BORTEZOMIB ACCORD 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lijek Bortezomib Accord je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Lijek Bortezomib Accord je indikovan u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL, od engl. mantle cell lymphoma) za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Liječenje se mora započeti pod nadzorom ljekara, koji je iskusan u liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim, lijek Bortezomib Accord može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lijek Bortezomib Accord. (vidjeti dio 6.6.)

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski ciklus)

Monoterapija

Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Accord, nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti, kod kojih je zabilježen terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno osam terapijskih ciklusa lijeka Bortezomib Accord. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Accord mora proći najmanje 72 sata.

Podešavanje doze tokom liječenja i ponovnog uvođenja monoterapije

Liječenje lijekom Bortezomib Accord mora se prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljem tekstu (vidjeti takođe dio 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, može se ponovo započeti liječenje lijekom Bortezomib Accord, dozom smanjenom za 25 % (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku, ili se ponovo pojave pri najnižoj dozi, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka Bortezomib Accord, osim ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol i/ili periferna neuropatija povezani sa primjenom bortezomiba potrebno je liječiti kako je prikazano u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortezomib Accord samo nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja kod neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Dnevne aktivnosti (ADL): odnosi se na pripremu obroka, kupovinu namirnica ili odjeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd.;

*** Samostalna njega (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se na osobe koje leže nepokretne u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lijek Bortezomib Accord 1 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Accord mora proći najmanje 72 sata.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² 4. dana terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Accord, putem jednočasovne intravenske infuzije, nakon primjene injekcije lijeka Bortezomib Accord.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok pacijent ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Pacijenti koji postignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, iako ovo može zahtijevati liječenje u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu nastaviti liječenje sve dok dobro podnose terapiju i dok je prisutan odgovor na liječenje.

Za dodatne informacije vezane za pegilovani lipozomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutsne injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Accord mora proći najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje peroralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Accord.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na liječenje ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije, mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije vezane za deksametazon, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Accord u kombinovanoj terapiji slijediti smjernice o modifikaciji doziranja, koje su opisane ranije u tekstu, u dijelu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili subkutane injekcije, u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u Tabeli 2.

Period od 6 nedjelja predstavlja terapijski ciklus. Tokom 1. do 4. ciklusa, lijek Bortezomib Accord se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5. -9., lijek Bortezomib Accord se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Između dvije uzastopne doza lijeka Bortezomib Accord mora proći najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon je potrebno primijeniti peroralno u danima 1., 2., 3. i 4. u prvoj nedjelji svakog terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Accord. Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ovog kombinovanog liječenja.

Tabela2: Preporučeno doziranje za lijek Bortezomib Accord kada se primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Btz = Bortezomib Accord; M = melfalan, P = prednizon

Podešavanje doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombinovanog liječenja melfalanom i prednizonom

Prije početka novog terapijskog ciklusa :

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l.
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena na 1. stepen ili početnu težinu.

Tabela 3: Podešavanje doze u toku narednih ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Accord u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortezomib Accord.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Accord.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili subkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 28 dana. Ovaj period od 4 nedjelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza lijeka Bortezomib Accord.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno u danima 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. tokom terapijskog ciklusa lijekom Bortezomib Accord.

Talidomid se primjenjuje peroralno, u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga se može povećati na 100 mg od 15. - 28. dana, i nakon toga dalje na 200 mg dnevno počev od 2. ciklusa (vidjeti Tabelu 4).

Primjenjuju se 4 ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučeno je da pacijenti sa najmanjim parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje lijeka Bortezomib Accord u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Btz=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedjelje 1. ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza od 50 mg, i na 200 mg od 2.ciklusa nadalje ako se dobro podnosi doza od 100 mg.

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja lijeka Bortezomib Accord potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.

Dodatno, kad se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa ostalim hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti treba razmotriti adekvatno smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz Sažetka karakteristika lijeka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP)

Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana tokom 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Preporučuje se šest terapijskih ciklusa lijekom Bortezomib Accord, iako se pacijentima za koje je odgovor prvi put zabilježen tek u 6. ciklusu, mogu dati dva dodatna terapijska ciklusa lijeka Bortezomib Accord. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primjene dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Accord.

Sljedeći ljekovi primjenjuju se 1. dana svakog tronedjeljnog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Accord kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se primjenjuje peroralno, u dozi 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Accord.

Podešavanje doze tokom terapije kod pacijenta sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija

Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:

• Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/μl, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1500 ćelija/μl.
• Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija/μl, kod pacijenta sa infiltracijom kostne srži i sa sekvestracijom u slezini.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl .
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Terapija lijekom Bortezomib Accord mora se prekinuti u slučaju nastupa bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ 3. stepena povezane sa bortezomibom (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ 3.stepena (takođe vidjeti dio 4.4). Za prilagođavanje doze, vidjeti Tabelu 5 ispod.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost, u skladu sa lokalnom standardnom praksom. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa. Transfuziju trombocita za liječenje trombocitopenije treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Podešavanje doze tokom liječenja kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija

Dodatno, kada se lijek Bortezomib Accord daje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju toksičnosti, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze tih ljekova, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dokaza koji ukazuju da je neophodno podešavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili sa limfomom mantle ćelija.

Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba kod starijih pacijenta sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primjenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija, tako da ne postoje preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U ispitivanju sa pacijentima prethodno neliječenim od limfoma mantle ćelija, 42,9% pacijenta koji su dobijali bortezomib bilo je u starosnoj dobi između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenta bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima, BtzR-CAP kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre podešavanje doze nije potrebno i potrebno ih je liječiti preporučenim dozama. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre liječenje lijekom Bortezomib Accord je potrebno započeti nižom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa liječenja, a naknadno se može razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (vidjeti Tabelu 6 i djelove 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze lijeka Bortezomib Accord kod pacijenata sporemećajem funkcije jetre

Skraćenice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;

AST = aspartat aminotransferaza; ULN = gornja granica normalnog raspona.

*Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se farmakokinetika bortezomiba ne mijenja kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2), prilagođavanje doze kod ovih pacijenata nije potrebno. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba promijenjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega ([CrCL] < 20 ml/min/1,73 m2), koji nijesu na dijalizi. Budući da se tokom dijalize može smanjiti koncentracija lijeka Bortezomib Accord, lijek je potrebno primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Bortezomib Accord kod djece uzrasta do 18 godina nije utvrđena (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen je za intravensku ili subkutanu primjenu.

Lijek Bortezomib Accord se ne smije primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Accord, 3.5 mg se primjenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3 do 5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekciju. Najmanje 72 sata mora da prođe između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Accord.

Subkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Accord, 3.5 mg se primjenjuje subkutano, u butinu (lijevu ili desnu) ili u abdomen (sa lijeve ili desne strane). Rastvor treba injektovati subkutano, pod uglom od 45 do 90°. Mjesta primjene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.

Ukoliko dođe do pojave reakcije na mjestu primjene tokom subkutane primjene rastvora lijeka Bortezomib Accord, preporučuje se da se smanji koncentracija lijeka Bortezomib Accord u rastvoru prilikom davanja lijeka subkutano (Bortezomib Accord 3.5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelazak na intravensku primjenu.

Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, potražite odgovarajuće inforomacije u Sažetku karakteristika lijeka tih ljekova.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili neku od pomoćnih supstanci (navedenih u dijelu 6.1.)

Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka tih ljekova.

Kada se lijek Bortezomib Accord primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije započinjanja liječenja lijekom Bortezomib Accord potrebno je proučiti njihove Sažetke karakteristika lijeka. Kada se primjenjuje talidomid, potrebno je posebnu pažnju usmjeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se intravenski ili subkutano. Lijek Bortezomib Accord ne smije se primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javlja kod liječenja bortezomibom. Povremeno su prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Zbog toga, pacijente kod kojih se pojavi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su liječeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječnim limfomom mantle ćelija liječenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija.

Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično se do sljedećeg ciklusa broj trombocita normalizovao. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. U ispitivanju kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih jednim lijekom, najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita iznosila je približno 40% početne vrijednosti, odnosno 50% u ispitivanju kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita prije započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000/µl, 90% od 21 pacijenata imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% sa

< 10 000/ µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/ µl, samo 14% od 309 pacijenata imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme ispitivanja.

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidenca (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u grupi liječenoj bortezomibom (BtzR-CAP), u odnosu na grupu koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BtzR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i više za događaje krvarenja (BtzR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BtzR-CAP grupi, 22,5% pacijenta primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenta u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno tokom terapije bortezomibom.

Zbog toga je broj trombocita potrebno odrediti prije svake doze lijeka Bortezomiba Accord. Liječenje lijekom Bortezomib Accord mora se prekinuti ako je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju primjene kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, naročito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktora rizika od krvarenja.

Za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Accord potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to klinički opravdano (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija, zabilježena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično se normalizovao do sljedećeg ciklusa. U kliničkom ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je kod 78% pacijenta u BtzR-CAP grupi i kod 61% pacijenta u R-CHOP grupi. Budući da pacijenti sa neutropenijom imaju povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadgledati u cilju prevencije i pravilnog liječenja infekcije ukoliko do nje dođe.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih kašnjenja primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenta koji se liječe lijekom Bortezomib Accord.

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća kod pacijenata koji su primali bortezomib +melfalan+prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan+prednizon (4%).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (ispitivanje LYM-3002), incidenca infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BtzR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa lijekom Bortezomib Accord, kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije, prije početka liječenja uvijek se mora obaviti skrining na HBV. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi, moraju se pažljivo nadgledati radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije tokom i nakon primjene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primjenu antivirusne profilakse. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročno-posljedične veze, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostifikovana PML, prethodno ili istovremeno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je dijagnostifikovana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagovijeste PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijenta je potrebno uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML. Ukoliko se dijagnostifikuje PML, terapiju lijekom Bortezomib Accord potrebno je prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano sa perifernom neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se vidjelo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U ispitivanju faze III koja je poredila intravensku i subkutanu primjenu bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 bila je 24% u grupi sa subkutanom primjenom injekcije, i 41% u grupi koja je dobijala intravensku injekciju (p = 0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju subkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p = 0,0264). Incidenca periferene neuropatije svih stepena težine je u ranijim ispitivanjima sa bortezomibom bila niža u odnosu na studiju MMY-3021 prilikom intravenske primjene.

Pacijente kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu, i kod njih može biti neophodna promjena doze ili režima davanja lijeka Bortezomib Accord (vidjeti dio 4.2). Neuropatija se liječi suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama.

Kod pacijenata koji primaju lijek Bortezomib Accord u kombinaciji sa ljekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (npr. talidomidom), mora se razmotriti rano i redovno praćenje, putem neurološke procjene, simptoma neuropatije koji se jave tokom liječenja, pa je potrebno razmotriti odgovarajuće smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije i autonomna neuropatija može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija su ograničeni.

Epileptički napadi

Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebana za liječenje pacijenata sa bilo kojim faktorom rizika za nastanak epileptičkih napada.

Hipotenzija

Liječenje bortezomibom često je povezano sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umjere prirode i zapažaju se tokom cijelog liječenja. Pacijenti koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (primijenjenog intravenski) nijesu imali znake ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. Kod većine pacijenata bilo je potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana sa bolus infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada djelimično može da bude posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija može da bude povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili amiloidna neuropatija. Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju ljekove za koje se zna da su povezani sa hipotenzijom ili koji su dehidrirani usljed rekurentnih dijareja ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenzivnih ljekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Pacijente je potrebno savjetovati da potraže savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a može uključivati napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, sljepoću i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Za potvrdu dijagnoze koristi se snimanje mozga, naročito magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Bortezomib Accord.

Srčana insuficijencija

Tokom liječenja bortezomibom su prijavljeni akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivne srčane insuficijencije i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj bolesti srca ili sa postojećim srčanim oboljenjem potrebno je pažljivo pratiti.

Elektrokardiogramske pretrage

U kliničkim ispitivanjima su prijavljeni izolovani slučajevi produženja QT intervala, ali uzročno-posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Prije liječenja, preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju eventualnih postterapijskih promjena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), pacijente je potrebno podvrgnuti brzoj dijagnostičkoj evaluaciji i liječiti na odgovarajući način. Potrebno je dobro razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka liječenja lijekom Bortezomib Accord.

Tokom kliničkog ispitivanja, dvoje pacijenata (od ukupno 2) koji su primali visoku dozu citarabina

(2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelogene leukemije, umrlo je usljed akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Insuficijencija bubrega

Bubrežne komplikacije česte su kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom bubrega potrebno je pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Insuficijencija jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu povećana je kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, pa je kod ovih pacijenata potrebno smanjiti doze lijeka Bortezomib Accord i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja, i koji su istovremeno primali bortezomib i konkomitantne ljekove. Druge prijavljene hepatičke reakcije su uključivale porast enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i ćelije limfoma mantle ćelija, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Mjere opreza kod istovremene primjene drugih ljekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i sa oprezom pristupiti pacijentima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjenu bortezomiba potrebno je prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citohroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizatora CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), je pokazalo prosječno povećanje PIK bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kad im se daje bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija ljekova, kojim je procjenjivan uticaj omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova kojim je procjenjivan uticaj rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje PIK bortezomiba za 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome se ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i kantariona), jer efikasnost lijeka može biti smanjena.

U istom ispitivanju interakcija ljekova u kojem se procjenjivao efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje PIK bortezomiba od 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabilježena kod pacijenata sa dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju lijek Bortezomib Accord može biti potrebno pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi i po potrebi prilagođavanje doze antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i tokom perioda do 3 mjeseca nakon terapije lijekom Bortezomib Accord.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Bortezomiba Accord na fertilitet (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije imao uticaj na embrionalno/fetalni razvoj mladunaca pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle podnijeti. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat lijeka bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Lijek Bortezomib Accord se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje pacijentkinje ne zahtijeva liječenje lijekom Bortezomib Accord.

Ako se lijek Bortezomib Accord primjenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primijenjuje ovaj lijek, pacijentkinju je potrebno upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške, životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena sa reproduktivnim potencijalom, osim ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomidskim programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju lijek Bortezomib Accord u kombinaciji sa talidomidom moraju se pridržavati programa prevencije trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek bortezomib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava lijeka Bortezomib Accord na odojče, ženama se savjetuje da prekinu dojenje za vrijeme liječenja.

Lijek Bortezomib Accord može da ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Bortezomib Accord može vrlo često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Zbog toga, pacijenti na terapiji lijekom Bortezomib Accord, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama, i potrebno je savjetovati im da ne voze i ne rukuju mašinama ukoliko se jave gore navedeni simptomi (takođe vidjeti i dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom liječenja bortezomibom uključuju: srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetko autonomnu neuropatiju.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su: mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

Za neželjene reakcije navedene u Tabeli 7, istraživači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerovatnost uzročno-posljedične povezanosti sa bortezomibom. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenih od 5 476 pacijenta od kojih je 3 996 bilo liječeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i uključen je u Tabelu 7.

Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod 3 974 pacijenta.

Neželjene reakcije, u daljem tekstu, navedene su prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redoslijedu. Osnov za izradu Tabele 7 bila je verzija 14.1 MedDRA-e. Takođe su uključene neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenta s multiplim mijelomom, koji su liječeni bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i sve postmarketinške neželjene reakcije nezavisne od indikacije

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.

# postmarketinška neželjena reakcija nezavisna od indikacije.

Limfom mantle ćelija (MCL)

Bezbjedonosni profil bortezomiba kod 240 pacijenta sa MCLom liječenih sa 1,3 mg/m2 bortezomiba u

kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta liječenih sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno kompatibilan sa onim zapaženim kod pacijenta s multiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatno identifikovane neželjene reakcije povezane sa primjenom kombinovanog liječenja (BtzR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obje ispitivane grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u studijama u populaciji pacijenta sa limfomom mantle ćelija kada se uporede sa ispitivanjima sa pacijentima sa multiplim mijelomom bile su: ≥ 5% viša incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije identifikovane poput onih sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u BtzR-CAP grupi sa barem mogućom ili vjerovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama grupe

BtzR-CAP, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u grupi BtzR-CAP za koje su istraživači smatrali da imaju barem moguću ili vjerovatnu uzročnu povezanost sa bortezomibom na temelju istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije u daljem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sistema i grupi učestalosti.

Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti

iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih reakcija su prikazane prema ozbiljnosti, po opadajućem redoslijedu. Osnov za izradu tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenta s limfomom mantle ćelija liječenih s BtzR-CAP u kliničkom ispitivanju

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog medicinskog termina.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa primijenjena je kod 26% pacijenta u grupi koja je primala Btz+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa u grupi pacijenta koja je primala Btz+M+P iznosila je 17% kod onih koji nisu dobili antivirusnu profilaksu, dok se kod osoba koje su primale i antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BtzR-CAP grupi.

Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima u BtzR-CAP grupi bila je 10,7% za pacijente kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa, dok se kod pacijenata koji su primili antivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3,6% slučaja. (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Limfom mantle ćelija

Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima zabilježena je kod 0,8% (n=2) pacijenta u grupi koja nije

liječena bortezomibom (R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i kod 0,4% (n=1) pacijenta koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom,doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP). Ukupna incidenca infekcija hepatitisom B bila je slična kod pacijenta liječenih sa BtzR-CAP i liječenih sa R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom i talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja prikazana je u Tabeli 9 dolje:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja zbog periferne neuropatije

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BtzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom mantle ćelija

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom,

doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu doziranja prikazana je u Tabeli 10 ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja zbog periferne neuropatije

BtzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija

Stariji pacijenti sa limfomom mantle ćelija (MCL-om)

42,9% u BtzR-CAP grupi bilo je starosne dobi u rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenta je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BtzR-CAP grupi je iznosila 68%, u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike bezbjednosnog profila bortezomiba primijenjenog kao monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu

U ispitivanju faze III pacijenti koji su primili bortezomib subkutano u odnosu na intravensku primjenu, imali su 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 ili više, koje su proizašle iz liječenja i 5% manju incidencu prekida primjene bortezomiba. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenijskih stanja, infekcija gornjih disajnih puteva i perifernih neuropatija, bila je 12%-15% niža u grupi subkutane primjene nego u intravenskoj grupi. Dodatno, incidenca perifernih neuropatija stepena 3 ili više bila je 10% niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8% niža za subkutanu grupu u poređenju sa intravenskom grupom.

Šest posto pacijenata imalo je neželjena dejstva na mjestu subkutane primjene, uglavnom crvenilo. Medijana od 6 dana bila je potrebna za prolazak neželjenog dejstva, a kod dva pacijenta bila je potrebna promjena doze. Dva (1%) pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u grupi liječenoj subkutano a 7% u grupi liječenoj intravenski. Incidenca smrti od “Progresivne bolesti” bila je 18% u subkutanoj grupi i 9% u intravenskoj grupi.

Ponovljeno liječenje kod pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji u kojoj je liječenje bortezomibom primijenjeno ponovo kod 130 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod barem 25% pacijenta, bila su: trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija stepena ≥ 3 kod 8,5% pacijenta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod pacijenata je prekomjerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim smrtnim ishodom. (vidjeti dio 5.3. o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbjednosti).

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja lijekom Bortezomib Accord, potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primijeniti odgovarajuće suportivne mjere za održavanje krvnog pritiska (na primjer, nadoknada tečnosti, primijeniti vazokonstriktore i/ili inotropne ljekove) i tjelesne temperature (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XX32

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. On je specifično sintetisan da inhibira aktivnost poput himotripsina 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Putanja ubikvitin - proteazom igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar ćelija. Inhibicijom 26S proteazoma sprječava se ova ciljana proteoliza i utiče na višestruku kaskadu signala unutar ćelija, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10 µM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na sljedeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma procjenjivana je in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteazoma djeluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu odvijanje ćelijskog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma rezultira zastojem ćelijskog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osjetljivije od zdravih ćelija na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim pretkliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na životinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili se bortezomibom.

Klinička efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682 pacijenta, sprovedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib

(1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovesti do boljeg vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod prethodno neliječenih pacijenata sa multiplim mijelomom. Liječenje je primjenjivano tokom najviše 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenta u ispitivanju iznosila je 71 godinu, 50% su činili muškarci, 88% pacijenata uključenih u studiju su bili bijelci, a prosječni Karnofsky skor pacijenata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana vrijednosti hemoglobina je iznosila 105 g/l, a prosječna vrijednost broja trombocita 221,5 x 109/l. Slične populacije pacijenta imale su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj grupi).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postignuta je primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije, a pacijentima iz grupe M+P ponuđeno je liječenje Btz+M+P. Prosječno praćenje je iznosilo 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preživljavanje u grupi liječenoj ljekovima Btz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos narednim različitim terapijama koje su uključivale bortezomib. Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Btz+M+P iznosilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseca u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meier-ova analiza.

b Procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ß2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Odnos rizika manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost.

c Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: ß 2-mikroglobulina, albumina i regije.

d p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija sa odgovorom uključuje pacijente koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja.

f CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani pacijenti sa sekretornom formom.

* Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena t praćenja od 60,1 mjesec

CI=Interval pouzdanosti

Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Dva randomizovana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena radi utvrđivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene bortezomiba u dvostrukim ili trostrukim kombinacijama sa drugim hemoterapeuticima, kao indukciona terapija prije transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BtzDx, n=240] u poređenju sa vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Pacijenti u BtzDx grupi primili su četiri ciklusa od 21 dan, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8. i 11. ) i oralni deksametazon (40 mg/dan u danima 1. do 4. i danima 9. do 12. , u 1. i 2. ciklusu, i u danima 1. do 4. u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi, odnosno kod 208 (87%) pacijenta u BtzDx grupi; većina pacijenata prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u ispitivanju iznosila je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% pacijenata imalo je visok citogenetski rizik. Medijana trajanja liječenja je iznosila 13 nedjelja u grupi VDDx i 11 nedjelja u BtzDx grupi. Medijana broja ciklusa koje su primile obje grupe je iznosila 4. Primarni parametar efikasnosti ispitivanja bio je post-indukcioni nivo odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika između CR i nCR bila je uočena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon transplantacije (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati u pogledu efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati u pogledu efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija pacijenata s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda.

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel-Haenszel-ovom testu.

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BtzDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Btz.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BtzTDx, n=130] je upoređivana sa liječenjem talidomid+deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti u BtzTDx grupi primili su šest ciklusa od 4 nedjelje, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta nedjeljno u danima 1., 4., 8. i 11., nakon čega je uslijedio sedamnaestodnevni period bez lijeka od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen peroralno u danima od 1. do 4. i danima od 8. do 11.) i talidomid (primijenjen peroralno 50 mg na dan, u danima 1.-14., doza povećana na 100 mg u danima 15.-28., a nakon toga na 200 mg na dan).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata, odnosno 78 (61%) pacijenata u BtzTDx i TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obije terapijske grupe. Medijana starosti pacijenta u grupi BtzTDx je bila 57 godina, odnosno 56 godina u TDx grupi, 99% naspram 98% pacijenta bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BtzTDx grupi, 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedjelje, a medijana primljenih ciklusa liječenja je bila 6,0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama. Primarni parametari efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplantacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR uočena je u korist grupe sa bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija pacijenata uključenih u ispitivanje; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos izgleda;

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrijednosti zasnovanoj na Cochran Mantel Haenszel-ovom testu.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Btz.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenski) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivane su u 2 ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u odnosu na deksametazon (Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije, i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenata sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme do progresije bolesti i dovela do značajnog produženja preživljavanja i značajno većeg stepena odgovora u poređenju sa liječenjem deksametazonom (vidjeti Tabelu 14) i to kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat unaprijed planirane privremene analize, u grupi koja je primala deksametazon je liječenje zaustavljeno po preporuci radne grupe koja je pratila ispitivanja, i svim je pacijentima nakon toga ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijana trajanja praćenja preživjelih pacijenta iznosila je 8,3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno preživljavanje bilo je značajno duže i stopa odgovora bila je značajno veša u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od starosti. Bez obzira na nivoe ß2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovor je procjenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata je bila 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od prosječnog preživljavanja od šest do devet mjeseci koje su predvidjeli konsultanti-klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenata, statusa delecije hromozoma 13, kao ni broja i vrste prethodnih liječenja. Pacijenti koji su prethodno primili 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili više od 7 terapijskih linija imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

a Populacija pacijenata sa namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to treat).

b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođena za faktore stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA=nije primjenjivo, NE=nije procijenjeno

TTP-Vrijeme do progresije bolesti

CI=Interval pouzdanosti

Btz=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora

PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno sa bortezomibom. Prema planu ispitivanja, pacijenti su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je kod 74 pacijenata, koje je bilo moguće procjenjivati, primijenjen deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut potpuni odgovor ili je poboljšan odgovor primjenom ove kombinacije [MR (11%) ili PR (7%)] uz kombinovano liječenje.

Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju neinferiornosti faze III, poređena je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene bortezomiba, u poređenju sa intravenskom primjenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili randomizovani u odnosu 2:1, kako bi primili bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 bilo subkutano ili intravenski, u 8 ciklusa.

Pacijenti kod kojih nije postignut optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom, nakon 4 ciklusa su primili deksametazon u dozi od 20 mg dnevno, na sam dan primjene i dan nakon primjene bortezomiba.

Pacijenti sa osnovnom perifernom neuropatijom stepena ≥ 2 ili sa brojem trombocita < 50 000/μl bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Ukupno je kod 218 pacijenata procjenjivan odgovor.

U ovom ispitivanju je postignut primarni cilj, neinferiornost u stopi odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji, primijenjenog subkutano kao i intravenski, a ona je iznosila 42% u obije grupe. Dodatno, sekundarni odgovor i vremenski povezani događaji sa sekundarnim parametrom efikasnosti, pokazali su dosljedne rezultate za subkutanu i intravensku primjenu (Tabela 15).

Tabela 15: Sumirana analiza efikasnosti subkutane i intravenske primjene bortezomiba

a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u s.c grupi ostaje na najmanje 60% stope odgovora u odnosu na i.v grupu

b 222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik je dobijao bortezomib kao terapiju

c Procjena odnosa rizika se bazira na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prethodnih linija.

d Log rank test prilagođen za faktore stratifikacije: ISS postavka i broj prethodnih linija.

e Medijana trajanja praćenja je 11,8 mjeseci

Kombinovano liječenje bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama je sprovedeno kod 646 pacijenata i poredilo je bezbjednost i efikasnost terapije bortezomibom u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, u odnosu na monoterapiju bortezomibom, kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni i kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarni parametar efikasnosti bilo je vrijeme do progresije (TTP), dok su sekundarni ishodi bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR+PR), koristeći kriterijume Evropske grupe za hematologiju i transplantaciju kostne srži (EBMT od engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom ispitivanja definisana prijevremena analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni prekid studije zbog nedostatka efikasnosti. Ova prijevremena analiza je pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za pacijente koji su liječeni kombinacijom bortezomiba i pegilovanim lipozomalnog doksorubicina. Srednja vrijednost TTP-a je iznosila 6,5 mjeseci u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, u odnosu na 9,3 mjeseci u grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina. Ovi rezultati, iako nijesu potpuno završeni, predstavljali su konačnu analizu definisanu planom ispitivanja.

Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon medijane praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dvije liječene grupe. Medijana OS bila je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za pacijente na monoterapiji bortezomibom, i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za pacijente na kombinovanom liječenju bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Kombinovano liječenje bortezomibom sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom i bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, sprovedena je statistička analiza odgovarajućih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe u kojoj je primijenjen bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045), sa rezultatima dobijenim u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, iz različitih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), za istu indikaciju.

Analiza uporednih parova je statistička metoda u kojoj su pacijenti iz terapijske grupe (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti iz poredbene grupe (npr. bortezomib u monoterapiji) mogli da budu upoređivani uzimajući u obzir varijabilne faktore, pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimizuju efekti skrivenih promjenjivih faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (odnos izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (odnos hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (odnos hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II sa jednom grupom, MMY-2036 (RETRIEVE), sprovedeno je kako bi se utvrdile efikasnost i bezbjednost ponovljenog liječenja bortezomibom. 130 pacijenata (starijih od 18 godina) sa multiplim mijelomom koji su prethodno postigli barem parcijalan odgovor na terapijski režim koji je uključivao bortezomib, ponovo je dobilo istu terapiju nakon progresije tumora. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, inicirana je primjena bortezomiba u posljednjoj podnošljivoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/ m2 (n=37) primijenjenim 1., zatim 4., 8. i 11. dana na svake 3 nedjelje u maksimalno 8 terapijskih ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenta u 1. ciklusu, zatim kod dodatnih 11 pacijenata koji su deksametazon primili tokom ponovog liječenja bortezomibom.

Primarni parametar efikasnosti je predstavljao najbolji potvrđeni odgovor na ponovljenu terapiju, u skladu sa EBMT kriterijumima. Ukupni stepen najboljeg odgovora (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata iznosio je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Klinička efikasnost kod prethodno neliječenog limfoma mantle ćelija (MCL)

Kliničko ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje faze III koje je upoređivalo efikasnost i bezbjednost kombinovane primjene bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BtzR-CAP; n=243) u odnosu na rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, i prednizon (R-CHOP; n=244) kod odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija (stepen II, III ili IV). Pacijenti u grupi BtzR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; u danima 1., 4., 8., 11., dani bez lijeka 12-21dan), rituksimab u dozi od 375 mg/m2 i.v. 1. dana; ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i.v. 1. dana; doksorubicin u dozi od 50 mg/m2 i.v. 1. dana i prednizon 100 mg/m2 peroralno od 1. do 5. dana tokom 21-dnevnog terapijskog ciklusa bortezomibom. Pacijentima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije na osnovu procjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri su uključivali vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval TFI), ukupni stepen odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stepen kompletnog odgovora (od engl. Complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje (od engl. overall survival, OS) i dužinu trajanja odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja generalno su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene grupe: medijana starosti pacijenata bila je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% pacijenata imalo je pozitivan aspirat kostne srži i/ili pozitivnu biopsiju kostne srži na limfom mantle ćelija, 54% pacijenata imalo je rezultat Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadijum IV bolesti. Trajanje liječenja (prosjek=17 nedjelja) i trajanje praćenja (prosjek=40 mjeseci) bili su uporedivi u obje liječene grupe. Prosječno 6 ciklusa primili su pacijenti u obje liječene grupe, a 14% ispitanika u BtzR-CAP grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje grupe je okončala liječenje: 80% u BtzR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja LYM-3002

a Zasnovano na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena odnosa hazarda temelji se na Cox-ovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadijumu bolesti. Odnos hazarda < 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

c Zasnovano na Kaplan-Meier-ovim procjenama.

d Zasnovano na Log rank testu stratifikovanom sa IPI rizikom i stadijumom bolesti.

e Koristi se Mantel-Haenszel-ova procjena zajedničkog odnosa izgleda za stratifikovane tabele sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Odnos vjerovatnoće (OR) > 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.

f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, kostnu srž i LDH.

g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa, sa IPI i stadijum bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC nezavisno od potvrde kostnom srži i LDH.

CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Odnos hazarda;

OR=Odnos vjerovatnoće; ITT=Populacija namijenjena za liječenje

Medijana preživljavanja bez progresije prema procjeni ispitivača iznosila je 30,7 mjeseci u BtzR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi (odnos rizika [HR]=0,51; p < 0,001). Zapaženo je statistički značajno poboljšanje (p < 0,001) u BtzR-CAP grupi u odnosu na R-CHOP grupu u vrijednosti parametra TTP (medijana 30,5 naspram 16,1 mjeseci), TNT (medijana 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijana 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mjesec u BtzR-CAP grupi u odnosu sa 18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BtzR-CAP grupi (medijana 36,5 mjeseci u odnosu 15,1 mjeseci u R-CHOP grupi). Konačna analiza za ukupno preživljenje (OS) napravljena nakon medijane praćenja u trajanju od 82 mjeseca. Medijana OS bila je 90,7 mjeseci BtzR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 mjeseci za R-CHOP grupom (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika konačnih medijana ukupnog preživljavanja između 2 liječene grupe bila je 35 mjeseci.

Pacijenti prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II da bi se utvrdila bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod pacijenata prethodno liječenih od amiloidoze lakih lanaca (AL). Nijesu primijećeni novi bezbjednosni pokazatelji tokom ispitivanja, a u suštini bortezomib nije doveo do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra).

U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) zabilježena je kod 49 procijenjenih pacijenata liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/ m2 na nedjelju i 1,3 mg/m2 dvaput nedjeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu mantle ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Grupe za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu hemioterapiju sa više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim bolestima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastni limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemoterapije sa više ljekova bilo je primijenjeno u 3 faze. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. fazi zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primijenjenim ljekovima u fazi 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27), stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33), stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja iznosila je 73% (95% CI: 54, 85). Stepen kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja iznosila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na bezbjednost 140 pacijenata sa ALL ili LL; medijana starosti iznosila je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nijesu zabilježena nova bezbjedonosna pitanja kada je bortezomib bio dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemioterapiji za pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena su u većoj incidenci kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u odnosu na ispitivanje sa istorijskom kontrolom u kojem je osnovni režim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nijesu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stepenu povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabilježene više incidence za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalijemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), zatim hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2 kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u opsegu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.

Nakon intravenske bolus ili subkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene pacijentima sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj grupi, n=17 u subkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon primjene ponovljenih doza (PIK trajanja) bila je jednaka za subkutane i intravenske primjene. Cmax nakon subkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je niža nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). PIK trajanja odnosa geometrijske sredine bila je 0,99; a 90% interval pouzdanosti bio je 80,18% - 122,80%.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u opsegu od 1659 l do 3294 l, nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Ti podaci upućuju da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Metabolizam

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana metabolita koji nakon toga podliježu hidroksilaciji do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteazoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon ponovljenog doziranja kretalo se u rasponu od 40 do193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Insuficijencija jetre

Uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u ispitivanju faze I tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre pri dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre, nije bilo promjene vrijednosti dozno-prilagođenih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, srednje vrijednosti dozno-prilagođenih PIK bile su povećane za približno 60% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuju se niže početne doze lijeka i ove je pacijente potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2, Tabela 6).

Insuficijencija bubrega

Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa različitim stepenom renalne insuficijencije koji su prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) klasifikovani u sljedeće grupe: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Grupa pacijenata na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize takođe je uključena u ispitivanje (n=8). Pacijentima su primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta nedjeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-prilagođeni PIK i Cmax) bila je komparabilna unutar svih grupa (vidjeti dio 4.2).

Uzrast

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisirana nakon primjene intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do 16 godina) sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba povećavao se sa porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2 i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast, tjelesna težina i pol nijesu imali klinički značajna dejstva na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih.

Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniža ispitivana koncentracija, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) i in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti kod pacova i kunića pokazala su embriofetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za skotnu ženku, ali ne i direktnu embriofetalnu toksičnost pri dozama nižim od onih toksičnih po skotnu ženku. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali je urađena procjena reproduktivnih tkiva u opštim studijima toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na pacovima, zapaženi su degenerativni efekti kako na testisima tako i na jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao djelovati i na muški i na ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nijesu sprovedena.

U multicikličnim ispitivanjima opšte toksičnosti na pacovima i majmunima, ciljni organi toksičnosti bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i limfatična tkiva, što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi djelimično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

Na osnovu ispitivanja na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Ispitivanja kardiovaskularne bezbjednosne farmakologije na majmunima i psima pokazale su da su intravenske doze koje su približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovale na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih ljekova. Pored toga, u ispitivanjima na psima zapažen je blagi porast korigovanog QT intervala.

manitol (E 421)

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine

Intravenska primjena

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstitutisanog rastvora u koncentraciji od 1 mg/ml u primjeni je 3 dana na temperaturi od 20°C do 25°C kad se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje opasnost od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do njegove primjene su odgovornost korisnika.

Subkutana primjena

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstitutisanog rastvora od 2,5 mg/ml u primjeni je 8 sati na temperaturi od 20°C do 25°C kad se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje opasnost od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do njegove primjene su odgovornost korisnika.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica (staklo tip I) od 10 ml sa sivim čepom od hlorobutilne gume sa aluminijskim prstenom i sa crvenom kapicom, koja sadrži 3.5 mg bortezomiba.

Jedno pakovanje sadrži 1 bočicu.

Generalna upozorenja

Lijek Bortezomib Accord je citotoksični agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Accord. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lijekom Bortezomib Accord jer lijek ne sadrži konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Lijek Bortezomib Accord 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen je za intravensku ili subkutanu primjenu.

Lijek Bortezomib Accord ne smije se primijeniti intratekalno.

Uputstvo za pripremu

Lijek Bortezomib Accord mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Bočica od 10 ml lijeka Bortezomib Accord se mora pažljivo rekonstituisati pomoću 3.5 ml 0,9%

(9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju, uz korištenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.

Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrijednošću pH od 4 do 7.

Prije primjene, pripremljen rastvor treba vizualno pregledati na prisustvo čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisustvo čestica, pripremljen rastvor se mora odbaciti.

Subkutana injekcija

Bočica od 10 ml lijeka Bortezomib Accord se mora pažljivo rekonstituisati pomoću 1,4 ml 0,9%

(9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju, uz korištenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.

Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan ml rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Pripremljen rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrijednošću pH od 4 do 7.

Prije primjene, pripremljen rastvor treba vizualno pregledati na prisustvo čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisustvo čestica, pripremljen rastvor se mora odbaciti.

Odlaganje

Lijek Bortezomib Accord je samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Važno: Lijek Bortezomib Accord je citotoksično sredstvo. Zbog toga je potreban oprez tokom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir sa kožom.

ASEPTIČNA TEHNIKA RADA MORA SE STROGO PRIMJENJIVATI TOKOM CIJELOG POSTUPKA RUKOVANJA LIJEKOM BORTEZOMIB ACCORD JER LIJEK NE SADRŽI KONZERVANSE.

• Nakon što se prašak rastvori, povucite primjerenu količinu pripremljenog rastvora prema dozi izračunatoj na osnovi površine tijela pacijenta.
• Potvrdite dozu i koncentraciju lijeka u špricu prije primjene (provjerite da li je špric označen za subkutanu primjenu).
• Primijenite injekciju subkutano, pod uglom od 45-90°.
• Pripremljen rastvor se primjenjuje subkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (na desnoj ili lijevoj strani).
• Mjesta primjene injekcije potrebno je mijenjati.
• Ako se nakon subkutane injekcije lijeka Bortezomib Accord na mjestu primjene pojave lokalne reakcije, može se primijeniti ili rastvor lijeka Bortezomib Accord slabije koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) subkutano ili se preporučuje prelazak na intravensku injekciju.

Bočica je samo za jednokratnu primjenu, a preostali rastvor treba baciti.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Kao i svi ljekovi i lijek Bortezomib Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako lijek Bortezomib Accord primate za liječenje multiplog mijeloma ili mantle ćelijskog limfoma, odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• grčenje mišića, slabost mišića
• smetenost, gubitak vida ili smetnje vida, slepilo, napade, glavobolje
• kratak dah, oticanje stopala ili promjene u broju otkucaja srca, visok krvni pritisak, umor, nesvjesticu
• kašalj i poteškoće sa disanjem ili stezanje u grudnom košu.

Liječenje lijekom Bortezomibom Accord vrlo često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita). Zbog toga ćete prije i za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Accord morati ići na redovne analize krvi kako bi se redovno provjeravao broj krvnih ćelija. Može doći do smanjenja broja:

• krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavljivanju modrica ili krvarenju bez vidljivih ozljeda (npr. krvarenje iz crijeva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri)
• crvenih krvnih ćelija, što može prouzročiti anemiju sa simptomima kao što su umor i bledilo
• bijelih krvnih ćelija, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ako lijek Bortezomib Accord primate za liječenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sljedeća neželjena dejstva navedena ispod:

Veoma česta: mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba

• osjetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava
• smanjenje broja crvenih i/ili bijelih krvnih ćelija (vidjeti raniji tekst)
• groznica
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• zatvor sa nadutošću ili bez nje (može biti težak)
• proliv: u tom slučaju, važno je piti više vode nego inače. Ljekar će Vam možda dati još neki lijek za kontrolu proliva
• umor, osjećaj slabosti
• bol u mišićima, bol u kostima.

Česta: mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba

• nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritisaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice
• visoki krvni pritisak
• smanjena funkcija bubrega
• glavobolja
• opšti osjećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti
• drhtavica
• infekcije, uključujući upalu pluća, infekcije disajnog sistema, bronhitis, gljivične infekcije, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu
• herpes zoster (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)
• bolovi u grudnom košu, nedostatak vazduha pri tjelesnom naporu
• različite vrste osipa
• svrab kože, kvržice na koži ili suva koža
• crvenjenje lica ili pucanje kapilara
• crvenilo kože
• dehidracija
• gorušica, nadutost, podrigivanje, vjetrovi, bol u želucu, krvarenje iz crijeva ili iz želuca
• promijenjena funkcija jetre
• rane u ustima ili na usnama, suha usta, plikovi u ustima ili grlobolja
• gubitak tjelesne težine, gubitak osjećaja okusa
• grčevi u mišićima, mišićni grč, mišićna slabost, bol u udovima
• zamućen vid
• infekcija najdubljih slojeva oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
• krvarenje iz nosa
• poremećaji ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene mentalnog stanja, dezorjentacija
• oticanje tijela, uključujući područje oko očiju i druge djelove tijela.

Povremena: mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudnom košu, nelagoda u grudnom košu, ubrzan ili usporen srčani ritam
• slabost bubrega
• upala vena, krvni ugrušci u venama i plućima
• problemi sa zgrušnjavanjem krvi
• oštećenje cirkulacije
• upala srčane ovojnice ili tečnost oko srca
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, gripa, infekcije virusom herpesa, infekcija uva i celulitis
• krvave stolice ili krvarenje iz sluzokoža, npr. iz usta, rodnice
• cerebrovaskularni poremećaji
• paraliza, napadi, padovi, poremećaji pokreta, poremećen, promijenjen ili smanjen osjećaj (dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića
• upala zglobova (artritis), uključujući upalu zglobova na prstima, nožnim prstima i vilici
• poremećaji koji djeluju na pluća i tako onemogućuju dostupnost dovoljne količine kiseonika u tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, otežano ili prestaje, piskanje
• štucanje, poremećaj govora
• pojačana ili smanjena proizvodnja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/bjelančevine u mokraći, zadržavanje tečnosti
• izmijenjeni nivoi svijesti, smetenost, poremećaj ili gubitak pamćenja
• preosjetljivost
• nagluvost, gluhoća ili zvonjenje u ušima, nelagoda u ušima
• poremećaj hormona koji može uticati na apsorpciju soli i vode
• prekomjerna aktivnost štitne žlijezde
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina
• nadražene ili upaljene oči, pretjerano vlaženje očiju, bol u oku, suve oči, infekcije oka, kvržica na kapku (halacion), crveni i otečeni kapci, iscjedak iz očiju, poremećaj vida, krvarenje oka
• oticanje limfnih žlijezda
• ukočenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• alergijske reakcije
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije
• bol u ustima
• infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima, ponekad povezani sa bolovima ili krvarenjem, slabom pokretljivošću crijeva (uključujući začepljenje), nelagodom u trbuhu ili jednjaku, otežanim gutanjem, povraćanjem krvi
• kožne infekcije
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcija zuba
• upala gušterače, začepljenje žučnih kanala
• bol polnih organa, poteškoće sa postizanjem erekcije
• povećanje težine
• žeđ
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• poremećaji na mjestu primjene injekcije ili poremećaj povezan sa uređajem kojim se daje injekcija
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži
• nastanak modrica, padovi i povrede
• upala ili krvarenje krvnih sudova koja se može javiti u obliku malih crvenih ili ljubičastih tačkica (obično na nogama), odnosno mrlja u obliku modrica pod kožom ili tkivom
• dobroćudne ciste
• teško reverzibilno stanje mozga koje uključuje napade, visok krvni pritisak, glavobolje, umor, smetenost, slepilo ili druge probleme sa vidom.

Rijetka: mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba

• problemi sa srcem uključujući srčani udar, angina
• crvenilo uz osjećaj vrućine
• promjena boje vena
• upala moždanog nerva
• tegobe sa uhom, krvarenje iz uha
• smanjena aktivnost štitne žlijezde
• Budd–Chiarijev sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem jetrenih vena)
• promjene funkcije ili abnormalna funkcija crijeva
• krvarenje u mozgu
• žućkasta boja očiju i kože (žutica)
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) čiji znakovi mogu uključiti otežano disanje, bol ili stezanje u grudnom košu i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, teški oblik svraba kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaj dojki
• rascjep rodnice
• oticanje polnih organa
• netolerancija na konzumaciju alkohola
• opadanje ili gubitak tjelesne mase
• pojačan apetit
• fistula
• izliv u zglobovima
• ciste na ovojnici zglobova (sinovijalne ciste)
• lomovi
• kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija
• oticanje jetre, krvarenje iz jetre
• rak bubrega
• stanje kože kao kod psorijaze
• rak kože
• blijeda koža
• povećanje krvnih pločica ili plazma ćelija (vrsta bijelih krvnih ćelija) u krvi
• ugrušak krvi u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• abnormalna reakcija na transfuziju krvi
• djelimičan ili potpuni gubitak vida
• smanjena polna želja
• balavnjenje
• izbuljene oči
• preosjetljivost na svijetlo
• brzo disanje
• bol završnog crijeva
• žučni kamenci
• kila
• povrede
• krti ili slabi nokti
• nenormalno nakupljanje bjelančevina u vitalnim organima
• koma
• čirevi na crijevima
• slabost više organa
• smrt.

Ako lijek Bortezomib Accord primate zajedno sa drugim ljekovima za liječenje mentle ćelijskog limfoma mogu Vam se javiti sljedeća neželjema dejstva:

Veoma česta: mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba

• upala pluća
• gubitak apetita
• osjetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava
• mučnina i povraćanje
• proliv
• čirevi u ustima
• zatvor
• bol u mišićima, bol u kostima
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• umor, osjećaj slabosti
• groznica.

Česta: mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba

• herpes zoster (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po cijelom tijelu)
• infekcije virusom herpesa
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije disajnog sistema, bronhitis, iskašljavanje sluzi, bolest nalik gripu
• gljivične infekcije
• preosjetljivost (alergijska reakcija)
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina
• zadržavanje tečnosti
• poteškoće ili problemi sa spavanjem
• gubitak svijesti
• promijenjeni nivoi svijesti, zbunjenost
• osjećaj vrtoglavice
• ubrzani otkucaji srca, visoki krvni pritisak, znojenje
• poremećaj vida, zamagljen vid
• slabost srca, srčani udar, bol u grudnom košu, nelagoda u grudnom košu, ubrzan ili usporen puls
• visoki ili niski krvni pritisak
• nagli pad krvnog pritisaka pri ustajanju, što može dovesti do nesvjestice
• nedostatak vazdua pri tjelesnom naporu
• kašalj
• štucanje
• zvonjava u ušima, nelagoda u uhu
• krvarenje iz crijeva ili iz želuca
• gorušica
• bol u želucu, nadutost
• otežano gutanje
• infekcija ili upala želuca i crijeva
• bol u želucu
• rane na ustima ili na usnama, grlobolja
• promijenjena funkcija jetre
• svrab kože
• crvenilo kože
• osip
• grčevi mišića
• infekcija mokraćnih puteva
• bol u udovima
• oticanje tijela, uključujući oči i druge djelove tijela
• drhtavica
• crvenilo ili bol na mjestu primjene injekcije
• opšti osjećaj bolesti
• gubitak težine
• povećanje težine.

Povremena: mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba

• zapaljenje jetre (hepatitis)
• znakovi teške alergijske reakcije (anafilaktička reakcija) koji mogu uključiti otežano disanje,bol ili stezanje u grudnom košu i/ili osjećaj vrtoglavice/nesvjestice, teški oblik svraba kože ili izbočine na koži, oticanje lica, usana, jezika i /ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića
• vrtoglavica
• nagluvost, gluhoća
• poremećaji koji djeluju na pluća i tako onemogućavaju dostupnost dovoljne količine kiseonika Vašem tijelu. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, piskanje
• krvni ugrušci u plućima
• žućkasta boja očiju i kože (žutica)
• kvržica na kapku (halacion), crveni i otečeni kapci

Rijetka: mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba

• ugrušak krvi u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka.. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici i kutiji iza „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Intravenska primjena:

Pripremljen rastvor je stabilan 3 dana na temperaturi od 20°C do 25°C kad se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonsitutuisani rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje opasnost od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika.

Subkutana primjena:

Pripremljen rastvor je stabilan 8 sati na temperaturi od 20°C do 25°C kad se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonsitutuisani rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje opasnost od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika.

Lijek Bortezomib Accord je samo za jednokratnu primjenu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta sadrži lijek Bortezomib Accord

• Aktivna supstanca je bortezomib. Jedna bočica sadrži 3.5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola).
• Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Priprema za intravensku primjenu:

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za primjenu intravenskom injekcijom sadrži 1 mg bortezomiba.

Priprema za subkutanu primjenu:

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za primjenu potkožnom injekcijom sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lijek Bortezomib Accord i sadržaj pakovanja

Lijek Bortezomib Accord prašak za rastvor za injekciju je bijeli do gotovo bijeli kolač ili prašak.

Jedna kartonska kutija lijeka Bortezomib Accord 3.5 mg praška za rastvor za injekciju sadrži staklenu bočicu od 10 ml sa sivim čepom od hlorobutilne gume i aluminijskim prstenom sa crvenom kapicom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

1. Accord Healthcare Limited

Ground Floor, Sage house,

319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF, Velika Britanija

2. Wessling Hungary Kft.

Anonymus u. 6, Budapest, 1045, Mađarska

3. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Bortezomib Accord, prašak za rastvor za injekciju, 3.5 mg, bočica, 1x3.5 mg:

2030/21/429 – 4618 od 16.03.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2021. godine

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima: