odeljak 6.6).

Doziranje tokom lečenja progresivnog multiplog mijeloma (odnosi se na pacijente koji su prethodno dobili bar jedan terapijski ciklus)

Monoterapija

Lek Bortezomib Sandoz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu , koji traje 21 dan. Ovaj period od ukupno 3 nedelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti prime još dva terapijska ciklusa leka Bortezomib Sandoz, nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije bortezomibom. Između dve uzastopne doze leka Bortezomib Sandoz mora da prođe najmanje 72 sata.

Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanjamonoterapije

Terapiju lekom Bortezomib Sandoz treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, terapija lekom Bortezomib Sandoz može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2;1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ako se toksičnost ne povuče ili se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije lekom Bortezomib, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti prema uputstvima u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibomsamo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika lečenja.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

Težina neuropatije

Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezija) bez bola ili gubitka funkcije Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi; ograničavaju instrumentalne aktivnosti svakodnevnog života (ADL - engl. Activities of Daily Living)**)

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi; ograničavaju aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu, ADL***)

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice; indikovana hitna intervencija)

i/ili teška autonomna neuropatija

Prilagođavanje doziranja Nema

Smanjiti dozu bortezomiba na 1,0 mg/m2 ili

promeniti terapijski režim primene leka Bortezomib Sandoz na 1,3 mg/m2 jednom nedeljno

Prekinuti terapiju lekom Bortezomib Sandoz dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lekom Bortezomib Sandoz, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lek primeniti jednom nedeljno

Prekinuti primenu leka Bortezomib Sandoz

* Na osnovu prilagođavanja doze u ispitivanjima lečenja multiplog mijeloma u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma kao i prilikom postmarketinškog praćenja. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Instrumentalni ADL (Dnevne aktivnosti u svakodnevnom životu): odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.

*** Aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

sata. Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa bortezomibomputem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata nakon primenjene injekcije bortezomiba. Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti podnose terapiju i dok ne dođe do progresije bolesti. Pacijenti koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih koncentracije paraproteina nastavljaju da se smanjuju i nakon 8 terapijskih ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok ga podnose i dok je prisutan odgovor na lečenje.

Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog lipozomalnog doksorubicina, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Bortezomib Sandoz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom lečenja. Između dve uzastopne doze bortezomiba, potrebno je da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu bortezomibom.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na lečenje ili je bolest stabilizovana nakon 4 terapijska ciklusa ovog kombinovanog lečenja, mogu nastaviti primenu iste kombinovane terapije tokom najviše 4 dodatna ciklusa. Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze bortezomiba u kombinovanoj terapiji treba pratiti smernice o izmeni doze opisane u delu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Bortezomib Sandoz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. – 4. ciklusa, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29. i 32. dana. U periodu 5. – 9. ciklusa, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1, 8, 22. i 29. dana. Između dve uzastopne dozebortezomiba treba da prođe najmanje 72 sata. Melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1, 2, 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa bortezomibom. Primenjuje se devet terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa nekim drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije treba konsultovati Sažetke karakteristika tih lekova.

Kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primenjuje talidomid, posebno treba obratiti pažnju na rano utvrđivanje trudnoće, kao i na prevenciju trudnoće (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon akcidentalne intratekalne primene bortezomiba. Lek Bortezomid Sandoz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, namenjen je isključivo za intravensku ili supkutanu primenu.

Bortezomidse ne sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, vrlo često se javlja tokom terapije bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8), i zbog toga, pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) lečenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), najčešća hematološka toksičnost je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom sa tipičnim povratkom na fiziološke vrednosti do narednog ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim lekom i 50% u studiji sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14% < 10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), zabeležena je veća incidenca (56,7% u odnosu 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije lečena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). U ove dve grupe su dobijeni uporedivi rezultati u pogledu ukupne incidence krvarenja bilo kog obima (6,3% u BR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi), kao i krvarenja klase 3 ili više (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobilo transfuziju trombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalne i intracerebralne hemoragije su bile prijavljivane tokom terapije bortezomibom. Stoga, treba pratiti broj trombocita pre svake doze bortezomiba. Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je broj trombocita < 25000/mikrolitru, ili, u slučaju primene kombinovane terapije sa melfalanom i predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30000/ mikrolitru (videti odeljak 4.2). Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.

Za vreme terapije bortezomibom potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to klinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (MCL), zapažena je prolazna neutropenija, koja bi se normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i tipično se vraćala na početne vrednosti do započinjanja sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kod 78% pacijenata u grupi sa BR-CAP protokolom, i 61% pacijenata u grupi sa R-CHOP protokolom. S obzirom na to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od razvoja infekcija, potrebno je njihovo praćenje u cilju prevencije i pravilnog lečenja infekcije ukoliko do nje dođe. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija se može razmotriti u slučaju ponavljanih kašnjenja u primeni terapijskih ciklusa (videti odeljak 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata lečenih bortezomibom. U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib + melfalan + prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan + prednizon (4%).

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u grupi pacijenata lečenih BR-CAP protokolom, i 1,2% u grupi lečenoj R-CHOP protokolom (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija i infekcija hepatitis B virusom (HBV)

Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, najpre se mora obaviti skrining kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) i smrtni ishod. Pacijenti kojima je dijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije, ili istovremeno. Najveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi se uočio svaki novi neurološki simptom ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ovog oboljenja, bortezomib treba isključiti iz terapije.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se ustanovilo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III studije koja je poredila intravensku i supkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala supkutano, i 41% u grupi koja je dobijala intravensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju supkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepeni težine je u ranijim studijama sa bortezomibom bila niža u odnosu na studiju MMY-3021 prilikom intravenske primene.

Pacijente kod kojih se javi ili se pogorša već postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna promena doze, režima ili načina primene, u supkutani način primene bortezomiba (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptične napade.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primenjenog intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske

hipotenzije. Kod malog broja pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom javile su se sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko postojeće stanje, kao što je dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Pri lečenju ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati pacijent ili primeniti mineralokortikosteroid i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili periode nesvestice.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES- eng. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) je prijavljen kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi oboljenja uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Za potvrdu dijagnoze koristi se snimanje mozga, po mogućnosti magnetska rezonanca (MRI – eng. Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES), terapiju bortezomibom treba prekinuti.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročno-posledična veza nije potvrđena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS – eng. acute respiratory distress syndrome) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja) neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavka terapije bortezomibomtreba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od ukupno dva) koji su dobijali velike doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne mijelocitna leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom velikih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom funkcijom jetre; ove pacijente treba lečiti smanjenim dozama bortezomiba i pažljivo pratiti znake toksičnosti(videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Druge prijavljene reakcije jetre uključuju povećanje vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan lek koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 izoenzima (videti odeljak 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i sa oprezom pristupiti pacijentima koji uzimaju oralne hipoglikemike (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima

Povremeno su prijavljene potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomib treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitroukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski) i rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK-a bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj omeprazola, snažnog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazalo se da dolazi do srednjeg smanjenja vrednosti PIK-a bortezomiba od 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena bortezomiba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i kantarion (Hypericum perforatum)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije „lek-lek“ procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ procenjivala je efekat interakcije melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), a rezultati su ukazivali da se srednja vrednost PIK-a bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljivane kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata koji su na terapiji oralnim antidijabeticima i koji primaju bortezomib, trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca nakon prestanka terapije.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića, pri najvećim dozama koje su ženke mogle podneti. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Bortezomib se ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahteva terapiju bortezomibom. Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primenjuje ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po plod.

Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška životno ugrožavajuća oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi talidomidskog programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju lek bortezomib u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa prevencije trudnoće za talidomid. Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava bortezomiba na odojče, žene ne treba da doje dok primaju bortezomib.

Plodnost

Studije o uticaju bortezomiba na plodnost nisu sprovedene (videti odeljak 5.3)

Bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Bortezomib može veoma često izazvati zamor, često vrtoglavicu, povremeno sinkopu i često ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid. Zbog toga pacijenti na terapiji bortezomibom, moraju biti oprezni pri upravljanju vozilom ili rukovanju mašinama i potrebno ih je savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ukoliko im se jave navedeni simptomi (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljivana tokom primene bortezomiba sa povremenom učestalošću uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, zamor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao verovatno povezana ili u mogućoj vezi sa primenom bortezomiba. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanim podacima prikupljenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 dobijalo bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 i uvrštena su u Tabelu 7. Sveukupno, bortezomib je primenjivan kod 3974 pacijenta u terapiji multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljena primenom verzije 14.1 MedDRA. U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma lečenih bortezomibom u kliničkim studijama i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikacije#

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Učestalost

Često

Povremeno

Retko

Neželjene reakcije

Herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), pneumonija*, herpes simplex*, gljivična infekcija* Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa (uključujući septični šok)*, bronhopneumonija, herpes virus infekcija*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), hordeolum (čmičak), influenca, celulitis, infekcija povezana sa medicinskim sredstvom, infekcija kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*

Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barr virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom umora nakon virusa

Neoplazme maligne i

– benigne, Retko neodređene

Maligna renalnih

neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom ćelija, izraslina, gljivična mikoza, benigna

(uključujući ciste i neoplazma* polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često Često Povremeno

Retko

Trombocitopenija *, neutropenija *, anemija* Leukopenija*, limfopenija *

Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija# Diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, hiperviskozni sindrom, nespecifični poremećaj trombocita

(NOS), trombocitna mikroanginopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru), nespecifični poremećaj krvi (NOS), hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija

Poremećaji imunskog Povremeno Angioedem# , preosetljivost*

sistema Retko Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivosti

Endokrini poremećaji

Povremeno

Retko

posredovana imunskim kompleksima Tip III

Cushing-ov sindrom*, hipertireoidizam*, neadekvatna sekrecija antidiuretskog hormona

Hipotireoidizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često Često

Povremeno

Smanjen apetit

Dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, povećane koncentracije glukoze u krvi*, hipokalcemija*, poremećaj vrednostienzima*

Sindrom lize tumora*, zaustavljanje rasta* hipomagnezemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*, poremećene vrednosti mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, zadržavanje tečnosti

Psihijatrijski poremećaji

Retko

Često

Povremeno

Hipermagnezemija*, acidoza, disbalans elektrolita*, nakupljanje tečnosti, hipohloremija*, hipovolemija, hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaj, deficijencija vitamin B kompleksa, deficijencija vitamina B12, giht, povećan apetit, netolerancija na alkohol Poremećaji i smetnje raspoloženja*, anksiozni poremećaj*, poremećaji i smetnje sa spavanjem*

Mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotični poremećaj*, konfuzija*, uznemirenost

Retko Suicidne misli*, poremećaj prilagođavanja, delirijum,

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Često

Povremeno

smanjeni libido

Neuropatije*, periferna senzorna neuropatija, dizestezija*, neuralgija*

Motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), vrtoglavica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*

Tremor, periferna senzomotorna neuropatija, diskinezija*, cerebelarni poremećaji koordinacije i ravnoteže*, gubitak memorije (isključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije#, neurotoksičnost, poremećaji sa epileptičnim napadima*,

postherpetična neuralgija, poremećaji govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, ishijalgija, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija

Retko Cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija (uključujući subarahnoidalnu)*, otok mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, paraliza kranijalnog nerva*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaj, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija spinalnih živaca, nespecifični kognitivni poremećaj (NOS), motorna disfunkcija, nespecifični poremećaji nervnog sistema (NOS), radikulitis, balavljenje, hipotonija,

Guillain-Barre-ov sindrom#; Demijelinizirajuća polineuropatija#.

Poremećaji oka Često Pojava otoka u predelu oka*, poremećaj vida*,

Povremeno

Retko

Poremećaji uha i labirinta Često

konjunktivitis*

Hemoragija u oku*, infekcija očnih kapaka*, halacion#, blefaritis#, zapaljenje oka*, diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u predelu oka, pojačana lakrimacija, iscedakiz oka Kornealne lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifični poremećaji u predelu oka (uključujući i očne kapke), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija# , različit stepen oštećenja vida (do slepila)* Vertigo*

Povremeno Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do gluvoće, uključujući i gluvoću), neprijatnost u uhu*

Retko Krvarenje iz uha, vestibularni neuronitis, nespecifični

Kardiološki poremećaji

poremećaj uha (NOS)

Povremeno Tamponada srca#, kardiopulmonalni zastoj*, fibrilacija srca (uključujući atrijalnu fibrilaciju), srčana insuficijencija (uključujući levu i desnu komoru)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izliv)*, kardiomiopatija*, disfunkcija komora*, bradikardija

Retko Atrijalni flater, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni šok), torsades de pointes, nestabilna angina, poremećaj srčanih zalistaka*, insuficijencija koronarniharterija, sinusni arest

Vaskularni poremećaji

Često Povremeno

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* Cerebrovaskularni događaj#, tromboza dubokih vena*,

hemoragija*, tromboflebitis (uključujući superficijalni), cirkulatorni kolaps (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, naleti crvenila*, hematom (uključujući perirenalni hematom)*, slaba periferna cirkulacija*, vaskulitis,

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retko

Često

Povremeno

hiperemija (uključujući okularnu)*

Periferna embolija, limfedem, bledilo, eritromelalgija, vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, kašalj*

Plućni embolizam, pleuralna efuzija, plućni edem (uključujući akutni plućni edem), alveolarna plućna hemoragija#, bronhospazam, hronična opstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog trakta*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, zviždanje u plućima

Retko Respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptizija, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*, intesticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvo grla, pojačana sekrecija u gornjim disajnim putevima, iritacija grla, sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često Često

kašlja iz gornjih disajnih puteva

Mučnina i povraćanje*, dijareja*, konstipacija Gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*,

dispepsija, stomatitis*, abdominalna distenzija, orofaringealni bol*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i bol u predelu slezine)*, poremećaj u usnoj duplji*, flatulencija

Povremeno Pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog creva, ileus)*, nelagodnost u abdomenu, ulceracije u usnoj duplji*, enteritis*, gastritis*, krvarenje iz desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis

(uključujući izazvan Clostridium difficile)*, ishemijski kolitis# , gastrointestinalno zapaljenje*, disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifični gastrointestinalni poremećaj (NOS), naslage na jeziku, poremećaji motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaji na nivou pljuvačnih žlezda*

Retko Akutni pankreatitis, peritonitis*, otok jezika*, ascites,

Hepatobilijarni poremećaji

Često Povremeno

ezofagitis, heilitis, fekalna inkontinencija, atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalne ulceracije i perforacije*, gingivalna hipertrofija, megakolon, sekret iz rektuma, orofaringealno ljuspanje*, bol u predelu usana, periodontitis, analne fisure, izmena uobičajenog pražnjenja creva, proktalgija, abnormalnifeces

Poremećaj vrednosti enzima jetre*

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaje jetre), hepatitis*,

holestaza

Retko Insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom, citomegalovirusni hepatitis, hepatična hemoragija, holelitijaza

Poremećaji kože potkožnog tkiva

i Često Povremeno

Retko

Osip*, pruritus*, eritem, suva koža

Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, toksične erupcije na koži, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnson-ov sindrom#, dermatitis*, poremećaj na nivou kose*, petehije, ekhimoze, lezije na koži, purpura, kožni noduli*, psorijaza, hiperhidroza, noćno preznojavanje, dekubitalni ulkus#, akne*, pojava plikova na koži*, poremećaj pigmentacije*

Reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, supkutana hemoragija,

Livedo reticularis, kožna induracija (otvrdnuće kože),

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veome često Često Povremeno

Retko

papule, fotosenzitivna reakcija, seboreja, hladan znoj, nespecifični kožni poremećaj (NOS), eritroza, ulceracije na koži, poremećaj noktiju

Mišićno-koštani bol*

Grčevi u mišićima*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost Grčenje mišića, otok zglobova, artritis*, ukočenost zglobova, miopatije*, osećaj težine

Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, efuzija zgloba, bol u predelu vilice, oboljenja kostiju, infekcija i inflamacija mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva*, sinovijalna cista

Poremećaji bubrega urinarnog sistema

i Često Povremeno

Oštećenje funkcije bubrega*

Akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežna

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji

Retko Povremeno

Retko

insuficijencija*, infekcije urinarnog trakta*, znaci i simptomi oboljenja urinarnog trakta*, hematurija*, retencija urina, poremećaji mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakiurija

Iritacija mokraćne bešike

Vaginalna hemoragija, bol u predelu genitalija*, erektilna disfunkcija

Poremećaj testisa*, prostatitis, poremećaj dojki kod žena, osetljivost na dodir u predelu epididimisa, epididimitis, karličnibol, vulvalna ulceracija

Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza

Opšti poremećaji i Veoma često Pireksija*, zamor, astenija

reakcije na mestu Često primene

Edem (uključujući periferni edem), drhtavica, bol*, malaksalost*

Povremeno

Retko

Pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja*, edem lica*, reakcije na mestu primene leka*, mukozni poremećaj*, bol u predelu grudi, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa kateterom*, promene osećaja žeđi*, neprijatan osećaj u predelu grudi, osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene injekcije*

Smrt (uključujući iznenadnu), otkazivanje više organa, hemoragija na mestu injekcije*, kila (uključujući hijatusnu)*, otežano zarastanje povreda*, zapaljenje, flebitis na mestu injektovanja*, osetljivost na dodir, ulceracije, iritabilnost, nekardijalni bol u grudnom košu, bol na mestu kateterizacije, osećaj prisustva stranog tela

Ispitivanja Često Povremeno

Smanjenje telesne mase

Hiperbilirubinemija*, poremećaj vrednosti proteina*, porast telesne mase, poremećene vrednosti laboratorijskih analiza krvi*, povećana vrednost C-reaktivnog proteina u krvi

Retko Poremećaj vrednosti gasova u krvi*, poremećaj na elektrokardiogramu (uključujući prolongaciju QT intervala)*, poremećaj u vrednosti internacionalnog

Povrede, trovanja proceduralne komplikacije

i Povremeno Retko

normalizovanog odnosa (INR)*, smanjen želudačni pH, pojačana agregacija trombocita, povećane vrednosti troponina I, virusna identifikacija i serologija*, poremećaj vrednosti laboratorijskihanaliza urina*

Padovi, kontuzije

Reakcije na mestu transfuzije, prelomi*, ukočenost*, povrede u predelu lica, povrede zglobova*, opekotine,

laceracije, bol u toku intervencije, povrede nastale

Hirurške i medicinske Retko procedure

zračenjem* Aktivacija makrofaga

NOS= nije drugačije specifikovana (eng. not otherwise specified) * Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog izraza

# Postmarketinške neželjene reakcije

Limfom mantle ćelija (eng. mantle cell lymphoma- MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a ključne razlike su prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena dejstva povezana sa primenom kombinovane terapije (BR-CAP) su bila hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe ispitivane grupe ukazuje da pojava ovih neželjenih reakcija ne može da se pripiše isključivo dejstvu bortezomiba. Primetne razlike u populaciji pacijenata obolelih od MCL u poređenju sa pacijentima u grupi obolelih od multiplog mijeloma bile su: ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije na lek identifikovane sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u BR-CAP grupi i sa najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima u okviru BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8. Uključene su i neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su istraživači smatrali za najmanje moguće ili verovatno uzročno povezane sa primenom bortezomiba, na bazi prethodnih podataka iz studija kod multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do< 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100); retko (≥1/10000 do< 1/1000); veoma retko (< 1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je kreirana primenom Verzije 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije u grupi pacijenata obolelih od limfoma mantle ćelija, lečenih BR-CAP režimom:

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Učestalost

Veoma često

Neželjene reakcije

Pneumonija*

Često

Povremeno

Sepsa (uključujući septični šok)*, Herpes zoster (uključujući diseminovani i oftalmički), infekcija Herpes virusom*, bakterijske infekcije*, infekcije gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, gljivične infekcije*, Herpes simplex*

Hepatitis B infekcija*, bronhopneumonija

Poremećaji krvi i limfnog Veoma često Trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*,

sistema

Poremećaji sistema

Povremeno imunskog Često

Povremeno

leukopenija*, anemija*, limfopenija* Pancitopenija*

Preosetljivost* Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog

Veoma često Često

Povremeno Često

Veoma često

Smanjen apetit

Hipokalemija*, abnormalne vrednosti glukoze u krvi*, hiponatremija*, dijabetes melitus*, zadržavanje tečnosti Sindrom lize tumora

Poremećaji sna i smetnje sa snom*

Periferna senzorna neuropatija, dizestezija*, neuralgija*

sistema Često Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna senzomotorna neuropatija, vrtoglavica*, disgeuzija*, autonomna neuropatija

Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta

Povremeno Često Često Povremeno

Disbalans autonomnog nervnog sistema Poremećaj vida*

Disakuzija (uključujući tinitus)*

Vertigo*, oštećenje sluha (do pojave i uključujući gluvoću)

Kardiološki Često Srčana fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmije*, poremećaji insuficijencija srca (uključujući levu i desnu komoru)*,

Vaskularni poremećaji

Povremeno Često

ishemija miokarda, disfunkcija komora* Kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni šok) Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često Povremeno

Dispneja*, kašalj*, štucanje

Akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija,

Gastrointestinalni poremećaji

pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem (uključujući akutni)

Veoma često Simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, stomatitis*, konstipacija

Često Gastrointestinalno krvarenje (uključujući i krvarenje iz

Hepatobilijarni poremećaji Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Opšti poremećaji i

Povremeno Često Povremeno Veoma često Često

Često

Veoma često

mukoze)*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis*, ulceracije u ustima*, abdominalne smetnje, disfagija, gastrointestinalna zapaljenja*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i bol iz slezine)*, poremećaji na nivou usta*

Kolitis (uključujući Clostridium difficile)* Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj funkcije jetre) Insuficijencija jetre

Poremećaji dlakavosti* Svrab*, dermatitis*, osip*

Spazam mišića*, mišićno-koštanibol*, bol u ekstremitetima

Infekcije urinarnog trakta*

Pireksija*, zamor, astenija

reakcije na mestu Često primene

Edem (uključujući periferni), drhtavica, reakcije na mestu primene injekcije*, malaksalost*

Ispitivanja Često Hiperbilirubinemija*, poremećene vrednosti proteina*, smanjenje telesne mase, porast telesne mase

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog izraza

Opis odabranih neželjenih reakcija Reaktivacija herpes zoster virusa Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa primenjena je kod 26% pacijenata u grupi koja je primala B+M+P. Incidenca herpes zoster virusa u grupi pacijenata koja je primala B+M+P bila je 17 % kod onih koji nisu dobijali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3 % pacijenata koji su dobili antivirusnu profilaksu.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa je sprovedena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u grupi BR-CAP. Incidenca herpes zoster virusa među pacijentima u BR-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je sprovedena antivirusna profilaksa (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija Limfom mantle ćelija

HBV infekcija sa smrtnim ishodima zabeležena je kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije dobijala bortezomib (tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i 0,4% (n=1) kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su dobijali BR-CAP režim iliR-CHOP režim (0,8% prema 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanom terapijskom režimu Multipli mijelom

U studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je prikazana u donjoj tabeli.

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom primene indukcione terapije usled toksičnosti, i obustave terapije usled periferne neuropatije

Incidenca PN (%) PN svih gradusa PN gradusa ≥ 2 PN gradusa ≥ 3 Prekid primene usled PN (%)

VDDx (N=239)

IFM-2005-01

BDx (N=239)

15 10

TDx (N=126)

MMY-3010

BTDx (N=130)

45 31

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;

BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje preporučene termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom mantle ćelija

U studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjivan sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je predstavljena u donjoj tabeli:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije usled periferne neuropatije

Incidenca PN (%) PN svih gradusa PN gradusa ≥ 2 PN gradusa ≥ 3

Prekid primene usled pojave PN (%)

BR-CAP (N=240)

30 18

R-CHOP (N=242)

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključuje preporučene termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija.

Stariji pacijenti sa limfomom mantle ćelija

42,9% pacijenata u grupi BR-CAP je bilo u starosnom rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenata je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina i BR-CAP i R-CHOP terapijski režimi bili slabije podnošeni, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BR-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu u monoterapiji

U studiji faze III pacijenti koji su supkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupe intravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 ili više, kao i 5% nižu incidencu obustave terapije bortezomibom. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15% niža u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 i više je bila 10% niža, a prekid primene usled periferne neuropatije 8% niži u grupi sa supkutanom u odnosu na intravensku primenu leka.

Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon supkutane primene leka, i to uglavnom u vidu crvenila. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je modifikacija doze bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije: pruritus u jednom slučaju i crvenilo u drugom.

Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, i 7% kada je lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ je bila 18% u supkutanoj grupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.

Ponovno otpočinjanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U studiji u kojoj je ponovo započeta primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno bar delimično odgovorili na režim koji je sadržao bortezomib, najčešća neželjena dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod najmanje 25% pacijenata, bila su: trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija gradusa ≥ 3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je bila više od dvostruko veća od preporučene doze bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za pretklinička farmakološka ispitivanja kardiovaskularne bezbednosti videti odeljak 5.3.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (kao što su nadoknada tečnosti, primena vazokonstritora i/ili inotropni lekovi) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori proteazoma

ATC šifra: L01XG01

Mehanizam dejstva:

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira aktivnost sličnu himotripsinu kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u regulaciji razgradnje specifičnih proteina, čime se održava homeostaza unutar ćelija. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i utiče na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 mikromola, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza, i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na sledeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma je procenjivana in vitro i pokazalo se da bortezomib razdvaja iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući, iako to nije jedini način, izmenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje tumorskih ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštane srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za različite vrste tumorskih ćelija, i da su tumorske ćelije osetljivije na proapoptotske efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivokod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex vivo i animalnih modela ispitivanja sa bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost, kao i inhibiciju funkcije osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je bilo uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja progresije (tj. do produženja TTP-vremena od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana u maksimalno 9 ciklusa (oko 54 nedelje), a prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je toksičnost bila neprihvatljiva. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 71 godinu, 50% su činili muškarci i 88% pacijenata uključenih u studiju su bili belci; medijana Karnofsky skora je bila 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana vrednost hemoglobina je iznosila 105 g/L, a medijana vrednost broja trombocita 221,5 x 109 /L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina ≤ 30 mL/min (po 3% u svakoj od grupa).

U vreme prethodno definisane međuanalize, primarni parametar praćenja, vreme do progresije, bio je postignut, i pacijentima u grupi M+P (melfalan + prednizon) je predložena terapija B+M+P (bortezomib + melfalan + prednizon). Medijana perioda praćenja je iznosila 16,3 meseca. Finalno ažuriranje rezultata perioda preživljavanja je izvedeno sa medijanom perioda praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist terapijske grupe B+M+P (HR=0,695; p=0,00043) primećena je uprkos kasnijoj primeni terapijskih režima koji uključuju bortezomib. Medijana preživljavanja u grupi B+M+P je iznosila 56,4 meseca u poređenju sa 43,1 meseca u grupi koja je dobijala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja perioda preživljavanja u studiji VISTA

Parametar praćenja

Vreme do progresije Broj događaja (%) Medijanaa (95% CI)

Hazard ratiob (95% CI)

p-vrednostc

Preživljavanje bez progresije Broj događaja (%)

Medijanaa (95% CI)

Hazard ratiob (95% CI)

p-vrednostc

Ukupno preživljavanje* Broj događaja (smrt) (%) Medijanaa

(95% CI) Hazard ratiob (95% CI)

p-vrednostc

Stepen odgovora populacijae n = 668 CRf n (%)

PRf n (%)

nCR n (%) CR+PRf n (%) p-vrednostd

Smanjenje M proteina u serumu populacijag n=667

B+M+P n=344

101 (29) 20,7 meseci (17,6; 24,7)

135 (39) 18,3 meseca (16,6; 21,7)

176 (51,2)

56,4 meseca (52,8; 60,9)

n=337

102 (30) 136 (40) 5 (1) 238 (71)

n=336

0,54 (0,42; 0,70)

0,000002

0,61 (0,49; 0,76)

0,00001

0,695 (0,567; 0,852)

0,00043

<1010

M+P n=338

152 (45) 15,0 meseci (14,1; 17,9)

190 (56) 14,0 meseci (11,1; 15,0)

211 (62,4)

43,1 mesec (35,3; 48,3)

n=331

12 (4) 103 (31)

115 (35)

n=331

≥ 90% n (%)

Vreme koje prođe do prvog odgovora kod CR + PR Medijana

Medijanaa trajanja odgovora CRf

CR+PRf

Vreme do naredne terapije Broj događaja (%) Medijanaa

(95% CI) Hazard ratiob (95% CI)

151 (45)

1,4 meseca

24,0 meseca 19,9 meseci

224 (61,5) 27,0 meseci (24,7; 31,1)

0,557 (0,462; 0,671)

34 (10)

4,2 meseca

12,8 meseci 13,1 meseci

260 (76,9) 19,2 meseca (17,0; 21,0)

p-vrednost < 0,000001 a Kaplan-Meier-ova procena.

b Procena odnosa rizika (Hazard ratio HR) zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom modelu rizika

prilagođenom faktorima stratifikacije: β2 mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost HR manja od 1 ukazuje da VMP ima prednost.

Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije β2 mikroglobulinu, albuminu i regionu.

p-vrednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat (chi-square) testa prilagođenog za faktore stratifikacije

Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja

CR=kompletan odgovor (eng. Complete Response); PR=delimični odgovor (eng. Partial Response).

EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom oboljenja

* Ažuriranje podataka u pogledu preživljavanja na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci CI=interval poverenja (eng. Confidence Interval)

Pacijenti koji ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Dve randomizovane, otvorene, multicentrične studije Faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedene da bi pokazale bezbednost i efikasnost primene bortezomiba u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemioterapeuticima, kao indukcione terapije pre planirane transplantacije matičnih ćelija hematopoeze kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U studiji IFM-2005-01, bortezomib je u kombinaciji sa deksametazonom [BDx, n=240] bio upoređen sa kombinacijom vinkristin-doksorubicin-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacijentima u grupi BDx lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, svaki ciklus se sastojao od bortezomiba (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno, na dan 1, 4, 8 i 11), i deksametazona primenjenog oralnim putem (40 mg dnevno, na dan 1 do 4 i 9. i 12. dana u Ciklusu 1 i 2; na dan 1 do 4 u Ciklusu 3 i 4). Autologna transplantacija matičnih ćelija je izvršena kod 198 pacijenata (82%) u grupi VDDx, i kod 208 (87%) pacijenata u grupi BDx; najveći broj pacijenata je imao samo jednu transplantaciju. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti u trenutku uključenja u studiju su bile slične između grupa. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, bilo je 55% muškaraca, dok je 48% pacijenata imalo visok citogenetski rizik. Medijana trajanja terapije je iznosila 13 nedelja u grupi VDDx i 11 nedelja u grupi BDx. Medijana broja ciklusa u obe grupe je iznosila 4. Primarni parametar praćenja je bio post-indukcioni nivo odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika između CR i nCR je zapažena u korist grupe sa bortezomibom i deksametazonom. Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon transplantacije (CR + nCR; CR + nCR + VGRP + PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati u pogledu efikasnosti su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati u pogledu efikasnosti iz studije IFM-2005-01

Parametar praćenja IFM-2005-01

BDx

N=240 (ITT populacija

VDDx

N=242 (ITT populacija)

(OR); 95%CI; pvrednosta

RR (nakon uvođenja u terapiju)

*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

RR nivo odgovora (nakon transplantacije)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR

% (95% CI)

14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2)

37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5)

6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9)

23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); <0,001

1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI=interval praćenja; CR=kompletanodgovor; nCR=skoro kompletan odgovor(eng. near Complete Response); ITT=populacija pacijenata predviđena za terapiju (eng. Intent to Treat); RR=stopa odgovora (eng. Response Rate); B=bortezomib; BDx= bortezomib i deksametazon; VDDx= vinkristin, doksorubicin i deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor (eng. Very Good Partial Response); PR=parcijalni odgovor (eng. Partial Response); OR=odnos verovatnoće(eng. Odds Ratio)

* Primarni parametar praćenja

a OR za nivo odgovora na bazi Mantel-Haenszel procene uobičajenog odnosa verovatnoćeza stratifikovane tabele; p-vrednosti iz Cochran Mantel-Haenszeltesta.

b Odgovara nivou odgovora nakon druge transplantacije kod pacijenata kod kojih je izvršena i druga transplantacija (42/240 [18%] u grupi BDx i 52/242 [21%] u grupi VDDx)

Napomena: vrednosti OR > 1 ukazuju na prednost indukcione terapije koja sadrži B (bortezomib)

U studiji MMY-3010 indukciona terapija sa bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] je poređena sa terapijom talidomid + deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti u grupi BTDx su dobijali šest četvoronedeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od bortezomiba (doza od 1,3 mg/m2 primenjivana dva puta nedeljno danima 1, 4, 8 i 11, pri čemu je sledio 17-dnevni period bez leka od 12. do 28. dana), deksametazona (doza od 40 mg primenjivana oralno u danima od 1. do 4. i danima od 8. do 11.) i talidomida (doza od 50mg dnevno primenjivana oralno u danima 1-14, povećana na 100 mg u danima od 15. do 28. i nakon toga na 200 mg dnevno).

Jednu autolognu transplantaciju matičnih ćelija primilo je 105 (81%) pacijenata u BTDx grupi i 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti je bila 57 godina u grupi pacijenta koji su dobijali BTDx u odnosu na grupu TDx u kojoj je medijana starosti bila 56 godina, 99% prema 98% su bili belci, i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedelje, medijana primljenih terapijskih ciklusa je bila 6,0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama. Primarni parametri efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su bili postindukcioni i posttransplantacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR je zabeležena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali vreme bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

Parametri praćenja BTDx TDx OR; 95% CI; P vrednosta

MMY-3010

*Stepen odgovora RR (nakon indukcije) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI)

*Stepen odgovora RR (nakon transplantacije) CR+nCR CR+nCR+PR %

(95% CI)

N=130 (ITT populacija)

49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3)

55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)

N=127 (ITT populacija)

17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9)

34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI=interval poverenja; CR=kompletan odgovor; nCR=skoro kompletan odgovor; ITT= populacija pacijenata predviđena za terapiju; RR=stepen odgovora; B= bortezomib; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos verovatnoće

* Primarni parametar praćenja

a OR za nivo odgovora na bazi Mantel-Haenszel procene uobičajenog odnosa verovatnoćeza stratifikovane tabele; p-vrednosti iz Cochran Mantel-Haenszeltesta.

Napomena: vrednosti OR > 1 ukazuju na prednost indukcione terapije koja sadrži B (bortezomib) Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost bortezomiba (primenjenog intravenski) procenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3 mg/m2: randomizovana, komparativna studija faze III (APEX), u odnosu na deksametazon (Dex), kod 669 pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije, i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije, a u toku poslednje bolest je napredovala.

U studiji faze III, terapija bortezomibom je dovela do značajnog produženja vremena do progresije, značajno produženog preživljavanja i značajno većeg stepena odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat ranije planirane međuanalize, u grupi koja je dobijala deksametazon došlo je do obustavljanja terapije, po preporuci odbora za praćenje studije, i svim pacijentima je nakon toga ponuđeno lečenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog izmene terapije u ranoj fazi studije, medijana trajanja praćenja je iznosila 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na prethodnu terapiju, kao i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stepen odgovora je bio značajno veći u grupi koja je dobijala bortezomib.

Od 669 pacijenata uključenih u studiju, 245 (37%) je imalo 65 godina ili više. Parametri odgovora na terapiju, kao i TTP, i dalje su bili znatno bolji u grupi koja je dobijala bortezomib, nezavisno od godina. Nezavisno od nivoa β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stepen odgovora na terapiju) su bili značajno bolji u grupi koja je dobijala bortezomib.

U refraktarnoj populaciji studije faze II, stepen odgovora je određen od strane nezavisnog Odbora za procenu, dok su kriterijumi za određivanje odgovora odabrani po preporukama Evropske grupe za transplantaciju koštane srži. Medijana preživljavanja uključenih pacijenata je bila 17 meseci (u opsegu <1 do 36 + meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od šestomesečne do devetomesečne medijane preživljavanja, predviđene od strane konsultantskih kliničkih istraživača za sličnu populaciju pacijenata. Kako je određeno multivarijantnom analizom, nivo odgovora je bio nezavisan od tipa mijeloma, funkcionalnog stanja, statusa delecije hromozoma 13, ili broja prethodno kompletiranih terapijskih ciklusa. Pacijenti koji su primili 2 do 3 prethodna terapijska režima, imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su primili više od 7 prethodnih terapijskih režima imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Sumirani ishodi bolesti iz studije faze III (APEX) i studije faze II

Faza III Svi pacijenti

Faza III

1 prethodna linija terapije

Faza III

> 1 prethodne linije terapije

Faza II ≥ 2

prethodne

Vremenski povezani događaji

TTP, dani [95% CI]

1 godina preživljenja,

[95% CI]

B n=333a

189b [148, 211] 80d [74,85]

Dex n=336a

106b [86, 128] 66d [59,72]

B n=132a

212d [188, 267] 89d [82,95]

Dex n=119a

169d [105, 191] 72d [62,83]

B n=200a

148b [129, 192]

73 [64,82]

Dex n=217a

87b [84, 107]

62 [53,71]

linije terapije B n=202a 210 [154, 281] 60

Najbolji odgovor (%) CR

CR+nCR CR+nCR+PR CR+nCR+PR+ M R Medijana trajanja

Dani (meseci) Vreme do

n=315c 20 (6)b 41 (13)b 121 (38)b 146 (46)

242 (8,0)

Dex n=312c 2 (<1)b 5 (2)b 56 (18)b

108 (35)

169 (5,6)

n=128 8 (6) 16 (13)

57 (45)d 66 (52)

246 (8,1)

Dex n=110 2 (2) 4 (4)

29 (26)d 45 (41)

189 (6,2)

n=187 12 (6) 25 (13) 64 (34)b 80 (43)

238 (7,8)

Dex B n=202 n=193

0 (0) (4)** 1 (<1) (10)**

27 (13)b (27)** 63 (31) (35)**

126 (4,1) 385*

27 38*

postizanja odgovora CR+PR (dani)

a Populacija pacijenata predviđena za terapiju (ITT -intent to treat)

b p-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza u skladu sa terapijom isključuje stratifikaciju prema ranijoj terapiji; p < 0,0001

c Populacija koja je odgovorila na terapiju uključuje pacijente koji su imali merljiv stepen oboljenja na početku lečenja i primili su bar jednu dozu ispitivanog leka

d p-vrednost iz Cochran-Mantel Haenszel chi-square testa prilagođena prema faktorima stratifikacije; analiza po liniji terapijeisključuje stratifikaciju prema ranijoj terapiji

* CR+PR+MR ** CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA= nije primenjivo (eng. Not Applicable), NE=nije procenjeno (eng. Not Estimated) TTP- vreme do progresije bolesti (eng. Time to Progression)

CI=interval poverenja B=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=kompletan odgovor; nCR= skoro kompletanodgovor PR=delimičanodgovor; MR=minimalan odgovor (eng.Minimal Response)

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni odgovor na terapiju bortezomibom u monoterapiji su bili u stanju da dobiju deksametazon u velikim dozama u kombinaciji sa bortezomibom. Protokol ispitivanja je dopuštao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali suboptimalni odgovor na bortezomib u monoterapiji. Ukupno je kod 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primenjen deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut potpuni odgovor, ili je poboljšan odgovor primenom ove kombinacije [MR (11%) ili PR (7%)].

Klinička efikasnost supkutane primene bortezomiba kod pacijenata sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorena, randomizovana studija neinferiornosti faze III je poredila efikasnost i bezbednost supkutane primene bortezomiba u poređenju sa intravenskom primenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizovani u odnosu 2:1 u grupe koje su dobijale bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 supkutanim ili intravenskim putem primene, u 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih nije postignut optimalni odgovor (manje od kompletnog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom nakon 4 ciklusa, su dobili deksametazon u dozi od 20 mg dnevno na sam dan primene bortezomiba, i dan kasnije. Pacijenti sa početnim gradusom periferne neuropatije od ≥ 2 ili brojem trombocita <50 000/μl bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Ukupno je kod 218 pacijenata procenjivan odgovor.

U ovoj studiji je postignut primarni cilj u smislu neinferiornosti za stopu odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano kao i intravenski, a ona je iznosila 42% u obe grupe. Dodatno, parametri efikasnosti povezani sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja, pokazali su uporedivost između supkutane i intravenske primene (Tabela 15).

Tabela 15: Sumirana analiza efikasnosti supkutane i intravenske primene bortezomiba

Populacija raspoloživa za procenu Nivo odgovora nakon 4 ciklusan (%) ORR (CR+PR)

p-vrednosta CR n (%) PR n (%) nCR n (%)

Nivo odgovora nakon 8 ciklusa n (%) ORR (CR+PR)

p-vrednosta CR n (%) PR n (%) nCR n (%)

Populacija predviđena za terapijub TTP (u mesecima)

(95% CI)

Odnos rizika (95% CI) p-vrednostd

Preživljenje bez progresije (u mesecima) (95% CI)

Odnos rizika (95% CI)c p-vrednostd

Preživljavanje od 1 godine (%)e (95% CI)

Bortezomib intravenska grupa

n=73

31 (42)

6 (8) 25 (34) 4 (5)

38 (52)

9 (12) 29 (40) 7 (10) n=74 9,4

(7,6; 10,6)

8,0

(6,7; 9,8)

76,7

(64,1; 85,4)

0,00201

0,0001

0,839(0,564; 1,249) 0,38657

0,824 (0,574; 1,183) 0,295

Bortezomib supkutana grupa

n=145

61 (42)

9 (6) 52 (36) 9 (6)

76 (52)

15 (10) 61 (42) 14 (10) n=148 10,4

(8,5; 11,7)

10,2

(8,1; 10,8)

72,6

(63,1; 80,0)

a p-vrednost za pretpostavku neinferiornosti, u kojoj se pri s.c. primeni zadržava bar 60% stope odgovora u odnosu na i.v. primenu

b 222 ispitanika je uključeno u studiju; 221 je dobijao bortezomib kao terapiju

c Procena odnosa rizika se bazira na Cox-ovom modelu prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prioriteta

d Log rank test prilagođen prema faktorima stratifikacije: ISS stepenovanje i broj prethodnih linija. e Medijana praćenja iznosi 11,8 meseci

Kombinovana primena bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina (studija DOXILMMY-3001) U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji paralelnih grupa faze III, uključeno je 646 pacijenata kod kojih je upoređivana efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno primili bar jedan ciklus terapije i čije stanje nije progrediralo za vreme dobijanja terapije na bazi antraciklina. Primarni parametar praćenja bilo je TTP (vreme do progresije), dok su sekundarni parametri praćenja bili OS i ORR (CR+PR), prema kriterijumima Evropske grupe za hematologiju i transplantaciju koštane srži (EBMT od engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Međuanaliza unapred definisana protokolom (na bazi 249 TTP događaja) je dovela do ranijeg prekida studije zbog nedostatka efikasnosti. Ova međuanaliza je pokazala smanjenje TTP rizika od 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001) kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina. Medijana TTP-a je iznosila 6,5 meseci u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, prema 9,3 meseci u grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina. Ovi rezultati, iako nisu zreli, sačinjavali su konačnu analizu definisanu protokolom.

Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina, nije pokazala značajnu razliku u OS između dve grupe pacjenata. Medijana OS bila je 30,8 meseci (95% CI; 25,2-36,5 meseci) u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji i 33,0 meseci (95% CI; 28,9-37,1 meseci) u grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina.

Terapija bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom

U odsustvu direktnog poređenja između primene bortezomiba i primene kombinacije bortezomiba i deksametazona kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, sprovedena je statistička analiza odgovarajućih parova, kako bi se uporedili rezultati iz nerandomizovane grupe u kojoj je primenjen bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom (faza II otvorene studije MMY-2045), sa rezultatima dobijenim u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, iz drugih randomizovanih studija faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY3001), za istu indikaciju.

Analiza odgovarajućih parova je statistička metoda u kojoj su pacijenti iz terapijske grupe (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti iz poredbene grupe (npr. bortezomib u monoterapiji) mogli da budu upoređivani uzimajući u obzir i ometajuće faktore, tako što su ispitanici iz studije individualno uparivani. Na taj način se minimizirao uticaj ometajućih faktora prilikom procene efekata terapije, koristeći nerandomizovane podatke.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšanje ORR (CR+PR) (odnos verovatnoće3,769; 95% CI 2,045-6,947; p <0,001), PFS (odnos rizika 0,511; 95%CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (odnos rizika 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na primenu bortezomiba u monoterapiji.

Dostupani su samo ograničeni podaci o ponovnoj primeni bortezomiba u relapsnom multiplom mijelomu. Studija faze II MMY-2036 (RETRIEVE), otvorena, sa jednom grupom ispitanika, je sprovedena kako bi se utvrdila efikasnost i bezbednost ponovne primene bortezomiba. 130 pacijenata (uzrasta ≥ 18 godina) sa multiplim mijelomom koji su prethodno postigli bar parcijalni odgovor na terapijski režim koji sadrži bortezomib, bilo je ponovno lečeno nakon progresije. Bar 6 meseci nakon prethodne terapije, započeta je primena bortezomiba u poslednjoj podnošljivoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93), ili ≤ 1 mg/m2 (n=37) primenjenim 1, 4, 8. i 11. dana na svake tri nedelje u maksimalno 8 terapijskih ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom terapijom. Deksametazon je primenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenta u ciklusu 1 sa dodatnih 11 pacijenata koji su dobijali deksametazon za vreme ponovnih ciklusa primene bortezomiba. Primarni parametar praćenja je predstavljao najbolji potvrđeni odgovor na ponovljenu terapiju, procenjen prema EBMT kriterijumima. Ukupni stepen najboljeg odgovora (CR+PR), za ponovnu terapiju kod 130 pacijenata iznosio je 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost kod prethodno nelečenog limfoma mantle ćelija (MCL)

Studija LYM-3002 je bila randomizovana, otvorena studija faze III, koja je poredila efikasnost i bezbednost kombinovane primene bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, i prednizona (BR-CAP; n=243) u odnosu na rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (R-CHOP; n=244) kod odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim MCL (stadijum II, III ili IV). Pacijenti u BR-CAP grupi su dobijali bortezomib (1,3 mg/m2 , 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12.-21. dana), rituksimab u dozi od 375 mg/m2 i.v. 1. dana; ciklofosfamid u dozi 750 mg/m2 i.v. 1. dana; doksorubicin u dozi od 50 mg/m2 i.v. 1. dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana tokom 21-dnevnog terapijskog ciklusa bortezomibom. Kod pacijenata čiji je terapijski odgovor prvi put zabeležen u 6. ciklusu, primenjena su još dva dodatna ciklusa. Primarni parametar praćenja je bilo preživljavanje bez progresije na osnovu procene Nezavisnog Nadzornog Odbora (eng. Independent Review Committee- IRC). Sekundarni parametri efikasnosti uključuju vreme do progresije (eng. Time to Progression-TTP), vreme do iduće terapije limfoma (eng.Time to Next Antilymphomatreatment-TNT), trajanje perioda bez lečenja (eng.Treatment Free Interval- TFI), ukupnu stopu odgovora (eng.Overall Response Rate- ORR) i potpun odgovor (eng.Complete Response/Complete Response unconfirmed-CR/Cru), ukupno preživljavanje (eng.Overall Survival- OS) i dužinu trajanja odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja su uopšteno dobro raspoređeni između dve terapijske grupe: medijana starosti pacijenata je iznosila 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bele rase a 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivni aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biopsiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Indeksa (IPI –eng. International Prognostic Index) od ≥ 3, a kod 76% bolest je bila u stadijumu IV. Vreme trajanja terapije (medijana =17 nedelja) i dužina trajanja praćenja (medijana = 40 meseci) bili su uporedivi u obe terapijske grupe. Medijana je bila 6 terapijskih ciklusa koje su primili pacijenti u obe grupe, s tim da je 14% ispitanika u BR-CAP grupi,

i 17% pacijenata u R-CHOP grupi dobilo dodatna 2 terapijska ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je okončala tretman: 80% u BR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 16.

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002 Parametar praćenja BR-CAP R-CHOP

Broj pacijenata ITT 243 Preživljavanje bez progresije (IRC)a

Broj događaja (%) 133 (54,7%) Medijanac (95% CI) (meseci) 24,7 (19,8; 31,8) Stopa odgovora

244

165 (67,6%) 14,4 (12; 16,9)

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) p-vrednostd < 0,001

n: pacijenti kod kojih je 229 228 procenjivan odgovor

Kompletan odgovor-ukupno 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) (CR+CRu)f n(%) p-vrednostg =0,007

Ukupni odgovor 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722) (CR+CRu+PR)h n(%) p-vrednostg =0,275

a Na osnovu procene Nezavisnog Nadzornog Odbora (IRC) (prikazani samo radiološki podaci)

b Procena odnosa rizika je zasnovana Cox-ovom modelu stratifikovanog IPI rizikom i stadijumom bolesti Odnos rizika < 1 ukazuje na prednost BR-CAP terapije

c Na osnovu Kaplan-Meier procene

d Na osnovu Log rank test stratifikovanog prema IPI riziku i stadijumu bolesti

e Korišćena je Mantel-Haenszel procena opšteg odnosa verovatnoće za stratifikovane tablice, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao faktorima stratifikacije. Odnos verovatnoće (odds ratio, OR) > 1 ukazuje na prednost režima BR-CAP

f Uključuje sve CR+CRu, IRC, koštanu srž i LDH

g P-vrednost iz Cochran Mantel-Haenszel chi-square testa, sa IPI i stadijumom bolesti kao stratifikacionim faktorima

h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR od IRC bez obzira na verifikaciju iz koštane srži i LDH CR=Kompletan odgovor; CRu=nepotvrđeni kompletan odgovor; PR=Parcijalni odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Odnos rizika; OR=Odnos verovatnoće; ITT=Populacija predviđena za terapiju

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) procenjena od strane istraživača je iznosila 30,7 meseci u BR-CAP grupi i 16,1 mesec u R-CHOP grupi (Odnos rizika [HR]=0,51; p < 0,001). Zapaženo je statistički značajno poboljšanje (p < 0,001) u BR-CAP grupi u odnosu na R-CHOP grupu u vrednosti parametara TTP (medijana 30,5 prema 16,1 meseci), TNT (medijana 44,5 prema 24,8 meseci) i TFI (medijana 40,6 prema 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mesec u BR-CAP grupi, u poređenju sa 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u grupi BR-CAP (medijana je iznosila 36,5 meseci u odnosu na 15,1 meseci u R-CHOP grupi).

Konačna analiza ukupnog preživljenja bila je sprovedena nakon medijana praćenja od 82 meseca. Medijana ukupnog preživljenja je bila 90,7 meseci za BR-CAP grupu u poređenju sa 55,7 meseci za R-CHOP grupu (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika konačnih medijana ukupnog preživljenja između 2 lečene grupe bila je 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Otvorena nerandomizovana studija faze I/II sprovedena je sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL). Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i konkretno primena bortezomiba nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3 % (uključujući CR stopu od 28,6 %) prema merenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabeležena kod 49 procenjenih pacijenata lečenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 nedeljno i 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja je bila 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa multiplim mijelomom i limfomom mantle ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedenoj od strane Dečije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova, kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više lekova bilo je primenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u 1. i 2.bloku zbog izbegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bila je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (videti odeljak 4.2).

Ukupno je bilo uključeno, ispitivano i procenjeno 140 pacijenata sa ALL ili LL, na bezbednost; medijana starosti je iznosila 10 godina (u rasponu od 1 do 26). Nisu zabeležena nova bezbedonosna pitanja kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sledeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabeležena su sa većom učestalošću kod režima lečenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa istorijskom kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim primenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabeležena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2. bloku), kao i hiponatrijemija (12% u odnosu na 5% u 1. bloku i 4% u odnosu na 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i vrednostima klirensa kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, u vidu intravenske bolus injekcije, srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 i 112 nanogram/mL. Srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u opsegu od 67 nanograma/mL do 106 nanograma/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Nakon primene doze od 1,3 mg/m2 bortezomiba u obliku intravenskog bolusa ili supkutane injekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u grupi sa intravenskom terapijom i n=17 u grupi sa supkutanom terapijom), ukupna sistemska izloženost pri ponovljenom doziranju (PIKlast) je bila slična za supkutanu i intravensku primenu. Cmax nakon supkutane primene (20,4 nanograma/mL) je bila niža od Cmax za intravensku primenu (223 nanograma/mL). Geometrijska srednja vrednost za parametar PIKlast je iznosila 0,99 a interval pouzdanosti od 90% je bio u granicama 80,18%-122,8%.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije (Vd) bortezomiba kretala se u rasponu od 1659 L do 3294 L nakon intravenske primene pojedinačne ili ponovljene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom. To ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Udeo bortezomiba vezanogza proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim cDNA citohrom P450 izoenzimima pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom preko enzima citohroma P450 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija), koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteazoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon ponovljenog doziranja iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens je bio 102 i 112 L/h nakon prve doze u dozama od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2 i između 15 do 32 L/h i 18 do 32 L/h za naredne doze u dozama od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećene funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I, tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u opsegu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo promene vrednosti dozno-prilagođenih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenimili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-prilagođenih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuju se manje početne doze leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2 Tabelu 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenta sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednosti klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL≥ 60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago(CrCL= 40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno(CrCL= 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL <20 mL/min/1,73 m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa pacijenata koji su bili na dijalizi (n=8) i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (doznoprilagođeni PIK i Cmax) je bila komparabilna među grupama (videti odeljak 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba bila je određena nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacione farmakokinetičke analize vrednost klirensa bortezomiba povećava se sa porastom površine tela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) vrednosti klirensa bila je 7,79 (25%) L/hr/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvreme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast, telesna masa i pol nisu imali klinički značajne efekte na vrednosti klirensa bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih.

Bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (eng. Chinese hamster ovary-CHO), već u koncentraciji od 3,125 mikrogram/mL, što je bila najniža ispitivana koncentracija. Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) i in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Studije razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima dovele su do embriofetalne smrti u dozama toksičnim za skotnu ženku, ali ne i do direktne embrio-fetalne toksičnosti pri dozama nižim od toksičnih po skotnu ženku. Studije plodnosti nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i na

jajnicima. Stoga postoji verovatnoća da bi bortezomib mogao delovati i na plodnost kod muškaraca i žena. Peri- i postnatalna ispitivanja razvoja nisu sprovedena.

U multicikličnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što se manifestovalo povraćanjem i/ili dijarejom; hematopoetska i limfatična tkiva što se manifestovalo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću koštane srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali delimičan do potpuni oporavak posle prekida primene.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na psima, zapaženoje blagoproduženje korigovanog QT intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Manitol (E 421)

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe rekonstituisanograstvora:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost u toku 8 sati na 25°C na tamnom mestu u bočici i u polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ukoliko metod rekonstituisanja/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje jebočica od bezbojnog stakla tip I, 10R (nominalne zapremine 10 mL) sa brombutilnim gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcemplaveboje („flip-off“).

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija, u kojoj se nalazi1 bočica od bezbojnog stakla i Uputstvoza lek.

Opšte mere opreza

Bortezomib je citotoksičan lek. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Bortezomib Sandoz. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

Aseptična tehnika se mora strogo poštovati tokom celog postupka rukovanja Bortezomib Sandoz, jer lek ne sadrži konzervans.

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba.

Lek Bortezomib Sandoz, 1 mg, prašak za rastvor za injekciju namenjen je isključivo za intravensku primenu, dok je lek Bortezomib Sandoz, 3,5mg, prašak za rastvor za injekciju, namenjen za intravensku ili supkutanu primenu.

Lek Bortezomib Sandoz se ne sme primenjivati intratekalno.

Uputstvo za rekonstituciju

Lek Bortezomib Sandoz mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Jedna 10R (nominalna zapremina 10 mL) bočica leka Bortezomib Sandoz mora se pažljivo rekonstituisati sa 3,5 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za infuziju (9 mg/mL), pomoću šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 1 mg bortezomiba.

Rekonstituisani rastvor je bistar do bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rekonstituisani rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana injekcija

Jedna 10R (nominalna zapremina 10 mL) bočica bortezomiba mora se pažljivo rekonstituisati sa 1,4 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9 mg/mL), pomoću šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Rekonstituisani rastvor je bistar do bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Rekonstituisani rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ilipromena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak odlaganja

Lek Bortezomib Sandoz je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

3. Kako se primenjuje lek Bortezomib Sandoz

Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Bortezomib Sandoz prema Vašoj visini i telesnoj masi (telesna površina). Uobičajena početna doza leka Bortezomib Sandoz je 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno. Vaš

lekar može izmeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa, zavisno od Vašeg odgovora na lečenje i stepena ispoljavanja određenih neželjenih dejstava, kao i drugim prisutnimstanjima (npr. problemi sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Bortezomib Sandoz primenjuje u monoterapiji, dobićete intravenski ili supkutano 4 doze ovog leka 1, 4, 8. i 11. dana terapijskog ciklusa, nakon čega sledi desetodnevni „period odmora“. Ovaj period od ukupno 21 dana (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete dobiti maksimalno 8 ciklusa (24 nedelje).

Lek Bortezomib Sandoz Vam takođe može biti primenjen zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom.

Kada se lek Bortezomib Sandoz primenjuje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, dobićete lek Bortezomib Sandoz intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu lečenja koji traje 21 dan, dok će pegilovani lipozomalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 kao intravenska infuzija biti primenjen 4. dana terapijskog ciklusa, nakon injekcije leka Bortezomib Sandoz.

Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Bortezomib Sandoz primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete lek Bortezomib Sandoz intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok će se deksametazon u dozi od 20 mg primeniti oralno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Sandoz koji traje 21 dan. Možete primiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma, i ukoliko niste podobni za transplantaciju koštane srži, primaćete lek Bortezomib Sandoz intravenski ili supkutano zajedno sa još dva druga leka: melfalanom i prednizonom.

U tom slučaju, dužina trajanja terapijskog ciklusa će biti 42 dana (6 nedelja). Dobićete 9 terapijskih ciklusa (54 nedelje).

U periodu od 1. do 4. ciklusa, lek Bortezomib Sandoz se primenjuje dva puta nedeljno, 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29. i 32. dana.

U periodu od 5. do 9. ciklusa, lek Bortezomib Sandoz se primenjuje jednom nedeljno, 1, 8, 22. i 29. dana.

Melfalan (u dozi od9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) se uzimaju oralno, 1, 2, 3. i 4. dana prve nedelje tokom svakog terapijskog ciklusa.

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma i jeste pogodni za transplantaciju koštane srži, primaćete lek Bortezomib Sandoz intravenski ili supkutano zajedno sa deksametazonom, ili deksametazonom i talidomidom, kao početnu (indukcionu) terapiju.

Kada se lek Bortezomib Sandoz primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Bortezomib Sandoz ćete primati intravenski ili supkutanou terapijskom ciklusu od 21 dan, a deksametazon ćete uzimati oralno u dozi od 40 mg, i to 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Sandoz koji traje 21 dan. Dobićete4 terapijska ciklusa (12 nedelja).

Kada se lek Bortezomib Sandoz primenjuje u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom, trajanje jednog terapijskog ciklusa iznosi 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon u dozi od 40 mg se uzima oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9,10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Sandoz koji traje 28 dana; talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u periodu od 15.-28. dana i dalje se može povećavati do 200 mg dnevno, počev od drugog terapijskog ciklusa pa nadalje.

Možete primiti maksimalno 6 terapijskih ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija

Ukoliko prethodno niste bili lečeni od limfoma mantle ćelija, primićete lek Bortezomib Sandoz intravenski ili supkutano zajedno sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Bortezomib Sandoz se primenjuje intravenski 1, 4, 8. i 11. dana, nakon čega sledi „period odmora“ bez primene leka. Ovaj period od 21 dan se smatra jednim terapijskim ciklusom (3 nedelje). Možete primiti maksimalno 8 ciklusa (24 nedelje).

Sledeći lekovi se primenjuju 1. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Sandoz, kao intravenska infuzija:

Rituksimab, u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50 mg/m2. Prednizon se uzima oralno u dozi od 100 mg/m2, 1, 2, 3, 4. i 5. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Sandoz.

Kako se primjenjuje lek Bortezomib Sandoz

Ovaj lek je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib Sandoz će Vam dati lekar koji ima iskustvo u primeni citotoksičnih lekova.

Lek Bortezomib Sandoz, prašak potrebno je rastvoriti pre primene. To će učiniti zdravstveni radnik. Taj se rastvor zatim daje injekcijom ili u venu ili pod kožu. Venska injekcija daje se brzo tokom 3 do 5 sekundi. Potkožna injekcija primenjuje se u butinu ili trbuh.

Ako ste primili više leka Bortezomib Sandoz nego što treba

S obzirom na to da će Vam ovaj lek primeniti Vaš lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da možete primiti više leka nego što treba. Ukoliko ipak dođe do predoziranja, Vaš lekar će pratiti eventualnu pojavu neželjenih dejstava kod Vas.

Ako ste zaboravili da primite lekBortezomib Sandoz

Ako mislite da niste dobili lek, obavestite lekara ili drugo medicinsko osoblje. Važno je da primite sve propisane doze leka.

Ako naglo prestanete daprimate lek Bortezomib Sandoz

O prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar. Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka pitajte Vašeg lekara.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Štasadržilek Bortezomib Sandoz

Aktivna supstanca je bortezomib. Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola).

Pomoćna supstanca: manitol (E 421)

Rekonstitucija za intravensku injekciju:

Nakon rekonstitucije 1 mL rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Rekonstitucija za supkutanu injekciju:

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastovora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgledalek Bortezomib Sandoz isadržaj pakovanja

Lek Bortezomib Sandoz, prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kolač ili prašak.

Unutrašnje pakovanje jebočica od bezbojnog stakla tip I, 6R (nominalne zapremine 6 mL) sa brombutilnim gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcemplave boje(„flip-off“).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi1 bočica odbezbojnog stakla i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD KneginjeZorke2,Beograd

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Novembar, 2021.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole:

515-01-00639-19-001 od 04.11.2021.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Doziranje tokom lečenja progresivnog multiplog mijeloma (odnosi se na pacijente koji su prethodno dobili bar jedan terapijski ciklus)

Monoterapija

Lek Bortezomib Sandoz, 1 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu , koji traje 21 dan. Ovaj period od ukupno 3 nedelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti prime još dva terapijska ciklusa leka Bortezomib Sandoz, nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije bortezomibom. Između dve uzastopne doze leka Bortezomib Sandoz mora da prođe najmanje 72 sata.

Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanjamonoterapije

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti prema uputstvima u Tabeli 1 (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika lečenja.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

Težina neuropatije

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi; ograničavaju aktivnosti brige o samom sebi u

Prilagođavanje doziranja Nema

Smanjiti dozu bortezomiba na 1,0 mg/m2 ili

promeniti terapijski režim primene leka Bortezomib Sandoz na 1,3 mg/m2 jednom nedeljno

Prekinuti terapiju lekom Bortezomib Sandoz dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost

svakodnevnom životu, ADL***)

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice; indikovana hitna intervencija)

i/ili teška autonomna neuropatija

povuče, započeti ponovo terapiju lekom Bortezomib Sandoz, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lek primeniti jednom nedeljno

Prekinuti primenu leka Bortezomib Sandoz

** Instrumentalni ADL (Dnevne aktivnosti u svakodnevnom životu): odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Bortezomib Sandoz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno 1, 4, 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata. Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa bortezomibomputem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata nakon primenjene injekcije bortezomiba. Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti podnose terapiju i dok ne dođe do progresije bolesti. Pacijenti koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih koncentracije paraproteina nastavljaju da se smanjuju i nakon 8 terapijskih ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok ga podnose i dok je prisutan odgovor na lečenje.

Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog lipozomalnog doksorubicina, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu bortezomibom.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze leka bortezomib u kombinovanoj terapiji treba pratiti smernice o izmeni doze opisane u delu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1, 2, 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa bortezomibom. Primenjuje se devet terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Bortezomib dva puta nedeljno (1.-4. ciklus)

Nedelja B

(1,3 mg/m2)

M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

Dan -- -- Dan 1 4

Dan Dan Dan Dan 1 2 3 4

Dan Dan 8 11

-- --

period odmora

Dan Dan 22 25

-- --

Dan Dan 29 32

-- --

period odmora

Bortezomib jednom nedeljno (5.-9. ciklus)

Nedelja B

(1,3 mg/m2)

M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

1 2

Dan -- -- -- Dan 8

Dan Dan Dan Dan --1 2 3 4

3 4 period Dan 22 odmora

period --odmora

5 6

Dan 29 period odmora period odmora

B = bortezomib , M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre početka novog terapijskog ciklusa lečenja:

Broj trombocita treba da bude ≥ 70 x 109/L, a apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥1,0 x 109/L Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3: Prilagođavanje doze u toku narednih ciklusa bortezomibom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Toksičnost Podešavanje doze ili odlaganje

Hematološka toksičnost u toku ciklusa

Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija 4stepena ili trombocitopenija, ili trombocitopenija sa krvarenjem.

Ukoliko je broj trombocita ≤ 30 x 109 /L ili apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 0,75 x 109 /L na dan primene bortezomiba (izuzev dana 1)

Ukoliko se prekine primena nekoliko doza bortezomiba u ciklusu (≥ 3 doze u toku dvonedeljne primene ili ≥ 2 doze u toku jednonedeljne primene)

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.

Terapiju bortezomidom treba obustaviti

Dozu bortezomiba treba smanjiti za 1 dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti Terapiju bortezomibom treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Nakon čega se terapija bortezomibom može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 , ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). U slučaju neuropatskog bola izazvanog bortezomibom i/ili periferne neuropatije, pričekati sa primenom i/ili prilagođavati dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Bortezomib Sandoz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1, 4, 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Između dveju uzastopnih doza bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata. Deksametazon u dozi 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana terapijskog ciklusa bortezomibom.

Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Bortezomib Sandoz, 1 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana, tokom terapijskog ciklusa koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje (28 dana) smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dveju uzastopnih doza bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno, 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana terapijskog ciklusa bortezomibom.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga se može povećati na 100 mg od 15. do 28. dana, i nakon toga se može dalje povećati na 200 mg dnevno počev od drugog ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa sa ovom kombinacijom lekova. Preporučuje se da pacijenti koji su dostigli najmanje parcijalan odgovor prime dodatna 2 ciklusa.

Tabela 4:

B + Dx

Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

1. do 4. ciklus

Nedelja

B (1,3 mg/m2) Dx 40 mg

Dan 1, 4

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 11

Dan 8, 9, 10, 11

Period odmora

B + Dx+T

1. ciklus Nedelja

B (1,3 mg/m2)

T 50 mg

T 100 mga

Dx 40 mg

2. do 4.b ciklus

B (1,3 mg/m2)

T 200 mga

Dx 40 mg

Dan 1, 4

Dnevno

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 1, 4

Dnevno

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 11

Dnevno

Dan 8, 9, 10, 11

Dan 8, 11

Dnevno

Dan 8, 9, 10, 11

Period odmora

Dnevno

Period odmora

Dnevno

Period odmora

Dnevno

Period odmora

Dnevno

B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza 50 mg i na 200 mg počev od 2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi.

b Pacijenti koji nakon 4. ciklusa postignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je slediti smernice za promenu doze opisane u delu ”Monoterapija”.

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz Sažetka karakteristika leka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Lek Bortezomib Sandoz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana, a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka od 12 -21. dana. Ovaj period od 3 nedelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se davanje bortezomiba u 6 ciklusa, iako se kod pacijenata čiji je prvi terapijski odgovor dokumentovan tek u 6. ciklusu, mogu primeniti dva dodatna terapijska ciklusa bortezomibom. Između dve uzastopne dozebortezomibommora proteći najmanje 72 sata.

Sledeći lekovi se mogu primenjivati 1. dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa kao intravenska infuzija: rituksimab u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50 mg/m2.

Prednizon se primenjuje oralno u dozi od 100 mg/m2, 1, 2, 3, 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru, a apsolutni broj neutrofila (ANC – eng. absolute neutrophils count) treba da bude ≥1500 ćelija/mikrolitru

Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija /mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestriranom slezinom

Hemoglobin mora biti u vrednostima ≥ 8g/dL

Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Terapija bortezomibom se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sa bortezomibom, stepena ≥ 3 (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3 (videti takođe odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u daljem tekstu.

Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba razmotriti u slučaju ponavljanog kašnjenja u primeni ciklične terapije. Transfuziju trombocita za lečenje trombocitopenije, treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Toksičnost Podešavanje doze ili odlaganje terapije Hematološka toksičnost

Neutropenija stepena ≥ 3 sa povišenom telesnom temperaturom, neutropenija 4. stepena u trajanju dužem od 7 dana, broj trombocita < 10000 ćelija/mikrolitru

Primena bortezomiba mora biti prekinuta na 2 nedelje, dok pacijent ne dostigne apsolutni broj neutrofila (ANC) od ≥ 750 ćelija/mikrolitru, i broj trombocita ≥ 25000 ćelija/mikrolitru.

Ukoliko se nakon obustave terapije bortezomibom, toksičnost ne povuče do gore definisanih vrednosti, terapija bortezomibom se mora potpuno obustaviti.

Ukoliko se toksičnost povuče, tj. kod pacijenta se dostignu vrednosti apsolutnog broja neutrofila (ANC) ≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita ≥ 25000 ćelija/mikrolitru, bortezomib se može ponovo uvesti u terapiju, u dozi umanjenoj za jedan dozni interval (od 1,3 mg/m2 do 1 mg/m2 , ili od 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2).

Ukoliko je broj trombocita < 25000 Terapija bortezomibomse mora obustaviti ćelija/mikrolitru ili je vrednost apsolutnog broja

neutrofila (ANC) < 750 ćelija/mikrolitru na dan primene bortezomiba (pod uslovom da nije 1. dan svakog ciklusa)

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti, za koju se smatra da je povezana sa primenom bortezomiba

Terapija bortezomibommora se obustaviti dok se simptomi toksičnosti ne vrate bar do 2. nivoa, ili manjeg. Nakon toga se terapija bortezomibommože nastaviti sa dozom umanjenom za jedan dozni interval (od 1,3 mg/m2 do 1 mg/m2 , ili od 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola povezanog sa terapijom bortezomibom, i/ili periferne neuropatije, treba pričekati sa primenom i/ili izmeniti dozu bortezomiba, kako je to navedeno u Tabeli 1.

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti odgovarajuće smanjenje doze imajući u vidu rizik od toksičnosti, u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka drugih primenjenih lekova.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju uslove za primenu velikih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze, stoga se ne mogu dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U studiji sa pacijentima prethodno nelečenim od limfoma mantle ćelija, 42,9% i 10,4% pacijenata pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, odnosno ≥ 75 godina. Kod pacijenata starih ≥ 75 godina, oba terapijska režima (BR-CAP), kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (videti odeljak “Neželjena dejstva”).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba započeti sa manjom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i “Farmakokinetički podaci”).

Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze bortezomiba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Stepen oštećenja funkcije jetre* Blago

Koncentracija bilirubina

≤ 1,0 x ULN

Koncentracije SGOT (AST) > ULN

Prilagođavanje početne doze

Nema

> 1,0 x-1,5 x bilo koje vrednosti Nema

Umereno

Teško

ULN

> 1,5x-3x ULN

> 3 x ULN

bilo koje vrednosti

bilo koje vrednost

Smanjiti dozu bortezomiba na 0,7 mg/m2 tokom prvog terapijskog ciklusa. Razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2 tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju.

Skraćenice:

SGOT –(eng. serum glutamic oxaloacetic transaminase) serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST –(eng. aspartate aminotransferase) aspartat aminotransferaza

ULN – (eng. upper limit of the normal range) gornja granica normalnog opsega

* Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za kancer (NCI Organ Dysfunction Working Group) za hemioterapiju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 mL/min/1,73 m2); Zato, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 20 mL/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak “Farmakokinetički podaci”).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljeni (videti odeljke “Farmakodinamski podaci” i “Farmakokinetički podaci”). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku “Farmakodinamski podaci”, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Bortezomib Sandoz, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu.

Lek Bortezomib Sandoz ne treba primenjivati na drugi način. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituisani rastvor praška leka Bortezomib Sandoz, 3,5 mg se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter mora isprati 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka Bortezomib Sandoz mora da prođe najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor leka Bortezomib Sandoz, 3,5 mg se primenjuje supkutano, u butinu (levu ili desnu) ili abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45 - 90º. Mesto injektovanja treba sukcesivno rotirati pri svakoj narednoj primeni leka.

Ukoliko nakon primene supkutane injekcije leka Bortezomib Sandoz dođe do pojave reakcije na mestu primene, preporučuje se da se smanji koncentracija leka Bortezomib Sandoz u rastvoru prilikom davanja leka supkutano (Bortezomib Sandoz 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek Bortezomib Sandoz primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajuće informacije u Sažetku karakteristika tih lekova.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Manitol (E 421)

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6 “Sažetka karakteristika leka”.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe rekonstituisanograstvora:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost u toku 8 sati na 25 °C na tamnom mestu u bočici i u polipropilenskom špricu.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka, videti odeljak “Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje jebočica od bezbojnog stakla tip I, 10R (nominalne zapremine 10 mL) sa brombutilnim gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcemplaveboje („flip-off“).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi1 bočica od bezbojnog stakla i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Opšte mere opreza

Aseptična tehnika se mora strogo poštovati tokom celog postupka rukovanja lekom Bortezomib Sandoz, jer lek ne sadrži konzervans.

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba.

Uputstvo za rekonstituciju

Lek Bortezomib Sandoz mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 1 mg bortezomiba.

Rekonstituisani rastvor je bistar do bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Supkutana injekcija

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Rekonstituisani rastvor je bistar do bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Postupak odlaganja

Bortezomib Sandoz je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

BORTEZOMIB SANDOZ® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

BORTEZOMIB SANDOZ® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

1 bočica staklena sa praškom za rastvor za injekciju u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek BORTEZOMIB SANDOZ® i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek BORTEZOMIB SANDOZ®

3. Kako se upotrebljava lijek BORTEZOMIB SANDOZ®

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek BORTEZOMIB SANDOZ®

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta