Paklitaksel Kabi 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Karcinom jajnika

U prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, paklitaksel je indiciran za liječenje bolesnica s uznapredovalim karcinomom ili rezidualnom bolešću (>1 cm) nakon inicijalne laparotomije,u kombinaciji s cisplatinom.

U drugoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, paklitaksel je indiciran za liječenje metastatskog karcinoma ovarija nakon neuspjeha standardne terapije koja je sadrţavala platinu.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji, paklitaksel je indiciran za liječenje karcinoma dojke u bolesnica s pozitivnim čvorovima, nakon liječenja antraciklinima i ciklofosfamidom (AC). Adjuvantnu primjenu paklitaksela treba smatrati alternativom produljenoj AC terapiji.

Paklitaksel je indiciran u prvoj liniji liječenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke u kombinaciji s antraciklinima u bolesnica pogodnih za liječenje antraciklinima, ili u kombinaciji s trastuzumabom u bolesnica s naglašenom ekspresijom receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER-2) odreĎenog imunohistokemijski kao (3+), a koje nisu pogodne za liječenje antraciklinima (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Paklitaksel je indiciran kao monoterapija u liječenju metastatskog karcinoma dojke u bolesnica koje nisu odgovorile, ili nisu bile pogodne, za terapiju antraciklinima.

Uznapredovali karcinom pluća ne-malih stanica

Paklitaksel je, u kombinaciji s cisplatinom, indiciran u liječenju bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) koji nisu kandidati za potencijalno kurativno kirurško liječenje i/ili kurativno liječenje zračenjem.

Kaposijev sarkom vezan uz AIDS

Paklitaksel je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim Kaposijevim sarkomom (KS) vezanim uz SIDU (sindrom stečene imunodeficijencije) nakon neuspjelog prethodnog liječenja liposomalnim antraciklinima.

Ovu indikaciju podupire ograničeni broj podataka, a saţetak relevantnih studija naveden je u dijelu 5.1.

Paklitaksel se smije primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog onkologa na odjelima koji su specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova (vidjeti dio 6.6).

U svih bolesnika prije početka liječenja paklitakselom mora se primijeniti premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima, npr:

900988-1634145Lijek Doza Primjena prije paklitaksela Deksametazon 20 mg oralno* ili intravenski Pri oralnoj primjeni: pribliţno 12 i 6 sati, ili pri intravenskoj primjeni: 30 do 60 min. Difenhidramin** 50 mg intravenski 30 – 60 minuta Cimetidin ili Ranitidin 300 mg intravenski ili 50 mg intravenski 30 – 60 minuta

* 8 – 20 mg u KS bolesnika

** ili ekvivalent antihistamina, npr. klorfeniramin

Za upute o razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Paklitaksel Kabi treba primijeniti preko tzv. in-line filtera s mikroporoznom membranom ≤ 0,22 μm. (vidjeti dio 6.6.)

Prva linija kemoterapije karcinoma jajnika

Iako se istraţuju drugi reţimi doziranja, preporuča se kombinacija paklitaksela i cisplatine. Prema trajanju infuzije, preporučene su dvije doze paklitaksela: 175 mg/m2 intravenski primijenjenog paklitaksela kroz 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatina u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna ili 135 mg/m2 paklitaksela u 24- satnoj infuziji, nakon koje slijedi 75 mg/m2 cisplatine, svaka tri tjedna (vidjeti dio 5.1.).

Druga linija kemoterapije karcinoma jajnika

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 3 sata, svaka tri tjedna.

Adjuvantna kemoterapija karcinoma dojke

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena kroz 3 sata, svaka tri tjedna kroz četiri ciklusa, a nakon AC terapije.

Prva linija kemoterapije karcinoma dojke

Kada se primjenjuje u kombinaciji s doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel bi trebalo primijeniti 24 sata nakon doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 3 sata, svaka tri tjedna (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Kada se primjenjuje u kombinaciji s trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 3 sata, svaka tri tjedna (vidjeti dio 5.1.). Infuzija paklitakselom moţe započeti sljedeći dan nakon prve doze trastuzumaba ili odmah nakon sljedećih doza trastuzumaba ukoliko se prethodna doza dobro podnijela (za detaljnije informacije o primjeni trastuzumaba vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za Herceptin®).

Druga linija kemoterapije karcinoma dojke

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 3 sata, svaka tri tjedna.

Liječenje uznapredovalog karcinoma pluća ne-malih stanica(NSCLC)

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 3 sata, nakon kojeg slijedi primjena 80 mg/m2 cisplatine, svaka tri tjedna.

Liječenje Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om

Preporučena doza paklitaksela je 100 mg/m2, primijenjena kao 3-satna intravenska infuzija svaka dva tjedna.

Sljedeće doze paklitaksela trebalo bi primijeniti u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Paklitaksel se ne smije ponovo primijeniti sve dok broj neutrofila ne iznosi ≥1500 /mm3 (≥1000/ mm3 za KS bolesnike), a trombocita ≥100 000/ mm3 (≥75 000/ mm3 za KS bolesnike). Bolesnici s teškom neutropenijom (broj neutrofila <500/ mm3 kroz 7 dana ili duţe) ili teškom perifernom neuropatijom trebaju u sljedećim ciklusima primati 20% niţu dozu (25% za KS bolesnike) (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Nema odgovarajućih podataka za preporuku doziranja u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre ne bi trebalo liječiti paklitakselom.

Pedijatrijska populacija

Paklitaksel se ne preporuča u djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti lijeka.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1., osobito na makrogolglicerol ricinoleat (vidjeti dio 4.4.).

Paklitaksel ne bi trebalo primjenjivati u bolesnika čije su vrijednosti neutrofila <1500 / mm3 (<1000 / mm3 u bolesnika s KS).

Paklitaksel je kontraindiciran za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.6.).

Paklitaksel je takoĎer kontraindiciran u bolesnika s Kaposijevim sarkomom koji istovremeno imaju ozbiljne, nekontrolirane infekcije.

Paklitaksel treba primjenjivati uz nadzor liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije. Obzirom da se mogu javiti značajne reakcije preosjetljivosti, mora biti dostupna suportivna terapija.

Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se paţljivo praćenje mjesta infuzije tijekom primjene lijeka.

Prije primjene paklitaksela u bolesnika se mora provesti premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i antagonistima histaminskih H2 receptora (vidjeti dio 4.2.).

Kada se koristi u kombinaciji, paklitaksel je potrebno primijeniti prije cisplatina (vidjeti dio 4.5.).

Značajne reakcije preosjetljivosti (dispneja i hipotenzija koje zahtijevaju liječenje, angioedem i generalizirane urtikarije) javile su se u < 1% bolesnika koji su primali paklitaksel nakon primjene odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su vjerojatno posredovane histaminom. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju i ne primjenjivati više paklitaksel u tih bolesnika.

Supresija koštane srži (prvenstveno neutropenija) oblik je toksičnosti koji ograničava dozu. Tijekom liječenja paklitakselom potrebne su česte kontrole krvne slike. Bolesnike ne bi trebalo ponovno liječiti paklitakselom sve do oporavka neutrofila do ≥1500/ mm3 (≥1000 / mm3 za bolesnike s KS), a trombocita do ≥100 000/ mm3 (≥75 000/ mm3 za bolesnike s KS). U kliničkom ispitivanju Kaposijeva sarkoma, većina bolesnika je primala faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF).

Bolesnici s oštećenjem jetre mogu biti izloţeni većem riziku toksičnosti, osobito mijelosupresije stupnja III-IV. Nema podataka o povećanoj toksičnosti paklitaksela kod primjene 3-satne infuzije u bolesnika s blagim poremećajem funkcije jetre. Kada se paklitaksel primjenjuje kao dugotrajna infuzija, pojačana mijelosupresija moţe se primijetiti u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Bolesnike treba paţljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja ozbiljne mijelosupresije (vidjeti dio 4.2.) Nema odgovarajućih podataka za preporuku prilagodbe doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2.).

Nema dostupnih podataka za bolesnike s izrazitom kolestazom prije liječenja. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre ne smije se liječiti paklitakselom.

Teški poremećaji srčanog provoĎenja kod primjene monoterapije paklitakselom rijetko su zabiljeţeni. Ako su bolesnici razvili značajne poremećaje provoĎenja tijekom primjene paklitaksela, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju i trajno pratiti srčanu funkciju tijekom sljedećeg liječenja paklitakselom. Tijekom primjene paklitaksela, zapaţene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; bolesnici su obično bez simptoma i u pravilu ne trebaju liječenje. Preporuča se učestalo praćenje vitalnih znakova, osobito tijekom prvog sata infuzije paklitakselom. Ozbiljne kardiovaskularne nuspojave su češće primijećene u bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica nego u onih s karcinomom dojke ili jajnika. Jedan slučaj zatajenja srca povezan s paklitakselom je zabiljeţen u kliničkom ispitivanju Kaposijeva sarkoma (oblik vezan uz AIDS).

Treba obratiti paţnju na nadzor funkcije srca kada se za početno liječenje metastatskog karcinoma dojke paklitaksel primjenjuje u kombinaciji s doksorubicinom ili trastzumabom. U slučaju da su bolesnice kandidati za liječenje paklitakselom u navedenoj kombinaciji, potrebno je učiniti početnu procjenu kardijalnog statusa, uključujući anamnezu, fizikalni pregled, EKG, ultrazvuk srca i/ili MUGA snimanja (MUltiGAted Aquisition). Funkciju srca treba nadzirati i dalje tijekom liječenja (npr. svaka tri mjeseca). Praćenje moţe pomoći u otkrivanju bolesnika kod kojih se razvija poremećaj funkcije srca, a nadleţni liječnik mora paţljivo procijeniti kumulativnu dozu primijenjenog antraciklina (mg/m2) prilikom donošenja odluke o učestalosti kontrole ventrikularne funkcije. Kada pretrage pokaţu pogoršanje srčane funkcije, čak i bez simptoma, nadleţni liječnik mora paţljivo procijeniti kliničku korist daljnjeg liječenja u odnosu na mogući nastanak oštećenja srca, uključujući moguća ireverzibilna oštećenja. Ukoliko se nastavlja s liječenjem, potrebna je češća kontrola srčane funkcije (npr. svakih 1 – 2 ciklusa). Za više informacija, vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za Herceptin® ili doksorubicin.

Iako je pojava periferne neuropatije česta, razvoj ozbiljnih simptoma je rijedak. U teţim se slučajevima za sve sljedeće cikluse liječenja paklitakselom preporuča smanjenje doze za 20% (25% za bolesnike s KS). U bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica, te u bolesnica s karcinomom jajnika liječenih u prvoj liniji terapije, primjena paklitaksela u infuziji tijekom 3 sata u kombinaciji s

cisplatinom rezultirala je većom incidencijom teške neurotoksičnosti u odnosu na monoterapiju paklitakselom i ciklofosfamidom nakon koje je slijedila primjena cisplatine.

Potrebne su posebne mjere opreza kako bi se izbjegla intraarterijska primjena paklitaksela, jer su u ispitivanjima lokalne podnošljivosti na ţivotinjama primijećene teške reakcije tkiva nakon intraarterijske primjene.

Neovisno o njihovom redoslijedu, paklitaksel u kombinaciji sa zračenjem pluća moţe doprinijeti razvoju intersticijskog pneumonitisa.

Paklitaksel Kabi sadrţi makrogolglicerolricinoleat (polioksilirano ricinusovo ulje). Moţe uzrokovati teške alergijske reakcije.

S obzirom da Paklitaksel Kabi sadrţi etanol (393 mg/ml), treba obratiti paţnju na mogući utjecaj na središnji ţivčani sustav i druge učinke.

Ovaj lijek sadrţi 49,7 vol% alkohola (etanola) odnosno do 20 mg na 300 mg/50 ml, što odgovara 450 ml piva ili 175 ml vina. Štetno za alkoholičare. Treba uzeti u obzir kod primjene u trudnica, dojilja, djece, u bolesnika s visokim rizikom kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom lijeku moţe izmijeniti učinke drugih lijekova. Količina alkohola u ovom lijeku moţe utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Pseudomembranozni kolitis rijetko je bio prijavljen, uključujući slučajeve bolesnika koji nisu istodobno bili liječeni antibioticima. Ovu reakciju treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teškog ili perzistentnog proljeva koji nastaje za vrijeme ili kratko nakon liječenja paklitakselom.

Teški mukozitis je u bolesnika s KS rijedak. Kod pojave ozbiljnih reakcija, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

U prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika paklitaksel se prema preporučenoj shemi liječenja mora primijeniti prije cisplatine. Kada se paklitaksel primjenjuje prije cisplatine, njegov profil sigurnosti isti je onom prijavljenom kod monoterapije. Kada se paklitaksel primjenjuje nakon cisplatine, u bolesnika je primijećena pojačana mijelosupresija i 20% sniţeni klirens paklitaksela. Bolesnice liječene paklitakselom i cisplatinom mogu imati povećani rizik od zatajenja bubrega u usporedbi s monoterapijom cisplatinom kod ginekoloških karcinoma.

Budući da se eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita moţe smanjiti ako se paklitaksel i doksorubicin primjenjuju unutar kratkog vremenskog razmaka, paklitaksel bi se za početno liječenje metastatskog karcinoma dojke trebao primijeniti 24 sata nakon doksorubicina (vidjeti dio 5.2.).

Metabolizam paklitaksela je kataliziran, djelomično, izoenzimima CYP2C8 i CYP3A4 citokroma P450. Stoga je u nedostatku farmakokinetičkih ispitivanja interakcije lijekova potreban oprez kod istodobne primjene paklitaksela i lijekova za koje je poznato da inhibiraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. ketokonazol i drugi imidazolski antimikotici, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) jer se toksičnost paklitaksela moţe povećati zbog veće izloţenosti paklitakselu. Ne preporučuje se istodobna primjena paklitaksela s lijekovima za koje se zna da su induktori CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) jer moţe biti smanjena djelotvornost zbog niţe izloţenosti paklitakselu.

Premedikacija cimeditinom ne utječe na klirens paklitaksela.

Ispitivanja u bolesnika sa KS koji su istovremeno uzimali više lijekova, ukazuju da je sustavni klirens paklitaksela značajno niţi u prisutnosti nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dostupnih

odgovarajućih podataka za interakcije s drugim inhibitorima proteaza. Paklitaksel bi stoga trebalo primijeniti s oprezom u bolesnika koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.

Cijepljenje ţivim cjepivom u bolesnika koji primaju paklitaksel moţe rezultirati ozbiljnom infekcijom. Odgovor antitijela na cjepiva u bolesnika moţe biti smanjen. Stoga se tijekom terapije treba izbjegavati imunizacija cjepivima ţivih virusa. Savjetuje se primjena ţivih cjepiva protiv virusa s oprezom nakon prestanka kemoterapije, a cijepljenje ne prije 3 mjeseca nakon posljednje doze kemoterapije. Treba izbjegavati uporabu ţivih cjepiva i potraţiti individualni savjet stručnjaka.

Povećana je opasnost od fatalne sustavne bolesti cjepiva uz istodobnu upotrebu ţivih cjepiva. Ţiva cjepiva se ne preporučuju bolesnicima sa imunosupresijom.

Trudnoća

O primjeni paklitaksela u trudnih ţena nema podataka. Paklitaksel se pokazao embriotoksičnim i fetotoksičnim u kunića i uzrokovao je smanjenu plodnost u štakora.

Kao što je slučaj i s drugim citotoksičnim lijekovima, ako se primjenjuje kod trudnica, paklitaksel moţe dovesti do oštećenja fetusa.

Stoga se paklitaksel ne smije primjenjivati tijekom trudnoće ako to nije nuţno potrebno. Ţene u fertilnoj dobi koje primaju paklitaksel treba savjetovati da koriste zaštitu od trudnoće i da odmah obavijeste liječnika ako se trudnoća dogodi.

Plodnost

Bolesnici oba spola u reproduktivnoj dobi, kao i njihovi partneri, moraju koristiti odgovarajuće metode kontracepcije tijekom, i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja paklitakselom.

Bolesnicima muškog spola preporuča se da potraţe savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja, zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uzrokovane paklitakselom.

Dojenje

Paklitaksel je kontraindiciran za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato prelazi li paklitaksel u mlijeko kod ljudi. Za vrijeme liječenja paklitakselom dojenje treba prekinuti.

Paklitaksel nije pokazao utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak treba naglasiti da paklitaksel sadrţi alkohol (vidjeti dijelove 4.4. i 6.1.).

Ukoliko nije drugačije navedeno, sljedeće informacije se odnosi na sveukupnu bazu podataka o sigurnosti primjene u 812 bolesnika sa solidnim tumorima koji su unutar kliničkih ispitivanja bili liječeni monoterapijom paklitakselom. S obzirom da je populacija bolesnika s Kaposijevim sarkomom vrlo specifična, poseban dio koji se temelji na kliničkom ispitivanju 107 bolesnika nalazi se na kraju ovog poglavlja.

Učestalost i teţina nuspojava, ukoliko nije drugačije navedeno, općenito je slična u bolesnika koji su primali paklitaksel za liječenje karcinoma jajnika, dojke ili karcinoma pluća ne-malih stanica (NSCLC). Dob bolesnika nije jasno utjecala niti na jednu od primijećenih toksičnosti.

Značajne reakcije preosjetljivosti s mogućim smrtnim ishodom (definirano kao hipotenzija koja zahtijeva liječenje, angioedem, respiracijski distres koji zahtijeva liječenje bronhodilatorom ili generalizirana urtikarija) javile su se u dva bolesnika (< 1%). Blage reakcije preosjetljivosti imalo je 34% bolesnika (17% u svim ciklusima). Ove blage reakcije, uglavnom crvenilo lica i osip, nisu zahtijevale liječenje niti su uzrokovale prekid terapije paklitakselom.

Najčešća značajna nuspojava bila je supresija koštane srži. Teška neutropenija (<500 stanica /mm3) javila se u 28% bolesnika, ali nije bila povezana s febrilnim epizodama. Samo 1% bolesnika imalo je tešku neutropeniju kroz ≥7 dana. Trombocitopenija je prijavljena u 11% bolesnika. Broj trombocita <50 000/ mm3 barem jedanput tijekom studije imalo je 3% bolesnika. Anemija je primijećena u 64% bolesnika, ali je bila teška (Hb <5 mmol/l) u samo 6% bolesnika. Na učestalost i teţinu anemije utjecale su početne vrijednosti hemoglobina.

Čini se da je neurotoksičnost, i to uglavnom periferna neuropatija, bila češća i ozbiljnija kod 3-satne infuzije doze od 175 mg/m2 (85% bolesnika imalo je neurotoksične učinke, od čega 15% teške) nego kod 24-satne infuzije doze od 135 mg/m2 (25% bolesnika imalo je perifernu neuropatiju, od čega 3% tešku) kada se paklitaksel kombinirao s cisplatinom. U bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica i karcinomom jajnika koji su paklitaksel primali tijekom 3 sata, a nakon toga cisplatinu, zabiljeţen je očigledan porast incidencije teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija moţe se javiti nakon prvog ciklusa i pogoršati s povećanom izloţenošću paklitakselu. Periferna neuropatija bila je razlog prestanka primjene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi su se obično poboljšavali ili potpuno oporavili unutar nekoliko mjeseci po prestanku primjene paklitaksela. Nadalje, pokazano je kako se periferne neuropatije mogu nastaviti javljati nakon više od šest mjeseci od prekida primjene paklitaksela. Prethodna neuropatija uzorkovana prijašnjim liječenjem, nije kontraindikacija za liječenje paklitakselom.

Artralgija ili mijalgija javljale su se u 60% bolesnika i bile su teške u 13% bolesnika.

Reakcije na mjestu primjene za vrijeme intravenske primjene mogu dovesti do lokaliziranog edema, boli, eritema i induracije; ekstravazacija moţe rezultirati celulitisom. Prijavljeno je ljuštenje i/ili odbacivanje koţe, ponekad vezano uz ekstravazaciju. Diskoloracija koţe se takoĎer moţe javiti. Ponovno javljanje koţnih reakcija na mjestu prijašnje ekstravazacije, a nakon primjene paklitaksela na drugom mjestu, odnosno «recall», je rijetko prijavljeno. Specifično liječenje reakcija koje su posljedica ekstravazacije trenutno nije poznato.

U nekim slučajevima, reakcije na mjestu primjene mogu se pojaviti tijekom dugotrajne infuzije ili odgoĎeno, za 7 do 10 dana.

Alopecija: Alopecija je uočena u 87 % bolesnika i pojavila se naglo. Izraţeni gubitak kose od ≥ 50 % očekuje se za većinu bolesnika kod kojih se pojavila alopecija.

Prijavljena je pojava diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK), često povezana sa sepsom ili višestrukim zatajenjem organa.

Dolje navedena tablica navodi nuspojave bez obzira na njihovu teţinu, a koje su povezane s primjenom monoterapije paklitaksela primijenjenog u 3-satnoj infuziji u bolesnika s metastazama (812 bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima) te nuspojave koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet*. Potonje nuspojave mogu se pripisati paklitakselu bez obzira na reţim liječenja.

Učestalost nuspojava navedenih dolje definira se na sljedeći način:

Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100);

rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka)

832104-4056380ezofagitis*, konstipacija* Poremećaji jetre i ţuči Vrlo rijetko nekroza jetre*, jetrena encefalopatija* (oboje s prijavljenim slučajevima smrtnog ishoda) Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato alopecija prolazne i blage promjene na noktima i koţi pruritus*, osip*, eritem* Stevens-Johnsonov sindrom*, epidermalna nekroliza*, multiformni eritem*, eksfolijativni dermatitis*, urtikarija*, oniholiza (bolesnici na liječenju trebaju koristiti zaštitu od sunca na rukama i stopalima)* skleroderma, sindrom palmarno-plantarne eritrodistezije* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često Nepoznato artralgija, mijalgija sistemski eritematozni lupus* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često Rijetko reakcije na mjestu primjene (uključujući lokalizirani edem, bol, eritem, induraciju; ekstravazacija moţe povremeno rezultirati celulitisom, fibrozom i nekrozom koţe) pireksija*, dehidracija*, astenija*, edem*, malaksalost* Pretrage Često Manje često Rijetko izraziti porast vrijednosti AST (SGOT) i alkalne fosfataze izraziti porast vrijednosti bilirubina porast vrijednosti kreatinina u krvi* * Kao što je prijavljeno u nadzoru nakon stavljanja paklitaksela u promet

**Moţe se nastaviti javljati nakon više od šest mjeseci od prekida primjene paklitaksela.

U bolesnica s karcinomom dojke koje su primale paklitaksel kao adjuvantnu terapiju nakon AC protokola, primijećeno je više neurosenzornih toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mijalgija, anemija, infekcija, vrućica, mučnina/povraćanja i proljeva, nego u bolesnica koje su primale samo AC protokol. MeĎutim, učestalost ovih pojava odgovarala je onoj kod primjene paklitaksela u monoterapiji, kako je ranije navedeno.

Kombinirano liječenje

Sljedeći tekst odnosi se na dvije velike kliničke studije prve linije kemoterapije karcinoma jajnika (paklitaksel + cisplatina: preko 1050 bolesnica); dvije kliničke studije prve linije liječenja metastatskog karcinoma dojke u fazi III: jedne u kojoj se ispitivala kombinacija s doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 bolesnika), i druge u kojoj se ispitivala kombinacija s trastuzumabom (analiza planirane podgrupe paklitaksel + trastuzumab: 188 bolesnika) te dvije kliničke studije faze III u liječenju uznapredovalog NSCLC fazeIII (paklitaksel + cisplatina: preko 360 bolesnika) (vidjeti dio 5.1.).

Kad se davao kao trosatna infuzija u prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mijalgija i preosjetljivost bili su češći i teţi u bolesnica koje su primale paklitaksel, a potom cisplatinu nego u bolesnica koje su primale ciklofosfamid i potom cisplatinu. Čini se da je mijelosupresija bila manje česta i manje teška nakon 3-satne infuzije paklitaksela praćenog cisplatinom u usporedbi s ciklofosfamidom praćenim cisplatinom.

U prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, vrućica i proljev su prijavljeni češće i u teţem obliku nakon 3-satne infuzije paklitaksela (220 mg/m2) koji je primijenjen 24 sata nakon doksorubicina (50 mg/m2), u usporedbi sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje javili su se rjeĎe i u manje teškom obliku u kombinaciji

paklitaksela (220 mg/m2) i doksorubicina (50 mg/m2) u usporedbi sa standardnom FAC terapijom. Primjena kortikosteroida je moţda pridonijela manjoj učestalosti i teţini mučnine i povraćanja u kombinaciji paklitaksel/doksorubicin.

Nakon primjene paklitaksela kao 3-satne infuzije u kombinaciji s trastuzumabom u prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke, sljedeće pojave (nevezano za paklitaksel ili trastuzumab) su prijavljene češće nego nakon primjene paklitaksela kao monoterapije: zatajenje srca (8% u usporedbi s 1% ), infekcija (46% u usporedbi s 27%), zimica (42% u usporedbi s 4%), vrućica (47% u usporedbi s 23%), kašalj (42% u usporedbi s 22%), osip (39% u usporedbi s 18%), artralgija (37% u usporedbi s 21%), tahikardija (12% u usporedbi s 4%), proljev (45% u usporedbi s 30%), hipertonija (11% u usporedbi s 3%), epistaksa (18% u usporedbi s 4%), akne (11% u usporedbi s 3%), herpes simplex (12% u usporedbi s 3%), slučajne ozljede (13% u usporedbi s 3%), nesanica (25% u usporedbi s 13%), rinitis (22% u usporedbi s 5%), sinusitis (21% u usporedbi s 7%) i reakcije na mjestu primjene (25% u usporedbi s 13%). Neke od razlika u učestalosti moţda su uzrokovane većim brojem bolesnica i duljim trajanjem liječenja uz kombinaciju paklitaksela i trastuzumaba u usporedbi s monoterapijom paklitaksela. Teške nuspojave prijavljene su u sličnim postocima za paklitaksel/trastuzumab i monoterapiju paklitakselom.

Nakon primjene doksorubicina u kombinaciji s paklitakselom za liječenje metastatskog karcinoma dojke, poremećaji kontrakcije srca (≥20% smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke) primijećeni su u 15% bolesnika u usporedbi s 10% nakon standardne FAC terapije. Kongestivno zatajivanje srca primijećeno je u < 1% i u obje ispitivane grane u kombinaciji paklitaksel/doksorubicin i u standardnoj FAC terapiji. Primjena trastuzumaba u kombinaciji s paklitakselom u bolesnika prethodno liječenih antraciklinima rezultirala je većom učestalošću i teţinom poremećaja funkcije srca u usporedbi s bolesnicama liječenima paklitakselom u monoterapiji (NYHA Class I/II 10% u usporedbi 0%; NYHA Class III/IV 2% u usporedbi 1%) i rijetko je bila povezana sa smrtnošću. (Vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za trastuzumab). U svim, osim u ovim rijetkim slučajevima, bolesnice su dobro reagirale na primijenjeno liječenje.

Radijacijski pneumonitis prijavljen je u bolesnika koji su istovremeno primali radioterapiju.

Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om

Osim dolje navedenih hematoloških i jetrenih nuspojava, učestalost i teţina nuspojava općenito je slična u bolesnika s Kaposijevim sarkomom i bolesnika kod kojih se monoterapija paklitakselom primjenjivala u liječenju drugih solidnih tumora, temeljeno na kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 107 bolesnika.

Poremećaji krvi i limfnog sustava: Supresija koštane srţi je bila glavna toksičnost koja limitira dozu. Neutropenija je najvaţnija hematološka toksičnost. Za vrijeme prvog ciklusa liječenja, teška neutropenija (<500 stanica/mm3) se javila u 20% bolesnika. Za cijelo vrijeme liječenja, teška neutropenija je primijećena u 39% bolesnika. Neutropenija dulja od 7 dana je bila prisutna u 41%, a ona trajanja 30 – 35 dana u 8% bolesnika. Unutar 35 dana došlo je do oporavka u svih praćenih bolesnika. Učestalost neutropenije 4. stupnja trajanja ≥ 7 dana bila je 22%.

Febrilna neutropenija vezana uz paklitaksel prijavljena je u 14% bolesnika i u 1,3% ciklusa liječenja. Tri septičke epizode (2,8%) vezane uz lijek tijekom primjene paklitaksela završile su smrtno.

Trombocitopenija je primijećena u 50% bolesnika, a teška (<50 000 stanica/ mm3) u 9%. Samo 14% bolesnika je imalo pad vrijednosti trombocita (<75 000 stanica/ mm3) najmanje jednom za vrijeme liječenja. Epizode krvarenja vezane uz paklitaksel prijavljene su u < 3% bolesnika, no hemoragijske epizode su bile lokalizirane.

Anemija (Hb<11 g/dl) je primijećena u 61% bolesnika i bila je teška (Hb < 8 g/dl) u 10% bolesnika. Transfuzija eritrocita je bila potrebna u 21% bolesnika.

Poremećaji jetre i žuči: MeĎu bolesnicima (>50% su primali inhibitore proteaze) s normalnom početnom funkcijom jetre, 28% je imalo povišene vrijednosti bilirubina, 43% povišene vrijednosti alkalne fosfataze i 44% povišene vrijednosti AST (SGOT). Za svaki od ovih parametara, porast je imao teţak oblik u 1% slučajeva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5790565321260900988482804Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nije poznat antidot kod predoziranja paklitakselom. PredviĎa se da bi kod predoziranja glavne komplikacije bile supresija koštane srţi, periferna neuropatija i mukozitis. Predoziranje u pedijatrijskih bolesnika moţe biti povezano s akutnom toksičnosti etanola.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, taksani, ATK oznaka: L01CD01

Paklitaksel je novi antimikrotubulni lijek koji potiče spajanje mikrotubula iz dimera tubulina i stabilizira mikrotubule sprječavanjem depolimerizacije. Ova stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreţe mikrotubula, koja je neophodna za vitalnu interfazu i mitotičku funkciju stanice. Uz to, paklitaksel potiče stvaranje abnormalnih nakupina ili “snopova” mikrotubula tijekom cijelog staničnog ciklusa te mnogostrukih mikrotubularnih astera tijekom mitoze.

Karcinom jajnika

U prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, učinkovitost i neškodljivost paklitaksela je ocijenjena u dva glavna, randomizirana kontrolirana ispitivanja (u usporedbi s ciklofosfamidom 750 mg/m2 /cisplatina 75 mg/m2). U studiji Intergroup (BMSCA139-209), preko 650 bolesnica s primarnim karcinomom jajnika stadija IIb-c, III ili IV primilo je maksimalno 9 ciklusa paklitaksela (175 mg/m2 kroz 3 sata) i cisplatine (75 mg/m2) ili kontrolni lijek. Druga velika studija (GOG-111/BMS CA139-022) ocijenila je maksimalno 6 ciklusa paklitaksela (135 mg/m2 kroz 24 sata) i cisplatine (75 mg/m2) u usporedbi s kontrolom, u preko 400 bolesnica s primarnim karcinomom jajnika stadija III/IV, s rezidualnom bolesti (>1 cm) nakon laparotomije ili s udaljenim metastazama. Iako dva različita načina primjene paklitaksela nisu bila direktno usporeĎivana, u obje su studije bolesnice liječene paklitakselom u kombinaciji s cisplatinom imale značajno bolji postotak terapijskog odgovora, duţe vrijeme do progresije bolesti i duţe vrijeme preţivljenja u usporedbi sa standardnim liječenjem. U bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika, u kojih je primijenjena 3-satna infuzija paklitaksela/cisplatine, primijećena je povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali i smanjena mijelosupresija u usporedbi s bolesnicama koje su primale ciklofosfamid/cisplatinu.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke, 3121 bolesnica s pozitivnim čvorovima bila je liječena adjuvantnom terapijom paklitakselom ili bez kemoterapije, nakon 4 ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida (CALGB 9344, BMS CA139-223). Prosječno praćenje je bilo 69 mjeseci. Sveukupno, bolesnice koje su primale paklitaksel su imale značajno smanjenje rizika od ponovne pojave bolesti za 18%, u odnosu na bolesnice koje su primale samo AC (p = 0,0014) te značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 19% u odnosu na bolesnice koje su primale samo AC (p = 0,0044). Retrospektivne analize pokazuju korist u svim podskupinama bolesnica. U bolesnica s receptor-negativnim ili nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od ponovne pojave bolesti bilo je 28% (95% CI: 0,59 – 0,86).

U podskupini bolesnica s tumorima pozitivnima na hormonske receptore, smanjenje rizika od ponovne pojave bolesti bilo je 9% (95% CI: 0,78 –1,07). MeĎutim, dizajn studije nije ispitivao učinak produljene AC terapije kroz više od 4 ciklusa. Ne moţe se samo na temelju ove studije isključiti da su primijećeni učinci djelomično rezultat razlike trajanja kemoterapije ovih dvaju reţima (AC 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Stoga, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati alternativom produljenoj AC terapiji.

U drugoj velikoj kliničkoj studiji sličnog dizajna u adjuvantnom karcinomu dojke s pozitivnim čvorovima, 3060 bolesnica je randomizirano tako da primaju ili ne primaju 4 ciklusa velikih doza paklitaksela 225 mg/m2, a nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Uz prosječno praćenje od 64 mjeseca, bolesnice koje su primale paklitaksel imale su značajno smanjenje rizika za recidiv bolesti od 17% u odnosu na bolesnice koje su primale samo AC (p = 0,006). Liječenje paklitakselom povezano je sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0,78 – 1,12). Sve analize podskupina pokazale su prednost na strani paklitaksela. U ovoj su studiji bolesnice s tumorima pozitivnima na hormonske receptore imale smanjenje rizika recidiva bolesti za 23% (95% CI: 0,6 – 0,92); u podskupini bolesnica s tumorima negativnima na hormonske receptore je rizik za smanjenje recidiva bolesti bio 10% (95% CI: 0,7 – 1,11).

U prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke, sigurnost i djelotvornost paklitaksela je ocijenjena u dva ključna, randozimirana, kontrolirana otvorena ispitivanja faze III.

o U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus doksorubicina (50 mg/m2) praćenog

paklitakselom nakon 24 sata (220 mg/m2 u 3-satnoj infuziji) (AT), usporeĎivana je naspram standardne FAC terapije (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Obje su terapije bile primijenjene svaka 3 tjedna kroz 8 ciklusa. U ovu randomiziranu studiju, bilo je uključeno 267 bolesnica s metastatskim karcinomom dojke, koje nisu prethodno primale kemoterapiju ili su primale samo adjuvantnu ne-antraciklinsku kemoterapiju. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu do progresije bolesti za bolesnice koji su primale AT, u odnosu na one koje su primale FAC (8,2 naspram 6,2 mjeseci; p = 0,029). Medijan preţivljenja bio je povoljniji kod kombinacije paklitaksel/doksorubicin u odnosu na FAC (23,0 nasuprot 18,3 mjeseci; p= 0,004). U AT i FAC reţimu, 44% odnosno 48% bolesnica je primilo daljnju kemoterapiju koja je uključivala taksane u 7%, odnosno 50% slučajeva. Sveukupni je postotak terapijskog odgovora u AT reţimu bio značajno bolji u odnosu na FAC (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori su primijećeni u 19% bolesnica na reţimu paklitaksel/doksorubicin, naspram 8% bolesnica na FAC reţimu. Svi rezultati učinkovitosti su naknadno potvrĎeni slijepim neovisnom analizom.

o U drugoj pivotalnoj studiji je ispitivana djelotvornost i sigurnost kombinacije paklitaksela i Herceptina i ocijenjena je u planiranoj analizi podskupine studije HO648g (metastatski karcinom dojke u bolesnica koje su prethodno primale antracikline adjuvantno). Djelotvornost Herceptina u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica koje nisu prije adjuvantno primale antracikline nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg kao početna doza, potom 2 mg/kg tjedno) i paklitaksela (175 mg/m2) kao 3-satna infuzija svaka 3 tjedna je usporeĎena s paklitakselom kao monoterapijom (175 mg/m2) u 3-satnoj infuziji svaka 3 tjedna u 188 bolesnica s metastatskim karcinomom dojke i prekomjernom ekspresijom HER-2 (razine 2+ ili 3+, odreĎeno imunohistokemijski), a koje su prethodno liječene antraciklinima. Paklitaksel je primijenjen svaka 3 tjedna kroz najmanje 6 ciklusa, dok je trastuzumab primjenjivan tjedno do progresije bolesti. Studija je pokazala značajnu korist kombinacije paklitaksel/trastuzumab u vremenu do progresije bolesti (6,9 u odnosu na 3,0 mjeseci), postotku terapijskog odgovora (41% u odnosu na 17%) i trajanju terapijskog odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 mjeseci) u usporedbi s monoterapijom paklitakselom. Najznačajnija toksičnost primijećena u kombinaciji paklitaksel/trastuzumab je bio poremećaj funkcije srca (vidjeti dio 4.8.).

Uznapredovali karcinom pluća ne-malih stanica

Liječenje uznapredovalog raka pluća ne-malih stanica (NSCLC), paklitakselom 175 mg/m2 nakon čega je slijedila primjena cisplatine 80 mg/m2 ocijenjeno je u dva ispitivanja faze III (367 bolesnika liječena su paklitakselom). Obje studije bile su randomizirane, u jednoj se kao usporedni lijek primjenjivala cisplatina 100 mg/m2, a u drugoj tenipozid 100 mg/m2, s cisplatinom 80 mg/m2 (367

bolesnika bilo je u usporednoj skupini). Rezultati obje studije su bili slični. Nije utvrĎena statistički značajna razlika, ako se kao primarni cilj promatra mortalitet, izmeĎu protokola koji su sadrţavali paklitaksel i onih koji su sadrţavali usporedni lijek (srednje vrijeme preţivljenja 8,1 i 9,5 mjeseci na protokolu koji sadrţi paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na protokolu koji sadrţi usporedne lijekove). Slično tome, nije postojala statistički značajna razlika izmeĎu različitih vrsta liječenja u vremenu do pojave progresije bolesti. UtvrĎena je značajna korist u stopi kliničkog odgovora. Rezultati pokazatelja kvalitete ţivota ukazuju na prednost protokola koji sadrţe paklitaksel u pogledu gubitka apetita, i daju jasan dokaz inferiornosti protokola koji sadrţe paklitaksel u smislu periferne neuropatije (p<0,008).

Kaposijev sarkom vezan uz AIDS

U liječenju bolesnika s KS vezanog uz AIDS, djelotvornost i sigurnost paklitaksela je ispitivana u neusporednoj studiji bolesnika s uznapredovalim KS, prethodno liječenih sustavnom kemoterapijom. Primarni cilj je bio najbolji tumorski odgovor. Od 107 bolesnika, 63 su smatrani rezistentnima na liposomalne antracikline. Ova podskupina je shvaćena kao ciljna populaciju za evaluaciju djelotvornosti. Sveukupni uspjeh (potpuni/djelomični odgovor) je nakon 15 ciklusa liječenja bio 57% (CI 44 – 70%) u bolesnika rezistentnih na liposomalne antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. U bolesnika rezistentnih na liposomske antracikline odgovor je bio usporeĎen s bolesnicima koji nisu nikad primili inhibitore proteze (55,6%) te u onih koji su ih primili najmanje 2 mjeseca prije liječenja paklitakselom (60,9%). Prosječno vrijeme progresije u ispitivanoj populaciji je bilo 468 dana (95% CI 257-NE). Prosječno preţivljenje nije se moglo izračunati, ali donja 95%-tna granica je bila 617 dana u ispitivanoj podskupini bolesnika.

Nakon intravenske primjene, paklitaksel je pokazao bifazični pad koncentracije u plazmi.

Farmakokinetika paklitaksela je odreĎena nakon infuzije tijekom 3 i 24 sata u dozama od 135 i 175 mg/m2. Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije varira izmeĎu 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrijednosti, izvedene iz ne-kompartmenta, za ukupni tjelesni klirens variraju izmeĎu 11,6 i 24,0 l/sat/m2; čini se da se ukupni tjelesni klirens smanjuje s višim koncentracijama paklitaksela u plazmi. Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe varira od 198 do 688 l/m2, što ukazuje na pojačanu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezanje na tkivo. Uz 3-satnu infuziju, povećane doze rezultirale su nelinearnom farmakokinetikom. Za povećanje doze od 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2 , vrijednosti Cmax bila je povećana za 75% i AUC-∞ za 81%.

65041783200202 Nakon intravenske doze od 100 mg/m2 koju je u obliku 3-satne infuzije primilo 19 bolesnika s Kaposijevim sarkomom, srednja vrijednost Cmax iznosila je 1530 ng/ml (raspon 761-2860 ng/ml), a prosječna vrijednost AUC 5619 ng.hr/ml (raspon 2609-9428 ng.hr/ml). Klirens je iznosio 20,6 l/h/m (raspon 11-38), a volumen distribucije 291 l/m2 (raspon 121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je u prosjeku 23,7 sati (raspon 12-33).

Varijabilnost u sustavnoj ekspoziciji paklitakselu meĎu bolesnicima je bila minimalna. Nije bilo dokaza o akumulaciji paklitaksela nakon višestrukih terapijskih ciklusa.

In vitro studije vezanja na ljudske proteine u serumu pokazuju da se veţe 89 – 98% lijeka. Prisutnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina nije utjecala na vezanje paklitaksela na serumske proteine.

Dispozicija paklitaksela u ljudi do sada nije potpuno razjašnjena. Kumulativno izlučivanje nepromijenjenog paklitaksela u urinu variralo je u prosjeku od 1,3 do 12,6% doze, što ukazuje na opseţni izvanbubreţni klirens. Jetreni metabolizam i klirens u ţuči su mogući glavni mehanizmi dispozicije paklitaksela. Paklitaksel se primarno metabolizira enzimima citokroma P450. Po primjeni radioaktivno obiljeţenog paklitaksela, prosječno 26,2 i 6% radioaktivnosti je izlučeno fecesom kao 6α-hidroksipaklitaksel, 3'-p-hidroksipaklitaksel, te kao 6α-3'-p-dihidroksi-paklitaksel. Stvaranje 6α-hidroksipaklitaksela katalizira CYP2C8, 3’-p-hidroksipaklitaksela CYP3A4, a stvaranje 6α,3’-phidroksipaklitaksela kataliziraju zajedno CYP2C8 i CYP3A4. Učinak oštećene funkcije jetre i

bubrega na eliminaciju paklitaksela nakon 3-satne infuzije nije sluţbeno ispitivan. Farmakokinetički parametri u bolesnika na hemodijalizi koji su primili 3-satnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2, bili su slični vrijednostima kod nedijaliziranih bolesnika.

U ispitivanjima gdje je paklitaksel bio primijenjen istovremeno s doksorubicinom, distribucija i izlučivanje doksorubicina i njegovih metabolita su bili produljeni. Ukupna izloţenost plazme doksorubicinu bila je 30% veća ako je paklitaksel primijenjen odmah nakon doksorubicina, nego kada je postojao 24-satni razmak izmeĎu lijekova.

Kod primjene paklitaksela u kombinaciji s drugim lijekovima, vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za cisplatinu, doksorubicin ili trastuzumab za podatke o primjeni ovih lijekova.

Ispitivanje kancerogenog potencijala paklitaksela nije provedeno. Paklitaksel je potencijalno kancerogen i genotoksičan lijek, temeljeno na njegovom farmakodinamičkom mehanizmu djelovanja. Paklitaksel se pokazao mutagenim in vitro i in vivo ispitivanjima na sisavcima.

Pokazao je embriotoksičnost i fetotoksičnost u kunića kao i smanjenje plodnosti u štakora.

etanol, bezvodni (vidjeti dio 4.4) makrogolglicerolricinoleat (vidjeti dio 4.4)

citratna kiselina, bezvodna (za podešavanje pH vrijednosti)

Makrogolglicerolricinoleat moţe dovesti do oslobaĎanja DEHP (di-(2-etilheksil)ftalata) iz plastificiranih spremnika od polivinilklorida (PVC), u količinama koje se povećavaju s vremenom i koncentracijom. Zbog toga za pripremu, čuvanje i primjenu razrijeĎenog paklitaksela valja koristiti opremu koja ne sadrţi PVC.

Ovaj lijek se ne smije kombinirati s drugim lijekovima, osim s onima navedenim u dijelu 6.6.

Prije otvaranja bočice: 2 godine

Nakon otvaranja, prije razrjeĎivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je kroz 28 dana pri 25°C nakon višestrukih uboda iglom i izvlačenja lijeka. Svako drugo vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

Nakon razrjeĎivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je kroz 24 sata pri 25°C nakon razrjeĎivanja 5%-tnom otopinom glukoze, 0,9%-tnom otopinom NaCl, 5%-tnom otopinom glukoze u Ringerovoj otopini i 5%-tnom otopinom glukoze/0,9% otopinom NaCl.

S mikrobiološkog gledišta, lijek se treba odmah primijeniti. Ukoliko razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima te ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti dulji od 24 sata pri 2 – 8°C.

Otopina je nakon razrjeĎivanja samo za jednokratnu primjenu.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklene bočice (staklo tip I) s klorobutilnim ili bromobutilnim čepom i aluminijskim prstenom s plastičnim „flip-off“ poklopcem koje sadrţe 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg paklitaksela u 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml ili 100 ml otopine.

Pakiranje sadrţi 1 ili 5 staklenih bočica.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Rukovanje:

Kao što je slučaj i s ostalim antineoplastičnim lijekovima, s lijekom Paklitaksel Kabi potrebno je rukovati oprezno. RazrjeĎivanje mora provesti stručno osoblje u za to odreĎenom prostoru i u aseptičkim uvjetima. Potrebno je nošenje odgovarajućih zaštitnih rukavica. Potrebno je poduzeti mjere opreza, kako bi se izbjegao kontakt s koţom i sluznicom. U slučaju kontakta s koţom, koţu treba isprati vodom i sapunom. Nakon lokalne izloţenosti primijećeni su svrbeţ, pečenje i crvenilo. U slučaju kontakta sa sluznicom, detaljno isprati s vodom. Nakon inhalacije je prijavljena dispneja, bol u prsištu, ţarenje u grlu i mučnina.

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je kroz 28 dana pri 25°C nakon višestrukih uboda iglom i izvlačenja lijeka. Svako drugo vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

„Chemo-Dispensing Pin“ ureĎaj ili slični šiljati nastavci ne smiju se koristiti jer mogu oštetiti čep na bočici i time prouzročiti gubitak sterilnosti lijeka.

Priprema za intravensku primjenu:

Paklitaksel Kabi se prije infuzije mora razrijediti u aseptičnim uvjetima s 5%-tnom otopinom glukoze, 0,9%-tnom otopinom NaCl, 5%-tnom otopinom glukoze u Ringerovoj otopini ili 5%-tnom otopinom glukoze/0,9% otopinom NaCl do konačne koncentracije od 0,3 – 1,2 mg/ml.

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je kroz 24 sata pri 25°C nakon razrjeĎivanja 5%-tnom otopinom glukoze, 0,9%-tnom otopinom NaCl, 5%-tnom otopinom glukoze u Ringerovoj otopini i 5%-tnom otopinom glukoze/0,9% otopinom NaCl.

S mikrobiološkog gledišta, lijek se treba odmah primijeniti. Ukoliko razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima te ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti dulji od 24 sata pri 2 – 8°C.

Otopina je nakon razrjeĎivanja samo za jednokratnu primjenu.

Nakon pripreme, otopine mogu biti mutne, što je vezano uz formulaciju lijeka i ne uklanja se filtracijom. Paklitaksel Kabi se primjenjuje «in-line» filterom s mikroporoznom membranom ≤ 0,22 μm. Po simuliranoj primjeni otopine intravenskim setovima koji sadrţe «in-line» filter nisu uočeni značajni gubici potentnosti.

Prijavljeni su rijetki slučajevi precipitacije za vrijeme infuzije paklitaksela, obično pred kraj 24-satne infuzije. Iako uzrok ove precipitacije nije razjašnjen, vjerojatno je povezan s prevelikim zasićenjem razrijeĎene otopine . Za smanjenje rizika od precipitacije, Paklitaksel Kabi treba primijeniti što je prije moguće nakon razrjeĎivanja i izbjegavati prekomjerno miješanje, vibracije ili tresenje. Setove za infuziju je potrebno detaljno isprati prije primjene. Potrebno je redovno kontrolirati izgled otopine za vrijeme infuzije te ju prekinuti ukoliko doĎe do precipitacije.

Kako bi se smanjila izloţenost bolesnika tvari DEHP koja se moţe osloboditi iz plastificiranih PVC vrećica ili setova za infuziju i drugih medicinskih instrumenata, razrijeĎene otopine Paklitaksela Kabi treba čuvati u bocama koje ne sadrţe PVC (staklo, polipropilen) ili u plastičnim vrećicama (polipropilen, poliolefin), te primjenjivati setovima za infuziju sa slojem polietilena. Kod korištenja filterskih ureĎaja (npr. IVEX-2®) koji imaju kratki ulazni i/ili izlazni dio od plastificiranog PVC-a nema značajnog oslobaĎanja tvari DEHP.

Uklanjanje:

Svi predmeti koji su korišteni za pripremu, primjenu ili su bili u kontaktu s lijekom Paklitaksel Kabi trebaju se ukloniti prema lokalnim preporukama o načinu rukovanja citotoksičnim tvarima. Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Paklitaksel pripada skupini lijekova koji se nazivaju taksani, a djeluje tako da sprječava rast stanica raka.

Paklitaksel Kabi se koristi za liječenje sljedećih bolesti:

Rak jajnika:

 u primarnom liječenju (nakon inicijalnog kirurškog zahvata u kombinaciji s lijekom koji sadrži platinu (cisplatin)).

 nakon što drugi lijekovi koji sadrže platinu nisu bili učinkoviti.

Rak dojke:

 u primarnom liječenju uznapredovale bolesti ili bolesti koja se proširila cijelim tijelom (metastazirajuće oboljenje). Paklitaksel Kabi se kombinira ili s lijekom iz skupine poznate pod nazivom antraciklini (npr. doksorubicin) ili s lijekom pod nazivom trastuzumab (kod bolesnica koje nisu pogodne za liječenje antraciklinom i čije tumorske stanice na svojoj površini sadrže protein HER2, vidjeti uputu o lijeku za lijek trastuzumab) .

 kao dopunsko liječenje nakon liječenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC) nakon inicijalnog kirurškog zahvata.

 u sekundarnom liječenju bolesnica koje nisu reagirale na standardno liječenje antraciklinom ili kod kojih se ne smije primijeniti takvo liječenje.

Uznapredovali rak pluća ne-malih stanica:

 u kombinaciji s cisplatinom kod bolesnika kod kojih rak nije moguće odstraniti kirurški ili radioterapijom (zračenjem).

Kaposijev sarkom, oblik vezan uz AIDS

 ako drugo liječenje (npr. liposomalnim antraciklinima) nije bilo učinkovito.

Nemojte koristiti Paklitaksel Kabi

- ako ste alergični na paklitaksel ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), osobito polioksilirano ricinusovo ulje.

- ako je broj vaših bijelih krvnih zrnaca ili trombocita premalen (to se može provjeriti pretragama krvi) - ako dojite

- ako imate ozbiljne infekcije koje nisu pod kontrolom, a koristite Paklitaksel Kabi za liječenje Kaposijevog sarkoma.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem liječniku prije početka liječenja lijekom Paklitaksel Kabi.

Paklitaksel Kabi se ne preporuča primjenjivati u djece (mlaĎe od 18 godina).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite Paklitaksel Kabi.

Prije nego primite Paklitaksel Kabi, dobit ćete druge lijekove kako bi se smanjile alergijske reakcije.

- ako iskusite ozbiljnu alergijsku reakciju (npr. otežano disanje, nedostatak zraka, pritisak u prsnom košu, pad krvnog tlaka, omaglica, ošamućenost, reakcije na koži poput osipa ili oticanja)

- ako imate vrućicu, jaku zimicu, grlobolju ili čireve u ustima (simptomi supresije koštane srži)

- ako imate osjećaj utrnulosti ili slabosti ruku ili nogu (simptomi periferne neuropatije), možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Paklitaksel Kabi

- ako imate ozbiljne poteškoće s jetrom; u tom se slučaju ne savjetuje liječenje lijekom Paklitaksel Kabi

- ako imate poteškoće s provodljivošću srca

- ako se kod Vas razvio ozbiljan ili dugotrajan proljev s vrućicom i bolovima u trbuhu tijekom ili ubrzo nakon liječenja lijekom Paklitaksel Kabi, možda je došlo do upale debelog crijeva (pseudomembranozni kolitis)

- ako ste bili podvrgnuti zračenju grudnog koša (jer to može povećati rizik od nastanka upale pluća)

- ako imate bolove ili crvenilo usta (simptomi mukozitisa) i liječite se od Kaposijeva sarkoma, vjerojatno je potrebno smanjiti dozu.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, odmah o tome obavijestite Vašeg liječnika.

Paklitaksel Kabi se uvijek primjenjuje intravenski. Primjena lijeka Paklitaksel Kabi u arteriju može prouzročiti upalu arterije i bol, oticanje, crvenilo i toplinu iznad upaljenog područja.

Drugi lijekovi i Paklitaksel Kabi

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove bez recepta. To je zato što Paklitaksel Kabi ili drugi lijek možda neće djelovati onako dobro kao što se očekivalo ili je vjerojatnije da ćete dobiti nuspojavu.

Interakcija znači da različiti lijekovi mogu utjecati jedni na druge. Obratite se liječniku ako uzimate paklitaksel u isto vrijeme kad i neki od sljedećih lijekova:

- lijekove za liječenje infekcija (npr. antibiotike kao što su eritromicin, rifampicin, itd.; upitajte svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika ako niste sigurni je li lijek koji uzimate antibiotik), uključujući lijekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol)

- lijekove koji pomažu stabilizirati vaše raspoloženje koji se ponekad nazivaju i antidepresivi (npr. fluoksetin)

- lijekove koji se koriste za liječenje napadaja (epilepsije) (npr. karbamazepin, fenitoin) - lijekove koji pomažu smanjiti razine lipida u krvi (npr. gemfibrozil)

- lijekove koji se koriste za žgaravicu ili čireve u želucu (npr. cimetidin)

- lijekove koji se koriste za liječenje HIV-a i AIDS-a (npr. ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin)

- lijek koji se zove klopidogrel, a koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka

- lijek koji se zove rifampicin, antibiotik koji se koristi za liječenje tuberkuloze. Možda će biti potrebno povećanje doze lijeka Paklitaksel Kabi.

- cjepiva: Ako ste nedavno cijepljeni ili planirate cijepljenje, recite to svom liječniku. Primjena paklitaksela u kombinaciji s odreĎenim cjepivima može dovesti do ozbiljnih komplikacija.

- cisplatin (za liječenje raka): Paklitaksel Kabi se mora dati prije cisplatina. Možda će trebati češće provjeravati funkciju Vaših bubrega.

- doksorubicin (za liječenje raka): Paklitaksel Kabi se mora primijeniti 24 sata nakon doksorubicina, kako bi se izbjegla visoka razina doksorubicina u vašem tijelu.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Recite svom liječniku ako ste trudni ili mislite da bi to mogli biti prije početka liječenja lijekom Paklitaksel Kabi. Ukoliko postoji mogućnost da ćete zatrudnjeti, koristite djelotvornu i sigurnu kontracepciju tijekom liječenja. Paklitaksel Kabi ne smije se primjenjivati u trudnoći, osim ako je to jasno indicirano.

Pacijenti oba spola u reproduktivnim godinama, kao i njihovi partneri trebaju koristiti kontracepciju najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja paklitakselom.

Muške bolesnike je potrebno savjetovati o kriokonzerviranju sperme prije početka liječenja paklitakselom zbog moguće neplodnosti.

Dojenje

Ako dojite, obavijestite o tome svog liječnika. Prestanite dojiti ako uzimate Paklitaksel Kabi. Nemojte ponovno početi dojiti, osim ako niste dobili dopuštenje liječnika.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek sadrži alkohol. Stoga može biti nerazumno voziti odmah nakon terapije lijekom. U svakom slučaju ne biste trebali voziti ako osjećate vrtoglavicu ili niste sigurni u sebe.

Paklitaksel Kabi sadrži etanol

Ovaj lijek sadrži 49,7 vol % etanola (alkohola), tj. do 21 g po uobičajenoj dozi, što odgovara 740 ml piva s 3.5 vol % alkohola, 190 ml vina s 14 vol % alkohola po dozi.

Štetno za ljude koji pate od alkoholizma.

O tome treba voditi računa u trudnica ili dojilja, djece te visokorizičnih skupina ljudi poput bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom.

Paklitaksel Kabi sadrži makrogolglicerolricinoleat (polioksilirano ricinusovo ulje). Može uzrokovati teške alergijske reakcije.

 Prije nego dobijete infuziju paklitaksela, dobit ćete druge lijekove kako bi se spriječile alergijske reakcije. Ti se lijekovi mogu davati u obliku tableta ili u obliku infuzije u venu ili oboje.

 Paklitaksel Kabi ćete primiti u obliku dripa u jednu od vena (intravenskom infuzijom), putem linijskog filtra. Paklitaksel Kabi će vam primijeniti zdravstveni djelatnik koji će prije primjene pripremiti otopinu za infuziju. Doza koju primite ovisit će i o rezultatima krvnih pretraga. Ovisno o vrsti i težini karcinoma, primit ćete Paklitaksel Kabi samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekom protiv raka.

 Paklitaksel Kabi uvijek treba primijeniti u jednu od vena tijekom razdoblja od 3 ili 24 sata. Obično se daje svaka 2 ili 3 tjedna, osim ako liječnik odluči drugačije. Vaš liječnik će Vas obavijestiti o broju terapija lijekom Paklitaksel Kabi koje trebate primiti.

Ako ste primili više lijeka Paklitaksel Kabi nego što biste trebali

Ne postoji poznati antidot za predoziranje paklitakselom. Liječit će se Vaši simptomi.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako primijetite sljedeće simptome alergijske reakcije:  napadaj vrućine

 reakcije na koži  svrbež

 stezanje u grudima

 nedostatak zraka ili otežano disanje  oticanje.

Sve ovo može ukazivati na ozbiljne nuspojave.

Odmah obavijestite Vašeg liječnika:

 ako imate vrućicu, osjećaj zimice, bol u grlu ili čireve u ustima (simptomi supresije koštane srži)

 ako imate osjećaj neosjetljivosti ili slabosti ruku i nogu (simptomi periferne neuropatije). Simptomi neuropatije mogu potrajati i nakon 6 mjeseci od prekida liječenja.

 ako se kod Vas razvio težak i dugotrajan proljev s vrućicom i bolovima u trbuhu.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 blage alergijske reakcije kao što su crvenilo, osip i svrbež

 infekcije: uglavnom infekcije gornjih dišnih putova, infekcije mokraćnih putova  nedostatak zraka

 bolovi u grlu ili čirevi u ustima, bolnost ili crvenilo usta  proljev, mučnina ili povraćanje

 gubitak kose (većina slučajeva gubitka kose dogodila se u manje od mjesec dana nakon početka uzimanja paklitaksela. Kad se pojavi, gubitak kose je izražen (preko 50% kod većine bolesnika),

 bol u mišićima i zglobovima, grčevi

 vrućica, jaka zimica, glavobolja, omaglica, umor, bljedilo, krvarenje, nastajanje modrica lakše od uobičajenog

 utrnulost, trnci ili slabost u rukama i nogama (svi simptomi periferne neuropatije)*,

 testovi mogu pokazati: smanjenje broja krvnih pločica, smanjenje broja bijelih ili crvenih krvnih stanica, niski krvni tlak.

*Može se nastaviti javljati nakon više od šest mjeseci od prekida primjene paklitaksela

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  prolazne i blage promjene na noktima i koži

 reakcije na mjestu primjene injekcije (lokalno oticanje, bol i crvenilo kože)

 testovi mogu pokazati: sporije otkucaje srca, izrazito povećanje jetrenih enzima (alkalne fosfataze i AST)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  šok zbog infekcije („septički šok“)

 osjećaj lupanja srca, poremećaj rada srca (AV blok), ubrzani otkucaji srca, srčani udar, otežano disanje

 umor, znojenje, nesvjestica (sinkopa), jake alergijske reakcije, upala vena uzrokovana krvnim ugruškom (tromboflebitis), oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla

 bol u leĎima, bol u prsnom košu, bol u rukama i stopalima, zimica, bol u trbuhu

 testovi mogu pokazati: značajno povišenje razine bilirubina (žutica), visoki krvni tlak, krvni ugrušci.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 smanjen broj bijelih krvnih stanica s vrućicom i povećan rizik od infekcije (febrilna neutropenija)

 osjećaj slabosti u mišićima ruku i nogu uzrokovan oštećenjem živaca (motorička neuropatija)  nedostatak zraka, naglo začepljenje arterija u plućima (plućna embolija), plućna fibroza, upala

pluća (intersticijska pneumonija), otežano disanje, nakupljanje tekućine u pleuralnom prostoru (pleuralni izljev)

 neprohodnost crijeva, perforacija (pucanje) crijeva, upala crijeva (ishemijski kolitis), upala gušterače (pankreatitis)

 svrbež, osip, crvenilo kože (eritem)

 otrovanje krvi (sepsa), upala potrbušnice (peritonitis)

 vrućica, nedostatak tekućine (dehidracija), opća slabost, oteklina, malaksalost  ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktička reakcija)

 testovi mogu pokazati povećanu količinu kreatinina u krvi (pokazatelj oštećenja bubrega)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

 nepravilni rad srca (fibrilacija atrija, , supraventrikularna tahikardija)

 iznenadni poremećaj u krvnim stanicama (akutna mijeloična leukemija (vrsta raka krvi), mijelodisplastični sindrom (poremećaj krvnih stanica))

 oštećenje vidnog živca i/ili oštećenje vida (scintilirajući skotom)  gubitak ili pogoršanje sluha, šum u ušima (tinitus), vrtoglavica

 kašalj

 krvni ugrušci u krvnim žilama trbušne šupljine i crijeva (mezenterijalna tromboza), upala crijeva, ponekad s dugotrajnim teškim proljevom (pseudomembranozni kolitis, neutropenijski kolitis), tekućina u trbušnoj šupljini (ascites), upala jednjaka, zatvor

 teška reakcija preosjetljivosti koja uključuje vrućicu, crvenilo kože, bolove u zglobovima i/ili upalu oka (Stevens-Johnsonov sindrom), lokalno ljuštenje kože (nekroliza kože), nepravilno crvenilo kože (multiformni eritem), upalu kože s mjehurima i ljuštenjem (eksfolijativni dermatititis), koprivnjaču, gubitak noktiju (liječeni bolesnici moraju koristiti zaštitu od sunca na rukama i stopalima)

 gubitak apetita (anoreksija)

 jako teška alergijska reakcija sa šokom (anafilaktički šok) koja može dovesti do smrti

 narušena funkcija jetre (nekroza jetre, jetrena encefalopatija koje mogu uzrokovati smrt)  smetenost

Nepoznate nuspojave (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 Prijavljena je pojava diseminirane intravaskularne koagulacije ili“DIK“. To je teško stanje kod kojeg osobe lako krvare ili lako dobiju krvne ugruške, ili oboje.

 stvrdnjavanje kože (skleroderma)

 metaboličke komplikacije nakon liječenja raka (sindrom raspadanja tumora)

 poremećaji oka kao što su zadebljala i natečena makula (makularni edem), bljeskovi svjetla (fotopsija), točke, mrlje i „paučina“ koji plutaju u vidnom polju (zamućenje staklastog tijela)

 upala vena (flebitis)

 poremećaji kože poput crvenih, ljuskavih mrlja na koži i vlasištu, lezije nalik na čir (kožni eritemski lupus)

 sistemski eritemski lupus

 crvenilo i otekline na dlanovima ili tabanima što može uzrokovati ljuštenje kože

Ako bilo koja navedena nuspojava postane ozbiljna, ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije gore navedena potrebno je obavijestiti liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakav talog.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Paklitaksel Kabi sadrži

- Djelatna tvar je paklitaksel 6 mg/ml. Jedna staklena bočica sadrži 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg paklitaksela u 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml ili 100 ml otopine

- Pomoćne tvari su bezvodni etanol, makrogolglicerolricinoleat (vidjeti dio 2.) i bezvodna citratna kiselina, (za podešavanje pH)

Kako Paklitaksel Kabi izgleda i sadržaj pakiranja Koncentrat za otopinu za infuziju

Paklitaksel Kabi je bistra, svijetložuta otopina.

Paklitaksel je dostupan u staklenim bočicama. Staklene bočice su zatvorene klorobutilnim ili bromobutilnim gumenim čepom.

Veličine pakiranja:

Pakovanja sadrže 1 ili 5 staklenih bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

Fresenius Kabi d.o.o., Radnička cesta 37a, 10000 Zagreb

ProizvoĎači:

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53

61169 Friedberg, Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u studenom 2022.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Priprema otopine za infuziju:

 Spremnici i setovi za infuziju koji se koriste kod primjene lijeka Paklitaksel Kabi ne smiju sadržavati DEHP. To će smanjiti izloženost bolesnika tvari DEHP [di-(2-etilksiheksil)ftalat] koja se može osloboditi iz spremnika ili setova za infuziju od polivinilklorida (PVC). Kod korištenja filterskih ureĎaja (npr. IVEX-2®) koji imaju kratki ulazni i/ili izlazni dio od plastificiranog PVC-a nema značajnog oslobaĎanja tvari DEHP.

 Kao što je slučaj i s ostalim antineoplastičnim lijekovima, s lijekom Paklitaksel Kabi potrebno je rukovati oprezno. Kod rukovanja s bočicama koje sadrže paklitaksel, potrebno je uvijek nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. RazrjeĎivanje mora provesti stručno osoblje u za to odreĎenom prostoru i u aseptičkim uvjetima. U slučaju dodira s kožom, kožu je potrebno isprati vodom i sapunom. U slučaju dodira sa sluznicom, detaljno isprati s vodom.

 „Chemo-Dispensing Pin“ ureĎaj ili slični šiljati nastavci ne smiju se koristiti jer mogu oštetiti čep na bočici i time prouzročiti gubitak sterilnosti lijeka.

1. RazrjeĎivanje koncentrata

Paklitaksel Kabi se prije primjene mora dodatno razrijediti s jednim od navedenih otapala:  0,9%-tna otopina NaCl

 5%-tna otopina glukoze

 5%-tna otopina glukoze u Ringerovoj otopini

 5%-tna otopina glukoze/0,9%-tna otopina NaCl

Konačna koncentracija paklitaksela u otopini za infuziju mora biti u rasponu od 0,3 mg/ml do 1,2 mg/ml.

Moraju se koristiti spremnici i setovi za infuziju koje ne sadrže DEHP.

Nakon razrjeĎivanja, otopine mogu biti mutne, što je vezano uz formulaciju lijeka i ne uklanja se filtracijom. Po simuliranoj primjeni otopine intravenskim setovima koji sadrže „in-line“ filter nisu uočeni značajni gubici potentnosti.

2. Primjena infuzije

U svih bolesnika prije početka liječenja paklitakselom mora se primijeniti premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima.

Paklitaksel Kabi se ne smije ponovo primijeniti sve dok broj neutrofila ne iznosi ≥1500 /mm3 (≥1000/ mm3 za KS bolesnike), a trombocita ≥100 000/ mm3 (≥75 000/ mm3 za KS bolesnike).

Za smanjenje precipitacije otopine za infuziju:

 otopinu je potrebno primijeniti što je prije moguće nakon razrjeĎivanja  izbjegavati prekomjerno miješanje, vibracije ili tresenje

 Setove za infuziju je potrebno detaljno isprati prije primjene.

 Potrebno je redovno kontrolirati izgled otopine za vrijeme infuzije te ju prekinuti ukoliko doĎe do precipitacije.

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je kroz 24 sata pri 25°C nakon razrjeĎivanja u 5%-tnom otopinom glukoze, 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida, 5%-tnom otopinom glukoze u Ringerovoj otopini i 5%-tnom otopinom glukoze/0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida.

S mikrobiološkog gledišta, lijek se treba odmah primijeniti. Ukoliko razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima te ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti dulji od 24 sata pri 2 – 8°C.

Paklitaksel Kabi se primjenjuje „in-line” filterom s mikroporoznom membranom ≤ 0,22 μm. Moraju se koristiti spremnici i setovi za primjenu koje ne sadrže DEHP.

Kod korištenja filterskih ureĎaja koji imaju kratki ulazni i/ili izlazni dio od plastificiranog PVC-a nema značajnog oslobaĎanja tvari DEHP.

3. Uklanjanje

Svi predmeti koji su korišteni za pripremu, primjenu ili su bili u kontaktu s lijekom Paklitaksel Kabi trebaju se ukloniti prema lokalnim preporukama o načinu rukovanja citotoksičnim tvarima. Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Doziranje:

Preporučene doze Paklitaksel Kabi otopine za intravensku infuziju su sljedeće:

Paklitaksel Kabi se ne smije ponovo primijeniti sve dok broj neutrofila ne iznosi ≥1500 /mm3 (≥1000/ mm3 za KS bolesnike), a trombocita ≥100 000/ mm3 (≥75 000/ mm3 za KS bolesnike).

Bolesnici s teškom neutropenijom (broj neutrofila <500/ mm3 kroz 7 dana ili duže) ili teškom perifernom neuropatijom trebaju u sljedećim ciklusima primati 20% nižu dozu (25% za KS bolesnike) (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka).

Nema odgovarajućih podataka za preporuku doziranja u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre ne bi trebalo liječiti paklitakselom (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka).

Paklitaksel se ne preporuča u djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti lijeka.