Sindaxel 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Karcinom jajnika

Prva linija kemoterapije karcinoma jajnika u bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika ili s rezidualnom bolešću (>1 cm) nakon početne laparotomije, u kombinaciji s cisplatinom.

Druga linija kemoterapije karcinoma jajnika za liječenje metastatskog karcinoma jajnika nakon neuspjeha standardne terapije koja sadrţi spojeve platine.

Karcinom dojke

Paklitaksel je indiciran u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke s pozitivnim limfnim čvorovima nakon liječenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC). Adjuvantno liječenje paklitakselom treba smatrati alternativom za produljeno AC liječenje.

Paklitaksel je indiciran kao početno liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke (ili) u kombinaciji s antraciklinom u bolesnika pogodnih za liječenje antraciklinima ili u kombinaciji s trastuzumabom u bolesnika s naglašenom ekspresijom receptora 2 humanog epidermalnog čimbenika rasta (HER-2) na imunohistokemijskoj razini 3+ koji nisu pogodni za liječenje antraciklinima (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Kao monoterapija, paklitaksel je indiciran u liječenju metastatskog karcinoma dojke u bolesnika u kojih je standardno liječenje antraciklinima bilo neuspješno ili koji nisu kandidati za standardnu terapiju koja sadrţi antraciklin.

6049264102905

129 - 08 - 2025

Uznapredovali karcinom nemalih stanica pluća

Paklitaksel je u kombinaciji s cisplatinom indiciran u liječenju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (NSCLC) koji nisu kandidati za kurativni kirurški zahvat i/ili zračenje.

Kaposijev sarkom povezan s AIDSom

Paklitaksel je indiciran u liječenju uznapredovalog Kaposijevog sarkoma (KS) povezanog s AIDSom u kojih je prethodno liječenje liposomalnim antraciklinom bilo neuspješno.

Dostupni klinički podaci koji podupiru ovu indikaciju su ograničeni, a saţetak relevantnih ispitivanja prikazan je u dijelu 5.1.

Sindaxel se smije primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog onkologa u jedinicama specijaliziranim za primjenu citotoksičnih lijekova (vidjeti dio 6.6.).

Doziranje

Svi bolesnici moraju prije početka liječenja paklitakselom primiti predmedikaciju kortikosteroidima, antihistaminicima te H2 antagonistima, npr.:

* 8-20 mg za bolesnike s KS

** ili ekvivalent antihistamina, primjerice, klorfenamin

Paklitaksel je potrebno davati kroz jednosmjerni filter s mikroporoznom membranom ≤ 0,22 µm (vidjeti dio 6.6.).

Prva linija kemoterapije karcinoma jajnika

Premda se ostale sheme doziranja još istraţuju, preporučuje se kombinirano liječenje paklitakselom i cisplatinom. Ovisno o trajanju infuzije, preporučuju se dvije doze paklitaksela: paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 primijenjen intravenski tijekom 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 svaka tri tjedna ili paklitaksel u dozi od 135 mg/m² koji se daje u 24-satnoj infuziji, nakon čega se primjenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m2, sa stankom izmeĎu ciklusa u trajanju od 3 tjedna (vidjeti dio 5.1.).

Druga linija kemoterapije karcinoma jajnika

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primijenjena tijekom 3 sata, sa stankom od 3 tjedna izmeĎu ciklusa.

Adjuvantna kemoterapija karcinoma dojke

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primijenjena tijekom 3 sata svaka 3 tjedna u četiri ciklusa, nakon AC liječenja.

6049264138565

229 - 08 - 2025

60492649815830

Prva linija kemoterapije karcinoma dojke

Kada se koristi u kombinaciji s doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel je potrebno primijeniti 24 sata nakon doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² primijenjena intravenski tijekom 3 sata, sa stankom od 3 tjedna izmeĎu ciklusa (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Kada se koristi u kombinaciji s trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primijenjena intravenski tijekom 3 sata, uz stanku od 3 tjedna izmeĎu ciklusa (vidjeti dio 5.1.). Infuzija paklitaksela moţe započeti dan nakon prve doze trastuzumaba ili odmah nakon sljedećih doza trastuzumaba ako se prethodna doza trastuzumaba dobro podnosila (za detaljnije informacije o doziranju trastuzumaba vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka trastuzumaba).

Druga linija kemoterapije karcinoma dojke

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primijenjena tijekom 3 sata, sa stankom od 3 tjedna izmeĎu ciklusa.

Liječenje uznapredovalog NSCLC

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primijenjena tijekom 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin u dozi od 80 mg/m², sa stankom od 3 tjedna izmeĎu ciklusa.

Liječenje KS povezanog s AIDSom

Preporučena doza paklitaksela je 100 mg/m² primijenjena kao infuzija intravenski u trajanju od 3 sata svaka dva tjedna.

Sljedeće doze paklitaksela daju se u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika.

Paklitaksel se ne smije ponovno primijeniti sve dok broj neutrofila ne bude ≥1,500/mm³ (≥1,000/mm³ za bolesnike s KS) a broj trombocita ≥100,000/mm³ (≥75,000/mm³ za bolesnike s KS). U bolesnika koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500/mm³ tijekom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju, dozu je potrebno smanjiti za 20% u sljedećim ciklusima (25% za bolesnike s KS) (vidjeti dio 4.4.).

Bolesnici s oštećenjem jetre:

Nema dovoljno podataka za preporuku prilagodbe doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Bolesnike s teškim oštećenjem jetre ne bi se smjelo liječiti paklitakselom.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se uporaba paklitaksela u djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

8827004703

Način primjene

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka.

Sindaxel koncentrat za otopinu za infuziju prije primjene potrebno je razrijediti.

8827004032

Za uputu o razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Sindaxel koncentrat za otopinu za infuziju se primjenjuje u venu.

8827003955Sindaxel koncentrat za otopinu za infuziju se mora davati preko tzv. in-line filtera s mikroporoznom membranom  0.22 m (vidjeti dio 6.6.).

3

Paklitaksel je kontraindiciran u bolesnika s teškom preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1., naročito polioksietilirano ricinusovo ulje (vidjeti dio 4.4.).

Paklitaksel je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6.), te ga se ne smije primjenjivati u bolesnika u kojih je početni broj neutrofila < 1,500/mm³ (< 1,000/mm³ za bolesnike s KS).

Paklitaksel je takoĎer kontraindiciran u bolesnika s Kaposijevim sarkomom koji istovremeno imaju ozbiljne, nekontrolirane infekcije.

Paklitaksel je potrebno primjenjivati uz nadzor liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije. Budući da se mogu pojaviti značajne reakcije preosjetljivosti, treba biti dostupna primjerena potporna oprema. S obzirom na mogućnost ekstravazacije, preporučljivo je pozorno pratiti mjesto primjene infuzije zbog moguće infiltracije tijekom primjene lijeka.

Bolesnici moraju primiti predmedikaciju kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima (vidjeti dio 4.2.).

Kada se koristi u kombinaciji, paklitaksel je potrebno primijeniti prije cisplatina (vidjeti dio 4.5.).

Značajne reakcije preosjetljivosti

Značajne reakcije preosjetljivosti čine dispneja i hipotenzija koje zahtijevaju liječenje, angioedem i opća urtikarija javljaju se u < 1% bolesnika koji su primili paklitaksel nakon primjerene predmedikacije. Ove reakcije su vjerojatno posredovane histaminom. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela je potrebno odmah prekinuti, započeti simptomatsko liječenje, a bolesnik ne smije ponovno primiti lijek.

Supresija koštane srţi

Supresija koštane srţi (prvenstveno neutropenija) je dozom ograničena toksičnost. Potrebno je uvesti često praćenje broja krvnih stanica. Bolesnike se ne smije ponovno liječiti dok se broj neutrofila ne oporavi na ≥ 1,500/mm³ (≥ 1,000/mm³ za bolesnike s KS) a broj trombocita na ≥ 100,000/mm³ (≥ 75,000/mm³ za bolesnike s KS).

U kliničkom ispitivanju KS, većina bolesnika je primila čimbenik stimulacije granulocitnih kolonija (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF).

Teški poremećaji srčanog provoĎenja

Teški poremećaji srčanog provoĎenja kod primjene monoterapije paklitakselom rijetko su zabilježeni. Ako su bolesnici razvili značajne poremećaje provoĎenja tijekom primjene paklitaksela potrebno je započeti odgovarajuće liječenje i provoditi trajno praćenje srčane funkcije tijekom sljedećeg liječenja paklitakselom. Tijekom primjene paklitaksela zapaţene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; bolesnici obično nemaju simptoma i u pravilu ne trebaju liječenje. U teškim slučajevima, infuzije paklitaksela moţda će biti potrebno prekinuti ili prekinuti prema nahoĎenju nadleţnog liječnika. Preporučuje se učestalo praćenje vitalnih znakova, naročito tijekom prvog sata infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni dogaĎaji zapaţeni su češće u bolesnika s NSCLCom nego u onih s karcinomom dojke ili jajnika.

U AIDS-KS kliničkom ispitivanju zabiljeţen je jedan slučaj zatajenja srca povezan s paklitakselom. Kada se paklitaksel koristi u kombinaciji s doksorubucinom ili trastuzumabom kao početno liječenje metastatskog karcinoma dojke, paţnju je potrebno usmjeriti na praćenje funkcije srca. Ako su bolesnici kandidati za liječenje paklitakselom u ovim kombinacijama, trebaju proći početnu procjenu srčane funkcije uključujući anamnezu, fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ili radionuklidnu ventrikulografiju. Srčana funkcija mora se dalje pratiti tijekom liječenja (primjerice svaka tri mjeseca). Praćenje moţe pomoći u otkrivanju bolesnika koji su razvili disfunkciju srca pa stoga liječnik koji liječi bolesnika treba oprezno procijeniti kumulativnu dozu primijenjenog antraciklina (mg/m2) kada odlučuje o učestalosti kontrole ventrikularne funkcije. Kada ove pretrage pokaţu pogoršanje srčane

6049264105124funkcije, čak bez simptoma, liječnik treba oprezno procijeniti kliničku korist daljnjeg liječenja u

429 - 08 - 2025

usporedbi s mogućnošću razvoja oštećenja srca, uključujući moguća ireverzibilna oštećenja. Ako se liječenje nastavlja, potrebna je češća kontrola srčane funkcije (primjerice svakih 1-2 ciklusa). Za više detalja vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka trastuzumaba ili doksorubucina.

Periferna neuropatija

Premda je periferna neuropatija česta, rijetko se pojavljuju teški simptomi. U teškim slučajevima se preporučuje smanjenje doze paklitaksela u svim sljedećim ciklusima za 20% (25% za bolesnike s KS). U bolesnika s NSCLC te u bolesnica s karcinomom jajnika liječenih u prvoj liniji terapije, primjena paklitaksela u infuziji tijekom 3 sata u kombinaciji s cisplatinom rezultirala je većom incidencijom teške neurotoksičnosti u odnosu na monoterapiju paklitakselom i ciklofosfamidom nakon koje je slijedila primjena cisplatina.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Bolesnici s oštećenjem jetre mogu biti izloţeni većem riziku od nastanka toksičnosti, osobito mijelosupresije III i IV stupnja. Nema dokaza o škodljivosti paklitaksela u bolesnika s blagim poremećajem jetrene funkcije ako se primjenjuje u infuziji tijekom 3 sata. Kada se paklitaksel daje u duljoj infuziji, moţe se zapaziti povećana mijelosupresija u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Bolesnike je potrebno pomno pratiti zbog mogućeg razvoja izrazite mijelosupresije (vidjeti dio 4.2.). Nema dovoljno podataka za preporuku prilagodbe doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2.).

Nema podataka o bolesnicima s teškom kolestazom na početku liječenja. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre ne bi se smjelo liječiti paklitakselom.

Intraarterijska primjena

Osobita paţnja je potrebna kako bi se izbjegla intraarterijska primjena paklitaksela jer su u ispitivanjima lokalne podnošljivosti u ţivotinja zapaţene teške reakcije tkiva nakon primjene u arteriju.

Pseudomembranozni kolitis

Pseudomembranozni kolitis je bio rijetko prijavljivan, uključujući slučajeve bolesnika koji nisu istovremeno bili liječeni antibioticima. Ovu reakciju potrebno je imati na umu pri diferencijalnoj dijagnozi slučajeva teškog ili trajnog proljeva koji se javljaju tijekom ili kratko nakon liječenja paklitakselom.

Intersticijski pneumonitis

Paklitaksel u kombinaciji sa zračenjem pluća, bez obzira na kronološki redoslijed, moţe pridonijeti razvoju intersticijskog pneumonitisa.

Mukozitis

Teški mukozitis je rijedak u bolesnika s KS. Ako se pojave teške reakcije, dozu paklitaksela je potrebno smanjiti za 25%.

Budući da Sindaxel sadrţi etanol (385 mg/ml), potrebno je voditi računa o mogućim učincima na središnji ţivčani sustav te ostalim učincima.

Sindaxel sadrţi oko 50 vol % etanola (alkohola), odnosno do 20 g na 300 mg/50 ml, što odgovara 450 ml piva ili 175 ml vina. Štetno za one koji pate od alkoholizma. Treba uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja i visokorizičnih skupina kao što su bolesnici s bolestima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom lijeku moţe promijeniti učinke drugih lijekova. Količina alkohola u ovom lijeku moţe narušiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sindaxel sadrţi ricinusovo ulje. Moţe izazvati ozbiljne alergijske reakcije.

529 - 08 - 2025

Preporučeni postupak primjene paklitaksela kao prve linije kemoterapije karcinoma jajnika je primjena paklitaksela prije cisplatina. Kada se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina, profil sigurnosti paklitaksela je u skladu s onim prijavljenim kod monoterapije. Kada je paklitaksel bio primijenjen nakon cisplatina, bolesnici su pokazali izrazitiju mijelosupresiju te oko 20% sniţeni klirens paklitaksela. Bolesnici liječeni paklitakselom i cisplatinom mogu imati povećani rizik za zatajenje bubrega u usporedbi s monoterapijom cisplatinom u ginekoloških karcinoma.

Budući da se eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita moţe smanjiti ako se paklitaksel i doksorubicin daju ubrzo jedan nakon drugog, paklitaksel se za početno liječenje metastatskog karcinoma dojke mora primijeniti 24 sata nakon doksorubicina (vidjeti dio 5.2.).

Metabolizam paklitaksela je kataliziran, djelomično, izoenzimima CYP2C8 i CYP3A4 citokroma P450. Stoga je u nedostatku farmakokinetičkih ispitivanja interakcije lijekova potreban oprez kod istodobne primjene paklitaksela i lijekova za koje je poznato da inhibiraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) jer se toksičnost paklitaksela moţe povećati zbog veće izloţenosti paklitakselu. Ne preporučuje se istodobna primjena paklitaksela s lijekovima za koje se zna da su induktori CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) jer moţe biti smanjena djelotvornost zbog niţe izloţenosti paklitakselu.

Klinička ispitivanja pokazala su da je metabolizam paklitaksela posredovan CYP2C8, do 6a-hidroksipaklitaksela, glavni metabolički put kod ljudi. Istodobna primjena ketokonazola, poznatog snaţnog inhibitora CYP3A4, ne inhibira eliminaciju paklitaksela u bolesnika; Stoga se oba lijeka mogu primjenjivati zajedno bez prilagodbe doze.

Premedikacija cimetidinom ne utječe na klirens paklitaksela.

Ispitivanja u bolesnika s KS koji su istovremeno uzimali više lijekova govore u prilog značajno niţeg sistemskog klirensa paklitaksela uz primjenu nelfinavira ili ritonavira, ali ne i indinavira. Nije dostupno dovoljno informacija o interakcijama s drugih inhibitorima proteaze. U skladu s tim, paklitaksel je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika koji istovremeno uzimaju inhibitore proteaze.

Cijepljenje ţivim cjepivom u bolesnika koji uzima paklitaksel moţe dovesti do teške infekcije. Odgovor protutijela bolesnika na cjepiva moţe biti smanjen. Stoga tijekom liječenja treba izbjegavati imunizaciju ţivim virusnim cjepivima. Savjetuje se korištenje ţivih virusnih cjepiva s oprezom nakon prestanka kemoterapije, a cijepljenje najranije 3 mjeseca nakon posljednje doze kemoterapije. Treba izbjegavati upotrebu ţivih cjepiva i potraţiti individualni savjet stručnjaka.

Postoji povećan rizik od smrtonosne sistemske bolesti cjepiva s istodobnom primjenom ţivih cjepiva. Ţiva cjepiva se ne preporučuju u imunosupresivnih bolesnika.

Trudnoća

Nema informacija o korištenju paklitaksela u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama su se pokazala kako je paklitaksel embriotoksičan i fetotoksičan u kunića te da smanjuje plodnost u štakora.

Kao i drugi citotoksični lijekovi, paklitaksel moţe uzrokovati oštećenje ploda, te se stoga ne smije koristiti u trudnoći osim ako nije nuţno.

Ţene u reproduktivnoj dobi je potrebno savjetovati da ne planiraju trudnoću tijekom liječenja paklitakselom, a u slučaju da se to dogodi, moraju odmah obavijestiti svog liječnika.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se paklitaksel u majčino mlijeko u ljudi. Paklitaksel je kontraindiciran tijekom

6049264103346dojenja (vidjeti dio 4.3.). Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja paklitakselom.

629 - 08 - 2025

Plodnost

Ţene i muškarci u reproduktivnoj dobi i/ili njihovi partneri moraju koristiti kontracepciju barem 6 mjeseci nakon liječenja. Muški bolesnici trebaju zatraţiti savjet o kriokonzervaciji sperme prije terapije paklitakselom zbog moguće neplodnosti.

Nije dokazano da paklitaksel utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak je potrebno naglasiti da lijek sadrţi alkohol (vidjeti dijelove 4.4. i 6.1.).

Ukoliko nije drugačije naznačeno, sljedeće informacije se odnose na sveukupnu bazu podataka o sigurnosti u 812 bolesnika sa solidnim tumorima koji su unutar kliničkih ispitivanja bili liječeni monoterapijom paklitakselom. Kako je populacija bolesnika s KS vrlo specifična, podaci o 107 bolesnika u kliničkom ispitivanju prikazani su u posebnom dijelu na kraju ovog dijela.

Ako nije drugačije navedeno, učestalost i teţina nuspojava su općenito slične u bolesnika koji su primali paklitaksel za liječenje karcinoma jajnika, karcinoma dojke ili NSCLC. Niti jedna od opaţenih toksičnosti nije bila jasno povezana s utjecajem dobi.

Najčešća nuspojava bila je supresija koštane srţi. Teška neutropenija (< 500 stanica/mm³) pojavila se u 28% bolesnika, ali nije bila povezana s febrilnim epizodama. Samo 1% bolesnika imao je tešku neutropeniju u trajanju od ≥ 7 dana. Trombocitopenija je bila prijavljena u 11% bolesnika. Tri posto ovih bolesnika imalo je najniţi broj trombocita < 50,000/mm³ najmanje jedanput tijekom ispitivanja. Anemija je bila zapaţena u 64% bolesnika, ali je bila teška (Hb < 5 mmol/l) u samo 6% bolesnika. Incidencija i teţina anemije povezana je s početnim statusom hemoglobina.

Neurotoksičnost, prvenstveno periferna neuropatija, bila je češća i teţa ako je primjenjivana infuzija tijekom 3 sata u dozi od 175 mg/m2 (85% neurotoksičnosti; 15% teška) nego tijekom 24-satne infuzije u dozi od 135 mg/m2 (25% periferna neuropatija; 3% teška) kada je paklitaksel kombiniran s cisplatinom. U bolesnika s NSCLC i bolesnica s karcinomom jajnika liječenih paklitakselom tijekom 3 sata te nakon toga cisplatinom, postoji očigledni porast incidencije teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija moţe se javiti nakon prvog ciklusa te se moţe pogoršati pri povećanoj izloţenosti paklitakselu. Nadalje, nakon stavljanja lijeka u promet, pokazano je kako se periferne neuropatije mogu nastaviti javljati nakon više od šest mjeseci od prekida primjene paklitaksela. Periferna neuropatija bila je razlog za prekid primjene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi se obično poprave ili nestanu unutar nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja paklitakselom. Od ranije postojeće neuropatije koje su nastale zbog prethodnih liječenja nisu kontraindikacija za liječenje paklitakselom.

Prijavljena je pojava diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK), često povezana sa sepsom ili višestrukim zatajenjem organa.

Artralgija ili mialgija javile su se u 60% bolesnika i bile su teške u 13% bolesnika.

U dva bolesnika (< 1%) pojavila se značajna reakcija preosjetljivosti s potencijalno smrtnim ishodom (definirano kao hipotenzija koja zahtijeva liječenje, angioedem, respiratorni distres koji zahtijeva liječenje bronhodilatorom ili generalizirana urtikarija). U 34% bolesnika (17% u svim ciklusima) došlo je do manje reakcije preosjetljivosti. Ove manje reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtijevale liječenje niti su bile prepreka nastavku liječenja paklitakselom.

Reakcije na mjestu injekcije tijekom intravenske primjene mogu dovesti do lokaliziranog edema, boli, eritema i induracije; ponekad ekstravazacija moţe rezultirati celulitisom. Zabiljeţeno je udubljenje koţe i/ili guljenje, koje je ponekad bilo povezano s ekstravazacijom. Moţe doći i do promjene boje koţe. Rijetko je bila prijavljena ponovljena pojava koţnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije

729 - 08 - 2025

nakon primjene paklitaksela na drugom mjestu, tzv. “recall”. Dosad nije poznato specifično liječenje reakcija ekstravazacije.

U nekim slučajevima, do početka reakcije na mjestu primjene došlo je ili tijekom produljene infuzije ili s odgodom od tjedan do 10 dana.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Alopecija: Alopecija je uočena u 87% bolesnika i pojavila se naglo. Izraţeni gubitak kose od ≥ 50 % očekuje se za većinu bolesnika kod kojih se pojavila alopecija.

U donjoj tablici navedene se nuspojave bez obzira na teţinu povezanu s primjenom monoterapije paklitaksela koji se primjenjivao kao 3-satna infuzija u liječenju metastaza (812 bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima), te onih prijavljenih u razdoblju nakon stavljanja paklitaksela na trţište*. Učestalost dolje navedenih nuspojava odreĎena je na sljedeći način:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); manje često (≥ 1/1,000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10,000, < 1/1,000); vrlo rijetko (< 1/10,000). Unutar svake skupine, nuspojave su poredane prema padajućoj ozbiljnosti.

929 - 08 - 2025

60492649815830

Bolesnice s karcinomom dojke koje su adjuvantno liječene paklitakselom nakon AC imale su više neurosenzornih toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mialgija, anemija, infekcija, vrućica, mučnina/povraćanja i proljeva od bolesnica koje su adjuvantno primale samo AC. MeĎutim, učestalost ovih dogaĎaja bila je u skladu s primjenom monoterapije paklitaksela, kao što je gore navedeno.

Kombinirano liječenje

Sljedeće razmatranje se odnosi na dva veća ispitivanja prve linije kemoterapije karcinoma jajnika (paklitaksel + cisplatin: više od 1050 bolesnica); dva ispitivanja faze III prve linije liječenja metastatskog karcinoma dojke: u jednom je ispitivana kombinacija s doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 bolesnika), a u drugom je ispitivana kombinacija s trastuzumabom (planirana analiza pod-skupine paklitaksel + trastuzumab: 188 bolesnika), te dva ispitivanja faze III liječenja uznapredovalog NSCLC (paklitaksel + cisplatin; više od 360 bolesnika) (vidjeti dio 5.1.).

Kada se primjenjuje u infuziji tijekom tri sata kao prva linija kemoterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosjetljivost bile su prijavljene kao češće i teţe u bolesnica liječenih paklitakselom te nakon toga cisplatinom nego u bolesnica liječenih ciklofosfamidom a nakon toga cisplatinom. Čini se da je mijelosupresija bila manje česta i teška uz paklitaksel u tro-satnoj infuziji praćenoj cisplatinom u usporedbi s ciklofosfamidom praćenim cisplatinom.

U prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mialgija, astenija, vrućica i proljev bili su češće prijavljeni kao teţi kada je paklitaksel (220 mg/m²) bio primijenjen u infuziji tijekom 3 sata, a doksorubicin (50 mg/m²) 24 sata kasnije u usporedbi sa standardnim FAC liječenjem (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²). Pokazalo se da su mučnina i povraćanje bili rjeĎi i teţi uz paklitaksel (220 mg/m²)/doksorubicin (50 mg/m²) u usporedbi sa standardnom FAC shemom liječenja. Primjena kortikosteroida mogla je imati utjecaj na manju učestalost i teţinu mučnine i povraćanja u skupini liječenoj paklitakselom/doksorubicinom.

Kada se paklitaksel primjenjivao u infuziji tijekom 3 sata u kombinaciji s trastuzumabom u prvoj liniji liječenja metastatskog karcinoma dojke, sljedeći dogaĎaji (bez obzira na povezanost s paklitakselom ili trastuzumabom) bili su češće zabiljeţeni u odnosu na monoterapiju paklitakselom: zatajenje srca (8% u usporedbi s 1%), infekcija (46% u usporedbi s 27%), zimica (42% u usporedbi s 4%), vrućica (47% u usporedbi s 23%), kašalj (42% u usporedbi s 22%), osip (39% u usporedbi s 18%), artralgija (37% u usporedbi s 21%), tahikardija (12% u usporedbi s 4%), proljev (45% u usporedbi s 30%), hipertonija (11% u usporedbi s 3%), epistaksa (18% u usporedbi s 4%), akne (11% u usporedbi s 3%), herpes simpleks (12% u usporedbi s 3%), slučajna ozljeda (13% u usporedbi s 3%), nesanica (25% u usporedbi s 13%), rinitis (22% u usporedbi s 5%), sinusitis (21% u usporedbi s 7%), te reakcija na mjestu injekcije (7% u usporedbi s 1%). Neke od ovih razlika u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja ciklusa liječenja kombinacije paklitaksela/trastuzumaba u usporedbi s monoterapijom paklitakselom. Stopa prijave teških dogaĎaja bila je slična za paklitaksel/trastuzumab i monoterapiju paklitakselom.

Kada se doksorubicin primjenjivao u kombinaciji s paklitakselom u liječenju metastatskog karcinoma dojke, nenormalnosti kontrakcije srca (≥ 20% smanjenja istisne frakcije lijeve klijetke) zapaţene su u 15% bolesnika u usporedbi s 10% na standardnoj FAC shemi liječenja. Kongestivno zatajenje srca bilo je zapaţeno u < 1% bolesnika u obje skupine, paklitaksel/doksorubicin i standardnoj FAC skupini. Primjena trastuzumaba u kombinaciji s paklitakselom u bolesnika prethodno liječenih antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i teţine srčane disfunkcije u usporedbi s bolesnicima liječenim samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u usporedbi 0%; NYHA klasa III/IV 2% u usporedbi 1%) te je rijetko dovela do smrti (vidjeti trastuzumab Saţetak opisa svojstava lijeka). U svim ovim rijetkim slučajevima bolesnici su odgovarajuće reagirali na odgovarajuće liječenje.

Pneumonitis zbog zračenja bio je zabiljeţen u bolesnika koji su istovremeno bili zračeni (radioterapija).

Kaposijev sarkom povezan s AIDSom

10

Na temelju kliničkog ispitivanja koje je uključivalo 107 bolesnika, učestalost i teţina nuspojava općenito je bila slična meĎu bolesnicima s KS i onih s drugim solidnim tumorima liječenih monoterapijom paklitakselom, osim za hematološke i jetrene nuspojave (vidjeti dolje).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: Supresija koštane srţi bila je najvaţnija dozom ograničena toksičnost. Neutropenija je najvaţnija hematološka toksičnost. Tijekom prvog ciklusa liječenja, teška neutropenija (< 500 stanica/mm3) pojavila se u 20% bolesnika. Tijekom cijelog liječenja, teška neutropenija je bila zapaţena u 39% bolesnika. Neutropenija je bila prisutna > 7 dana u 41% i tijekom 30-35 dana u 8% bolesnika. Unutar 35 dana došlo je do oporavka u svih praćenih bolesnika. Incidencija neutropenije 4. stupnja u trajanju ≥ 7 dana bila je 22%.

Febrilna neutropenija povezana s paklitakselom bila je prijavljena u 14% bolesnika i 1,3% ciklusa liječenja. Tijekom primjene paklitaksela zabiljeţene su 3 septičke epizode (2,8%) povezane s lijekom koje su završile smrću.

Trombocitopenija je bila zapaţena u 50% bolesnika, i bila je teška (< 50,000 stanica/mm3) u 9% bolesnika. Samo je 14% bolesnika imalo pad broja trombocita na < 75,000 stanica/mm3 barem jedanput tijekom liječenja. Epizode krvarenja povezane s paklitakselom bile su prijavljene u < 3% bolesnika, ali su bile lokalizirane.

Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zapaţena u 61% bolesnika te je bila teška (Hb < 8 g/dL) u 10%. U 21% bolesnika bile su potrebne transfuzije eritrocita.

Poremećaji jetre i žuči: MeĎu bolesnicima (> 50% su primali inhibitore proteaze) s normalnom početnom funkcijom jetre, 28% je imalo povišeni bilirubin, 43% povišenu alkalnu fosfatazu te 44% povećanje AST (SGOT). Za svaki od ovih parametara povećanje je bilo teško u 1% slučajeva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

9009883548navedenog u

Nije poznat antidot za predoziranje paklitakselom. Prvenstveno zapaţene komplikacije predoziranja vezane su na supresiju koštane srţi, perifernu neurotoksičnost i mukozitis.

Ako doĎe do predoziranja, bolesnika je potrebno pomno pratiti. Liječenje je potrebno usmjeriti sukladno glavnim očekivanim toksičnim učincima.

Predoziranje u pedijatrijskoj skupini bolesnika moţe biti povezano s akutnom toksičnošću alkohola.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici (Citostatici), biljni alkaloidi i drugi biljni pripravci; ATK oznaka: L01CD01

Mehanizam djelovanja

Paklitaksel je novi antimikrotubularni lijek koji potiče spajanje mikrotubula iz dimera tubulina i stabilizira mikrotubule sprječavanjem depolimerizacije. Ova stabilizacija dovodi do inhibicije normalne dinamičke reorganizacije mreţe mikrotubula neophodne za vitalnu interfazu i mitotičke stanične funkcije. Dodatno, paklitaksel inducira nenormalne nakupine ili snopove mikrotubula kroz

11 29 - 08 - 2025

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost paklitaksela kao prve linije kemoterapije karcinoma jajnika ocjenjivana je u dva glavna, randomizirana, kontrolirana ispitivanja (u usporedbi s ciklofosfamidom 750 mg/m2 + cisplatinom 75 mg/m2). U Intergroup ispitivanju (BMS CA139-209), više od 650 bolesnica stadija

122560016137822 IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma jajnika, primilo je najviše 9 ciklusa liječenja paklitakselom (175 mg/m tijekom 3 sata) nakon čega su primale cisplatin (75 mg/m ) ili su bile praćene u kontrolnoj skupini. U drugom glavnom ispitivanju (GOG-111/BMS CA139-022) ocjenjivalo se primjenu najviše 6 ciklusa paklitaksela (135 mg/m² tijekom 24 sata) nakon čega je primijenjen cisplatin (75 mg/m²) u odnosu na kontrolnu skupinu više od 400 bolesnica sa stadijem III/IV primarnog karcinoma jajnika, uz rezidualnu bolest >1 cm nakon laparotomije za procjenu stadija, ili bolesnica s udaljenim metastazama. Iako dva različita načina primjene paklitaksela nisu bila direktno usporeĎivana jedan s drugim, u oba ispitivanja bolesnice liječene paklitakselom u kombinaciji s cisplatinom imale su značajno veću stopu odgovora, dulje vrijeme do progresije te dulje vrijeme preţivljavanja u usporedbi sa standardnim liječenjem. Opaţene su povećana neurotoksičnost i artralgija/mialgija te smanjena mijelosupresija u bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika koje su primale 3-satnu infuziju paklitaksela/cisplatina u usporedbi s bolesnicama koje su dobile ciklofosfamid/cisplatin.

U adjuvantnom liječenju karcinoma dojke, 3121 bolesnik s pozitivnim čvorom karcinoma dojke bio je liječen adjuvantno paklitakselom ili bez adjuvantne kemoterapije nakon četiri ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijan praćenja iznosio je 69 mjeseci. U cjelini, bolesnici liječeni paklitakselom imali su značajno smanjenje rizika za recidiv bolesti od 18% u odnosu na bolesnike koji su primili samo AC (p = 0,0014), te značajno smanjenje rizika smrti od 19% (p = 0,0044) u odnosu na bolesnike liječene samo AC. Retrospektivne analize pokazuju korist u svim podskupinama bolesnika. U bolesnika s negativnim/nepoznatim hormonskim receptorima tumora, smanjenje rizika za recidiv bolesti bio je 28% (95% CI: 0,59-0,86). U podskupini bolesnika s pozitivnim hormonskim receptorima, smanjeni rizik za recidiv bolesti bio je 9% (95% CI: 0,78-1,07). MeĎutim, dizajn studije nije istraţivao učinak produţenog AC liječenja više od 4 ciklusa. Na temelju samo ovog ispitivanja ne moţe se isključiti mogućnost da su opaţeni učinci dijelom zbog razlike u duljini trajanja kemoterapije meĎu skupinama (AC 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Zbog toga adjuvantno liječenje paklitakselom treba shvatiti kao alternativu produţenom AC liječenju.

U drugom velikom kliničkom ispitivanju adjuvantnog liječenja karcinoma dojke s pozitivnim čvorom sličnog dizajna, 3060 bolesnica bilo je randomizirano u dvije skupine: skupina bolesnica koja je liječena s četiri ciklusa paklitaksela u višoj dozi od 225 mg/m² nakon četiri ciklusa AC te skupina bolesnica bez liječenja paklitakselom nakon četiri ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). U medijanu praćenja od 64 mjeseca, bolesnice liječene paklitakselom imale su značajno smanjenje rizika za recidiv bolesti od 17% u odnosu na bolesnice koje su primile samo AC (p = 0,006); liječenje paklitakselom bilo je povezano sa sniţenim rizikom smrti od 7% (95% CI: 0,78-1,12). Sve analize podskupina bile su u korist paklitaksel skupine. U ovom su ispitivanju bolesnice s pozitivnim hormonskim receptorima tumora imale 23% manji rizik za recidiv bolesti (95% CI: 0,6-0,92); u podskupini bolesnica s negativnim hormonskim receptorima tumora rizik za smanjenje recidiva bolesti bio je 10% (95% CI: 0,7-1,11).

Sigurnost i djelotvornost paklitaksela kao prve linije liječenja metastatskog karcinoma dojke ocjenjivana je u dva središnja, randomizirana, kontrolirana, otvorena ispitivanja faze III. U prvom ispitivanju (BMS CA139-278), kombinacija doksorubicina u bolusu (50 mg/m²) praćena paklitakselom nakon 24 sata (220 mg/m² u 3-satnoj infuziji) (AT) bila je usporeĎivana sa standardnom FAC shemom liječenja (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), a oba liječenja bila su primijenjena svaka tri tjedna u osam ciklusa. U ovom randomiziranom ispitivanju bilo je uključeno 267 bolesnica s metastatskim karcinom dojke koje prethodno ili nisu primile kemoterapiju ili su dobile samo adjuvantno liječenje koje nije uključivalo antraciklin. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu do progresije bolesti u bolesnica koje su primile AT u usporedbi s onima koje su primile FAC (8,2 u odnosu na 6,2 mjeseci; p= 0,029). Medijan preţivljavanja je bio u korist paklitaksela/doksorubicina u odnosu na FAC (23,0 u odnosu na 18,3 mjeseci; p= 0,004). U AT skupini, 44% bolesnica primilo je kemoterapiju u nastavku praćenja koja je uključivala taksane u 7%,

6049264103296a u FAC 48%, a taksani su bili primijenjeni u 50%. Sveukupna stopa odgovora takoĎer je bila

12 29 - 08 - 2025

značajno veća u AT skupini u usporedbi s FAC skupinom (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovor bio je zapaţen u 19% bolesnica u paklitaksel/doksorubicin skupini u odnosu na 8% bolesnica u FAC skupini. Svi rezultati djelotvornosti su kasnije potvrĎeni u slijepom neovisnom pregledu.

U drugom središnjem ispitivanju, djelotvornost i sigurnost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je ocjenjena u planiranoj analizi podskupine (bolesnice s metastatskim karcinomom dojke koje se prethodno adjuvantno liječene antraciklinima) u ispitivanju HO648g. Učinkovitost Herceptina u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica koje nisu prethodno adjuvantno liječene antraciklinima nije bila dokazana. Kombinacija trastuzumaba (doza punjenja od 4 mg/kg te nakon toga 2 mg/kg tjedno) i paklitaksela (175 mg/m²) u 3-satnoj infuziji, svaka tri tjedna, usporeĎivana je s monoterapijski primijenjenim paklitakselom (175 mg/m²) u 3-satnoj infuziji, svaka tri tjedna, u 188 bolesnica s metastatskim karcinom dojke i pojačano izraţenim HER2 (2+ ili 3+ izmjerenim imunohistokemijski), koje su prethodno bile liječene antraciklinima. Paklitaksel je primjenjivan svaka tri tjedna u najmanje šest ciklusa, dok je trastuzumab bio davan tjedno do progresije bolesti. Ispitivanje je pokazalo značajnu korist kombinacije paklitaksela/trastuzumaba obzirom na vrijeme do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 mjeseca), stopu odgovora (41% u odnosu na 17%), te duljinu odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 mjeseca) u usporedbi sa samo primijenjenim paklitakselom. Najznačajnija toksičnost zapaţena uz kombinaciju paklitaksel/trastuzumab bila je srčana disfunkcija (vidjeti dio 4.8.).

U liječenju uznapredovalog NSCLC, paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 nakon čega je slijedila primjena cisplatina 80 mg/m2 ocjenjivan je u dva ispitivanja faze III (367 bolesnika s NSCLC u shemama liječenja koje su sadrţavale paklitaksel u dozi od 6 mg/ml). Oba ispitivanja bila su randomizirana, u jednom se usporeĎivalo liječenje cisplatinom u dozi od 100 mg/m2, a u drugom liječenje teniposidom u dozi od 100 mg/m2 nakon čega je primijenjen cisplatin u dozi od 80 mg/m2 kao usporedni lijek (367 bolesnika liječenih komparatorom). Rezultati su u oba ispitivanja bili slični. Za primarni cilj, smrtnost, nije bilo značajne razlike izmeĎu shema liječenja koje su sadrţavale paklitaksel i usporednog liječenja (središnja vrijednost vremena preţivljavanje bila je 8,1 i 9,5 mjeseci za sheme liječenje s paklitakselom te 8,6 i 9,9 mjeseci za lijek usporedbe). Slično tome, nije bilo značajne razlike izmeĎu liječenja obzirom na preţivljavanje bez progresije. Uočena je značajna koristi obzirom na stopu kliničkog odgovora. Rezultati kvalitete ţivota ukazivali su na korist shema liječenja koje su sadrţavale paklitaksel obzirom na gubitak apetita i pruţili su jasan dokaz inferiornosti shema liječenja s paklitakselom obzirom na perifernu neuropatiju (p<0,008).

U liječenju bolesnika s KS povezanog s AIDSom, djelotvornost i sigurnost paklitaksela ispitivane su u neusporednom ispitivanju u bolesnika s uznapredovalim KS, prethodno liječenih sistemskom kemoterapijom. Primarni cilj bio je najbolji tumorski odgovor. Od 107 bolesnika, 63 se smatralo rezistentnim na liposomalne antracikline. Ova podskupina je shvaćena kao ciljna populacija za evaluaciju djelotvornosti. Ukupna stopa uspjeha odgovora (potpuni/djelomični odgovor) nakon 15 ciklusa liječenja bila je 57% (CI 44 - 70%) u bolesnika rezistentnih na liposomalne antracikline. Više od 50% odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. U bolesnika rezistentnih na liposomalne antracikline, stope odgovora su bile usporedive s bolesnicima koji nikad nisu primili inhibitor proteaze (55,6%) i s onima koji su primili jedan najmanje 2 mjeseca prije liječenja paklitakselom (60,9%). Medijan vremena do progresije u ciljnoj populaciji bila je 468 dana (95% CI 257-NE). Medijan preţivljavanja nije mogao biti izračunat, ali je donja 95% granica bila 617 dana za ciljnu populaciju.

Nakon intravenske primjene, paklitaksel pokazuje bifazični pad koncentracije u plazmi.

Farmakokinetika paklitaksela bila je odreĎivana nakon infuzija tijekom 3 i 24 sata u dozama od 135 i 175 mg/m2. Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije bila je u rasponu od 3,0 do 52,7 sati, a srednje vrijednosti, izvedene iz ne-kompartmenta, za ukupni tjelesni klirens bile su u rasponu od 11,6 do 24,0 l/sat/m2; čini se da je ukupni tjelesni klirens smanjen uz više koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe bila je u rasponu od 198 do 688 l/m2, ukazujući na pojačanu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezanje na tkiva. Uz 3-satnu infuziju, povećane doze dovode do ne-linearne farmakokinetike. Za povećanje doze od 30%, od 135 mg/m2 do

13 29 - 08 - 2025

Nakon intravenske doze od 100 mg/m² primjenjene u 3-satnoj infuziji u 19 bolesnika s KS, srednja vrijednost Cmax bila je 1530 ng/ml (raspon 761 – 2860 ng/ml) a srednja vrijednost AUC 5619 ng.sat/ml (raspon 2609 – 9428 ng.sat/ml). Klirens je bio 20,6 l/sat/m² (raspon 11-38) a volumen distribucije je bio 291 l/m² (raspon 121-638). Završni poluvijek eliminacije bio je u prosjeku 23,7 sati (raspon 12-33).

Intraindividualna varijabilnost pri sistemskoj izloţenosti paklitakselu bila je vrlo mala. Nije bilo dokaza o nakupljanju paklitaksela tijekom višekratnih ciklusa liječenja.

In vitro ispitivanja vezanja na bjelančevine u ljudskom serumu pokazuju da je vezano 89-98% lijeka. Prisutnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina nije utjecala na vezanje paklitaksela na serumske bjelančevine.

Dispozicija paklitaksela u ljudi nije do kraja rasvijetljena. Srednja vrijednost ukupno izlučenog nepromijenjenog lijeka u mokraći bila je u rasponu od 1,3 do 12,6% doze, ukazujući na pojačani klirens koji nije bubreţni. Metabolizam u jetri i klirens u ţuči su moţda glavni mehanizam dispozicije paklitaksela. Paklitaksel se vjerojatno primarno metabolizira enzimima citokroma P450. Nakon primjene radioaktivno obiljeţenog paklitaksela, u prosjeku se 26% radioaktivnosti izlučilo u fecesu kao 6α-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3'-p-hidroksipaklitaksel te 6% kao 6α-3'-p-dihidroksipaklitaksel. Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolita katalizirano je djelovanjem CYP2C8, CYP3A4, te djelovanjem oba, CYP2C8 i CYP3A4. Nije se sluţbeno ispitivao učinak bubreţne i jetrene disfunkcije na dispoziciju paklitaksela nakon 3-satne infuzije. Farmakokinetički parametri dobiveni od jednog bolesnika koji je bio na hemodijalizi i primao 3-satnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2 bili su unutar raspona parametara dobivenih u bolesnika koji nisu bili dijalizirani.

U kliničkim ispitivanjima u kojima su se paklitaksel i doksorubicin primjenjivali istovremeno, distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita je bila produţena. Ukupna izloţenost plazme doksorubicinu bila je 30% viša ako je paklitaksel primjenjivan odmah nakon doksorubicina, a ne nakon 24-satnog razdoblja izmeĎu lijekova.

Za primjenu paklitaksela u kombinaciji s drugim lijekovima pročitajte Saţetak opisa svojstava lijeka cisplatina, doksorubicina ili trastuzumaba za informacije o primjeni tih lijekova.

Kancerogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. MeĎutim, paklitaksel je potencijalno kancerogena i genotoksična tvar, što se temelji na njegovom farmakodinamičkom mehanizmu djelovanja. Paklitaksel je bio mutagen u in vitro i in vivo testovima sustava sisavaca.

TakoĎer se pokazalo da je paklitaksel embriotoksičan i fetotoksičan u kunića te da smanjuje plodnost u štakora.

Citratna kiselina, bezvodna Makrogolglicerolricinoleat Etanol, bezvodni

Polioksietilirano ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat) moţe dovesti do oslobaĎanja DEHP (di-(2-etilheksil) ftalat) iz plastificiranih polivinilkloridnih (PVC) spremnika, u razinama koje rastu s vremenom i koncentracijom. Stoga za pripremu, čuvanje i primjenu razrijeĎenog paklitaksela treba

6049264102848koristiti opremu koja ne sadrţi PVC.

14 29 - 08 - 2025

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih koji su spomenuti u dijelu 6.6.

Bočica prije otvaranja 3 godine.

Nakon otvaranja, prije razrjeĎivanja

S mikrobiološkog stajališta, otvoreni lijek moţe se čuvati najviše 28 dana na temperaturi do 25°C. Za svako drugo vrijeme i način čuvanja lijeka odgovorna je osoba koja koristi lijek.

Nakon razrjeĎivanja

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine za infuziju tijekom 7 dana na temperaturi od 5°C i 25°C nakon razrjeĎenja u 5%-tnoj otopini glukoze i 5%-tnoj otopini glukoze u Ringerovoj otopini za injekciju, te 14 dana nakon razrjeĎenja u 0,9%-tnoj otopini za injekcije natrijevog klorida. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba koristiti odmah. Ako se odmah ne koristi, za vrijeme i uvjete čuvanja prije primjene odgovorna je osoba koja koristi lijek, pri čemu to ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako lijek nije razrijeĎen u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Jednom razrjeĎena otopina, koristi se jednokratno.

Čuvati bočicu u vanjskom pakiranju radi zaštitite od svjetlosti. Za uvjete čuvanja pripremljenog lijeka, vidjeti dio 6.3.

Staklena bočica (tip I PhEur) s bromobutil gumenim čepom i metalnom kapicom (aluminij) s polipropilenskim poklopcem.

Bočice će biti zapakirane s ili bez zaštitnog plastičnog omotača.

Veličine pakiranja:

1 bočica sa 5 ml koncentrata (30 mg/5 ml)

1 bočica sa 16,7 ml koncentrata (100 mg/16,7 ml) 1 bočica sa 25 ml koncentrata (150 mg/25 ml)

1 bočica sa 50 ml koncentrata (300 mg/50 ml)

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Rukovanje

Pri rukovanju sa Sindaxelom potreban je oprez kao i pri rukovanju s ostalim citostaticima. Otopinu treba pripremiti osposobljeno osoblje, u aseptičnim uvjetima u za to predviĎenom prostoru. Pri tome treba nositi prikladne zaštitne rukavice. Potrebne su posebne mjere opreza kako bi se izbjegao kontakt s koţom i sluznicom. Ako doĎe do kontakta s koţom, to područje treba oprati sapunom i vodom. Nakon kontakta s koţom primijećeni su trnci, pečenje i crvenilo. Ako doĎe do kontakta sa sluznicom, potrebno je temeljito ispiranje vodom. Nakon udisanja lijeka primijećeni su dispneja, bol u prsištu, pečenje grla te mučnina.

Ako su neotvorene bočice spremljene u hladnjak, moţe doći do stvaranja taloga, koji se otopi na sobnoj temperaturi uz lagano protresanje ili bez njega. To nema utjecaja na kvalitetu proizvoda. Ako je otopina i dalje zamućena, ili se vide neotopljene čestice, bočicu treba baciti.

15 29 - 08 - 2025

Nakon višekratnog uvoĎenja igle i izvlačenja lijeka, bočica zadrţava mikrobiološku, kemijsku i fizikalnu stabilnost do 28 dana na temperaturi od 25°C. Za svako drugo vrijeme i način čuvanja lijeka odgovorna je osoba koja koristi lijek.

Priprema infuzijske otopine

Takozvani “zatvoreni sustav”, tj. „Chemo-Dispensing Pin“ ureĎaj ili slične ureĎaje ne smije se koristiti za uzimanje doza iz injekcijske bočice jer mogu oštetiti zatvarač bočice i time prouzročiti gubitak sterilnosti lijeka.

Prije infuzije, Sindaxel 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju mora se razrijediti uz korištenje aseptične tehnike. Mogu se koristiti sljedeće otopine za razrjeĎivanje: 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za infuziju, ili 5%-tna otopina glukoze za infuziju, ili smjesa 5%-tne glukoze i 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za infuziju, ili 5%-tna otopina glukoze u Ringerovoj otopini za infuziju. Konačna koncentracija mora biti od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine za infuziju tijekom 7 dana na temperaturi od 5°C i 25°C nakon razrjeĎenja u 5%-tnoj otopini glukoze i 5%-tnoj otopini glukoze u Ringerovoj otopini za injekciju, te 14 dana nakon razrjeĎenja u 0,9%-tnoj otopini za injekcije natrijevog klorida.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba koristiti odmah. Ako se odmah ne koristi, za vrijeme i uvjete čuvanja prije primjene odgovorna je osoba koja koristi lijek, pri čemu to ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako lijek nije razrijeĎen u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Jednom razrjeĎena otopina, koristi se jednokratno.

Nakon pripreme, otopina moţe ponekad biti zamućena što se pripisuje vehikulumu i nije ga moguće ukloniti filtracijom. Kako bi se smanjio rizik od taloţenja, razrjeĎenu otopinu paklitaksela za infuziju treba koristiti odmah nakon razrjeĎenja. Paklitaksel treba davati kroz jednosmjerni filter s mikroporoznom membranom ≤ 0,22 µm. Nisu zamijećeni značajniji gubici snage učinka nakon simuliranog prijenosa otopine kroz i.v. cjevčicu koja sadrţi jednosmjerni filter.

Rijetko je prijavljeno stvaranje taloga tijekom infuzije paklitaksela. To se obično dogaĎalo pri kraju 24-satne infuzije. Iako razlog stvaranja taloga do sada nije rasvjetljen, vjerojatno je povezan s prezasićenošću razrjeĎene otopine. Kako bi se smanjila mogućnost taloţenja, paklitaksel treba primijeniti što je moguće prije nakon razrjeĎenja te treba izbjegavati prejako protresanje, vibracije ili mješanje. Setovi za infuziju trebaju biti dobro isprani prije uporabe. Tijekom infuzije treba redovito kontrolirati protok i izgled otopine te prekinuti infuziju u slučaju prisutnosti taloga.

Kako bi se smanjila izloţenost bolesnika DEHP-u iz plastificiranih (PVC) infuzijskih vrećica, setova ili drugi medicinskih instrumenata, razrijeĎene otopine paklitaksela treba čuvati u bočicama od stakla ili polipropilena ili u plastičnim vrećicama od polipropilena ili poliolefina te davati kroz infuzijske setove od polietilena. Primjena ureĎaja za filtriranje (primjerice, IVEX-2®) koji imaju kratku ulaznu i/ili ispusnu plastificiranu PVC cjevčicu nije rezultirala značajnim otpuštanjem DEHP-a (vidjeti dio 6.2.).

Upute za zaštitu pri pripremi Sindaxel otopine za infuziju

88270039871. Potrebno je koristiti posebno odvojen zaštitni prostor i nositi zaštitne rukavice kao i zaštitnu odjeću. Ako nema posebno odvojenog prostora, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

2. Trudnice i ţene koje planiraju trudnoću ne bi trebale rukovati ovim lijekom.

3. Otvoreni spremnici, poput bočica za injekciju i infuzijskih boca, te korištene kanile, igle, kateteri i cjevčice i ostaci citostatika smatraju se opasnim otpadom i odlaţu se u skladu s propisima koji vaţe za postupanje s OPASNIM OTPADOM.

4. Upute u nastavku treba slijeditu u slučaju prolijevanja:

- treba nositi zaštitnu odjeću

- slomljeno staklo treba pokupiti i staviti u spremnik za OPASNI OTPAD - onečišćene površine treba dobro isprati obilnim količinama hladne vode

16

8827004064- isprane površine zatim treba temeljito obrisati, a materijale korištene za brisanje odloţiti kao OPASNI OTPAD.

5. Ako Sindaxel doĎe u kontakt s koţom, područje treba isprati velikom količinom tekuće vode te oprati sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicama, područje dodira treba dobro oprati vodom. Ako osjećate neugodu, obratite se liječniku.

6. U slučaju da Sinadxel doĎe u dodir s očima, temeljito ih isperite s puno hladne vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Odlaganje

Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili koji na drugi način doĎu u dodir s paklitakselom moraju se odlagati u skladu s propisima koji vaţe za postupanje s opasnim otpadom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Sindaxel sadrži djelatnu tvar paklitaksel koja pripada skupini lijekova protiv raka koji se nazivaju taksani. Koristi se za liječenje raka. Sindaxel se koristi za sprečavanje rasta pojedinih stanica raka.

Sindaxel se koristi za liječenje: Rak jajnika:

• kao prva terapija (nakon početnog kirurškog zahvata u kombinaciji s lijekom cisplatinom

koji sadrži platinu).

• nakon što su isprobani standardni lijekovi koji sadrže platinu, ali nisu djelovali. Rak dojke:

• kao prva terapija uznapredovale bolesti ili bolesti koja se proširila na druge dijelove tijela

(metastatska bolest). Sindaxel se kombinira s antraciklinom (npr. doksorubicinom) ili s

lijekom koji se zove trastuzumab (za bolesnike za koje antraciklin nije prikladan i čije stanice

raka na površini imaju protein koji se zove HER 2, vidjeti uputu o lijeku trastuzumaba).

• nakon početnog kirurškog zahvata nakon liječenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC)

kao dodatnim liječenjem.

• kao druga linija liječenja za bolesnike koji nisu odgovorili na standardne terapije

antraciklinima ili za koje se takvo liječenje ne smije koristiti. Uznapredovali karcinom pluća nemalih stanica:

• u kombinaciji s cisplatinom, kada operacija i/ili terapija zračenjem nisu prikladni. Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om:

• ako je isprobano drugo liječenje (npr. liposomski antraciklini), ali nije djelovalo.

Morat ćete učiniti odreĎene laboratorijske pretrage (npr. pretrage krvi) kako bi liječnik bio siguran da smijete dobivati ovaj lijek. Neki bolesnici moraju učiniti i pretrage srca.

Nemojte primjenjivati Sindaxel

- ako ste alergični (preosjetljivi) na paklitaksel ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Jedan od sastojaka, polioksietilirano ricinusovo ulje može izazavati teške alergijske reakcije.

- ako dojite. - ako je broj bijelih krvnih stanica prenizak. To će izmjeriti liječnik ili medicinska sestra.

- bolesnici s Kaposijevim sarkomom ne bi trebali primati ovaj lijek ako imaju ozbiljnu infekciju koja nije pod kontrolom.

Ako niste sigurni oko bilo čega, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije početka liječenja lijekom Sindaxel.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Sindaxel - ako imate srčanu bolest ili problema s jetrom

- ako dobijete teški ili trajni proljev s vrućicom i bolovima u trbuhu tijekom ili kratko nakon liječenja paklitakselom (pseudomembranozni kolitis)

- ako imate Kaposijev sarkom i ako dobijete tešku upalu sluznice (mukozne membrane koja omeĎuju tjelesne prolaze koji se otvaraju prema van)

- ako imate problema sa živcima šaka ili stopala, kao što je utrnulost ili slabost (periferna neuropatija); možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Sindaxel

- ako Vam je Sindaxel primijenjen u kombinaciji sa zračenjem (radioterapijom) pluća

- ako osjetite teške alergijske reakcije (na primjer otežano disanje, otežano disanje, stezanje u prsima, pad krvnog tlaka, omaglica, vrtoglavica, kožne reakcije poput osipa ili oteklina)

- ako imate vrućicu, jaku zimicu, grlobolju ili čireve u ustima (znakovi supresije koštane srži).

Odmah obavijestite svog liječnika ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas.

Kako bi se alergijske reakcije svele na najmanju moguću mjeru, prije nego što primite Sindaxel, dobit ćete druge lijekove.

Sindaxel uvijek treba primijeniti u vene. Primjena Sindaxel-a u arterijama može uzrokovati upalu arterija, a možete patiti od boli, oteklina, crvenila i vrućine.

Drugi lijekovi i Sindaxel

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. To je zato što Sindaxel ili neki drugi lijek možda neće djelovati onako kako se očekivalo ili je veća vjerojatnost da ćete dobiti nuspojavu.

Kada se Sindaxel koristi u kombinaciji, treba ga primijeniti prije cisplatina. Možda će biti potrebno češće provjeravati funkciju bubrega. Sindaxel treba primijeniti 24 sata nakon doksorubicina, kako bi se izbjegla visoka razina doksorubicina u tijelu.

Obratite se liječniku ako uzimate paklitaksel u isto vrijeme kad i neki od sljedećih lijekova:

- lijekove za liječenje infekcija (npr. antibiotike kao što su eritromicin, rifampicin, itd.; upitajte svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika ako niste sigurni je li lijek koji uzimate antibiotik)

- lijekove koji pomažu stabilizirati Vaše raspoloženje koji se ponekad nazivaju i antidepresivi (npr. fluoksetin)

- lijekove koji se koriste za liječenje napadaja (epilepsije) (npr. karbamazepin, fenitoin) - lijekove koji pomažu smanjiti razine lipida u krvi (npr. gemfibrozil)

- lijekove koji se koriste za žgaravicu ili čireve u želucu (npr. cimetidin)

- lijekove koji se koriste za liječenje HIV-a i AIDS-a (npr. ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin)

- lijek koji se zove klopidogrel, a koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka

- lijek koji se zove rifampicin, antibiotik koji se koristi za tuberkulozu. Možda će biti potrebno

povećati dozu lijeka Sindaxel

- cjepiva: Ako ste nedavno cijepljeni ili ako se planirate cijepiti, recite to svom liječniku. A L M E D

Primjena lijeka Sindaxel u kombinaciji s odreĎenim cjepivima može dovesti do teških

komplikacija.

- cisplatin (za liječenje raka): Sindaxel se mora dati prije cisplatina. Možda će biti potrebno češće

provjeravati funkciju bubrega.

- doksorubicin (za liječenje raka): Sindaxel se mora primijeniti 24 sata nakon doksorubicina, kako bi se izbjegla visoka razina doksorubicina u tijelu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, tijekom liječenja koristite učinkovitu i sigurnu metodu kontracepcije.

Trudnoća

Sindaxel se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je neophodno. Ženski i muški bolesnici reproduktivne dobi i/ili njihovi partneri trebali bi koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i najmanje šest mjeseci nakon liječenja.

Dojenje

Ako dojite, obavijestite svog liječnika. Dojenje trebate prekinuti dok traje liječenje lijekom Sindaxel. Nemojte nastaviti dojiti prije nego Vam liječnik kaže da je to sigurno.

Plodnost

Sindaxel može uzrokovati neplodnost, koja može biti trajna. Prije liječenja, muški bolesnici trebali bi potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme.

Prije uzimanja bilo kojeg lijeka savjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek sadrži alkohol te se ne savjetuje voziti odmah nakon ciklusa liječenja. U svakom slučaju, ne biste trebali voziti ili upravljati strojevima ako osjećate vrtoglavicu, omaglicu ili niste sigurni u sebe.

Sindaxel sadrži alkohol (etanol) i makrogolglicerolricinoleat

- Alkohol (etanol) oko 50% volumena, što je oko 20 g na 300 mg/50 ml. To odgovara 450 ml pive po dozi ili 175 ml vina po dozi. Ova količina može biti opasna za bolesnike koji boluju od alkoholizma i visoko rizične bolesnike uključujući one s jetrenim problemima ili epilepsijom (napadaji) kao i trudnice ili dojilje. Ova količina alkohola može promijeniti učinke drugih lijekova. Količina alkohola u ovom lijeku može narušiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

- Sadrži ricinusovo ulje (50 % polioksietilirano ricinusovo ulje) može uzrokovati teške alergijske reakcije (preosjetljivost). Ako ste alergični na ricinusovo ulje, obratite se svom liječniku prije nego primite Sindaxel.

Vaš liječnik će odlučiti koliko lijeka Sindaxel ćete dobiti. Primjenjuje se pod nadzorom liječnika koji će Vam dati više informacija. Doza će ovisiti o vrsti i proširenosti raka, Sindaxel ćete primati samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekom protiv raka. Doza koju ćete primiti takoĎer ovisi o rezultatima krvnih pretraga.

- Otopinu paklitaksela treba razrijediti prije primjene.

- Sindaxel se daje u infuziji u venu kroz linijski filter tijekom 3 ili 24 sata. Liječenje se obično ponavlja svaka dva ili tri tjedna, osim ako liječnik ne odluči drugačije. Vaš liječnik će Vas obavijestiti o broju ciklusa lijeka Sindaxel koje trebate primiti.

- Ovisno o vrsti i težini raka dobit ćete samo Sindaxel ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka.

- Prije svake primjene lijeka Sindaxel, dobit ćete druge lijekove. Ti se lijekovi mogu davati u obliku tableta ili infuzije u venu ili oboje. To je neophodno zbog smanjenja rizika za teške alergijske reakcije (preosjetljivost)

Ako primite više lijeka Sindaxel nego što ste trebali

Nije poznat antidot za predoziranje lijekom Sindaxel. Primit ćete terapiju za svoje simptome. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može izazvati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite znakove teške alergijske reakcije. Oni mogu uključivati jedan ili više sljedećih znakova:

- crvenilo kože, - kožne reakcije, - svrbež,

- stezanje u prsima, - otežano disanje, - oticanje.

Odmah obavijestite liječnika:

- ako imate povišenu temperaturu, jake zimice, upalu grla ili ranice u ustima (znakovi supresije koštane srži)

- ako imate utrnulost ili slabost u rukama i nogama (znakovi periferne neuropatije). Ovi simptomi mogu trajati i više od 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.

- ako razvijete teški ili dugotrajni proljev, uz povišenu temperaturu i bolove u trbuhu.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- blage alergijske reakcije poput crvenila, osipa, svrbeža

- infekcije: uglavnom infekcije gornjih dišnih puteva, infekcije mokraćnog sustava - kratkoća daha

- upala grla ili ranice u ustima, crvenilo i bol u ustima, proljev, mučnina, povraćanje

- gubitak kose (većina slučajeva gubitka kose javlja se unutar mjesec dana od početka liječenja; gubitak je izražen kod većine pacijenata)

- bolovi u mišićima, grčevi, bolovi u zglobovima

- povišena temperatura, jake zimice, glavobolja, vrtoglavica, umor, blijed izgled, krvarenje, lako stvaranje modrica

- utrnulost, trnci ili slabost u rukama i nogama (sve su to simptomi periferne neuropatije)

- laboratorijski nalazi mogu pokazati: smanjen broj trombocita, bijelih ili crvenih krvnih stanica, nizak krvni tlak

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- privremene blage promjene noktiju i kože, reakcije na mjestu injekcije (lokalno oticanje, bol, crvenilo kože)

- laboratorijski nalazi mogu pokazati: usporen rad srca, jako povišene jetrene enzime (alkalna fosfataza i AST - SGOT)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - šok uzrokovan infekcijama (poznat kao "septički šok")

- palpitacije, srčana disfunkcija (AV blok), ubrzan rad srca, srčani udar, respiratorni distres

- umor, znojenje, nesvjestica, značajne alergijske reakcije, upala vene uzrokovana krvnim ugruškom (tromboflebitis), oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla

- bol u leĎima, prsima, rukama i nogama, zimice, bol u trbuhu

- laboratorijski nalazi mogu pokazati: jako povišen bilirubin (žutica), visoki krvni tlak, krvni

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- manjak bijelih krvnih stanica uz povišenu temperaturu i povećan rizik od infekcija (febrilna neutropenija)

- oštećenje živaca uz osjećaj slabosti u mišićima ruku i nogu (motorička neuropatija)

- kratkoća daha, plućna embolija, plućna fibroza, intersticijska upala pluća, izljev u plućnu maramicu

- opstrukcija crijeva, perforacija crijeva, upala debelog crijeva (ishemijski kolitis), upala gušterače (pankreatitis)

- svrbež, osip, crvenilo kože (eritem)

- trovanje krvi (sepsa), upala potrbušnice (peritonitis)

- povišena temperatura, dehidracija, slabost, otečenost, opće loše stanje

- ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije)

- laboratorijski nalazi mogu pokazati: povišeni kreatinin u krvi, što ukazuje na oštećenje funkcije bubrega

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- nepravilan ubrzan rad srca (atrijska fibrilacija, supraventrikularna tahikardija)

- iznenadni poremećaj krvotvornih stanica (akutna mijeloična leukemija, mijelodisplastični sindrom) - oštećenje vidnog živca i/ili poremećaji vida (svjetlucave mrlje)

- gubitak sluha ili njegovo smanjenje (ototoksičnost), zujanje u ušima (tinitus), vrtoglavica - kašalj

- krvni ugrušak u krvnoj žili abdomena i crijeva (mezenterična tromboza), upala debelog crijeva uz teški proljev (pseudomembranozni kolitis, neutropenični kolitis), nakupljanje tekućine u trbuhu (ascites), upala jednjaka, zatvor

- ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući povišenu temperaturu, crvenilo kože, bolove u zglobovima i/ili upalu oka (Stevens-Johnsonov sindrom), lokalno ljuštenje kože (epidermalna nekroliza), crvenilo s nepravilnim crvenim mrljama (eritema multiforme), upala kože s mjehurićima i ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis), koprivnjača, odvajanje noktiju (pacijenti trebaju nositi zaštitu od sunca na rukama i nogama)

- gubitak apetita (anoreksija)

- ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti sa šokom (anafilaktički šok)

- poremećaj funkcije jetre (nekroza jetre, encefalopatija jetre – oba s prijavljenim slučajevima smrtnog ishoda)

- zbunjenost

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- diseminirana intravaskularna koagulacija (DIC) – ozbiljno stanje koje uzrokuje lako krvarenje, stvaranje ugrušaka ili oboje

- zadebljanje/otvrdnuće kože (skleroderma)

- metaboličke komplikacije nakon liječenja raka (sindrom tumorske lize)

- očne smetnje poput zadebljanja i oticanja makule (makularni edem), svjetlosni bljeskovi (fotopsije) i plutajuće mrlje u vidnom polju (vitreusni plutači), pojačano suzenje

- upala vena (flebitis)

- autoimune bolesti s višestrukim simptomima, poput crvenih i ljuskavih mrlja na koži, bolova u zglobovima ili umora (sistemski lupus eritematodes) ili crvenih, zadebljanih i često ljuskavih osipa koji mogu peći ili svrbjeti (kožni lupus eritematodes)

- akutna upalna reakcija ograničena na prethodno zračenim područjima, izazvana primjenom sistemskih lijekova nakon zračenja (fenomen opoziva)

- prekomjerno znojenje (hiperhidroza).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Sindaxel morate čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati bočicu u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Sindaxel se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijekovi se ne smiju uklanjati putem otpadnih voda ili kućnog otpada. Pitajte svog ljekarnika kako ukloniti lijekove koje više ne trebate. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Sindaxel sadrži

- Djelatna tvar je paklitaksel.

1 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.

Pomoćne tvari su bezvodna citratna kiselina; makrogolglicerolricinoleat i bezvodni etanol.

Kako Sindaxel izgleda i sadržaj pakiranja

Sindaxel 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju je bistra, bezbojna do blijedožuta, blago viskozna otopina, pakirana u staklenim bočicama.

Veličine pakiranja:

1 bočica sa 5 ml koncentrata (30 mg/5 ml)

1 bočica sa 16,7 ml koncentrata (100 mg/16,7 ml) 1 bočica sa 25 ml koncentrata (150 mg/25 ml)

1 bočica sa 50 ml koncentrata (300 mg/50 ml)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1

220 Hafnarfjordur Island

ProizvoĎači:

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. 11 Ion Mihalache blvd. Sektor 1 Bukurešt

Rumunjska

Actavis Italy S.p.A. Via Luigi Pasteur 10 20014 Nerviano (MI) Italija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u kolovozu 2025.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu

CITOSTATIK

Rukovanje s lijekom Sindaxel

Pri rukovanju s lijekom Sindaxel potreban je oprez kao i pri rukovanju sa svim citostaticima. Otopinu treba pripremiti uvježbano osoblje u aseptičnim uvjetima u za to predviĎenom prostoru. Posebne mjere opreza potrebne su kako bi se izbjegao dodir s kožom i sluznicama. Nakon kontakta s kožom zapaženi su trnci, pečenje i crvenilo. Nakon udisanja bili su prijavljeni dispneja, bol u prsima, pečenje u grlu te mučnina.

Upute za zaštitu pri pripremi Sindaxel otopine za infuziju

1. Potrebno je koristiti posebno odvojen zaštitni prostor i nositi zaštitne rukavice kao i zaštitnu odjeću. Ako nema posebno odvojenog prostora, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

2. Trudnice i žene koje planiraju trudnoću ne bi trebale rukovati ovim lijekom.

3. Otvoreni spremnici, poput bočica za injekciju i infuzijskih boca te korištene kanile, igle, kateteri i cjevčice i ostaci citostatika smatraju se opasnim otpadom i odlažu se u skladu s propisima koji važe za postupanje s OPASNIM OTPADOM.

4. Upute u nastavku treba slijeditu u slučaju prolijevanja: - treba nositi zaštitnu odjeću

- slomljeno staklo treba pokupiti i staviti u spremnik za OPASNI OTPAD - onečišćene površine treba dobro isprati obilnim količinama hladne vode

- isprane površine zatim treba temeljito obrisati, a materijale korištene za brisanje odložiti kao OPASNI OTPAD

5. Ako Sindaxel doĎe u dodir s kožom, područje treba isprati velikom količinom tekuće vode te oprati sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicama, područje dodira treba dobro oprati vodom. Ako osjećate neugodu, obratite se liječniku.

6. U slučaju da Sindaxel doĎe u dodir s očima, temeljito ih isperite s puno hladne vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Priprema infuzijske otopine

Takozvani “zatvoreni sustav”, tj. „Chemo-Dispensing Pin“ ureĎaj ili slične ureĎaje ne smije se koristiti za uzimanje doza iz injekcijske bočice jer mogu oštetiti zatvarač bočice i time prouzročiti gubitak sterilnosti lijeka.

Pripremu, čuvanje i primjenu treba obaviti koristeći opremu koja ne sadrži PVC (vidi dolje odjeljak Inkompatibilnosti).

Prije infuzije, Sindaxel 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju mora se razrijediti uz korištenje aseptične tehnike. Mogu se koristiti sljedeće otopine za razrjeĎivanje: 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za infuziju, ili 5%-tna otopina glukoze za infuziju, ili smjesa 5%-tne glukoze i 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za infuziju, ili 5%-tna otopina glukoze u Ringerovoj otopini za infuziju. Konačna koncentracija mora biti od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Rijetko je prijavljeno stvaranje taloga tijekom infuzije paklitaksela. To se obično dogaĎalo pri kraju 24-satne infuzije. Iako razlog stvaranja taloga do sada nije rasvjetljen, vjerojatno je povezan s prezasićenošću razrjeĎene otopine. Kako bi se smanjila mogućnost taloženja, paklitaksel treba primijeniti što je moguće prije nakon razrjeĎenja te treba izbjegavati prejako protresanje, vibracije ili mješanje.

Nakon pripreme, otopina može ponekad biti zamućena što se pripisuje vehikulumu i nije ga moguće ukloniti filtracijom. Kako bi se smanjio rizik od taloženja, razrjeĎenu otopinu lijeka Sindaxel za infuziju treba koristiti odmah nakon razrjeĎenja.

Infuzijske tehnike

Sindaxel infuzijsku otopinu treba dati kao intravensku infuziju tijekom 3 ili 24 sata.

Sindaxel treba davati kroz jednosmjerni filter s mikroporoznom membranom ≤ 0,22 µm. (Nisu zamijećeni značajniji gubici snage učinka nakon simuliranog prijenosa otopine kroz i.v. cjevčicu koja sadrži jednosmjerni filter.)

Setovi za infuziju trebaju biti dobro isprani prije uporabe. Tijekom infuzije treba redovito kontrolirati protok i izgled otopine te prekinuti infuziju u slučaju prisutnosti taloga.

Stabilitet i uvjeti čuvanja

Čuvati bočicu u vanjskom pakiranju radi zaštitite od svjetlosti. Ako su neotvorene bočice spremljene u hladnjak, može doći do stvaranja taloga, koji se otopi na sobnoj temperaturi uz lagano protresanje ili bez njega. To nema utjecaja na kvalitetu proizvoda. Ako je otopina i dalje zamućena, ili se vide neotopljene čestice, bočicu treba baciti. Rok valjanosti otisnut je na vanjskom pakiranju i na naljepnici na bočici lijeka. Lijek se ne smije upotrijebiti nakon tog datuma.

Nakon otvaranja: S mikrobiološkog stajališta, otvoreni lijek može se čuvati najviše 28 dana na temperaturi do 25°C. Za svako drugo vrijeme i način čuvanja lijeka odgovorna je osoba koja koristi lijek.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine za infuziju tijekom 7 dana na temperaturi od 5°C i 25°C nakon razrijeĎena u 5%-tnoj otopini glukoze i 5%-tnoj otopini glukoze u Ringerovoj otopini za injekciju, te 14 dana nakon razrijeĎena u 0,9%-tnoj otopini za injekcije natrijevog klorida. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba koristiti odmah. Ako se odmah ne koristi, za vrijeme i uvjete čuvanja prije primjene odgovorna je osoba koja koristi lijek, pri čemu to ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako lijek nije razrijeĎen u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Jednom razrjeĎena otopina, koristi se jednokratno.

Inkompatibilnosti

Kako bi se smanjila izloženost bolesnika DEHP-u iz plastificiranih (PVC) infuzijskih vrećica, setova ili drugi medicinskih instrumenata, razrijeĎene otopine paklitaksela treba čuvati u bočicama od stakla ili polipropilena ili u plastičnim vrećicama od polipropilena ili poliolefina te davati kroz infuzijske setove od polietilena. Primjena ureĎaja za filtriranje (primjerice, IVEX-2®) koji imaju kratku ulaznu i/ili ispusnu plastificiranu PVC cjevčicu nije rezultirala značajnim otpuštanjem DEHP-a.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih koji su spomenuti u dijelu „Priprema infuzijske otopine“.

Odlaganje

Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili koji na drugi način doĎu u dodir s paklitakselom moraju se odlagati u skladu sa propisima koji važe za postupanje s opasnim otpadom.