AZARGA 5mg/ml + 10mg/ml kapi za oči, suspenzija

Snižavanje intraokularnog pritiska (IOP) kod odraslih pacijenata koji imaju glaukom otvorenog ugla ili povišeni očni pritisak kod kojih monoterapija ne postiže dovoljno sniženje intraokularnog pritiska

(vidjeti dio 5.1).

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Preosetljivost na ostale beta-blokatore.
• Preosetljivost na sulfonamide (vidjeti dio 4.4)
• Reaktivna oboljenja disajnih puteva, uključujući i bronhijalnu astmu ili prethodne slučajeve bronhijalne astme ili teški oblik hronične opstruktivne bolesti pluća.
• Sinusna bradikardija, sindrom bolesnog sinusnog čvora, sino-atrijalni blok, A-V blok II ili III stepena koji nije pod kontrolom pejsmejkera. Srčana insuficijencija, kardiogeni šok.
• Težak oblik alergijskog rinitisa
• Hiperhloremijska acidoza (vidjeti dio 4.2)
• Teško oštećenje funkcije bubrega

Sistemsko djelovanje

• Brinzolamid i timolol se resorbuju sistemski. S obzirom na prisustvo beta-adrenergičkog blokatora, mogu da se jave ista neželjena dejstva na kardiovaskularnom i respiratornom sistemu, kao i druge neželjene reakcije kao one koje se javljaju pri sistemskoj upotrebi beta-adrenergičkih blokatora. Pojava sistemskih neželjenih reakcija manja je u slučaju lokalne oftalmološke primjene nego kod sistemske primjene. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti dio 4.2.
• Reakcije preosjetljivosit karakteristične za sve derivate sulfonamida mogu se javiti i kod pacijenata koji koriste kapi AZARGA, pošto se iste resorbuju sistemski.

Srčana oboljenja

Kod pacijenata koji pate od kardiovaskularnih oboljenja (npr. koronarna bolest srca, Prinzmetalova angina i srčana insuficijencija) i niskog krvnog pritiska, terapiju beta-blokatorima treba kritički procijeniti i razmotriti terapiju drugim aktivnim supstancama. Pacijenti koji pate od kardiovaskularnih oboljenja moraju se redovno pratiti kako bi se uočili znaci pogoršanja bolesti i neželjenih reakcija.

Zbog negativnog dejstva na vrijeme provođenja impulsa, beta-lokatore treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji pate od AV bloka prvog stepena.

Vaskularna oboljenja

Kod pacijenata sa teškim poremećajima/oboljenjima periferne cirkulacije (tj. teškim formama Rejnoovog oboljenja ili Rejnoovog sindroma) kapi primjenjivati s oprezom.

Hipertireoza

Beta-blokatori mogu prikriti zanke hipertireoze.

Mišićna slabost

Zabilježeni su slučajevi da beta-adrenergički blokatori mogu potencirati mišićnu slabost koja je u skladu sa određenim simptomima mijastenije (npr. diplopija, ptoza i generalizovana slabost).

Respiratorna oboljenja

Zabiljležene su resiratorne reakcije, uključujući i smrt usljed bronhospazma kod pacijenata s astmom, nakon primjene nekih oftalmoloških beta-blokatora. Kapi AZARGA treba koristiti s oprezom kod pacijenata s blagom/umjerenom hroničnom opstruktivom bolesti pluća (COPD) i to samo ako potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik.

Hipoglikemija/dijabetes

Beta-blokatore treba obazrivo primjenjivati kod pacijenata sa spontanim hipoglikemijama ili kod pacijenata sa labilnim dijabetesom jer beta-blokatori mogu prikriti znake i simptome akutne hipoglikemije.

Poremećaj acido-bazne ravnoteže

AZARGA sadrži sulfonamid brinzolamid. Pri lokalnoj primjeni mogu da se jave ista neželjena dejstva

koja su svojstvena sulfonamidima. Zabiljležen je poremećaj acido-bazne ravnoteže pri oralnom uzimanju inhibitora karboanhidraze. Ovaj lijek treba primjenjivati s pažnjom kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od oštećenja bubrega zbog mogućeg pojave metaboličke acidoze. Ukoliko se jave znaci ozbiljnih reakcija ili preosjetljivosti, treba prekinuti primjenu lijeka.

Mentalna budnost

Oralni inhibitori karboanhidraze mogu umanjiti sposobnost vršenja zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju. AZARGA se resorbuje sistemski, pa stoga može doći do naprijed navedenog tokom lokalne primjene.

Anafilaktičke reakcije

Za vrijeme uzimanja beta-blokatora, kod pacijenata sa istorijom atopijskih ili teških anafilaktičkih

reakcija na različite alergene, pacijent može snažnije reagovati na pomenute alergene, a terapijski odgovor na uobičajene doze adrenalina koje se koriste u liječenju anafilaktičkih reakcija može izostati.

Odvajanje sudovnjače

Odvajanje sudovnjače je zabiljleženo tokom primjene terapije za supresiju stvaranja očne vodice (npr. timololom, acetazolamidom) nakon procedure filtracije.

Anestezija prilikom hirurških zahvata

Oftalmološki preparati na bazi beta-blokatora mogu blokirati sistemsko dejstvo beta-agonista, npr. adrednalina. Ukoliko pacijent prima timolol, anesteziolog mora biti obaviješten o tome.

Konkomitantna terapija

Djelovanje na intraokularni pritisak ili poznati efekti sistemske blokade beta-receptora mogu biti pojačani pri davanju timolola pacijentima koji već uzimaju sistemski beta-blokator. Reakciju ovih pacijenata treba brižljivo pratiti. Istovremena upotreba dva lokalna beta-blokatora ili dva lokalna inhibitora karboanhidraze se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Postoji mogućnost zbirnog dejstva na poznate sistemske efekte inhibitora karboanhidraze kod pacijenata koji uzimaju i oralne inhibitore karboanhidraze i kapi AZARGA. Konkomitantna primjena kapi AZARGA i oralnih inhibitora karboanhidraze nije proučena, pa se, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Djelovanje na oko

Postoji ograničeno iskustvo sa kapima AZARGA u liječenju pacijenata sa pseudoeksfolijativnim glaukomom ili pigmentnim glaukomom. Preporučuje se oprez pri liječenju ovih pacijenata i praćenje

intraokularnog pritiska.

AZARGA nije ispitivana kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla i upotreba kod tih pacijenata

se ne preporučuje.

Oftalmološki beta-blokatori mogu izazvati suvoću očiju. Pacijenti sa oboljenjima rožnjače moraju oprezno koristiti ove kapi.

Mogući uticaj brinzolamida na funkciju endotela rožnjače nije ispitivan kod pacijenata sa ugroženom

rožnjačom (naročito kod pacijenata sa niskim brojem ćelija u endotelu). Pacijenti koji nose kontaktna

sočiva nijesu posebno ispitivani, pa je neophodno pažljivo praćenje ovih pacijenata kada se primjenjuje brinzolamid, jer inhibitori karboanhidraze mogu da utiču na hidraciju rožnjače, a nošenje kontaktnih sočiva može da poveća rizik za nastanak oštećenja rožnjače. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kod kojih je rožnjača ugrožena, kao što su pacijenti sa dijabetes melitusom ili distrofijom rožnjače.

Kapi AZARGA se mogu koristiti dok se nose konktaktna sočiva uz pažljivo praćenje (vidjeti niže “Benzalkonijum hlorid”).

Bezalkonijum hlorid

AZARGA sadrži benzalkonijum hlorid, koji može dovesti do iritacije oka, a poznato je i da izaziva diskoloraciju mekih kontaktnih sočiva. Kontakt sa mekim kontaktnim sočivima treba izbjegavati. Pacijentima treba naložiti da skinu kontaktna sočiva prije primjene kapi AZARGA i da sačekaju 15 minuta nakon ukapavanja doze prije vraćanja sočiva u oči.

Zabilježeno je da benzalkonijum-hlorid izaziva punktiformnu keratopatiju i/ili toksičnu ulcerativnu keratopatiju. Brižljivo praćenje je obavezno u slučaju pacijenata koji često ili produženo koriste kapi AZARGA.

Oštećenja jetre

Kapi AZARGA treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa teškim oboljenjima jetre.

Nijesu rađena ispitivanja o interakcijama sa kapima AZARGA.

AZARGA sadrži brinzolamid, inhibitor karboanhidraze i iako se daje lokalno, resorbuje se sistemski. Zabilježeni su poremećaji acido-bazne ravnoteže pri oralnoj primjeni inhibitora karboanhidraze. Kod pacijenata koji uzimaju kapi AZARGA mora se uzeti u obzir mogućnost interakcija.

Postoji mogućnost aditivnog dejstva na poznate sistemske efekte inhibitora karboanhidraze kod pacijenata koji uzimaju i oralne inhibitore karboanhidraze i kapi za oči na bazi brinzolamida. Konkomitantna primjena kapi za oči koje sadrže brinzolamid i oralnih inhibitora karboanhidraze se ne preporučuje.

Citohrom P-450 izoenzimi odgovorni za metabolizam brinzolamida uključuju CYP3A4 (glavni), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Očekivano je da će inhibitori CYP3A4 kao što su ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir i troleandomicin inhibisati metabolizam brinzolamida

preko CYP3A4. Savjetuje se oprez ukoliko se inhibitori CYP3A4 daju istovremeno. Međutim, mogućnost akumulacije brinzolamida je malo vjerovatna jer je glavni put eliminacije preko bubrega.

Brinzolamid nije inhibitor citohrom P-450 izoenzima.

Pri istovremenoj primjeni kapi za oči koje sadrže beta-blokatore i oralno uzetih blokatora kalcijumskih kanala, beta-blokatora, antiaritmika (uključujući amiodaron), glikozida digitalisa ili parasimpatomimetika i guanetidina, postoji mogućnost zbirnog efekta koji rezultira hipotenzijom i/ili značajnom bradikardijom.

Beta-blokatori mogu smanjiti reakciju na adrenalin koji se koristi za lječenje anafilaktičkih reakcija. Posebno se mora paziti kod pacijenata s anamnezom atopije ili anafilakse (vidjeti dio 4.4).

Hipertenzivne reakcije na naglo ukidanje klonidina mogu biti pojačane pri istovremenoj primjeni beta- blokatora. Pri istovremenoj upotrebi ovog lijeka i klonidina preporučuje se oprez.

Zabilježena je pojačana sistemska beta-blokada (na pr. sniženje pulsa, depresija) u toku kombinovane terapije inhibitorima CYP2D6 (na pr. kvinidin, fluoksetin, paroksetin) i timolola. Preporučuje se oprez.

Beta blokatori mogu da pojačaju hipoglikemijski efekat antidijabetika. Beta blokatori mogu da maskiraju znake i simptome hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Zabilježena je povremena pojava midrijaze usljed istovremene primjene oftalmoloških beta blokatora i adrenalina (epifrena).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o oftalmološkoj primjeni brinzolamida i timolola kod trudnica. Studije primjene brinzolamida kod životinja pokazale su reproduktivnu toksičnost nakon sistemske primjene (vidjeti dio 5.3). Kapi AZARGA ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko to nije neophodno. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti dio 4.2.

Epidemiološka ispitivanja nijesu ukazala na malformativne efekte, ali su pokazala rizik od retardacije rasta ploda u materici ako se beta-blokatori primjenjuju oralno. Pored toga, znaci i simptomi blokade beta-receptora (npr. bradikardija, hipotenzija, poremećaji u disanju i hipoglikemija) primijećeni su kod novorođenčadi ako su beta-blokatori primjenjivani prije porođaja. Ako se AZARGA primjenjuje do porođaja, novorođenče treba pažljivo pratiti u prvim danima života.

Dojenje

Nije poznato da li se oftalmološki brinzolamid izlučuje u majčino mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se brinzolamid izlučuje u mlijeko ako se primjenjuje oralno, vidjeti dio 5.3.

Beta blokatori se izlučuju u majčino mlijeko. Međutim, pri terapijskim dozama timolola u kapima za oči, nije vjerovatna pojava dovoljne količine u majčinom mlijeku koja bi izazvala kliničke simptome blokade beta-receptora kod odojčeta. Za smanjenje sistemske resorpcije, vidjeti dio 4.2.

Ipak, ne može se isključiti rizik po odojče. Treba donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od primjene kapi AZARGA uzimajući u obzir korist dojenja po dijete i korist terapije za majku.

Plodnost

Ne postoje klinički podaci koji bi ukazali na efekte brinzolamida ili timolola na plodnost kod žena ili muškaraca. Ne očekuju se bilo kakvi efekti primjene kapi AZARGA na plodnost kod žena ili muškaraca.

AZARGA ima minoran uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama.

Privremeno zamućenje vida ili neki drugi poremećaj vida mogu uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama. Ukoliko dođe do zamućenja vida pri ukapavanju u oko, pacijent mora da sačeka dok se vid ne popravi prije nego što počne da upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama.

Oralni inhibitori karboanhidraze mogu da umanje sposobnost obavljanja zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju (vidjeti dio 4.4).

Sažetak bezbjednosnog profila:

U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije bile su zamućenje vida, iritacija oka i bol u oku, pojavljivali su se kod otprilike 2% do 7% pacijenata.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su tokom kliničkih studija postmarketinškog praćenja lijeka AZARGA i pojedinačnih komponenti – brinzolamida i timolola. Svrstane su, po učestalosti, prema sljedećem pravilu: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000) ili veoma rijetke (<1/10000) ili nije poznato (ne mogu se procjeniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije su poređana prema opadajućoj ozbiljnosti.

1 – neželjene reakcije primjećene pri primjene kapi AZARGA

2 – dodatne neželjene reakcije primjećene kod monoterapije timololom

3 – dodatne neželjene reakcije primjećene kod monoterapije brinzolamidom

Opis pojedinih neželjenih reakcija:

Disgeuzija (gorak ili neobičan ukus u ustima nakon ukapavanja) sistemska neželjena reakcija koja se često bilježi u vezi sa uzimanjem kapi AZARGA u toku kliničkih studija. Vjerovatno je izazvana prolaskom kapi za oči u nazofarinks preko nazolakrimalnog kanala i pripisuje se brinzolamidu. Okluzija nazolakrimalnog kanala ili nježno zatvaranje očnog kapka nakon ukapavanja lijeka mogu da pomognu u smanjenju pojave ovog dejstva (vidjeti dio 4.2).

AZARGA sadrži brinzolamid, sulfonamidski inhibitor karboanhidraze sa sistemskom resorpcijom.

Gastrointestinalna, dejstva na nervni sistem, hematološka, bubrežna i metabolička dejstva su

uglavnom povezana sa sistemskim inhibitorima karboanhidraze. Ista vrsta neželjenih reakcija koja se

može pripisati oralnim inhibitorima karboanhidraze može da se javi i kod lokalne primjene lijeka.

Timolol se apsorbuje u sistemsku cirkulaciju. To može dovesti do sličnih neželjenih reakcija kao kod sistemskih beta blokatora. Navedene neželjene reakcije obuhvataju reakcije zabilležene u klasi oftalmoloških beta blokatora. Dodatne neželjene reakcije povezane s upotrebom pojedinačnih komponenti koje se eventualno mogu pojaviti tokom primjene kapi AZARGA navedene su u gornjoj tabeli. Pojava sistemskih neželjenih reakcija nakon lokalne oftalmološke upotrebe niža je nego u slučaju sistemske primjene. Kako bi se smanjila sistemska resorpcija, vidjeti dio 4.2.

Pedijatrijska populacija

AZARGA se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podaka o bezbjednosti i

efikasnosti.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ukoliko slučajno progutate kapi, simptomi predoziranja beta -blokatorima mogu uključiti bradikardiju, hipotenziju, srčanu insuficijenciju i bronhospazam.

Ako dođe do predoziranja kapima za oči AZARGA, liječenje treba da bude simptomatsko i suportivno. Mogu da se jave disbalans elektrolita, razvoj acidoze i mogući efekti na centralni nervni sistem. Trebalo bi pratiti koncentracije elektrolita u serumu (posebno kalijum) kao i pH krvi. Studije su pokazale da se timolol ne dijalizira lako.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za primjenu u oftalmologiji – ljekovi za liječenje glaukoma i miotici

ATC kod: S01ED51

Mehanizam dejstva

AZARGA sadrži dvije aktivne supstance: brinzolamid i timolol maleat. Ove dvije komponente snižavaju povišen intraokularni pritisak prvenstveno smanjenjem sekrecije očne vodice ali na različite načine. Kombinovani efekat ove dvije aktivne supstance rezultuje dodatnim smanjenjem IOP u poređenju sa svakom komponentom pojedinačno.

Brinzolamid je snažan inhibitor karboanhidraze II (CA-II) koja je preodominantni izo-enzim u oku.

Inhibicija karboanhidraze u cilijarnim procesima oka smanjuje sekreciju očne vodice, vjerovatno usporavanjem formiranja bikarbonatnih jona i posljedičnim smanjenjem transporta natrijuma i tečnosti.

Timolol je neselektivni adrenergički blokator koji nema intrinzično simpatomimetsko dejstvo, nije direktni depresor funkcije srca niti djeluje kao stabilizator membrane. Tonografska i fluorofotometrijska ispitivanja kod ljudi pokazuju da je predominirajuće dejstvo timolola smanjenje

proizvodnje očne vodice i njeno blago povećano oticanje.

Farmakodinamsko dejstvo

Klinički efekti:

U kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj su tokom 12 mjeseci praćeni pacijenti sa glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom, koji po mišljenju istraživača mogu imati korist od kombinovane terapije i koji su imali početnu srednju vrijednost IOP od 25 do 27 mmHg, prosječna

vrijednost sniženja IOP kapima AZARGA dozirane dva puta dnevno je bilo 7 do 9 mmHg. Dokazano je da AZARGA nije inferiorna u poređenju sa dorzolamidom 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml u prosječnom smanjenju (sniženju) IOP tokom svih mjerenja.

U šestomesečnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom sa početnom srednjom vrijednošću IOP od 25 do 27 mmHg, prosječno sniženje IOP kapima AZARGA datim dva puta dnevno bilo je 7 do 9 mmHg, a to je do 3 mmHg veće

sniženje nego sa 10 mg/ml brinzolamida ukapavanog dva puta dnevno i do 2 mmHg veće nego sa 5

mg/ml timolola datog dva puta dnevno. Statistički značajno prosječno sniženje IOP je uočeno u poređenju i sa brinzolamidom i sa timololom tokom svih mjerenja u toku studije.

U tri kontrolisane kliničke studije, osjećaj nelagode u oku poslije ukapavanja kapi AZARGA je bila

znatno manja nego pri primjeni dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Resorpcija:

Nakon lokalne okularne primjene, brinzolamid i timolol se resorbuju preko rožnjače u sistemsku cirkulaciju. U farmakokinetičkim studijama, zdravi dobrovoljci su primali brinzolamid (1 mg) oralno

dva puta dnevno u toku 2 nedjelje da bi se skratilo vrijeme za postizanje ravnoteže prije početka ukapavanja kapi AZARGA. Nakon doziranja kapi AZARGA dva puta dnevno u toku 13 nedjelja, koncentracija brinzolamida u crvenim krvnim zrncima (RBC) iznosila je u prosjeku 18,8 ± 3,29 μM,

18,1 ± 2,68 μM i 18,4 ± 3,01 μM u 4-toj, 10-oj i 15-oj nedjelji, što ukazuje da se održava stanje ravnoteže koncentracija brinzolamida u crvenim krvnim zrncima.

U stanju ravnoteže, nakon ukapavanja kapi AZARGA, prosječne vrijednosti Cmax i 0-12h timolola su 27% i 28% niže (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; 0-12h: 4,71 ± 4,29 ng·h/ml), u poređenju sa primjenom 5 mg/ml timolola (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; 0-12h: 6,58 ± 3,18 ng·h/ml). Niža sistemska izloženost timololu poslije primjene kapi AZARGA nije klinički značajna. Nakon primjene kapi AZARGA srednja Cmax timolola je postignuta za 0,79 ± 0,45 časova.

Distribucija:

Vezivanje brinzolamida za proteine plazme je umjereno (oko 60%). Brinzolamid se distribuira u crvena krvna zrnca zbog jakog afiniteta za CA-II i manjeg stepena za CA-I. Njegov aktivni metabolit N-desetil takođe se akumulira u eritrocitima gde se primarno vezuje za CA-I. Afinitet brinzolamida i metabolita za eritrocite i tkivni CA rezultuje niskim koncentracijama u plazmi.

Podaci o distribuciji u okularnom tkivu kod kunića pokazuju da se timolol može mjeriti u očnoj vodici

do 48 sati poslije primjene kapi AZARGA. U stanju ravnoteže, timolol se detektuje u ljudskoj plazmi i

do 12 sati poslije primjene kapi AZARGA.

Metabolizam

Metabolički putevi u metabolizmu brinzolamida uključuju N-dealkilovanje, O-dealkilovanje i oksidaciju njegovih N-propil bočnih lanaca. N-desetil brinzolamid je glavni metabolit brinzolamida koji se stvara kod ljudi i takođe se vezuje za CA-I u prisustvu brinzolamida i akumulira se u eritrocitima. In vitro studije pokazuju da metabolizam brinzolamida uglavnom uključuje CYP3A4 kao

i najmanje 4 druga izozima (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9).

Timolol ima dva metabolička puta. Jedan put daje etanolaminski bočni lanac na tiadiazolnom prstenu i

drugi koji daje etanolni bočni lanac na azotu morfolina i drugi slični bočni lanac sa karbonilnom grupom vezanom za azot. Metabolizam timolola je posredovan primarno CYP2D6.

Ekskrecija

Brinzolamid se primarno eliminiše renalnom ekskrecijom (približno 60%). Oko 20% doze u urinu čine

metaboliti. Brinzolamid i N-desetil-brinzolamid su preovladavajuće komponente u urinu uz koncentracije u tragovima (<1%) N-desmetoksipropila i 0-desmetil metabolita.

Timolol i njegovi metaboliti se primarno izlučuju preko bubrega. Oko 20% doze timolola se izlučuje u

urin u nepromenjenom obliku, a ostatak u obliku metabolita. Poluvrijeme eliminacije timolola t½ u plazmi je 4,8 sati nakon primjene kapi AZARGA.

Brinzolamid

Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti, ispitivanju

toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanju genotoksičnosti i karcinogenog potencijala otkrivaju da nema posebnog rizika od brinzolamida za ljude.

Razvojne studije toksičnosti kod kunića sa oralnim dozama brinzolamida do 6 mg/kg/dan (214 puta

više od preporučene oftamološke humane doze od 28 μg/kg/dan) nijesu pokazale bilo kakvo dejstvo na

fetalni razvoj uprkos značajne toksičnosti po majku. Slične studije na pacovima pokazale su blago smanjenu osifikaciju lobanje i sternuma fetusa majki koje su dobijale brinzolamid u dozama od 18 mg/kg/dan (642 puta više od preporučene dnevne kliničke doze), ali ne i pri dozama od 6 mg/kg/dan. Ovi nalazi pojavljivali su se pri dozama koje su izazivale metaboličku acidozu sa smanjenom tjelesnom težinom kod majki i smanjenom tjelesnom težinom fetusa. Smanjenja fetalne tjelesne težine povezane sa dozom primijećene su kod okota majki koje su oralno dobijale brinzolamid, u rasponu od blagog smanjenja (oko 5-6%) pri dozi od 2 mg/kg/dan do skoro 14% pri dozama od 18 mg/kg/dan. U toku laktacije, doza koja nije dovodila do nastanka neželjenih efekata iznosila je 5 mg/kg/dan.

Timolol

Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti, ispitivanju

toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanju genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, otkrivaju da nema posebnog rizika od timolola za ljude. Ispitivanje reproduktivne toksičnosti sa timololom pokazuje usporenu fetalnu osifikaciju kod pacova, iako nije bilo neželjenih dejstava na postnatalni razvoj (pri 50 mg/kg/dan ili 3500 puta većim dozama od dnevne kliničke doze od 14 μg/kg/dan), kao i

povećanu fetalnu resorpciju kod kunića (pri 90 mg/kg/dan ili dozama 6400 puta većim od dnevne kliničke doze).

Benzalkonijum hlorid

Manitol (E421)

Karbopol 974P

Tiloksapol

Dinatrijum edetat

Natrijum hlorid

Hlorovodonična kiselina i/ili natrijum hidroksid (za korekciju pH)

Prečišćena voda

Nije primjenljivo.

2 godine.

4 nedjelje poslije prvog otvaranja.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Okrugla neprovidna bočica od 5 ml od polietilena niske gustine sa kapaljkom i bijelim polipropilenskim zatvaračem sa navojem koja sadrži 5 ml suspenzije.

Pakovanje sadrži jednu bočicu.

Nema posebnih mjera.

Neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa važećim propisima.

AZARGA sadrži dvije aktivne supstance, brinzolamid i timolol, koje djeluju zajedno i snižavaju pritisak u oku.

AZARGA se koristi u lječenju povišenog očnog pritiska, koji se naziva i glaukom i okularna hipertenzija kod odraslih pacijenata starijih od 18 godina, a kod kojih se povišeni okularni pritisak ne može efikasno regulisati samo jednim lijekom.

Lijek AZARGA ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na brinzolamid, ljekove koji se nazivaju sulfonamidi (primjeri obuhvataju ljekove za lječenje šećerne bolesti (dijabetesa) i infekcija, kao i diuretike (tablete za izbacivanje vode), timolol, beta blokatore (ljekove koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska ili liječenje oboljenja srca) ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).
• ako imate ili ste nekad imali probleme sa disanjem kao što je astma, teški hronični opstruktivni bronhitis (teško oboljenje pluća koje izaziva šištanje, poteškoće u disanju i/ili dugotrajni kašalj) ili druge oblike problema sa disanjem
• ako patite od polenske groznice
• ako imate usporene otkucaje srca, slabost srca ili poremećaje srčanog ritma (aritmiju)
• ako je pH Vaše krvi snižen (stanje koje se zove hiperhloremijska acidoza)
• ako imate ozbiljne proleme sa bubrezima

Kada uzimate lijek AZARGA, posebno vodite računa:

Kapi AZARGA koristite samo ukapavanjem u oči.

Obratite se ljekaru ili farmaceutu prije primene kapi AZARGA ako imate ili ste nekada imali:

• srčana oboljenja (simptomi mogu obuhvatati bol ili stezanje u grudima, gubljenje daha ili gušenje), slabost srca, nizak krvni pritisak
• poremećaj u radu srca kao što je usporen rad srca
• probleme s disanjem, astmu ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća
• oboljenja koja dovode do loše cirkulacije (Rejnoovo oboljenje ili Rejnoov sindrom)
• dijabetes pošto timolol može da prikrije znake i simptome niskog šećera u krvi
• preterano aktivnu tiroidnu žlijezdu jer timolol može da prikrije znake i simptome oboljenja iste
• slabost u mišićima (mijastenija gravis)
• recite ljekaru prije operacije ako koristite kap AZARGA pošto timolol može da promjeni dejstvo nekih ljekova koji se koriste tokom anestezije
• ako ste u prošlosti patili od atopije (skloni ste alergijskim reakcijama) i jakih alergijskih reakcija, možete biti još osjetljiviji i alergijske reakcije se češće mogu javljati tokom uzimanja kapi AZARGA, a dejstvo adrenalina može biti smanjeno prilikom liječenja alergijskih reakcija. Ako primate bilo koju drugu terapiju, obavijestite ljekara ili medicinsku sestru da uzimate kapi AZARGA
• Ako imate problema s jetrom
• Ako imate problema sa suvim očima ili rožnjačom
• ako imate problema s bubrezima.

Djeca i adolescenti

AZARGA se ne preporučuje djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Recite ljekaru ili farmaceutu ako koristite, ako ste nedavno koristili ili postoji mogućnost da ćete uzimati druge ljekove.

AZARGA može da utiče na dejstvo drugih ljekova koje koristite, kao što i drugi ljekovi mogu da utiču na dejstvo ovog lijeka, uključujući i druge kapi za oči za liječenje glaukoma. Obavijestite svog ljekara ako koristite ili namjeravate da koristite ljekove za sniženje krvnog pritiska, kao što su parasimpatomimetici i guanetidin, ili drugi ljekovi za liječenje oboljenja srca uključujući kinidin (koji se koristi za liječenje oboljenja srca i nekih tipova malarije), amjodaron ili druge ljekove za liječenje poremećaja srčanog ritma i glikozidi za liječenje srčane insuficijencije. Takođe obavjestite ljekara i ako uzimate ili namjeravate da uzimate ljekove za dijabetes ili za liječenje gastričnog ulkusa ili antimikotike, antivirotike ili antibiotike ili antidepresive kao što su fluoksetin i paroksetin.

Ako uzimate druge inhibitore karboanhidraze (acetazolamid ili dorzolamid), posavjetujte se sa ljekarom.

Primjena lijeka AZARGA u periodu trudnoće i dojenja

Ne smijete koristiti kapi AZARGA ako ste trudni ili postoji mogućnost da zatrudnite, osim ukoliko Vaš ljekar ne smatra da je to neophodno. Obratite se ljekaru prije nego počnete da koristite kapi AZARGA

Nemojte koristiti kapi AZARGA ako dojite, timolol može dospjeti u majčino mlijeko.

Pitajte Vašeg ljekara za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek u periodu laktacije.

Uticaj lijeka AZARGA na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati motornim vozilom niti rukovati mašinama dok Vam se vid ne razbistri. Može da se dogodi da Vam vid bude zamućen neko vrijeme nakon primjene kapi AZARGA.

Jedna od aktivnih supstanci može narušiti sposobnost starijih pacijenata da izvode radnje koje zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju. Ako se to desi pažljivo vozite i upravljajte mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka AZARGA

AZARGA sadrži konzervans (benzalkonijum hlorid) koji može da promijeni boju mekih kontaktnih sočiva i može izazvati iritaciju oka. Prema tome, nemojte koristiti kapi AZARGA dok imate kontaktna sočiva. Sačekajte 15 minuta poslije primjene kapi AZARGA prije nego što ponovo stavite sočiva.

Uvijek koristite kapi AZARGA samo na način koji Vam je ljekar ili farmaceut preporučio. Konsultujte se sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni.

Ako ste koristili neke druge kapi za oči za liječenje glaukoma, prije prelaska na kapi AZARGA treba prestati s primjenom tog drugog lijeka, a kapi AZARGA počnite da koristite sjutradan. Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni.

Sljedeći postupak je koristan kako biste ograničili količinu lijeka koja će dospjeti u krv nakon primjene kapi za oči:

• Držite oči zatvorenim, a istovremeno nježno pritiskajte unutrašnje uglove očiju pored nosa najmanje dva minuta.

Preporučena doza je

po 1 kap u oboljelo oko ili oči, dva puta dnevno.

Ukapavajte lijek AZARGA u oba oka samo ako Vam je ljekar tako preporučio. Lijek koristite onoliko dugo koliko Vam je to ljekar odredio.

Način primjene

• Uzmite bočicu AZARGA i ogledalo.
• Operite ruke.
• Promućkajte dobro prije upotrebe.
• Odvrnite poklopac. Kad skinete poklopac, ako je zaštitni prsten za evidenciju otvaranja otpao, uklonite ga prije primjene.
• Držite bočicu između palca i ostalih prstiju, vrhom usmjerenim na dolje.
• Zabacite glavu unazad. Povucite na dolje kapak čistim prstom, dok se ne otvori “džep” između kapka i oka. Tu treba da ukapate lijek (slika 1).
• Prinesite vrh bočice oku. Koristite ogledalo ako Vam je potrebno.
• Ne dodirujte oko niti kapak, okolnu kožu niti druge površine vrhom bočice. Tako se mogu zagaditi kapi.
• Blago pritisnite dno bočice da biste istisnuli samo po jednu kap AZARGA.
• Nemojte stiskati bočicu: napravljena je tako da je potreban samo blagi pritisak na dno bočice (slika 2).
• Poslije ukapavanja kapi AZARGA, pritisnite prstom ugao oka uz nos na dva minuta (slika 3). To će spriječiti da AZARGA dopre u ostale djelove tjela.
• Ako koristite kapi za oba oka, ponovite postupak i za drugo oko.
• Odmah po upotrebi čvrsto zatvorite bočicu.
• Potrošite cijeli sadržaj bočice prije nego što otvorite drugu.

Ukoliko kap ne upadne u oko, pokušajte ponovo.

Ako koristite i druge kapi za oči ili mast za oči, sačekajte najmanje 5 minuta prije nanošenja sljedećeg preparata. Mast za oči treba nanijeti posljednju.

Ako ste uzeli više lijeka AZARGA nego što je trebalo

Ukoliko ste ukapali lijek AZARGA više nego što treba, isperite oko toplom vodom. Ne ukapavajte više kapi dok ne dođe vrijeme za sljedeću dozu.

Može doći do sporijeg srčanog ritma, smanjenog krvnog pritiska, srčane insuficijencije, teškoća u disanju, a i do uticaja na nervni sistem.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek AZARGA

Ukoliko zaboravite da ukapate lijek AZARGA, nastavite sa sljedećom dozom, po planu. Ne ukapavajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu. Ne ukapavajte više od jedne kapi po oboljelom oku dva puta dnevno.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek AZARGA

Ukoliko prestanete da koristite lijek AZARGA bez konsultacije s Vašim ljekarom, pritisak u Vašem oku neće biti pod kontrolom što može dovesti do gubitka vida.

Ako imate još pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i AZARGA može da dovede do neželjenih dejstava, mada ih ne dobijaju svi pacijenti.

Prestanite s primjenom lijeka i odmah se obratite ljekaru ako se pojavi osip na koži, jaka reakcija na koži ili jako crvenilo i svrab u očima. To mogu biti znaci alergijske reakcije (učestalost nije poznata).

Možete da nastavite da i dalje ukapavate kapi, ukoliko neželjena dejstva nijesu ozbiljna. Ukoliko ste zabrinuti, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Ne prekidajte primjenu kapi AZARGA prije savjetovanja s ljekarom.

Sljedeća neželjena dejstva su uočena kod primjene kapi AZARGA:

Česta neželjena dejstva

(Javljaju se kod do 1 u 10 pacijenta)

• Dejstvo na oko: zamućen vid, znaci i simptomi iritacije oka (npr. peckanje, bockanje, svrab, suzenje, crvenilo), bol u oku
• Opšta neželjena dejstva: neprijatan ukus u ustima

Povremena neželjena dejstva

(Javljaju se kod do 1 u 100 pacijenta)

• Dejstvo na oko: erozija rožnjače (oštećenje prednjeg sloja jabučice), upale unutar oka, osjetljivost na svijetlo, abnormalan osjećaj u oku, sekrecija iz oka, suvo oko, umor očiju, perutanje kapka.
• Opšta neželjena dejstva: snižen krvni pritisak, kašalj, problemi sa spavanjem (nesanica).

Nije poznato (učestalost se ne može procjeniti iz dostupnih podataka):

• Dejstvo na oko: poremećaji vida, oštećenje očnog nerva, povećan očni pritisak, naslage na površini oka, poremećaji rožnjače, smanjena osjetljivost oka, upala ili infekcija konjunktive, abnormalan, dvostruki ili oslabljeni vid, povećana pigmentacija oka, izrasline na površini oka, pojačano lučenje suza, oticanje oka, osjetljivost na svjetlost, oslabljen rast ili opadanje trepavica, spuštanje gornjih kapaka (zbog čega oko biva poluzatvoreno), zapaljenje očnog kapka ili žlijezda očnog kapka, zapaljenje rožnjače i odvajanje sloja ispod retine koji sadrži krvne sudove nakon filtracije, što može dovesti do poremećaja vida, smanjena osjetljivost rožnjače
• Srce i cirkulacija: Promjena ritma ili brzine otkucaja, usporen rad srca, palpitacije, vrsta poremećaja srčanog ritma, bol u grudima, smanjena srčana funkcija, srčani napad, povećani krvni pritisak, smanjen dotok krvi u mozak, šlog, edem (nakupljanje tečnosti), kongestivna srčana slabost (oboljenje srca praćeno kratkim dahom i oticanjem stopala i nogu usljed zadržavanja tečnosti), oticanje ektremiteta, nizak krvni pritisak, diskoloracija prstiju na rukama i nogama, a povremeno i drugih djelova tijela (Rejnoov fenomen), hladne šake i stopala
• Respiratorni organi: Sužavanje disajnih puteva u plućima (uglavnom kod pacijenata koji su i ranije patili od ovoga), kratak dah ili teško disanje, simptomi prehlade, stezanje u grudima, infekcija sinusa, kijanje, zapušen nos, suv nos, curenje nosa, krvarenje iz nosa, astma, iritacija grla.
• Nervni sistem i opšti poremećaji: depresija, noćne more, gubitak pamćenja, glavobolje, nervoza, iritabilnost, zamor, premor, osjećanje nemira, nesvjestica, vrtoglavica, pospanost, opšta ili teška slabost, neobični osjećaji, kao što su trnci.
• Gastrointestinalni poremećaji: mučnina, povraćanje, dijareja, intestinalni gasovi ili abdominalni bol, zapaljenje grla, suv ili neubičajen osjećaj u ustima, poremećaj varenja, bol u želucu.
• Krv: abnormalne vrijednosti na ispitivanjima funkcije jetre, povećan nivo hlorina u krvi ili smanjenje broja eritrocita na ispitivanjima krvi.
• Alergije: pojačanje simptoma alergije, generalizovane alergijske reakcije, uključujući potkožne otoke koji se mogu pojaviti na djelovima kao što je lice i udovi i mogu dovesti do opstrukcije disajnih puteva, zbog čega se mogu javiti teškoće u gutanju ili disanju, koprivnjača, lokalizovani ili opšti osip, svrab, teške iznenadne alergijske reakcije opasne po život.
• Sluh: zvonjava u ušima, osjećaj nestabilnosti ili vrtoglavice.
• Koža: osip, crvenilo ili inflamacija kože, abnormalna ili smanjena osjetljivost kože, gubitak kose, bijeli srebrnasti osip (osip u formi psorijaze) ili pogoršanje psorijaze.
• Mišićno tkivo: opšti bol u leđima, zglobovima ili mišićima koji nije izazvan treninzima, grčenje mišića, bol u ekstremitetima, slabost/zamor mišića, pogoršanje znakova i simptoma mijastenije gravis (poremećaj mišićnog tkiva).
• Bubrezi: bol u bubrezima, kao što je bol u dnu leđa, često uriniranje.
• Reproduktivni organi: seksualna disfunkcija, smanjenje libida, erektilna disfunkcija.
• Metabolizam: nizak nivo šećera u krvi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

2 godine.

Ne koristite kapi AZARGA po isteku datuma označenog na bočici i kutiji lijeka (važi do:). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan tog mjeseca.

Rok upotrebe poslije prvog otvaranja je 28 dana.

Bočicu bacite 4 nedjelje poslije prvog otvaranja da biste spriječili infekcije i uzmite novu bočicu. Zapišite datum kada ste je otvorili i na etiketi na bočici i na kutiji.

Ne bacajte lijek u vodu niti u kanalizaciju. Pitajte svog farmaceuta kako da bacite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. To će pomoći očuvanju životne sredine.

Čuvanje

Držati lijek van domašaja i vidokruga djece.

Ovaj lijek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Šta sadrži lijek AZARGA

• Aktivne supstance su brinzolamid i timolol. 1 ml suspenzije sadrži 10 mg brinzolamida i 5 mg timolola (u obliku maleata).
• Pomoćne supstance su benzalkonijum hlorid (vidjeti dio 2: “AZARGA sadrži benzalkonijum hlorid”), karbopol 974P, dinatrijum edetat, manitol (E421), prečišćena voda, natrijum hlorid, tiloksapol, hlorovodonična kiselina i/ili natrijum hidroksid.

Veoma male količine hlorovodonične kiseline i/ili natrijum hidroksida se dodaju za održavanje normalnog aciditeta (pH vrijednost).

Kako izgleda lijek AZARGA i sadržaj pakovanja

AZARGA je tečnost (bijela ili skoro bijela ujednačena suspenzija) koja se nalazi u plastičnoj bočici od 5 ml polietilena niske gustine sa kapaljkom, zatvorena polipropilenskim zatvaračem sa navojem.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

ul. Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Alcon-Couvreur N.V.

Rijksweg 14, B-2870 Puurs, Belgija

Alcon Cusi S.A.

Camil Fabra 58, 08320 El Masnou, Barselona, Španija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2014.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

AZARGA®, kapi za oči, suspenzija, 10mg/ml + 5mg/ml, bočica, plastična, 1x5ml:

2030/14/507 – 6413 od 28.11.2014. godine