BORTEGAZ 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

4. KLINIČKI PODACI

Lijek Bortegaz je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili su bili nepodobni za nju.

Lijek Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata oboljelih od multiplog mijeloma koji prethodno nijesu liječeni, a kod kojih se ne može primijeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lijek Bortegaz u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata oboljelih od multiplog mijeloma koji prethodno nijesu liječeni, a kod kojih se može primijeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lijek Bortegaz u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata oboljelih od mantle ćelijskog limfoma koji prethodno nijesu liječeni, a kod kojih se ne može primijeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Liječenje lijekom Bortegaz se mora započeti pod nadzorom ljekara iskusnog u liječenju pacijenata sa kancerom, međutim lijek Bortegaz može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni hemoterapije. Lijek Bortegaz mora rekonstituisati zdravstveni radnik (vidjeti dio 6.6).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno dobili najmanje jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa lijeka Bortegaz. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lijek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa lijeka Bortegaz. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Preporučeno podešavanje doze tokom liječenja i ponovnog započinjanja terapije monoterapije

Terapiju lijekom Bortegaz treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (pogledati takođe dio 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, liječenje lijekom Bortegaz može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lijekom Bortegaz, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lijek Bortegaz izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba liječiti kako je prikazano u Tabeli 1. (vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortegaz samo poslije brižljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane lijekom Bortegaz

Stepen periferne neuropatijePrilagođavanje dozeStepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcijaNije potrebno prilagođavanje dozeStepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umjereni simptomi: ograničen uticaj na aktivnosti svakodnevnog života (ADL (eng. Activities of Daily Living))**)Smanjiti dozu na 1,0 mg/m2 iliPromijeniti terapijski režim primjene lijeka na 1,3mg/m2 jednom nedjeljno.Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi: ograničavaju aktivnosti za samostalnu njegu ADL***))Prekinuti terapiju lijekom dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lijekom, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lijek davati jednom nedjeljno.Stepen 4 (životno ugrožavajuće posljedice; indikovane urgentne intervencije) i/ili ozbiljna neuropatija autonomnog nervnog sistema.Prekinuti terapiju lijekom Stepen periferne neuropatijePrilagođavanje dozeStepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcijaNije potrebno prilagođavanje dozeStepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umjereni simptomi: ograničen uticaj na aktivnosti svakodnevnog života (ADL (eng. Activities of Daily Living))**)Smanjiti dozu na 1,0 mg/m2 iliPromijeniti terapijski režim primjene lijeka na 1,3mg/m2 jednom nedjeljno.Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi: ograničavaju aktivnosti za samostalnu njegu ADL***))Prekinuti terapiju lijekom dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lijekom, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lijek davati jednom nedjeljno.Stepen 4 (životno ugrožavajuće posljedice; indikovane urgentne intervencije) i/ili ozbiljna neuropatija autonomnog nervnog sistema.Prekinuti terapiju lijekom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva Stepenovanje je zasnovano na NCI Zajedničkim Toksičnim kriterijumima CTCAE v 4.0

** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovina namirnica ili odjeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna njega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i da osoba nije vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi 30 mg/m2 u danu 4 bortezomib terapijskog ciklusa kao jednočasovna intravenska infuzija nakon injekcije lijeka Bortegaz.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, iako ovo može zahtijevati davanje više od 8 ciklusa.

Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i nastavljaju sa odgovorom.

Za dodatne informacije koje se odnose na lipozomalni doksorubicin vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Deksametazon se primjenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 bortezomib terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortegaz u kombinovanoj terapiji, slijediti smjernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u dijelu za monoterapiju iznad.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim stem ćelijama

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lijek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim predinsonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedjelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, lijek Bortegaz se primjenjuje dva puta nedjeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, lijek Bortegaz se primjenjuje jednom nedjeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Melfalan i prednizon treba dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj nedjelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeni dozni režim za lijek Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Lijek Bortegaz primijenjen dva puta nedjeljno (Ciklus 1-4)

Nedjelja123456Bzmg/m2)(1,3Dan1----Dan4Dan8Dan11pauzaDan22Dan25Dan29Dan32pauzaM (9 mg/m2) P (60 mg/m2)Dan 1Dan 2Dan 3Dan 4----pauza--------pauzaNedjelja123456Bzmg/m2)(1,3Dan1----Dan4Dan8Dan11pauzaDan22Dan25Dan29Dan32pauzaM (9 mg/m2) P (60 mg/m2)Dan 1Dan 2Dan 3Dan 4----pauza--------pauza

Lijek Bortegaz primijenjen jednom nedjeljno (Ciklus 5-9)

Nedjelja	1	2	3	4	5	6
Bz	(1,3	Dan	--	--	--	Dan 8	pauza	Dan 22	Dan 29	pauza
M (9 mg/m2)	Dan 1	Dan 2	Dan 3	Dan 4	--	pauza	--	--	pauza

Bz = bortezomib; M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Prije započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L
Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa lijeka Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i

prednizonom:

Toksičnost	Podešavanje doze ili odlaganje
Hematološka toksičnost u toku ciklusa:	Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sljedećem ciklusu.
Ukoliko je broj trombocita ≤ 30 x 109/L ili ANC ≤0,75 x 109/L na dan primjene lijeka Bortegaz (izuzev dana 1)	Terapiju lijekom Bortegaz treba obustaviti
Ukoliko više doza lijeka Bortegaz u ciklusu nije primijenjeno (≥ 3 doze u toku dvonedjeljne primjene ili ≥ 2 doze u toku jednonedjeljne primjene)	Dozu lijeka Bortegaz treba smanjiti za 1 dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)
Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti	Terapiju lijekom Bortegaz treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija lijekom Bortegaz može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). U slučaju neuropatskog bola izazvanog lijekom Bortegaz i/ili periferne neuropatije, održavati i/ili prilagođavati terapiju lijekom Bortegaz kao što je označeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika lijeka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje u promet ovih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lijek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1., 4., 8. i 11. dan)) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom.

Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Deksametazon se primjenjuje oralno u dozi od 40mg u danima 1,2,3,4,8,9,10 i 11 bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lijek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom.

Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Deksametazon se primjenjuje oralno u dozi od 40mg u danima 1,2,3,4, 8,9,10 i 11, bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primjenjuje oralno u dozi od 50mg dnevno u danima 1-14 i ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga povećati dozu na 100mg u danima 15-28 i nakon toga može da se poveća na 200mg dnevno od 2. ciklusa (vidjeti Tabelu 4).

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje lijeka Bortegaz u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze

Bz+ Dx	Ciklusi 1 do 4
	Nedjelja	1	2	3
	Bz (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Period bez lijeka
	Dx 40 mg	Dan 1,2, 3, 4,	Dan 8,9,10,11	-
Bz +Dx +T	Ciklus 1
	Nedjelja	1	2	3	4
	Bz (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Period bez lijeka	Period bez lijeka
	T 50mg	Dnevno	Dnevno	-	-
	T 100mg*	-	-	Dnevno	Dnevno
	Dx 40 mg	Dan 1,2, 3, 4,	Dan 8,9,10,11	-	-
	Ciklus 2 do 4b
	Bz (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	Period bez lijeka	Period bez lijeka
	T 200mg	Dnevno	Dnevno	Dnevno	Dnevno
	Dx 40 mg	Dan 1,2, 3, 4,	Dan 8,9,10,11	-	-

Bz = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100mg od 3. nedjelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50mg dobro podnosi i na 200mg od 2. ciklusa ako se 100mg dobro podnosi

b Do 6 ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu najmanje parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagodjavanje doziranja lijeka Bortegaz potrebno je pratiti smjernice za izmjenu doze koje su opisane za monoterapiju.

Dodatno, kada se lijek Bortegaz primjenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih ljekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP)

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje u danima 1, 4, 8, i 11. dana nakon čega slijedi period odmora od 10 dana u periodu od 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, mogu se primijeniti dva dodatna cikusa lijeka Bortegaz. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze lijeka Bortegaz.

Sljedeći ljekovi se primjenjuju prvog dana svakog tronedjeljnog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Bortegaz, kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 u danima 1,2,3,4 i 5. dana svakog terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom.

Prilagodjavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom

Prije početka novog ciklusa:

Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/ mikrolitru
Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestracijom slezine.
Hemoglobin ≥ 8 g/dL
Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija lijekom Bortegaz se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primjenom lijeka Bortegaz (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (vidjeti takođe dio 4.4). Za prilagođavanje doze vidjeti Tabelu 5 ispod.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primijeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir u slučaju ponavljanog odlaganja primjene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom

Toksičnosti	Podešavanje doze ili odlaganje
Hematološka toksičnost
Neutropenija ≥ stepena 3 sa groznicom, neutropenija stepena 4 koja traje duže od 7 dana, broj trombocita < 10000 ćelija/mikrolitru	Terapiju lijekom Bortegaz treba obustaviti do 2 nedjelje dok se pacijentu ne dostigne apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita od ≥ 25000 ćelija/ mikrolitru.
Ako je broj trombocita < 25000 ćelija/ mikrolitru ili apsolutni broj neutrofila (ANC) < 750 ćelija/ mikrolitru u danu kada treba da se primijeni lijek Bortegaz (osim 1. dana svakog ciklusa)	Terapiju lijekom Bortegaz treba obustaviti
Nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3 za koje se smatra da su povezane sa lijekom Bortegaz	Terapiju lijekom Bortegaz treba obustaviti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do stepena 2 ili manje. Nakon toga, lijek Bortegaz se može ponovo uvesti u dozi smanjenoj za jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili sa 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije povezanih sa primjenom lijeka Bortegaz, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu lijeka Bortegaz kako je navedeno u Tabeli 1.

Dodatno, kada se lijek Bortegaz primjenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih proizvoda u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Stariji

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi lijeka Bortegaz kod starijih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemoterapiju sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Zato se ne mogu preporučiti doze u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih lijeku Bortegaz je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BzR-CAP kao i R-CHOP podnosili lošije (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahtijeva se prilagođavanje doze i treba primjenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom lijeka Bortegaz koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju. (vidjeti Tabelu 6 i djelove 4.4. i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lijek Bortegaz kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Stepen oštećenja	Nivo bilirubina	SGOT	Modifikacija početne doze
Blag	≤ 1xULN	> ULN	Nema
	>1x–1.5xULN	Bilo koje vrednosti	Nema
Umjeren	>1,5x–3xULN	Bilo koje vrednosti	Smanjiti dozu lijeka Bortegaz na 0,7 mg/m2 tokom prvog ciklusa.
Težak	>3xULN	Bilo koje vrijednosti	Smanjiti dozu lijeka Bortegaz na 0,7 mg/m2 tokom prvog ciklusa.

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza

AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega

*Zasnovano na NCI klasifikaciji za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umjereno, teško)

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne mijenja kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina (CrCl > 20 ml/min/1,73m2); s toga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika lijeka Bortegaz izmijenjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CrCl < 20 ml/min/1,73m2), koji nijesu na dijalizi. S obzirom da se koncentracija lijeka Bortegaz može smanjiti tokom dijalize, lijek treba primijeniti nakon završene dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Bortegaz kod djece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namijenjen za intravensku ili subkutanu primjenu.

Lijek Bortegaz se ne smije davati drugim načinima primjene. Intratekalna primjena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lijek Bortegaz 3,5mg rekonstituisani rastvor se primjenjuje u trajanju od 3-5 sekundi kao bolus injekcija kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortegaz.

Subkutana injekcija

Lijek Bortegaz 3,5mg rekonstituisan u rastvor se primjenjuje subkutano u predio butina (lijeva ili desna butina) ili abdomena (sa lijeve ili desne strane). Rastvor treba dati injekcijom subkutano po uglom od 45-90°. Treba mijenjati (rotirati) mjesto primjene injekcije prilikom davanja uzastopnih injekcija.

Ukoliko se jave lokalne reakcije na mjestu subkutane primjene lijeka Bortegaz, preporučuje se da se smanji koncentracija lijeka Bortegaz u rastvoru prilikom davanja lijeka sukutano (lijek Bortegaz 3,5mg rekonstituisati da sadrži 1mg/ml umjesto 2,5mg/ml) ili se preporučuje prebacivanje na intravensku primjenu.

Kada se lijek Bortegaz daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih ljekova za instrukcije za primjenu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, bor ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lijek Bortegaz daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih ljekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika ovih ljekova prije započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primjenjuje talidomid, posebnu pažnju usmjeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Dogodili su se fatalni ishodi prilikom zadesnog intratekalnog davanja bortezomiba. Lijek Bortegaz 3,5mg je namijenjen za intravensku ili subkutanu upotrebu. Lijek Bortegaz se ne smije primjenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javljaju kod liječenja bortezomibom. Prijavljivani su slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8), zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa hematološkim poremećajima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama sa pacijentima sa relapsom mutiplog mijeloma koji su liječeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječenim MCL koji su liječeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa i tipično se vraćao na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmjereni prosječan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrijednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lijekom i 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita <75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14% <10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) javila se povećana incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj grupi koja je liječena bortezomibom (BzR-CAP) u poređenju sa terapijskom grupom bez bortezomiba (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (RCHOP)).

Obje grupe su bile slične u odnosu na ukupnu incidencu krvarenja svih stepena (6,3% u BzR-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi) kao i u odnosu na krvarenja Stepena 3 i više (BzR-CAP: 4 pacijenta (1,7%); RCHOP: 3 pacijenta (1,2%). U BzR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobijalo transfuziju trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba provjeriti prije svake doze bortezomiba. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25000/mikrolitru ili kada je u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom broj trombocita ≤30000/mikrolitru (vidjeti dio 4.2). Potencijalnu korist od liječenja treba pažljivo procijeniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktora rizika u pogledu krvarenja.

Kompletna krvna slika uključujući i broj trombocita treba da se prati tokom liječenja bortezomibom. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano. (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa MCL bila je primijećena prolazna, reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži u 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primijenjeni kod 78% pacijenata u BzR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. Obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i liječiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primijeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primjeni terapijskog ciklusa (vidjeti dio 4.2)

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji su liječeni bortezomibom. U kliničkom ispitivanju Faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su liječeni bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su dobijali melfalan+prednizon (14% prema 4%)

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BzR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti dio 4.8).

Hepatitis B Virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se ritukskimab primjenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, HBV skrining se uvijek mora obaviti kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije prije započinjanja terapije. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti za kliničke i laboratoriske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab za više informacija.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo rijetki slučajevi sa nepoznatim uzrokom virusne infekcije John Cunningham (JC) koji su doveli do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) i smrti, prijavljeni su kod pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Najveći broj slučajeva je dijagnostikovan unutar 12 mjeseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagoveste PML kao dio diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se sumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod specijaliste za PML i treba inicirati odgovarajuće dijagnostičke mjere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, obustaviti primjenu bortezomiba.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom.

Međutim, zabilježeni su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije.

Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata na simptome neuropatije, kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U Fazi III kliničkog ispitivanja kada se upoređivao bortezomib primijenjen intravenski u odnosu na primijenjen subkutano, incidenca događaja periferne neuropatije stepena ≥2 je bila 24% kod pacijenata u grupi koja je primala lijek subkutano u odnosu 41% grupe koja je primala lijek intravenski. (p=0,0124). Periferne neuropatije stepena ≥3 su se javile kod 6% pacijenata koji su bili u grupi koja je lijek primala subkutano u odnosu na 16% pacijenata koji su lijek primali intravenski (p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa bortezomibom primijenjenim intravenski je bila niža u prethodnim ispitivanjima kada je bortezomib bio primijenjen intravenski nego u kliničkom ispitivanju MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna izmjena doze, režima doziranja ili prelazak na subkutanu primjenu(vidjeti dio 4.2).

Neuropatija se liječi suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahtijeva hitno liječenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa drugim ljekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primjer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Napadi

Napadi su rijetko bilježeni kod pacijenata bez prethodne istorije napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod liječenja pacijenata sa bilo kakvim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene rekacije su po svojoj prirodi blage do umjerenei zapažaju se tokom cijelog toka liječenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom primjene bortezomiba (primijenjen intravenski) nijesu imali znake ortostatske hipotenzije prije terapije ovim lijekom. Većini pacijenata je bilo potrebno liječenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada djelimično može da bude posljedica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što je dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju ljekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih bolesnika usljed ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati pacijent ili primijeniti mineralokortikosteroidi i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES)

Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali bortezomib. Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES) je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a simptomi bolesti uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, sljepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvija sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES), prekinuti sa terapijom bortezomibom.

Srčana insuficijencija

Tokom liječenja bortezomibom uočen je akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabilježeni su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije potvrdjena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Prije započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužio kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promjena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijenta treba odgovarajuće liječiti. Prije nastavka terapije bortezomibom treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju (kod dva pacijenta) koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa danorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije umrli su usljed akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je završena. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom bubrega treba pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom jetrinih enzima. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze bortezomiba i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih uticaja (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib i druge ljekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabilježeni su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promjene mogu biti reverzibilne poslije prestanka primjene bortezomiba (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora su oni sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Mjere opreza kod istovremene primjene drugih ljekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te bolesnike pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima

Potencijalne reakcije posredovane imunim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis, rijetko su prijavljivane. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izozima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da fenotip slabog metabolizera CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, na farmakokintetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), rezultati su pokazali povećanje srednje vrijednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj omeprazola jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazano je da dolazi do srednjeg smanjenja vrijednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primjena bortezomiba sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i kantarion (St. John's Wort)) se ne preporučuje, jer efikasnost lijeka može biti oslabljena. U istoj studiji interakcije ''lijek-lijek'' procjenjivan je uticaj deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala je uticaj melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrijednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljene kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i tokom perioda od 3 mjeseca poslije terapije bortezomibom.

Trudnoća

Za bortezomib ne postoje klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj fetusa pacova i kunića, pri najvišim podnošljivim dozama po majku. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila uticaj lijeka na porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene zahtijeva terapiju bortezomibom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lijek, treba je obavijestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju talidomid preventivnog programa za sprečavanje trudnoće . Pogledati Sažetak karakteristika lijeka talidomida za dodatne informacije.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humanom mlijeku. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih rekacija bortezomiba na odojče, potrebno je prekinuti dojenje tokom primjene bortezomiba.

Plodnost

Studije fertiliteta nijesu sprovedene sa bortezomibom (vidjeti dio 5.3).

Bortezomib može da ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i mašinama. Bortezomib može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno) i ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Zbog toga, pacijenti na terapiji bortezomibom, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i treba im savjetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ako osjete ove simptome (vidjeti dio 4.8).

Sažetak neželjenih dejstava

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivanje tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i rijetko, autonomnu neuropatiju. Najčešće neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Multipli mijelom

U tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koje istraživači smatraju da imaju bar moguću ili vjerovatnu uzročno- posljedičnu povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenih od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili liječeni bortezomibom u dozi od 1,3mg/m2 i uključen u Tabelu 7.

Ukupno, bortezomib je primijenjen kod 3974 pacijenata sa multiplim mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do <1/100); Rijetko (>1/10000 do <1/1000); Veoma rijetko (<1/10000), Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nijesu uočeni u kliničkim ispitivanjima

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa multipliom mijelomom liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet nezavisno od indikacije#

Klasa sistema organa	Incidenca	Neželjena dejstva
Infekcije i infestacije	često:	herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik),
	povremeno	infekcije, bakterijske infekcije, virusne infekcije, sepsa(uključujući septički šok), bronhopneumonija, herpes virus infekcija, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, ceululitis, infekcija povezana sa primijenjenim medicinskim sredstvom, infekcija kože, infekcija uha, stafilokokna infekcija, infekcija zuba
	rijetko	meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barr virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom postvirusnog umora
Neoplazme – benigne, maligne (uključujući ciste i polipe)	rijetko	maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih ćelija, masa, gljivična mikoza, benigna neoplazma*
Poremećaji krvi limfnog sistema	i	veoma često	trombocitopenija, neutropenija, anemija*
		često	leukopenija, limfopenija
		povremeno	pancitopenija, febrilna neutropenija, koagulopatija,
		rijetko	diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecifični poremećaj trombocita, trombotska mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, nespecifična oboljenja krvi, hemoragijska dijateza,
Poremećaji imunskog sistema	povremeno	angioedem#, hipersenzitivnost*
	rijetko	anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosjetljivosti
Poremećaj endokrinog sistema	povremeno	kušingov sindrom, hipertireoidizam, neadekvatna sekrecija
	rijetko	hipotireoidizam
Poremećaj metabolizma ishrane		veoma često	smanjen apetit
		često	dehidracija, hipokalemija, hiponatremija, abnormalna
		povremeno	sindrom lize tumora, nemogućnost dobrog rasta, hipomagnezijemija, hipofosfatemija, hiperkalijemija, hiperkalcemija, hipernatremija, abnormalna koncentracija
		rijetko	hipermagnezijemija, acidoza, elektrolitni disbalans, preopterećenost tečnostima, hipohloremija, hipovolemija, hiperhloremija, hiperfosfatemija, metabolički poremećaji,
Psihijatrijski poremećaji	često	poremećaji raspoloženja, anksioznost, poremećaji spavanja*
	povremeno	mentalni poremećaji, halucinacije, psihotični poremećaji*
	rijetko	suicidalne misli *, poremećaj prilagođavanja, delirijum,
Poremećaji nervnog sistema	veoma često	neuropatije, neuralgija	periferna	senzorna	neuropatija,	disestezija*
	često	motorna neuropatija, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), vrtoglavica, poremećaj ukusa, letargija, glavobolja
	povremeno	tremor, periferna senzo-motorna neuropatija, diskinezija, poremećaji cerebelarne koordinacije i poremećaji ravnoteže,
	rijetko	cerebralna hemoragija, intrakranijalna hemoragija (uključujući subarahnoidalnu), edem mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza, paraliza, pareza, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaji, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine, nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija, nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis, balavljenje, hipotonija, Guilliain-Barré-ov sindrom #, Demijelinizirajuća polineuropatija#
Poremećaji oka	često	otok oka, abnormalan vid, konjunktivitis*
	povremeno	očna hemoragija, infekcija očnog kapka, halacion#, blefaritis#, zapaljenje oka, diplopija, suve oči, iritacija oka*, bol u oku,
	rijetko	kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifični poremećaj oka (uključujući očni kapak), stečeno zapaljenje
Poremećaji uha labirinta	i	često	vertigo*
		povremeno	disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do pojave
		rijetko	Hemoragija u uhu, vestibularni neuronitis, nespecifični poremećaji sluha
Kardiološki	povremeno	tamponada srca#, kardio-pulmonarni zastoj*, kardijalna
	rijetko	atrijalni flater, infarkt miokarda, atrioventrikularni blok, kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok), Torsade de
Vaskularni poremećaji	često	hipotenzija, ortostatska hipotenzija, hipertenzija
	povremeno	cerebrovaskularni događaj#, duboka venska tromboza*,
	rijetko	periferna embolija, limfoedem, bljedilo, eritromegalija,
Respiratorni,	često	dispnea*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog
	povremeno	plućna embolija, pleuralna efuzija, edem pluća (uključujući
	rijetko	respiratorni zastoj, akutni respiratorni disters sindrom, apnea, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptizija,
Gastrointestinalni poremećaji	veoma često	simptomi mučnine i povraćanja, dijareja, konstipacija
	često	gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*,
	povremeno	pankreatitis (uključujući hronični), hematemeza, oticanje usana, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući ileus), nelagodost u abdomenu, oralne ulceracije, enteritis, gastritis, gingivalno krvarenje, gastroezofagealni refluks, kolitis (uključujući kolitis izazvan klostridijum dificile), ishemijski kolitis#, gastrointestinalna inflamacija, disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifični gastrointestinalini poremećaj,obložen jezik, poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj pljuvačnih žlijezda
	rijetko	akutni pankreatitis, peritonitis, edem jezika, ascites, ezofagitis, heilitis, fekalna ikontinencija, atonija analnog
Hepatobilijarni	često	abnormalnost enzima jetre*
	povremeno	hepatotoksičnost (poremećaji jetre), hepatitis*, holestaza
	rijetko	insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom,
Poremećaji kože i	često	osip, pruritus, eritem, suva koža
	povremeno	Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna
	rijetko	reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, palmarno- plantarni sindrom eritrodisestezije, subkutana hemoragija,
Poremećaji mišićno-	veoma često	muskuloskeletni bol*
	često	spazam mišića*, bol u ekstremitetima, slabost mišića
	povremeno	grčevi u mišićima, otok zglobova, artritis*, ukočenost zglobova,
	rijetko	rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula,
Poremećaji bubrega i	često	oštećenje bubrega*
	povremeno	akutna bubrežna isuficijencija, hronična renalna insuficijencija*,
		infekcija urinarnog trakta, znaci i simptomi poremećaja urinarnog trakta, hematurija*, urinarna retencija, poremećaj
	rijetko	iritacija mokraćne bešike
Poremećaji reproduktivnog	povremeno	vaginalna hemoragija, genitalni bol*, erektilna disfunkcija
	rijetko	poremećaji testisa*, zapaljenje prostate, poremećaj dojki kod
Kongenitalni, familijarni i genetski	rijetko	aplazija, gastrointestinalna malformacija, ihtioza
Opšti poremećaji i reakcije na mestu	veoma često	pireksija*, umor, astenija
	često	edem(uključujući periferni), drhtavica, bol, malaksalost
	povremeno	pogoršanje opšteg fizičkog stanja, edem lica, reakcije na
	rijetko	smrt (uključujući iznenadnu), multiorganska insuficijencija, krvarenje na mjestu primjene*, hernija (uključujući hijatus
Ispitivanja	često	smanjenje tjelesne težine
	povremeno	hiperbilirubinemija, abnormalne analize proteina, povećanje
	rijetko	abnormalni gasovi u krvi*, abnormalan EKG (uključujući
Povrede, trovanja i	povremeno	pad, kontuzija
	rijetko	transfuziona reakcija, prelomi, rigor, povreda lica, povreda
Hitne i medicinske	rijetko	aktivacija makrofaga

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDra

#postmarketinška neželjena reakcija

Mantle ćelijski limfom (MCL)

Bezbjednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om liječenih bortezomibom u dozi od 1,3mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom je bio relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne neželjene reakcije identifikovane sa upotrebom kombinovane terapije (BzR-CAP) su bile hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obje terapijske grupe, ukazale su da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (netropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji maljavosti.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa ≥1% incidence, slične ili veće incidence u grupi BzR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BzR-CAP grupe, su navedeni u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BzR-CAP grupi koje od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili vjerovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima sa multiplim mijelomom.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.

Tabela 8 Neželjene reakcije kod pacijenata sa Mantle ćelijskim limfomom koji su liječeni BzR-CAP

Klasa sistema organa	Incidenca	Neželjena dejstva
Infekcije i infestacije	Veoma često	pneumonija*
	Često	sepsa(uključujući septički šok), herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), herpes virus infekcija, bakterijske infekcije*, infekcije gornjeg i donjeg respiratornog
	Povremeno	hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija
Poremećaji krvi limfnog sistema	i	Veoma često	trombocitopenija, febrilna neutropenija, neutropenija,
		Povremeno	pancitopenija*
Poremećaji	Često	hipersenzitivnost*
	Povremeno	anafilaktička reakcija
Poremećaj metabolizma ishrane	i	Veoma često	smanjen apetit
		Često	hipokalijemija, abnormalna koncentracija glukoze u krvi,
		Povremeno	sindrom lize tumora,
Psihijatrijski	Često	poremećaji spavanja*
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	periferna senzorna neuropatija, disestezija* neuralgija*
	Često	neuropatija, motorna neuropatija, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), encefalopatija, periferna senzomotorna neuropatija, vrtoglavica, poremećaj ukusa*, autonomna neuropatija
	Povremeno	disbalans autonomnog nervnog sistema
Poremećaji oka	Često	abnormalan vid*
Poremećaji uha labirinta	i	Često	disakuzija (uključujući tinitus)*
		Povremeno	vertigo*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujući
Kardiološki poremećaji	Često	kardijalna fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmija*, srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju lijeve i desne
	povremeno	kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok)
Vaskularni poremećaji	Često	hipertenzija, hipotenzija, ortostatska hipotenzija,
Respiratorni,	često	dispnea, kašalj, štucanje
torakalni medijastinalni	i	Povremeno	akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonitis, plućna hipertenzija, edem pluća (uključujući
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	simptomi mučnine konstipacija,	i	povraćanja*,	dijareja*,	stomatitis*,
	Često	gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu), abdominalna distenzija, dispepsija, orofaringealni bol, gastritis, oralne ulceracije, nelagodost u abdomenu, disfagija, gastrointestinalna inflamacija*, abdominalni bol (uključujući
	Povremeno	kolitis (uključujući i kolitis izazvan Clostridium difficile)*
Hepatobilijarni poremećaj	Često	hepatotoksičnost (poremećaji jetre)
	Povremeno	insuficijencija jetre
Poremećaji kože potkožnog tkiva	i	Veoma često	poremećaji maljavosti*
		Često	pruritus, dermatitis, osip*
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i	Često	spazam mišića, muskuloskeletni bol, bol u ekstremitetima
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	infekcija urinarnog trakta*
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	pireksija*, umor, astenija
	Često	edem (uključujući periferni), drhtavica, bol na mjestu primjene, malaksalost
Ispitivanja	Često	Hiperbilirubinemija, abnormalne analize proteina, smanjenje tjelesne mase, povećanje tjelesne mase

*Grupsanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Objašnjenje izabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 26% pacijenata koji primaju Bz+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali Bz+M+C ali ne i antivirusnu terapiju je bila 17% dok se kod osoba koji su primale i anivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u BzR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BzR-CAP grupe je bila 10,7% za pacijente koji nijesu primali antivirusnu terapiju u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je dobili (vidjeti dio 4.4).

Hepatitis B virus (HBV)- reaktivacija i infekcija

Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i 0,4% (n=1) u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su primali BzR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksamentazonom (studija IFM-2005-01), i talidomidom-deksametazonom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u donjoj tabeli:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije po toksičnosti i prekid terapije zbog periferne neuropatije

	IFM-2005-01 VDDx	BzDx	MMY-3010	BzTDx
	(N=239)	(N=239)	(N=126)	(N=130)
Incidenca of PN (%)
Svi stepeni PN	3	15	12	45
≥ Stepen 2 PN	1	10	2	31
≥ Stepen 3 PN	< 1	5	0	5
Prestanak terapije zbog PN (%)	< 1	2	1	5

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Dodatak: Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je bortezomib primijenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeli ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

	Bz-CAP	R-CHOP
	N=240	N=242
Incidenca PN (%)
Svi stepeni PN	30	29
≥ Stepen 2 PN	18	9
≥ Stepen 3 PN	8	4
Prestanak terapije zbog PN (%)	2	<1

BzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, i periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BzR-CAP, 49% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obje grupe (BzR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BzR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u bezbjednosnom profilu bortezomiba kao monoterapije, primijenjenog subkutano u odnosu na intravensku primjenu:

U Fazi III ispitivanja pacijenata koji su primali bortezomib subkutano u odnosu na intravensku primjenu, pacijenti koji su primali lijek subkutano su imali 13% manju ukupnu incidencu urgentnih neželjenih reakcija koje su bile stepena 3 ili većeg stepena toksičnosti, i 5% manju incidencu ukidanja terapije bortezomibom.

Ukupna incidenca javljanja dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenična stanja, infekcije gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatija bila je 12-15% manja u grupi koja je dobijala lijek subkutano u odnosu na grupu koja je primala lijek intravenski. U dodatku, incidenca periferne neuropatije stepena 3 ili većeg je bila 10% manja, a ukidanje lijeka zbog periferne neuropatije je bilo 8% manje u grupi koja je dobijala lijek subkutano u odnosu na grupu koja je lijek primala intravenski.

Šest procenata pacijenata je imalo neželjene reakcije na mjestu subkutane primjene lijeka, najčešće crvenilo.

Medijana vremena, za koje su se povukla neželjena dejstva, je iznosila 6 dana, prilagođavanje doze se izvršilo kod 2 pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj svraba i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnog ishoda je bila 5% u grupi koja je dobijala lijek subkutano, a u grupi koja je lijek primala intravenski je bila 7%. Incidenca smrtnog ishoda zbog ’’progresije bolesti’’ je bila kod 18% pacijenata koji su primali lijek subkutano u odnosu na 9% u grupi koja je lijek primala intravenski.

Ponovljeno liječenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primijenjen kod 130 pacienata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Neuropatija svih gradusa i gradusa ≥3 periferne neuropatije bila je primijećena kod 40% odnosno 8,5 pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Kod pacijenata je prekomjerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Vidjeti dio 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbjednosti.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za bortezomib. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere kako bi se održao krvni pritisak (na primjer, dati tečnost, vazokonstriktore i/ili inotropna sredstva) i tjelesna temperatura (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastik, ostali neoplastični ljekovi

ATC kod: L01XG01

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgradjuje ubikvitinirane proteine. Putanja ubikvitin-proteazom igra veoma značajnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i djeluje na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 mikromola, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom nego za njegov sljedeći poželjan enzim. Kinetika inhibicije proteazoma je procjenjivana in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom djeluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući, iako to nije jedini način, mijenjanje regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast ćelija i preživljavanje, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za niz vrsta tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osjetljivije na pro-apoptotičke efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja sa bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost kao i inhibiciju osteoklastne funkcije. Ovi efekti su posmatrani kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali i uznapredovalo osteolitičko oboljenje i liječeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3mg/m2 primijenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) dovodi do usporavanja TTP- vremena do progresije u poređenju sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) kod pacijenata oboljelih od multiplog mijeloma koji prethodno nijesu liječeni. Terapija je primjenjivana maksimalno u 9 ciklusa (oko 54 nedjelje), a prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je toksičnost bivala neprihvatljiva. Prosječna starost pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili bijelci, a prosječan Kamofsky performance status skor pacijanata je bio 80. Pacijanti su imali IgG/IgA/ mijelome lakih lanaca u 63%/25/8%, prosječno hemoglobin je bio 105g/L a prosječno broj trombocita 221,5x109/L. Slične proporcije pacijenata su imale klirens kreatinina ≤ 30ml/min (3% u svakoj grupi)

U trenutku prethodno vremenski određene privremene (interim) analize podataka, primarni cilj i vrijeme do progresije je postignut, a pacijentima iz grupe M+P ponuđena je terapija Bz+M+P. Medijana vremena praćenja je iznosilo 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno sa medijanom vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist Bz+M+P terapijske grupe (HR= 0.695; p= 0,00043) je dobijena uprkos narednim različitim terapijama koje su uključivale bortezomib. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Bz+M+P bilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjesec u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11 – Rezultati efikasnosti dobijeni finalnim ažuriranjem podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

Krajnja efikasnost	BzMP	MP
TTP-vrijeme do progresije –	101 (29)	152 (45)
Medijanaa (95% CI)	20,7 mjes	15,0 mjes
Hazard ratiob	0,54
(95% CI)
p-vrijednost c	0,000002
Preživljavanje bez progresije-PFS
Događaj n (%)	135 (39)	190 (56)
Medijanaa (95% CI)	18,3 mjes	14,0 mjes
Hazard ratiob	0,61
p-vrijednost c	0.00001
Ukupno preživljavanje(OS)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medijanaa (95%CI)	56,4 mjes	43,1mjes
Hazard ratiob	0,695
p-vrijednost c	0,00043
Stepen odgovora(RR)	n=337	n=331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-vrijednostd	<10-10
Smanjenje M-proteina u serumu	n=336	n=331
≥90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Vrijeme (koje protekne) do prvog odgovora kod
CR + PR
Medijana	1,4 mjes	4,2 mjes
Prosječnoa trajanje odgovora
CRf	24.0 mjes	12,8 mjes
CR + PRf	19,9 mjes	13,1 mjes
Vrijeme do naredne terapije
Događaj n (%)	224 (65.1)	260 (76.9)
Medijanaa (95% CI)	27.0 mjes	19.2 mjes
Hazard ratiob (HR)b	0,557
p-vrijednost c	<000001

a Kaplan-Meierova procjena.

b procjena hazard ratio (HR) zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom modelu rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta –2mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrijednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primjene BzMP.

c Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta-2-mikroglobulin, albumin i region.

d p-vrijednost za stepen odgovora RR (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila mjerljiva na početku ispitivanja.

f CR= kompletan odgovor-Complete Response; PR= parcijalni odgovor-Partial Response. EBMT kriterijumi

g svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom

*Ažuriranje podataka na osnovu medijane vremena praćenja 60,1 mjeseci.

CI=interval povjerenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja Faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi pokazala bezbjednost i efikasnost bortezomiba u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemoterapeutskim ljekovima kao indukciona terapija prije transpantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom (BzDx, n=240) u uporedjenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijenti u BzDx grupi su primali četiri 21. dnevna ciklusa, svaki ciklus se sastojao od bortezomiba (1,3mg/m2 primijenjen intravenski dva puta nedjeljno u danim 1,4,8 i 11) i oralnim deksametazonom (40mg na dan u danima 1 do 4 i danima 9 do 12, u ciklusima 1 i 2 i u danim 1 do 4 u ciklusima 3 i 4).

Autologa transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BzDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obje terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana trajanja terapije je bila 13 nedjelja za VDDx grupu i 11nedjelja za BzDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obje grupe je bio 4 ciklusa. Primarni parameter praćenja efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR +nCR). Statistički značajna razlika (CR+nCR) je bila zabilježena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali postindukcione i posttransplantacione stepene odgovora (CR + nCR, CR+nCR+VGPR +PR), vrijeme do progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 12.

Tabela 12. Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

Parametri praćenja	BzDx	VDDx	ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrijednosta
IFM-2005-01	N=240 (ITT	N=242 (ITT populacija)
Stepen odgovora(RR) (nakon indukcije)	14,6 (10,4; 19,7)	6,2 (3,5; 10,0)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003
Stepen odgovora(RR)b (nakon transplantacije) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR	37,5 (31,4; 44,0)	23,1 (18,0; 29,0)	1,98 (1,33; 2,95); 0,001

CI=interval povjerenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; Bz= bortezomib; BzDx= bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora.

* Primarni parameter praćenja

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenog za faktore stratifikacije; P vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod koji je rađena druga transplantacija (42/240 (18%) u BzDx grupi i 52/242 (21%) u VDDx grupi.

Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Bz.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija sa bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksamentazonom (BzTDx, n=130) je upoređivana sa terapijom talidomid- deksametazon (TDx, n=127).

Pacijenti u BzTDx grupi su primali šest 4-nedjeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od bortezomiba (1,3mg/m2 primijenjen dva puta nedjeljno danima 1,4,8 i 11 pri čemu je slijedio 17 dnevni period bez lijeka od 12 dana do 28 dana), deksametazona (40mg primijenjen per os u danima 1 do 4 i danima 8 do 11) i talidomida (primijenjen per os 50mg dnevno u danima 1-14, povećan na 100mg u danima 15 do 28 i nakon toka 200mg dnevno).

Autologa transpantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata u BzTx grupi i kod 78(61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obje terapijske grupe. Pacijenti u grupi BzTDx su imali prosječnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosječno imala 56 godina, 99% prema 98% su bili bijelci, i 58% prema 54% su bili muškarci. U BzTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedjelje, medijana broja primljenih terapijskih cikusa je bio 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su bili postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabilježena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali vrijeme bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

Parametri praćenja	BzTDx	TDx	Ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrijednosta
MMY-3010	N=130	(ITT	N=127(ITT
*Stepen odgovora(RR)
(nakon indukcije)	492 (40,4; 58,1)	17,3 (11,2; 25,0)	4,63	(2,61;	8,22);
CR+nCR	84,6 (77,2; 90,3)	61,4 (52,4; 69,9)	< 0,001a
CR+nCR+PR % (95% CI)			3,46	(1,90;	6,27);
			< 0,001a
Stepen odgovora(RR) (nakon transplantacije)* CR+nCR	55,4 (46,4; 64,1)	34,6 (26,4; 43,6)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

CI=interval povjerenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namjera za liječenje; RR= stepen odgovora; Bz= bortezomib ; BzTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni parameter praćenja

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenog za faktore stratifikacije; p-vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Bz.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost bortezomiba (primjenjivan intravenski) procjenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3 mg/m2: randomizovana, komparativna studija faze III, (APEX) u odnosu na deksametazon , kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dvije linije terapije, a u toku posljednje bolest je napredovala.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (vidjeti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su primili jednu prethodnu liniju terapije.

Kao rezultat prethodno planirane međuanalize, grupa koja je primala deksametazon je obustavljena na preporuku komiteta za praćenje podataka i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđen bortezomib, bez obzira na status bolesti. Usljed ovog ranog prelaska, medijana vremena praćenja kod preživelih pacijenata iznosi 8,3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na posljednju prethodnu terapiju i kod onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže a procenat odgovora je bio značajno veći u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vrijeme do progresije bolesti su ostali značajno bolji kod bortezomiba nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku, svi parametri praćenja efikasnosti (vrijeme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i procenat odgovora) bili su značajno poboljšani u grupi koja je primala bortezomib.

U refraktornoj populaciji u studiji faze II, odgovor je procjenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group).

Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosilo je 17 mjeseci (opsjeg <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od medijane preživljavanje od šest do devet mjeseci koje su predvidjeli konsultanti klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija; kod bolesnika koji su prethodno liječeni sa 2 do 3 linije terapije, stopa odgovora bila je 32% (10/32), a kod pacijenata koji su primili više od 7 prethodnih linija terapije, stopa odgovora iznosila je 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

	Faza III	Faza III	Faza III	Faza II
	Svi pacijenti	1 prethodna linija Terapije	>1 prethodne linije terapije	≥ 2 prethodne linije terapije
Dogadjaji vezani za	Bortezomib N=333a	Dex	Bortezomib N=132a	Dex N=119a	Bortezomib N=200a	Dex N=217a	Bortezomib N=202a
Vrijeme do progresije, dani	189b [148,	106b [86,128]	212d	169d [105,191]	148b	87b [84,107]	210
1 godišnje preživljav anje %	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73	62	60
Najbolji odgovor	Bortezomib N=315c	Dex N=312c	Bortezomib N=128	Dex N=110	Bortezomib N=187	Dex N=202	Bortezomib N=193
CR	20 (6) b	2 (<1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR+nCR+ PR	121 (38)	56 (18) b	57 (45) d	29 (26)d	64 (34) b	27 (13)b	(27)**
CR +	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Prosječno trajanje odgovora dani	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189(6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
VRIJEME DO ODGOV ORA	43	43	44	46	41	27	38*

CR – kompletna remisija; nCR – nekompletna remisija; PR – delimičan odgovor; MR – minimalan odgovor

aITT populacija (Intent to Treat Population)

bp-vrijednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001

cPopulacija koja reaguje uključuje pacijente koji su na početku imali mjerljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu proučavanog lijeka.

dp-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = ne primjenjuje se, NE = nije procijenjeno

CI – interval povjerenja

U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalnu reakciju na terapiju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali reakciju manju od optimalne na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta koje je bilo moguće procjenjivati primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata postigli su, ili su imali poboljšanu reakciju (MR (11%) ili PR (7%)) sa kombinovanim liječenjem.

Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorenim randomiziranim ne-inferiornim kliničkim ispitivanjem Faze III upoređivana je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu bortezomiba. U ovo ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsnim/refraktornim mijelomom, koji su bili randomizirani u odnosu 2:1 da primaju 1,3mg/m2 bortezomib ili subkutanim ili intravenskim putem 8 ciklusa. Pacijentima koji nijesu dostigli optimani odgovor (manje od kompletnog odgovora(CR)), kada su dobijali bortezomib tokom 4 ciklusa, bilo je dozvoljeno da primaju deksametazon 20mg dnevno, dan prije i dan poslije primjene bortezomiba. Pacijenti koji su na početku imali stepen ≥2 periferne neuropatije ili broj trombocita <50000/mikrolitar su bili isključeni. Kod ukupno 218 pacijenata bila je moguća procjena odgovora.

Ovo ispitivanje je dostiglo primarni parametar praćenja ne-inferiornosti za kompletan odgovor (CR+PR) nakon 4 ciklusa kada je bortezomib primjenjivan kao monoterapija i subkutano i za intravensku primjenu, 42% u obje grupe. U dodatku, sekundarni odgovori i vrijeme da se dostigne cilj u efikasnosti su bili konzistentni i za subkutanu i intravensku primjenu (Tabela15).

Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti upoređujući subkutani i intravenski način primjene bortezomiba

	bortezomib intravenska	bortezomib subkutana
Populacija kod koje je procijenjen	n=73	n=145
Stepen odgovora(RR) u 4 ciklusu n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)	61 (42)

p-valuea	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Stepen odgovora(RR)u 8 ciklusu n (%)
ORR (CR+PR)	38 (52)	76 (52)
p-valuea	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Intent to Treat Populationb	n=74	n=148
TTP-vrijeme do progresije, mjeseci	9,4	10,4
(95% CI)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Vrijeme do progresije, mjeseci	8,0	10,2
(95% CI)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
1 godišnje preživljavanje (%)e	76,7	72,6
(95% CI)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

a p-vrijednost za ne-inferiornu hipotezu u kojoj je SC primjena održava najmanje 60% stepena odgovora IV primjene

b 222 ispitanika je bilo uključeno u studiju , 221 ispitanik je bio liječen bortezomibom

c Procjena Hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: ISS postavka I broj prethodnih linja

d Log rank test prilagođen stratifikacijskim faktorima: ISS postavka I broj prethodnih linja

e Medijana trajanja praćenja je bila 11,8 mjeseci

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL MMY-3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama je sprovedeno je kod 646 pacijenata i poredilo je bezbjednost i efikasnost bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su dobijali prethodno najmanje jedan terapijski protokol i koji nijesu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo vrijeme do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana interim analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prijevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova interim analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su liječeni kombinovanom terapijom sa bortezomibom i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Medijana TTP je bila 6,5 mjeseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 mjeseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju sa bortezomibom i lipozomalnim doksorubicinom. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) izvršena nakon medijane vremena praćenja od 8,6 godina je pokazala da nema značajne razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između ove dvije grupe. Medijana vremena preživljavanja (OS) u grupi pacijenata koja je primala bortezomib kao monoterapiju je bilo 30,8 mjeseci (95%CI; 25,2-36,5 mjeseci) i 33,0 mjeseci (95% CI; 28.9-37.1 mjeseci) u grupi pacijenata koja je primala bortezomib u kombinavonoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomib deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza uporednih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz ne-randomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili lijeceni bortezomibom kao monoterapijom u razlicitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza uporednih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim u uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promjenljivih faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Sto dvadestet sedam parova pacijenata je identifikovano. Analiza je pokazala poboljšanje OOR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2.045-6.947; p<0,001) PFS (hazard odnos 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom liječenju relapsa multiplog mijeloma bortezomibom.

Ispitivanje MMY-2036 (RETRIVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano sa jednom grupom, da bi se ustanovila efikasnost i bezbjednost ponovljene terapije bortezomibom. 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu liječenja koji je uključivao bortezomib ponovo su liječeni do pojave progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u posljednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0mg/m2 (n=37) u danima 1,4,8 i 11 svake 3 nedjelje do maksimalno 8 ciklusa ili kao monoterapije ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom liječenja. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenata u ciklusu 1 sa dodatnim brojem od 11 pacijenata koji su primali deksamentazon tokom bortezomib ponovnog ciklusa.

Primarni cilj je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EMBT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom (MCL) Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002, faze III poredila se klinička efikasnost i bezbjednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nijesu liječeni. Pacijenti u BzR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3mg/m2; u 1,4,8,11 dana, period odmora 12-21 dana), rituksimab 375mg/m2 prvog dana; ciklofosfamid 750mg/m2 I.V. prvog dana; doksorubicin 50mg/m2 I.V. prvog dana; i prednizon 100mg/m2 oralno 1. do 5. dana bortezomib terapijskg ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabilježen u 6 ciklusu, primijenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izvještaju Nezavisnog komiteta za procjenu (engl. Indipendet Review Commitiee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dvije terapijske grupe: medijana starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili bijelci i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedjelja) i trajanje praćenja (medijana=40 mjeseci) je bilo komparabilno u obje terapijske grupe. Medijana od 6 ciklusa primili su pacijenti u obje terapijske grupe sa 14% ispitanika u BzR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje grupe je završila terapiju, 80% u BzR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Efikasnost je prikazana u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

Parametar praćenja efikasnosti	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT pacijenti	243	244
Preživljavanje bez progresije (IRC)a
Događaji n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI)= 0,63 (0,50; 0,79)
Medijanac (95% CI) (mjeseci)	24,7	(19,8;	14,4 (12; 16,9)
Stepen odgovora
n: odgovori: procjenjivani pacijenti	229	228
Ukupni kompletni (CR+CRu)f n(%)	odgovori	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI)=1,688	(1,148;
Ukupni odgovori (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI)=1,428	(0,749;

a Na osnovu izvještaja Nezavisnog komiteta za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procjena hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI

rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 indikuje prednost terapijiBzR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier procjene

d Na osnovu Log rank testu stratifikovanog IPI faktorom i stepenom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procjena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BzR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima

h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provjere koštane srži i LDH.

CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval povjerenja, HR= Hazard ratio; RR= stepen odgovora; ITT= populačija namijenjena za liječenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izvještaju istraživača je bilo 30,7 mjeseci u BzR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BzR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primijećena za vrijeme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mjesec), TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 mjeseci) TFI (medijana 40,6 u odnosu na 20,5 mjeseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bilo 42,1 mjesec u BzR-CAP grupi naspram sa 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mjesec duže u BzR-CAP grupi (medijana 36,5 mjeseci u odnosu na 15,1 mjesec u R-CHOP grupi).

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je izvršena nakon medijane vremena praćenja od 82 mjeseci. Medijana ukupnog preživaljavanja je iznosila 90,7 mjeseci u BzR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 mjeseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena finalna medijana razlike u ukupnom preživaljavanju između dvije terapijske grupe je iznosila 35 mjeseci.

Pacijenti koji su prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Faza I/II ispitivanja je sprovedena sa ciljem da se odredi bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbjednosnih događaja, i primjena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).

Od 49 pacijenata koji su jednom nedjeljno primali 1,6mg/m 2 i dva puta nedjeljno 1,3mg/m2, 67,3% pacijenata je odgovorilo na terapiju (uključujući i 28,6% sa CR) što je praćeno mjerenjem hematološkog odgovora (Mprotein).

Prilikom primjene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja je bila 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomib u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplimm mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi kod djece).

Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i farmakokinetika, a sprovedeno je od strane Grupe za dječiju onkologiju, procjenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovo uvedenu hemoterapiju sa više ljekova kod pedijatrijskih mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B akutna limfoblastna leukemija (ALL), T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija i Tćelijski limfoblastni limfom (LL)). Efektivno ponovo uvođenje režima hemoterapije sa više ljekova je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u bloku 1 i 2 da bi se izbjeglo potencijalno preklapanje toksičnosti sa zajedno primijenjenim ljekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (CR) je bio evaluiran na kraju bloka 1. Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (N=27) stopa CR je bila 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja je bila 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom između 18-36 mjeseci od dijagnoze (n=33) stopa CR je bila 79% (95% CI61,91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja je bila 73% (95% CI:54,85). Stopa CR kod prvog relapsa kod pacijenata sa T-ćelijskim ALL (n=22) je bila 68% (95% CI: 45, 86) sa stopom četvoromjesečnog preživljavanja od 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti se smatraju nepotpuni. (vidjeti dio 4.2).

Za ispitivanje bezbjednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL prosječnog uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih bezbjednosnih podataka kada je bortezomib dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemoterapiji za prije-B ćelijsku ALL. Sljedeće navedeni neželjeni efekti (Gradusa ≥ 3) su bili zabilježeni u većoj incidenci sa režimom kome je dodat bortezomib u odnosu na kontrolnu studiju kada je terapijski režim primijenjen samostalno: u bloku 1 periferna senzorna neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija (8% u odnosu na 2%). Nije bilo dostupnih informacija o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabilježene veće incidence infekcija sa gradusom ≥ 3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. Bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2.bloku) i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1.bloku i 4% u odnosu na 0 u 2.bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 ml/min, nakon primjene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, prosječne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 i 112 nanograma/ml. Prosječne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u opsjegu od 67 nanograma/ml do 106 nanograma/ml za dozu lijeka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/ml do 120 nanograma/ml za dozu lijeka 1,3 mg/m2.

Nakon primjene 1,3mg/m2 doze intravenskog bolusa ili subkutane injekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n=17 u subkutanoj grupi) ukupna izloženost nakon ponovljenih doza primjene (PIKlast) je bila ekvivalentna pri subkutanoj i inravenskoj primjeni. Cmax nakon subkutane primjene (20,4 nanograma/ml) je bio niži od intravenskog (223 nanograma/ml). Odnos geometrijskih sredina PIKlast je bio 0,99 i 90% intervali povjerenja su bili 80,18%-122,80%.

Distibucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon primjene pojedinačne ili ponovljene intravenske doze od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, prosječan volumen distribucije bortezomiba kretao se od 1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim cDNA citohrom P450 izozimima pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija) koji nakon toga podliježu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens je bio 102 i 112l/h nakon prve doze u dozama od 1mg/m2 i 1,3mg/ m2 i između 15 do 32 l/h i 18 do 32 l/h za naredne doze u dozama od 1mg/ m2 i 1,3mg/ m2

Specijalne populacije

Oštećenje jetre

Uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u studiji faze I, tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom insuficijencije jetre, koji su primali doze bortezomiba u opsjegu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre, nije bilo promjene vrijednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, srednje vrijednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre preporučuju se niže početne doze lijeka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2 Tabela 2).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenom renalne insuficijencije koji su, prema vrijednosti klirensa kreatinina, klasifikovani u sljedeće grupe: Normalna funkcija bubrega (CrCL ≥60 ml/min/1,73m2, n=12), blaga (CrCL=40-59 ml/min/1,73m2, n=10), umjerena (CrCL=20-39 ml/min/1,73m2, n=9) i teška (CrCL<20 ml/min/1,73m2, n=3) renalna insuficijencija. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lijek primjenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3mg/m2 dva puta nedjeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i Cmax) je bila komparabilna među svim grupama (vidjeti dio 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba je bila određena nakon primjene bolusa u dozi od 1,3mg/m2 dva puta nedjeljno kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Za osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tijela (BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa je bila 7,79 (25%)l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je bio 834 (39%)l/h/m2, poluvrijeme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za efekat BSA, druge demografske karakteristike kao sto su godine starosti, tjelesna masa i pol nijesu imale klinički značajan efekat na klirens bortezomiba.

Normalizovani BSA klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onim zabilježenim kod odraslih.

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj izmjerenoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/ml, bortezomib je bio pozitivan na klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka. Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalnu letalnost pri dozama toksičnim po majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Studije fertilnosti nijesu sprovedene, ali procjena reproduktivnih tkiva je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mjesečnoj studiji na pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i jajnicima. Stoga postoji vjerovatnoća da bi bortezomib mogao djelovati i na muški i ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nijesu sprovođene.

U multicikličnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili diareju, hematopoetska i limfatična tkiva (citopenija u perifernoj krvi i atrofija limfoidnog tkiva i hematopoetska hipocelularnost kostne srži), periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava, i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali djelimičan do potpuni oporavak poslije prekida liječenja.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prelaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbjednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava.

Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Manitol (E421)

Nije primjenljivo.

Rok upotrebe u originalnoj bočici: 3 godine

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe označenog na pakovanju.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Pripremljen rastvor upotrijebiti odmah nakon pripreme. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi od 25 C ako se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip I (20 ml) koja je zatvorena bromobutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem koji se lako uklanja ("flip-off" poklopac).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Mjere predostrožnosti:

Samo za jednokratnu upotrebu. Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odjeće da bi se spriječio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom cijelog postupka rukovanja lijekom Bortegaz jer lijek ne sadrži konzervans. Desili su se fatalni ishodi kada je lijek Bortegaz primijenjen intratekalno. Lijek Bortegaz, 3,5 mg se može primjenjivati intravenski ili subkutano. Lijek Bortegaz se ne smije primjenjivati intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Lijek Bortegaz mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj svake bočice od 20 ml se mora pažljivo rastvoriti sa 3,5 ml rastvora natrijum hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/ml (0,9%), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za injekciju, sadrži 1 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrijednošću pH od 4 do 7.

Prije primjene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promjenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promjena boje, rastvor se mora odbaciti.

Subkutana injekcija

Sadržaj svake bočice od 20 ml se mora pažljivo rastvoriti sa 1,4 ml rastvora natrijum hlorida za infuziju koncentracije 9mg/ml (9%), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora, sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrijednošću pH od 4 do 7. Prije primjene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promjenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promjena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Svaki neupotrijebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Nakon rastvaranja, povucite odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora prema dozi izračunatoj na osnovu površine tijela pacijenta.

Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u špricu prije primjene (provjerite da li je špric označen za subkutanu primjenu).

Ubrizgajte rastvor subkutano, pod uglom od 45-90°.

Pripremljen rastvor se primjenjuje subkutano u butinu (desno ili lijevo) ili abdomen (na desnoj ili lijevoj strani).

Za uzastopne injekcije, mjesta ubrizgavanja injekcije je potrebno sukcesivno rotirati.

Ako se nakon subkutane injekcije lijeka Bortegaz na mjestu primjene pojave lokalne reakcije, može se primijeniti ili rastvor lijeka Bortegaz slabije koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) subkutano ili se preporučuje prelazak na intravensku injekciju.

Lijek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju JE SAMO ZA SUBKUTANU ILI INTRAVENSKU PRIMJENU. Nemojte koristiti druge načine primjene. Intratekalna primjena je rezultirala smrtnim ishodom.

Bočica je samo za jednokratnu primjenu, a preostali rastvor treba baciti. Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SlJedeće informacije namIJenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Kao i svi ljekovi i lijek Bortegaz može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako ste primili lijek Bortegaz za liječenje multiplog mijeloma ili mantle ćeliskog limfoma, obavijestite odmah Vašeg ljekara ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- grčeve u mišićima, mišićnu slabost;

- zbunjenost, gubitak ili poremećaje vida, sljepilo, napade, glavobolje;

- kratak dah, otok Vaših stopala ili promjene u srčanom radu, visok krvni pritisak, umor, nesvjesticu;

- kašalj i probleme sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lijekom Bortegaz veoma često izaziva smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica.

Zbog toga, treba da se prije i tokom terapije lijekom Bortegaz, redovno obavljaju analize krvi kako bi se redovno provjeravao broj krvnih ćelija. Može se javiti smanjen broj:

- krvnih pločica, zbog čega se lakše mogu dobiti modrice ili se javlja krvarenje bez uočljive povrede (na primjer, krvarenje iz crijeva, želuca, usta ili desni, krvarenje u mozgu, krvarenje iz jetre).

- crvenih krvnih zrnaca, što uzrokuje anemiju sa simptomima kao što su zamor i bljedilo

- bijelih krvnih zrnaca, što može da dovede do toga da ste osjetljiviji na infekcije ili do pojave simptoma sličnih gripu.

Ako ste lijek Bortegaz primili za liječenje multiplog mijeloma, mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osjetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;

• smanjenje broja crvenih ili bijelih krvnih zrnaca (vidjeti iznad)

• groznica

• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita

• zatvor sa ili bez nadimanja (može biti težak)

• proliv: ukoliko se javi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš ljekar može da Vam propiše lijek za regulisanje dijareje

• umor, osjećaj slabosti

• bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak krvni pritisak, iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvjestice

• visok krvni pritisak

• smanjena funkcija bubrega

• glavobolja

• osjećaj opšte slabosti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti-

• drhtanje

• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu

• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključuje područije oko očiju ili je raširena po tijelu)

• bol u grudima ili kratak dah povezan sa naporom

• različiti tipovi osipa

• svrab kože, otekline na koži ili suva koža

• crvenilo lica ili pucanje kapilara

• crvenilo kože

• dehidracija

• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u stomaku, krvarenje iz crijeva ili želudca

• izmijenjena funkcija jetre

• rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu

• gubitak težine, gubitak osjećaja ukusa

• grčevi u mišićima, mišićni spazam, slabost u mišićima, bol u udovima

• zamućen vid

• infekcija najdubljih slojeva oka i unutrašnje površine kapaka (konjuktivitis)

• krvarenje iz nosa

• poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene u Vašem mentalnom stanju, dezorijentacija

• oticanje tijela, uključujući oticanje oko očiju i drugih djelova tijela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad

• otkazivanje bubrega

• zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima

• problemi sa krvnim ugrušcima

• oštećenje cirkulacije

• zapaljenje srčane ovojnice ili stvaranje tečnosti oko srca

• infekcije, uključujući infekcije mokraćnog sistema, grip, infekcije herpes virusom, infekcije uha i zapaljenje potkožnog tkiva

• krvave stolice ili krvarenje iz sluzokože, npr. usta, vagina

• poremećaji moždanih krvnih sudova

• paraliza, napadi, padovi, poremećaji pokreta, nenormalni ili smanjeni ili promijenjeni doživljaji (osjećaj, sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, grčenje

• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova prstiju na rukama, na nogama i zapaljenje vilice

• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući tijelo da dobije dovoljno kisjeonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, kratak dah, kratak dah bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima

• štucanje, poremećaj govora

• povećanje i smanjenje stvaranja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u mokraći, zadržavanje mokraće

• izmijenjeni nivoi svijesti, zbunjenost, poremećaj ili gubitak pamćenja

• hipersenzitivnost (preosjetljivost)

• gubitak sluha, gluvoća ili zujanje u ušima, neprijatan osjećaj u ušima

• hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode

• pojačan rad štitaste žlijezde

• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina

• iritirane ili upaljene oči, pretjerano vlažne oči, bol u očima, suve oči, očne infekcije, čmičak, crveni i otečeni kapci, curenje iz očiju, poremećaj vida, krvarenje iz očiju

• oticanje limfnih čvorova

• ukočenost mišića ili zglobova, osjećaj težine, bol u preponama

• gubitak kose ili neuobičajena tekstura kose

• alergijske reakcije

• crvenilo ili bol na mjestu davanja injekcije

• bol u ustima

• infekcije ili zapaljenja usta, čir u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad udružen sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost crijeva (uključujući i blokadu), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, teškoće u gutanju, povraćanje krvi

• infekcije kože

• bakterijske i virusne infekcije

• infekcije zuba

• zapaljenje pankreasa, opstrukcija (začepljenje) žučnih puteva

• genitalni bol, problemi sa erekcijom

• povećanje tjelesne težine

• žeđ

• zapaljenje jetre (hepatitis)

• poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaji povezani sa medicinskim sredstvom

• kožne reakcije i poremećaji (koje mogu biti teške i životno ugrožavajuće), čirevi na koži

• modrice, padovi i povrede

• zapaljenje krvnih sudova ili krvarenje koje se može pojaviti kao male crvene ili ljubičaste tačke (obično na nogama) do velikih fleka, sličnih modricama, ispod kože ili tkiva

• benigne ciste

• teška reverezibilna stanja mozga koja uključuju napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, sljepilo i druge probleme sa vidom

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• problemi sa srcem koji uključuju srčani udar, anginu

• teška upala nerava, koja može izazvati paralizu i otežano disanje (Guillain-Barré-ov sindrom)

• crvenilo

• promjena boje vena

• upala kičmenog nerva

• problemi sa uhom, krvarenje iz uha

• smanjen rad štitne žlijezde

• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi izazvani začepljenje hepatičke vene)

• promjene u funkciji ili nenormalna funkcija crijeva

• krvarenje u mozgu

• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)

• ozbiljne alergijske reakcije (anafilktički šok) sa simptomima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, ozbiljan svrab ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća u gutanju, kolapsa

• poremećaj dojki

• razderotina (laceracija) vagine

• oticanje genitalija

• nepodnošenje upotrebe alkohola

• trošenje ili gubitak mišićne mase

• povećan apetit

• fistula

• otok zglobova (voda u zglobovima)

• ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)

• frakture

• prekid u mišićnim vlaknima koji dovodi do drugih komplikacija

• oticanje jetre, krvarenje iz jetre

• kancer bubrega

• stanje kože slično psorijazi

• kancer kože

• bljedilo kože

• porast trombocita ili plazma ćelija (vrsta bijelih krvnih ćelija) u krvi

• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)

• nenormalna reakcija na transfuziju krvi

• djelimičan ili potpun gubitak vida

• smanjena želja za seksom

• balavljenje

• oticanje očiju

• osjetljivost na svjetlost

• ubrzano disanje

• rektalni bol

• kamen u žuči

• kila

• povrede

• lomljivi ili slabi nokti

• nenormalno nagomilavanje proteina u vitalnim organima

• koma

• čirevi u crijevima

• otkazivanje više organa

• smrt

Ako ste lijek Bortegaz primili sa drugim ljekovima za liječenje mantle ćelijskog limfoma, mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje pluća

• gubitak apetita

• osjetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;

• mučnina i povraćanje

• proliv

• čirevi u ustima

• zatvor

• bol u mšićima, bol u kostima

• gubitak kose i neuobičajena tekstura kose

• zamor, osjećaj slabosti

• groznica (povišena tjelesna temperatura)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)

• infekcija herpes virusom

• bakterijska i virusna infekcija

• infekcija disajnih puteva, zapaljenje bronhija, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu

• gljivična infekcija

• preosjetljivost (alergijska reakcija)

• nemogućnost da se stvori dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrijednosti insulina

• zadržavanje tečnosti

• poteškoće ili problemi sa spavanjem

• gubitak svijesti

• poremećen nivo svijesti, zbunjenost

• osjećaj vrtoglavice

• pojačano lupanje srca, visok krvni pritisak, znojenje

• poremećaj vida, zamagljen vid

• slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad

• visok ili nizak krvni pritisak

• iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvjestice

• gubitak daha pri fizičkom naporu

• kašalj

• štucanje

• zujanje u ušima, nelagodnost u ušima

• krvarenje iz crijeva ili želuca

• gorušica

• bol u želucu, nadimanje

• teškoće sa gutanjem

• infekcija ili zapaljenje želuca ili crijeva

• bol u želucu

• rane na ustima ili usnama, bol u grlu

• izmijenjena funkcija jetre

• svrab na koži

• crvenilo kože

• osip

• grčevi u mišićima

• infekcija mokraćnih puteva

• bol u ekstremitetima

• oticanje tijela, uključujući oči i druge djelove tijela

• drhtanje

• crvenilo i bol na mjestu primanja injekcije

• opšti osjećaj bolesti

• gubitak tjelesne težine

• povećanje tjelesne težine

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje jetre

• ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) sa simptomima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, ozbiljan svrab ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća u gutanju, kolapsa

• poremećaji kretanja, paraliza, grč

• vrtoglavica

• gubitak sluha, gluvoća

• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući tijelo da dobije dovoljno kisjeonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, gubitak daha, gubitak daha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima

• krvni ugrušci u plućima

• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)

• čmičak, crveni i otečeni kapci

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)

• teška upala nerava, koja može izazvati paralizu i otežano disanje (Guillain-Barré-ov sindrom)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Bortegaz

Aktivna supstanca je: bortezomib.

Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola).

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Kako izgleda lijek Bortegaz i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju je bijeli do skoro bijeli prašak ili kolač.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o., Svetozara Markovića, br.46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvodači:

Tecnimede – Sociedade Técnico - Medicinal S.A., Quinta da Cerca Caixaria, 2565-187 Dois Portos, Portugalija

Oncotec Pharma Produktion GmbH, Am Pharmapark, 06861 Dessau - Roβlau, Njemačka

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/23/2324 - 6115 od 22.06.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2023. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------

SlJedeće informacije namIJenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

BORTEGAZ 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

BORTEGAZ 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

1 bočica staklena sa praškom za rastvor za injekciju

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek BORTEGAZ i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek BORTEGAZ

3. Kako se upotrebljava lijek BORTEGAZ

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek BORTEGAZ

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta