Apexelsin*

4. KLINIČKI PODACI

Apexelsin je indiciran u odraslih kao monoterapija za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod bolesnika koji nisu reagirali na prvu liniju liječenja za metastatsku bolest, i za koje nije indicirana standardna terapija antraciklinima (vidjeti dio 4.4).

Apexelsin je indiciran u kombinaciji s gemcitabinom kao prva linija liječenja u odraslih bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa.

Apexelsin je indiciran u kombinaciji s karboplatinom kao prva linija liječenja karcinoma nemalih stanica pluća u odraslih bolesnika koji nisu kandidati za potencijalno kurativni kirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.

Apexelsin se smije primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog onkologa na odjelima koji su specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova. Apexelsin ne smije biti zamjena za drugi pripravak paklitaksela, niti se smije zamijeniti drugim pripravcima paklitaksela.

Doziranje

Karcinom dojke

Preporučena doza lijeka Apexelsin iznosi 260 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna.

Prilagodbe doze tijekom liječenja karcinoma dojke

Bolesnicima koji su razvili tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 stanica/mm3 tijekom tjedan dana ili dulje) ili tešku senzornu neuropatiju tijekom liječenja lijekom Apexelsin treba smanjiti dozu na 220 mg/m2 u narednim ciklusima liječenja. U slučaju ponavljanja teške neutropenije ili teške senzorne neuropatije potrebno je dodatno smanjiti dozu na 180 mg/m2. Apexelsin se ne smije primjenjivati sve

dok broj neutrofila ne poraste na > 1500 stanica/mm3. Kod senzorne neuropatije 3. stupnja potrebno je

obustaviti liječenje do oporavka na 1. ili 2. stupanj, nakon čega slijedi smanjivanje doze za sve naredne cikluse liječenja.

Adenokarcinom pankreasa

Preporučena doza lijeka Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom iznosi 125 mg/m2, a primjenjuje se intravenski tijekom 30 minuta 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Istodobna preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 primijenjeno intravenski tijekom 30 minuta, odmah nakon završene primjene lijeka Apexelsin 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Prilagodbe doza tijekom liječenja adenokarcinoma pankreasa

Tablica 1: Smanjivanje razine doza u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa

903732-1161637Razina doze Doza lijeka Apexelsin (mg/m2) Doza gemcitabina (mg/m2) Cijela doza 125 1000 1. smanjenje razine doze 100 800 2. smanjenje razine doze 75 600 Ako je potrebno daljnje smanjenje doze Prekinuti liječenje Prekinuti liječenje

900684322129Tablica 2: Promjene doze zbog neutropenije i/ili trombocitopenije na početku ciklusa ili tijekom ciklusa u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa

Dan ciklusa

ABN (stanice/mm3)

Trombociti (stanice/mm3)

Doza lijeka Apexelsin

Doza gemcitabina

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Laktacija (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici s početnim brojem neutrofila < 1500 stanica/mm3.

Apexelsin je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin koji može imati znatno drugačija farmakološka svojstva u usporedbi s drugim oblicima paklitaksela (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Ne smije ga se zamjenjivati drugim oblicima paklitaksela, niti smije biti zamjena za druge oblike paklitaksela.

Preosjetljivost

Prijavljene su rijetke pojave teških reakcija preosjetljivosti, uključujući vrlo rijetke anafilaktičke reakcije sa smrtnim ishodom. U slučaju razvoja reakcije preosjetljivosti potrebno je odmah prekinuti uporabu lijeka i započeti simptomatsko liječenje, a tom se bolesniku ne smije ponovno u terapiju uvesti paklitaksel.

Hematologija

Supresija koštane srži (primarno neutropenija) česta je pojava u liječenju paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Neutropenija je toksičnost ovisna o dozi, ali isto tako toksičnost koja uvjetuje ograničenje doze. Tijekom liječenja lijekom Apexelsin često treba kontrolirati broj krvnih stanica. Bolesnike se ne smije nastaviti liječiti narednim ciklusima lijeka Apexelsin sve dok broj neutrofila ne poraste na > 1500 stanica/mm3, a broj trombocita na > 100 000 stanica/mm3 (vidjeti dio 4.2).

Neuropatija

Senzorna neuropatija često nastaje uz primjenu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin, iako je razvoj teških simptoma manje čest. Pojava senzorne neuropatije 1. ili 2. stupnja obično ne zahtijeva smanjenje doze. Kada se Apexelsin primjenjuje kao monoterapija, u slučaju razvoja senzorne neuropatije 3. stupnja liječenje treba obustaviti do oporavka na 1. ili 2. stupanj, nakon čega se preporučuje smanjenje doze za sve naredne cikluse liječenja lijekom Apexelsin (vidjeti dio 4.2). Kod primjene lijeka Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom, u slučaju razvoja periferne neuropatije 3. ili višeg stupnja, Apexelsin treba obustaviti, a liječenje gemcitabinom nastaviti u istoj dozi. Kada se periferna neuropatija poboljša na 0. ili 1. stupanj, ponovno treba uvesti Apexelsin u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2). Ako se kod primjene lijeka Apexelsin u kombinaciji s karboplatinom razvije periferna neuropatija 3. ili višeg stupnja, liječenje se mora obustaviti do poboljšanja na 0. ili 1. stupanj, iza čega slijedi smanjenje doze u svim sljedećim ciklusima primjene lijeka Apexelsin i karboplatina (vidjeti dio 4.2).

Sepsa

Sepsa u stopi od 5% zabilježena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom. Komplikacije zbog osnovnog karcinoma pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), treba započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, treba obustaviti Apexelsin i gemcitabin dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3, a potom nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza (vidjeti dio 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis se razvio u 1% bolesnika kada je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin primjenjivan kao monoterapija i u 4% bolesnika kada se Apexelsin primjenjivao u kombinaciji s gemcitabinom. Sve bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi etiologija infekcije te nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa, liječenje lijekom Apexelsin i gemcitabinom treba trajno obustaviti i brzo započeti s odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Apexelsin treba oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije jer se toksičnost paklitaksela može povećati kako jetrena funkcija slabi. U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije može postojati povećani rizik za razvoj toksičnosti, osobito mijelosupresije; takve bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja izrazite mijelosupresije.

Apexelsin se ne preporučuje u bolesnika u kojih je ukupni bilirubin > 5 x GGN ili AST > 10 x GGN. Nadalje, Apexelsin se ne preporučuje u bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa i umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 x GGN i AST ≤ 10 x GGN) (vidjeti dio 5.2).

Kardiotoksičnost

Zabilježeni su rijetki slučajevi kongestivnog zatajenja srca i disfunkcije lijeve klijetke u osoba koje primaju paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Većina tih osoba bila je prethodno izložena kardiotoksičnim lijekovima, kao što su antraciklini, ili je imala već postojeću anamnezu bolesti srca. Stoga liječnici trebaju posebno obratiti pozornost na pojavu srčanih tegoba u bolesnika koji primaju Apexelsin.

Metastaze u središnjem živčanom sustavu

Učinkovitost i sigurnost primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS) još nisu ustanovljene. Metastaze u SŽS-u obično se ne mogu dobro kontrolirati primjenom sistemske kemoterapije.

Gastrointestinalni simptomi

Ako nakon primjene lijeka Apexelsin bolesnici osjećaju mučninu, povraćaju i imaju proljev, može ih se liječiti uobičajenim antiemeticima i lijekovima protiv proljeva.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih lijekom Apexelsin prijavljen je cistoidni makularni edem (CME). Kod bolesnika s oštećenjem vida treba odmah provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled. Ako se dijagnosticira cistoidni edem makule, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Apexelsin i uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici u dobi od 75 i više godina

Za bolesnike u dobi od 75 i više godina, nije dokazana korist od liječenja kombinacijom lijeka Apexelsin i gemcitabina u usporedbi s monoterapijom gemcitabina. U bolesnika visoke starosti (≥ 75 godina) koji su primali Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom, bila je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do prekida liječenja uključujući hematološke toksičnosti, perifernu neuropatiju, smanjeni apetit i dehidraciju. U bolesnika s adenokarcinomom pankreasa u dobi od 75 i više godina, treba pažljivo procijeniti njihovu sposobnost podnošenja lijeka Apexelsin

u kombinaciji s gemcitabinom, a osobito valja obratiti pozornost na opći status, komorbiditete i povećani rizik od infekcija (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Drugo

Iako postoje ograničeni podaci, nije dokazana jasna korist s obzirom na produljeno opće preživljenje u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa i normalnim razinama CA 19-9 prije početka terapije lijekom Apexelsin i gemcitabinom (vidjeti dio 5.1).

Erlotinib se ne smije primjenjivati zajedno s lijekom Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Paklitaksel se metabolizira djelomično izoenzimima citokroma P450 CYP2C8 i CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga budući da nije provedeno farmakokinetičko ispitivanje interakcije lijekova, potreban je oprez prilikom primjene paklitaksela istodobno s lijekovima za koje je utvrđeno da inhibiraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (primjerice, ketokonazol i drugi imidazolni antifungici, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) jer toksičnost paklitaksela može biti povećana usljed veće izloženosti paklitakselu. Primjena paklitaksela istodobno s lijekovima za koje je utvrđeno da induciraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (primjerice, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ne preporučuje se jer djelotvornost može biti kompromitirana zbog manje izloženosti paklitakselu.

Paklitaksel i gemcitabin nemaju zajednički metabolički put. Klirens paklitaksela primarno je određen metabolizmom posredovanim CYP2C8 i CYP3A4 nakon čega slijedi bilijarna ekskrecija, dok je gemcitabin deaktiviran citidin deaminazom nakon čega slijedi ekskrecija urinom. Farmakokinetičke interakcije između lijeka Apexelsin i gemcitabina nisu procijenjene u ljudi.

Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je s paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i karboplatinom u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća. Nije bilo klinički važnih farmakokinetičkih interakcija između paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i karboplatina.

Apexelsin je indiciran kao monoterapija za karcinom dojke, u kombinaciji s gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa ili u kombinaciji s karboplatinom za karcinom nemalih stanica pluća (vidjeti dio 4.1). Apexelsin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje šest mjeseci nakon zadnje doze lijeka Apexelsin. Muškim bolesnicima koji imaju partnerice u reproduktivnoj dobi savjetuje se da koriste učinkovitu kontracepciju i da izbjegavaju začeće djeteta tijekom liječenja lijekom Apexelsin i još najmanje tri mjeseca nakon zadnje doze lijeka Apexelsin.

Trudnoća

Podaci o primjeni paklitaksela u trudnoći kod ljudi su vrlo ograničeni. Postoji sumnja da paklitaksel uzrokuje ozbiljne urođene mane kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Žene u reproduktivnoj dobi trebaju se testirati na trudnoću prije početka liječenja lijekom Apexelsin. Apexelsin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće kao ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako kliničko stanje trudnice ne zahtijeva liječenje paklitakselom.

Dojenje

Paklitaksel i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko ženki štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuje li se paklitaksel u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi, Apexelsin je kontraindiciran tijekom laktacije. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja.

Plodnost

Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin potiče neplodnost u mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3). Na temelju nalaza u životinja, moguće je smanjenje muške i ženske plodnosti. Muški bolesnici trebaju zatražiti savjet o pohrani sperme prije početka liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti koja može nastati kao posljedica liječenja lijekom Apexelsin.

Apexelsin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Apexelsin može uzrokovati nuspojave kao što su umor (vrlo često) i omaglica (često) koji mogu utjecati na sposobnost vožnje i rada na strojevima. Bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima ako osjete umor ili omaglicu.

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće klinički značajne nuspojave povezane s primjenom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin bile su neutropenija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija i gastrointestinalni poremećaji.

Tablični popis nuspojava

Tablica 6 navodi nuspojave povezane s primjenom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin kao monoterapije u bilo kojoj dozi i za bilo koju indikaciju tijekom kliničkih ispitivanja (N = 789), paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa iz kliničkog ispitivanja faze III (N = 421) i paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s karboplatinom za rak pluća nemalih stanica iz kliničkog ispitivanja faze III (N = 514) i iz primjene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) , nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 6: Nuspojave zabilježene uz primjenu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin

	Monoterapija (N = 789)	U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421)	U kombinaciji s karboplatinom (N = 514)
Infekcije i infestacije
Često:	Infekcija, infekcija mokraćnog sustava, folikulitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, kandidijaza, sinusitis	Sepsa, pneumonija, oralna kandidijaza	Pneumonija, bronhitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, infekcija mokraćnog sustava
Manje često:	Sepsa1, neutropenična sepsa1, pneumonija, oralna kandidijaza, nazofaringitis, celulitis, herpes simplex, virusna infekcija, herpes zoster, gljivična infekcija, infekcija povezana s kateterom, infekcija na mjestu injekcije		Sepsa, oralna kandidijaza
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Manje često:	Nekroza tumora, metastatska bol

904494719086 Monoterapija (N = 789) U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često: Supresija koštane srži, neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, limfopenija Neutropenija, trombocitopenija, anemija Neutropenija 3, trombocitopenija3, anemija3, leukopenija 3 Često: Febrilna neutropenija Pancitopenija Febrilna neutropenija, limfopenija Manje često: Trombotska trombocitopenična purpura Pancitopenija Rijetko: Pancitopenija Poremećaji imunološkog sustava Manječesto: Preosjetljivost Preosjetljivost na lijekove, preosjetljivost Rijetko: Teška preosjetljivost1 Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često: Anoreksija Dehidracija, smanjen apetit, hipokalijemija Smanjen apetit Često: Dehidracija, smanjen apetit, hipokalijemija Dehidracija Manje često:Hipofosfatemija, retencija tekućine, hipoalbuminemija, polidipsija, hiperglikemija, hipokalcijemija, hipoglikemija, hiponatrijemija Nepoznato: Sindrom lize tumora1 Psihijatrijski poremećaji Vrlo često: Depresija, nesanica Često: Depresija, nesanica, anksioznost Anksioznost Nesanica Manje često: Nemir Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: Periferna neuropatija, neuropatija, hipoestezija, parestezija Periferna neuropatija 4 omaglica, glavobolja, disgeuzija Periferna neuropatija Često: Periferna senzorna neuropatija, omaglica, periferna motorička neuropatija, ataksija, glavobolja, poremećaj osjeta, somnolencija, disgeuzija Omaglica, glavobolja, disgeuzija Manje često: Polineuropatija, arefleksija, sinkopa, posturalna omaglica, diskinezija, hiporefleksija, neuralgija, neuropatska bol, tremor, gubitak osjeta Paraliza 7. moždanog živca Nepoznato: Pareza kranijalnog živca višestruka1 Poremećaji oka Često: Zamućen vid, pojačano suzenje, suho oko, suhi keratokonjunktivitis, madaroza Pojačano suzenje Zamućen vid Manje često:Smanjena oštrina vida, abnormalan vid, iritacija oka, bol u oku, konjunktivitis, poremećaji vida, svrbež oka, keratitis Cistoidni makularni edem Rijetko: Cistoidni makularni edem1

904494719086 Monoterapija (N = 789) U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) Poremećaji uha i labirinta Često: Vrtoglavica Manje često: Tinitus, bol u uhu Srčani poremećaji Često: Aritmija, tahikardija, supraventrikularna tahikardija Kongestivno zatajenje srca, tahikardija Rijetko: Srčani arest, kongestivno zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke, atrioventrikularni blok 1, bradikardija Krvožilni poremećaji Često: Hipertenzija, limfedem, navale crvenila, navale vrućine Hipotenzija, hipertenzija Hipotenzija, hipertenzija Manje često: Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, periferna hladnoća Navale crvenila Navale crvenila Rijetko: Tromboza Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često: Dispneja, epistaksa, kašalj Dispneja Često: Intersticijski pneumonitis2, dispneja, epistaksa, faringolaringealna bol, kašalj, rinitis, rinoreja Pneumonitis, nazalna kongestija Hemoptiza, epistaksa, kašalj Manje često: Plućni embolusi, plućna tromboembolija, pleuralna efuzija, dispneja pri naporu, kongestija sinusa, manje čujno disanje, produktivni kašalj, alergijski rinitis, promuklost, nazalna kongestija, suhoća nosa, piskanje Suhoća grla, suhoća nosa Pneumonitis Nepoznato: Pareza glasnica1 Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija, stomatitis Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija Često: Gastroezofagealna refluksna bolest, dispepsija, bol u abdomenu, distenzija abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, oralna hipoestezija Opstrukcija crijeva, kolitis, stomatitis, suhoća usta Stomatitis, dispepsija, disfagija, bol u abdomenu Manje često: Krvarenje iz rektuma, disfagija, flatulencija, glosodinija, suha usta, bol u desnima, tekuće stolice, ezofagitis, bol u donjem dijelu abdomena, ulceracije u ustima, bol u ustima Poremećaji jetre i žuči Često: Kolangitis Hiperbilirubinemija Manje često: Hepatomegalija

904494719086 Monoterapija (N = 789) U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često: Alopecija, osip Alopecija, osip Alopecija, osip Često: Svrbež, suha koža, poremećaji noktiju, eritem, pigmentacija noktiju/promjena boje, hiperpigmentacija kože, oniholiza, promjene na noktima Svrbež, suha koža, poremećaji noktiju Svrbež, poremećaji noktiju Manje često: Fotosenzitivna reakcija, urtikarija, bolna koža, generalizirani osip, pruritički osip, poremećaj kože, poremećaj pigmentacije, hiperhidroza, onihomadeza, eritematozni osip, generalizirani osip, dermatitis, noćno znojenje, makulopapularni osip, vitiligo, hipotrihoza, osjetljivost ležišta nokta, nelagoda u noktima, makularni osip, papularni osip, lezije na koži, natečeno lice Ljuštenje kože, alergijski dermatitis, urtikarija Vrlo rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom1, toksična epidermalna nekroliza1 Nepoznato: Sindrom palmarno-plantarna eritrodisestezija1, 4, sklerodermija1 Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često: Artralgija, mijalgija Artralgija, mijalgija, bol u udovima Artralgija, mijalgija Često: Bol u leđima, bol u udovima, bol u kostima, grčevi u mišićima, bol u udovima Mišićna slabost, bol u kostima Bol u leđima, bol u udovima, mišićno- koštana bol Manje često: Bol u stijenci prsnog koša, mišićna slabost, bol u vratu, bol u preponama, spazam mišića, mišićno-koštana bol, bol u slabinama, nelagoda u udovima, slabost mišića Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često: Akutno zatajenje bubrega Manje često: Hematurija, dizurija, polakiurija, nokturija, poliurija, inkontinencija urina Hemolitički uremički sindrom Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: Bol u dojkama Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: Umor, astenija, pireksija Umor, astenija, pireksija, periferni edem, zimica Umor, astenija, periferni edem

904494-6320523 Monoterapija (N = 789) U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) Često: Malaksalost, letargija, slabost, periferni edem, upala sluznice, bol, tresavica, edem, pogoršan funkcionalni status, bol u prsnom košu, bolest nalik gripi, hiperpireksija Reakcija na mjestu infuzije Pireksija, bol u prsnom košu Manje često: Nelagoda u prsnom košu, abnormalni hod, oticanje, reakcija na mjestu injiciranja Upala sluznice, ekstravazacija mjesta infuzije, upala na mjestu infuzije, osip na mjestu infuzije Rijetko: Ekstravazacija Pretrage Vrlo često: Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze Često: Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, smanjeni hematokrit, smanjeni broj eritrocita, povišena tjelesna temperatura, povišena razina gama glutamiltransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi Povišena razina aspartat aminotransferaze, povišeni bilirubin u krvi, povišen kreatinin u krvi Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi Manje često: Povišeni krvni tlak, povećana tjelesna težina, povišena razina laktat- dehidrogenaze u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišena glukoza u krvi, povišen fosfor u krvi, snižena razina kalija u krvi, povišeni bilirubin Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Manje često: Kontuzija Rijetko: Pojava odzivne radijacijske upalne reakcije, radijacijski pneumonitis 1 Kako je zabilježeno u postmarketinškom praćenju primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin.

2 Učestalost pneumonitisa izračunata je na temelju objedinjenih podataka kliničkih ispitivanja u kojima je 1310 bolesnika primalo paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin kao monoterapiju za rak dojke i za druge indikacije.

3 Na temelju laboratorijskih procjena: maksimalni stupanj mijelosupresije (liječena populacija). 4 U nekih bolesnika koji su prethodno bili izloženi kapecitabinu.

Opis odabranih nuspojava

U ovom dijelu slijede najčešće i klinički značajne nuspojave zabilježene kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin.

Nuspojave su procijenjene u 229 bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su bili liječeni paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 260 mg/m2 jedanput svaka tri tjedna u pivotalnom kliničkom ispitivanju faze III (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u monoterapiji).

Nuspojave su procijenjene u 421 bolesnika s metastatskim rakom pankreasa liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 125 mg/m2 u kombinaciji s gemcitabinom u dozi od 1000 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa) i 402 bolesnika liječena gemcitabinom u monoterapiji koji su primali prvu liniju sistemskog liječenja za metastatski adenokarcinom pankreasa (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin).

Procijenjene su nuspojave u 514 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s karboplatinom (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 100 mg/m2 davan 1., 8. i 15. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji s karboplatinom davanim prvog dana svakog ciklusa) u randomiziranom, kontroliranom, kliničkom ispitivanju faze III (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin). Toksičnost povezana s taksanom prema samoprocjeni bolesnika dobivena je na temelju 4 podljestvice upitnika za funkcionalnu procjenu terapije karcinoma taksanom (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) - Taxane). Prema analizi ponovljenog mjerenja, 3 od 4 podljestvice (periferna neuropatija, bol u šakama/stopalima te sluh) bile su u korist paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i karboplatina (p ≤ 0,002). Za drugu podljestvicu (edem) nije bilo razlike između liječenih skupina.

Infekcije i infestacije

Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za serumski albumin / gemcitabin

Sepsa u stopi od 5% zabilježena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa. Od 22 slučaja sepse zabilježena u bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom, 5 je imalo smrtni ishod. Komplikacije zbog osnovnog raka pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), potrebno je započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, potrebno je obustaviti primjenu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i gemcitabina dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3, a potom nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza (vidjeti dio 4.2).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Monoterapija paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin za liječenje metastatskog raka dojke

U bolesnika s metastatskim rakom dojke, neutropenija je bila najuočljivija važna hematološka toksičnost (prijavljena u 79% bolesnika) te je bila lako reverzibilna i ovisna o dozi; leukopenija je prijavljena u 71% bolesnika. Neutropenija 4. stupnja (< 500 stanica/mm3) javila se u 9% bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Febrilna neutropenija javila se u četiri bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Anemija (Hb < 10 g/dl) je opažena u 46% bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i bila je teška (Hb < 8 g/dl) u tri slučaja. Limfopenija je opažena u 45% bolesnika.

Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin

U tablici 7 navedene su učestalosti i težine hematoloških abnormalnosti ustanovljenih laboratorijskim pretragama u bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom ili samo gemcitabinom.

904494322452 Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (125 mg/m2)/ gemcitabin Gemcitabin 1. – 4. stupanj (%) 3. – 4. stupanj (%) 1. – 4. stupanj (%) 3. – 4. stupanj (%) Anemijaa,b 97 13 96 12 Neutropenijaa,b 73 38 58 27 Trombocitopenijab,c 74 13 70 9

Nije poznat antidot za predoziranje paklitakselom. U slučaju predoziranja potrebno je pomno nadzirati bolesnika. Liječenje treba usmjeriti na glavne očekivane toksičnosti kao što su supresija koštane srži, mukozitis i periferna neuropatija.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi prirodni pripravci, taksani, ATK oznaka: L01CD01

Mehanizam djelovanja

Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji potiče stvaranje mikrotubula od dimera tubulina te stabilizira mikrotubule sprječavanjem depolimerizacije. Ta stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula koja je ključna za vitalnu interfazu i mitotske funkcije stanice. Pored toga, paklitaksel inducira abnormalne nizove ili „snopove“ mikrotubula kroz stanični ciklus te umnaža astere mikrotubula tijekom mitoze.

Apexelsin sadrži nanočestice paklitaksela, veličine približno 130 nm, vezane za ljudski serumski albumin gdje je paklitaksel zastupljen u nekristaliničnom, amorfnom stanju. Prilikom intravenske primjene nanočestice se brzo raspadnu u topive komplekse paklitaksela vezanog na albumin, veličine približno 10 nm. Poznato je da albumin posreduje u endotelnoj kaveolarnoj transcitozi sastojaka plazme, a in vitro ispitivanja pokazala su da prisutnost albumina u lijeku Apexelsin povećava prijenos paklitaksela kroz endotelne stanice. Pretpostavlja se da je ovaj povećani transendotelni kaveolarni prijenos posredovan albuminskim receptorom gp-60 te da postoji povećana akumulacija paklitaksela u području tumora zbog izlučenog kiselog proteina bogatog cisteinom (engl. secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC) koji na sebe veže albumin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Karcinom dojke

Podaci od 106 bolesnika uključenih u dva otvorena ispitivanja s jednom skupinom i od 454 bolesnika liječena u komparativnom, randomiziranom ispitivanju faze III, dostupni su kako bi poduprli primjenu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin za liječenje metastatskog karcinoma dojke. Ovi podaci prikazani su u nastavku.

Otvorena ispitivanja s jednom skupinom

U jednom ispitivanju je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin primijenjen kao 30-minutna infuzija u dozi od 175 mg/m2 u 43 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. U drugom je ispitivanju primijenjena doza od 300 mg/m2 kao 30-minutna infuzija u 63 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. Bolesnici su liječeni bez premedikacije steroidima ili planiranom potpornom primjenom G-CSF-a. Ciklusi su primjenjivani u trotjednim vremenskim intervalima. Stope odgovora u svih bolesnika iznosile su 39,5% (95% CI: 24,9% – 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3% – 60,0%). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 5,3 mjeseca (175 mg/m2; 95% CI: 4,6 – 6,2 mjeseca) i 6,1 mjesec (300 mg/m2; 95% CI: 4,2 – 9,8 mjeseci).

Randomizirano komparativno ispitivanje

Ovo multicentrično ispitivanje provedeno je na bolesnicima s metastatskim karcinomom dojke liječenim svaka tri tjedna paklitakselom kao jedinim lijekom, bilo paklitakselom baziranom na otapalu u dozi od 175 mg/m2 u obliku trosatne infuzije s premedikacijom za sprječavanje preosjetljivosti

(N = 225) ili paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 260 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije bez premedikacije (N = 229).

Šezdeset i četiri posto bolesnika imalo je pogoršano opće stanje (ECOG 1 ili 2) pri ulasku u ispitivanje; 79% imalo je visceralne metastaze, a 76% imalo je > 3 sijela metastaza. Četrnaest posto bolesnika nije prethodno primalo kemoterapiju, 27% je primalo samo adjuvantnu kemoterapiju, 40% samo kemoterapiju za metastatsku bolest, a 19% i adjuvantnu kemoterapiju i kemoterapiju za metastatsku bolest. Pedeset i devet posto primilo je ispitivani lijek kao drugu ili sljedeću po redu liniju liječenja. Sedamdeset sedam posto bolesnika bilo je prethodno izloženo antraciklinima.

Rezultati ukupne stope odgovora i vrijeme do progresije bolesti te preživljenja bez progresije bolesti i preživljenja za bolesnike koji su primali > 1. linije liječenja prikazani su u nastavku.

Tablica 8: Rezultati ukupne stope odgovora, medijana vremena do progresije bolesti te preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača

904494-2940039Varijabla djelotvornosti Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (260 mg/m2) Paklitaksel baziran na otapalu (175 mg/m2) p-vrijednost Stopa odgovora [95% CI] (%) > 1. linije terapije 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a *Medijan vremena do progresije bolesti [95% CI] (tjedni) > 1. linije terapije 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b *Medijan preživljenja bez progresije bolesti [95% CI] (tjedni) > 1. linije terapije 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b *Preživljenje [95% CI] (tjedni) > 1. linije terapije 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b *Ovi se podaci temelje na Izvješću kliničkog ispitivanja: CA012-0, konačna dopuna datirana 23. ožujka 2005. a Hi-kvadrat test

b Log-rang test

U randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju 229 bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin podvrgnuto je procjeni sigurnosti primjene. Neurotoksičnost paklitaksela procijenjena je na temelju poboljšanja za jedan stupanj u bolesnika s 3. stupnjem periferne neuropatije, u bilo kojem trenutku tijekom terapije. Prirodni tijek izlječenja periferne neuropatije u odnosu na početno stanje zbog kumulativne toksičnosti paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin nakon > 6 ciklusa liječenja nije procijenjen i ostaje nepoznat.

Adenokarcinom pankreasa

Provedeno je multicentrično, multinacionalno, randomizirano, otvoreno ispitivanje u 861 bolesnika kako bi se usporedila primjena paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom nasuprot monoterapiji gemcitabina kao prve linije liječenja u bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa. Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin primijenjen je bolesnicima (N = 431) kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 125 mg/m2, nakon čega je primijenjen gemcitabin kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 1000 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U usporednoj skupini bolesnicima je primijenjen gemcitabin kao monoterapija (N = 430) u skladu s preporučenom dozom i režimom doziranja. Liječenje se provodilo do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Od 431 bolesnika s adenokarcinomom pankreasa koji su bili randomizirani da primaju paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski u kombinaciji s gemcitabinom, većina su (93%) bili bijele rase, 4% crne rase a 2% Azijati. U 16% funkcionalni status prema Karnofskyju (engl. Karnofsky Performance Status, KPS) iznosio je 100; 42% imalo je KPS od 90; 35% KPS od 80; 7% KPS od 70; a < 1% bolesnika imalo je KPS manji od 70. Bolesnici u kojih

postoji visoki rizik od kardiovaskularnih bolesti, bolest perifernih arterija u anamnezi, i/ili poremećaji vezivnog tkiva i/ili intersticijska bolest pluća, bili su isključeni iz ispitivanja.

Medijan trajanja liječenja bio je 3,9 mjeseci za bolesnike iz skupine koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin i 2,8 mjeseci u skupini koja je primala gemcitabin. U skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin 32% bolesnika u usporedbi s 15% bolesnika iz skupine koja je primala gemcitabin, primalo je terapiju 6 mjeseci ili više. Za liječenu populaciju, medijan relativnog intenziteta doze za gemcitabin bio je 75% u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin i 85% u skupini koja je primala gemcitabin. Medijan relativnog intenziteta doze za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski bio je 81%. Bolesnici u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski / gemcitabin

(11 400 mg/m2) primili su veći medijan kumulativne doze gemcitabina u usporedbi sa skupinom koja je primala gemcitabin (9000 mg/m2).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je sveukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i stopa sveukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR), a obje mjere ishoda procijenjene su neovisnom, centralnom, maskiranom radiološkom procjenom na temelju smjernica RECIST (verzija 1.0).

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti dobiveni u randomiziranom ispitivanju u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa (populacija s namjerom liječenja)

	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (125 mg/m2) / gemcitabin (N = 431)	Gemcitabin (N = 430)
Sveukupno preživljenje
Broj smrti (%)	333 (77)	359 (83)
Medijan sveukupnog preživljenja, mjeseci (95% CI)	8,5 (7,89; 9,53)	6,7 (6,01; 7,23)
HRA+G/G (95% CI)a	0,72 (0,617; 0,835)
P-vrijednostb	< 0,0001
Stopa preživljenja % (95% CI) u
1. godini	35% (29,7; 39,5)	22% (18,1; 26,7)
2. godini	9% (6,2; 13,1)	4% (2,3; 7,2)
75. percentil sveukupnog preživljenja (mjeseci)	14,8	11,4
Preživljenje bez progresije bolesti
Smrt ili progresija, n (%)	277 (64)	265 (62)
Medijan preživljenja bez progresije, mjeseci (95% CI)	5,5 (4,47; 5,95)	3,7 (3,61; 4,04)
HRA+G/G (95% CI)a	0,69 (0,581; 0,821)
P-vrijednostb	< 0,0001
Stopa sveukupnog odgovora
Potvrđeni potpuni ili djelomični sveukupni odgovor, n (%)	99 (23)	31 (7)
95% CI	19,1; 27,2	5,0; 10,1
pA+G/pG (95% CI)	3,19 (2,178; 4,662)
P-vrijednost (hi-kvadrat test)	< 0,0001

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti, HRA+G/G = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin+gemcitabin /gemcitabin, pA+G/pG = omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin+gemcitabin/gemcitabin

a stratificirani Coxov model proporcionalnog hazarda

b stratificirani log-rang test, stratificiran prema zemljopisnoj regiji (Sjeverna Amerika nasuprot ostalih regija), KPS (70 do 80 nasuprot 90 do 100), i prisutnost metastaza jetre („da“ nasuprot „ne“).

U bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin postojalo je statistički značajno poboljšanje OS-a u odnosu na bolesnike liječene samo gemcitabinom, s povećanjem medijana OS-a od 1,8 mjeseci, sveukupnim smanjenjem rizika od smrti od 28%, poboljšanjem stope preživljenja u 1 godini od 59% i poboljšanjem stope preživljenja u 2 godine od 125%.

900428-4103679

Učinci liječenja na OS bili su u prilog skupine koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin u većini unaprijed određenih podskupina (uključujući spol, KPS, zemljopisnu regiju, primarno mjesto karcinoma pankreasa, stadij prilikom dijagnoze, prisutnost metastaza jetre, prisutnost peritonejske karcinomatoze, prethodni Whippleov postupak, prisutnost bilijarnog stenta na početku, prisutnost plućnih metastaza i broj metastaznih mjesta). Za bolesnike u dobi ≥ 75 godina u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin i skupinama koje su primale gemcitabin, omjer hazarda preživljenja (engl. Hazard Ratio, HR) iznosio je 1,08 (95% CI 0,653; 1, 797). Za bolesnika s normalnim razinama CA19-9 na početku, omjer hazarda preživljenja bio je 1,07 (95% CI 0,692; 1,661).

U bolesnika liječenih kombinacijom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i gemcitabina zabilježeno je statistički značajno poboljšanje u PFS-u nasuprot onih liječenih samo gemcitabinom, uz povećanje medijana PFS-a od 1,8 mjeseci.

Karcinom nemalih stanica pluća

Multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje provedeno je u 1052 bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća IIIb/IV stadija, koji prije nisu bili liječeni kemoterapijom. U ispitivanju se

uspoređivao paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s karboplatinom i paklitaksel na bazi otapala u kombinaciji s karboplatinom kao prva linija liječenja bolesnika s uznapredovalim karcinomom nemalih stanica pluća. Više od 99% bolesnika imalo je funkcionalni status prema ECOG-u (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1. Bolesnici s postojećom neuropatijom ≥ 2. stupnja ili ozbiljnim medicinskim čimbenicima rizika koji su uključivali bilo koji od glavnih organskih sustava, bili su isključeni. Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin bio je primijenjen bolesnicima (N = 521) kao intravenska infuzija tijekom

30 minuta u dozi od 100 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa bez premedikacije sterodima i bez profilaktičke primjene G-CSF-a. Počevši odmah nakon završetka primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin, karboplatin je davan intravenski u dozi kojom se postiže AUC = 6 mg•min/ml samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Paklitaksel baziran na otapalu primijenjen je bolesnicima (N = 531) u dozi od 200 mg/m2 kao intravenska infuzija tijekom 3 sata uz standardnu premedikaciju, iza čega je odmah slijedila intravenska primjena karboplatina u dozi kojom se postiže AUC = 6 mg•min/ml. Svaki lijek davan je 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. U obje ispitivane skupine terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. U obje skupine bolesnici su primili medijan od 6 ciklusa liječenja.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je ukupna stopa odgovora definirana kao postotak bolesnika koji su postigli objektivno potvrđen potpuni odgovor ili djelomični odgovor prema neovisnoj, centralnoj, maskiranoj radiološkoj procjeni na temelju smjernica RECIST (verzija 1.0). Bolesnici u skupini koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin imali su značajno višu ukupnu stopu odgovora u usporedbi s kontrolnom skupinom: 33% naspram 25%, p = 0,005 (tablica 10). Stopa sveukupnog odgovora pokazala je značajnu razliku u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin u usporedbi s kontrolnom skupinom u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća skvamoznog histološkog tipa (N = 450, 41% naspram 24%, p < 0,001), međutim, ta se razlika nije odrazila kao razlika u PFS-u ili OS-u. Nije bilo razlike u ORR-u između terapijskih skupina u bolesnika s histološkim tipom neskvamoznih stanica (N = 602, 26% naspram 25%, p = 0,808).

Tablica 10: Ukupna stopa odgovora u randomiziranom kliničkom ispitivanju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (populacija s namjerom liječenja)

Parametar djelotvornosti	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (100 mg/m2 tjedno) + karboplatin (N = 521)	Paklitaksel baziran na otapalu
Ukupna stopa odgovora (neovisna procjena)
Potvrđen potpuni ili djelomični ukupni	170 (33%)	132 (25%)
95 % CI (%)	28,6; 36,7	21,2; 28,5
pA/pT (95,1% CI)	1313 (1,082; 1,593)
P-vrijednosta	0,005

CI = interval pouzdanosti, HRA/T = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin naspram paklitaksela baziranog na otapalu / karboplatin; pA/pT = omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin naspram paklitaksela baziranog na otapalu / karboplatin

a P-vrijednost se temelji na hi-kvadrat testu

Između dviju terapijskih skupina nije bilo statistički značajne razlike u preživljenju bez progresije bolesti (prema maskiranoj radiološkoj procjeni) i sveukupnog preživljenja. Provedena je analiza neinferiornosti za PFS i OS uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od 15%. Kriterij neinferiornosti ispunjen je i za PFS i OS, s tim da je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za povezane omjere hazarda iznosila manje od 1,176 (tablica 11).

Tablica 11: Analize neinferiornosti za preživljenje bez progresije bolesti i sveukupno preživljenje u randomiziranom ispitivanju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (populacija s namjerom liječenja)

Parametar djelotvornosti	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (100 mg/m2 tjedno) + karboplatin (N = 521)	Paklitaksel baziran na otapalu
Preživljenje bez progresije bolestia (neovisna procjena)
Smrt ili progresija, n (%)	429 (82%)	442 (83%)
Medijan preživljenja bez progresije (95%	6,8 (5,7; 7,7)	6,5 (5,7; 6,9)
HRA/T (95% CI)	0,949 (0,830; 1,086)
Sveukupno preživljenje
Broj smrti, n (%)	360 (69%)	384 (72%)
Medijan sveukupnog preživljenja (95%	12,1 (10,8; 12,9)	11,2 (10,3; 12,6)
HRA/T (95,1% CI)	0,922 (0,797; 1,066)

CI = interval pouzdanosti; HRA/T = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin naspram paklitaksela baziranog na otapalu / karboplatin; pA/pT = omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin naspram paklitaksela baziranog na otapalu / karboplatin

a Sukladno metodološkom razmatranju EMA-e za PFS kao mjeru ishoda, u cenzuru nisu bila uključena opažanja koja su nedostajala ili započinjanje sljedeće nove terapije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost lijeka u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju ABI-007-PST-001, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II radi utvrđivanja doze za ocjenu sigurnosti, podnošljivosti i preliminarne djelotvornosti tjedne primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u pedijatrijskih bolesnika s rekurentnim ili otpornim čvrstim tumorima, bilo je uključeno ukupno 106 bolesnika u dobi od ≥ 6 mjeseci do ≤ 24 godine.

U ispitivanju faze I bilo je uključeno ukupno 64 bolesnika u dobi od 6 mjeseci do navršenih18 godina te je utvrđeno da je najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) 240 mg/m2, primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1., 8. i 15. dan svakog 28-dnevnog ciklusa.

U fazi II bilo je uključeno ukupno 42 bolesnika na kojima je primijenjen Simonov dvostupanjski minimaks dizajn, u dobi od 6 mjeseci do 24 godine s rekurentnim ili otpornim Ewingovim sarkomom, neuroblastomom ili rabdomiosarkomom radi ocjenjivanja antitumorne aktivnosti na temelju stope ukupnog odgovora (ORR). Od 42 bolesnika, jedan bolesnik bio je u dobi od < 2 godine, 27 ih je bilo u dobi od ≥ 2 do < 12 godina, 12 ih je bilo u dobi od ≥ 12 do < 18 godina i 2 odrasla bolesnika bila su u dobi od ≥ 18 do 24 godine.

Bolesnici su liječeni uz medijan od 2 ciklusa pri MTD-u. Od 41 bolesnika koji su ispunjavali uvjete za ocjenjivanje djelotvornosti u 1. stupnju, u skupini bolesnika s rabdomiosarkomom (N = 14) 1 ispitanik postigao je potvrđeni djelomični odgovor (engl. partial response, PR) rezultirajući ORR-om od 7,1% (95% CI: 0,2; 33,9). U skupinama bolesnika s Ewingovim sarkomom (N = 13) ili neuroblastomom

(N = 14) nije bilo potvrđenih sveukupnih odgovora (engl. complete response, CR) ili potvrđenih PR-a. Nijedna skupina ispitanika nije prošla u 2. stupanj jer nije zadovoljen zahtjev definiran protokolom od ≥ 2 bolesnika s potvrđenim odgovorom.

Rezultati medijana sveukupnog preživljenja, uključujući jednogodišnje razdoblje praćenja, iznosili su 32,1 tjedan (95% CI: 21,4; 72,9) za skupinu ispitanika s Ewingovim sarkomom, 32,0 tjedna (95% CI:

12; nije ustanovljeno) za skupinu ispitanika s neuroblastomom i 19,6 tjedana (95% CI: 4; 25,7) za skupinu ispitanika s rabdomiosarkomom.

Sveukupno, sigurnosni profil paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u pedijatrijskih bolesnika bio je u skladu s onim opaženim u odraslih osoba (vidjeti dio 4.8). Na temelju tih rezultata zaključeno je da paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin koji se prima kao monoterapija nema značajnu kliničku aktivnost ili korist za preživljenje kojom se jamči daljnji razvoj u pedijatrijskoj populaciji.

Farmakokinetika ukupnog paklitaksela određena je u kliničkim ispitivanjima nakon infuzija paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin od 30 i 180 minuta u rasponima doze od 80 do 375 mg/m2. Izloženost paklitakselu (AUC) povećavala se linearno s 2653 na 16

736 ng.h/ml nakon primjenjivanih doza od 80 do 300 mg/m2.

U ispitivanju na bolesnicima s uznapredovalim solidnim tumorima uspoređivane su farmakokinetičke značajke paklitaksela nakon intravenske primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 260 mg/m2 tijekom 30 minuta s onima nakon primjene injekcije paklitaksela baziranog na otapalu u dozi od 175 mg/m2 tijekom 3 sata. Na temelju farmakokinetičke analize bez uključivanja odjeljaka, plazmatski klirens paklitaksela kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin bio je veći (43%) nego nakon primjene injekcija paklitaksela baziranog na otapalu, a i njegov volumen distribucije bio je također veći (53%). Nije bilo razlika u završnom poluvijeku.

U ispitivanjima ponovljene doze s 12 bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin intravenski u dozi od 260 mg/m2, varijabilnost između bolesnika u vrijednosti AUC-a iznosila je 19% (raspon = 3,21% – 37,70%). Nije bilo dokaza akumulacije paklitaksela tijekom više ciklusa liječenja.

Distribucija

Nakon primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u bolesnika sa solidnim tumorima, paklitaksel se jednoliko distribuira u krvne stanice i plazmu i u visokom se postotku veže na proteine plazme (94%).

Vezanje paklitaksela na proteine nakon primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin procijenjeno je postupkom ultrafiltracije u ispitivanju s usporedbom nalaza istog bolesnika. Frakcija slobodnog paklitaksela bila je znatno veća kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (6,2%) nego kod primjene paklitaksela baziranog na otapalu (2,3%). To je rezultiralo značajno većom izloženošću nevezanom paklitakselu kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudskim serumskim albuminom u usporedbi s paklitakselom baziranom na otapalu, iako je ukupna izloženost usporediva. Moguće je da je to zbog toga što paklitaksel nije uhvaćen u micele Cremophor EL, kao što je slučaj s paklitakselom baziranom na otapalu. Na temelju objavljene literature, in vitro ispitivanja vezanja za ljudske serumske proteine (primjenom paklitaksela u koncentracijama od 0,1 do 50 µg/ml) pokazuju da prisutnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina nije utjecala na vezanje paklitaksela za proteine.

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, ukupni volumen distribucije iznosi približno 1741 l; taj veliki volumen distribucije upućuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezanje paklitaksela u tkivima.

Biotransformacija i eliminacija

Na temelju objavljene literature, in vitro ispitivanja s mikrosomomima iz ljudske jetre i rezovima tkiva pokazala su da se paklitaksel primarno metabolizira u 6α-hidroksipaklitaksel te u dva manja metabolita, 3’-p-hidroksipaklitaksel i 6α-3’-p-dihidroksipaklitaksel. Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolita katalizirano je izoenzimima CYP2C8, CYP3A4, odnosno CYP2C8 zajedno s CYP3A4.

U bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, nakon 30-minutne infuzije paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 260 mg/m2, srednja vrijednost kumulativne urinarne ekskrecije nepromijenjene djelatne tvari iznosi 4% ukupne primijenjene doze s manje od 1% u obliku metabolita, 6α-hidroksipaklitaksela i 3’-p-hidroksipaklitaksela, što upućuje na znatan klirens koji zaobilazi bubreg. Paklitaksel se uglavnom eliminira jetrenim metabolizmom i izlučivanjem putem žuči.

Pri kliničkom rasponu doze od 80 do 300 mg/m2, srednja je vrijednost plazmatskog klirensa paklitaksela u rasponu od od 13 do 30 l/h/m2, a prosječni završni poluvijek od 13 do 27 sati.

Oštećenje jetrene funkcije

Učinak oštećenja jetrene funkcije na populacijsku farmakokinetiku paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin ispitivan je u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima. Ta je analiza uključila bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom (n = 130) i prethodnim blagim (n = 8), umjerenim (n = 7) ili teškim (n = 5) oštećenjem jetrene funkcije (prema kriterijima radne skupine za procjenu organske disfunkcije (engl. Organ Dysfunction Working Group), američkog Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI)). Rezultati pokazuju da blago oštećenje jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN) nema klinički važan učinak na farmakokinetiku paklitaksela. U bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin od > 3 do ≤ 5 x GGN) oštećenjem jetrene funkcije, smanjenje maksimalne brzine eliminacije paklitaksela iznosi 22% do 26%, a povećanje srednje vrijednosti AUC-a paklitaksela iznosi približno 20% u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje jetrene funkcije nije utjecalo na srednju vrijednost Cmax paklitaksela. Osim toga, eliminacija paklitaksela pokazuje obrnutu korelaciju s ukupnim bilirubinom, a pozitivnu korelaciju sa serumskim albuminom.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje pokazuje da ne postoji korelacija između jetrene funkcije (kako pokazuje početna razina albumina ili ukupnog bilirubina) i neutropenije nakon podešavanja za izloženost paklitakselu u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s ukupnim bilirubinom > x GGN niti za one s metastatskim adenokarcinomom pankreasa (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Analiza populacijske farmakokinetike uključila je bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (n = 65) i one s prethodnim blagim (n = 61), umjerenim (n = 23) ili teškim (n = 1) oštećenjem

bubrežne funkcije (prema nacrtu kriterija za smjernice američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) iz 2010.). Blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90 ml/min) nema klinički važan učinak na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax).

Farmakokinetički podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije nisu dostatni, a nema ih za bolesnike s krajnjim stadijem bubrežne bolesti.

Stariji

Analiza populacijske farmakokinetike za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin uključila je bolesnike u dobi od 24 do 85 godina i pokazuje da dob ne utječe značajno na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax).

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na temelju podataka za 125 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici u dobi od ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije unutar prvog ciklusa liječenja, iako dob ne utječe na izloženost paklitakselu u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika paklitaksela nakon intravenske infuzije lijeka od 30 minuta u rasponu doze od 120 mg/m2 do 270 mg/m2 ocjenjena je u ispitivanjima faze I i faze I/II u 64 ispitanika (dobi od

2 do ≤ 18 godina) s rekurentnim ili otpornim pedijatrijskim čvrstim tumorima. Nakon povećanja doze

sa 120 na 270 mg/m2, srednja vrijednost AUC(0-inf) i Cmax za paklitaksel kretala se u rasponu od 8867 do 14 361 ng*hr/ml, odnosno od 3488 do 8078 ng/ml.

Normalizirane vrijednosti kod maksimalne izloženosti lijeku su bile usporedive s ispitivanim rasponom doze; međutim, normalizirane vrijednosti kod sveukupne izloženosti lijeku bile su usporedive samo s rasponom od 120 mg/m2 do 240 mg/m2, a niža normalizirana vrijednost AUC∞ s razinom doze od 270 mg/m2. Kod najviše podnošljive doze od 240 mg/m2 srednja vrijednost klirensa bila je 19,1 l/h, a srednja vrijednost završnog poluvijeka bila je 13,5 sati.

Kod djece i adolescenata izloženost paklitakselu rasla je s povećanjem doze, a tjedna izloženost lijeku je bila veća od one kod odraslih bolesnika.

Drugi intrinzični čimbenici

Analize populacijske farmakokinetike za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin pokazuju da spol, rasa (azijati nasuprot bijelaca) te vrsta solidnih tumora nemaju klinički važan učinak na sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax). U bolesnika težine 50 kg vrijednosti AUC-a paklitaksela bile su približno 25% niže nego u bolesnika težine 75 kg. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Kancerogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Međutim, na temelju objavljene literature, paklitaksel je zbog svog farmakodinamičkog mehanizma djelovanja potencijalno kancerogen i genotoksičan lijek u kliničkim dozama. Paklitaksel se pokazao klastogenim u uvjetima in vitro (uzrokuje kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima) te u uvjetima in vivo (test mikrojezgre na miševima). Paklitaksel se pokazao genotoksičnim u uvjetima in vivo (test mikrojezgre na miševima), ali nije uzrokovao mutagenost u Amesovom testu ili testu mutacije gena jajnika kineskog hrčka/hipoksantin-gvanin fosforibozil transferaze (CHO/HGPRT).

Paklitaksel u dozama nižim od terapijskih doza za čovjeka povezuje se s niskom plodnošću kada se primjenjuje prije i tijekom parenja u mužjaka i ženki štakora i s fetalnom toksičnošću u štakora. Ispitivanja paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin na životinjama pokazala su nepovratne, toksične učinke na muške reproduktivne organe pri klinički značajnim razinama izloženosti.

Paklitaksel i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Nakon intravenske primjene radioaktivno označenog paklitaksela ženkama štakora između 9. i 10. postpartalnog dana koncentracije radioaktivnosti u mlijeku bile su više nego u plazmi i smanjivale su se usporedno s koncentracijama u plazmi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Albumin, ljudski, otopina (sadrži natrijev kaprilat i N-acetil-L-triptofan).

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice 3 godine

Stabilnost rekonstituirane disperzije u bočici

Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C u originalnom pakiranju, uz zaštitu od svjetlosti.

Stabilnost rekonstituirane disperzije u vrećici za infuziju

Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon kojih je uslijedilo 4 sata na 25 °C, uz zaštitu od svjetlosti.

Međutim, s mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije ili punjenja vrećica za infuziju isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije i punjenja vrećica za infuziju.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika.

Ukupno vrijeme kombiniranog čuvanja rekonstituiranog lijeka u bočici i vrećici za infuziju kada se čuva u hladnjaku uz zaštitu od svjetlosti iznosi 24 sata. Nakon toga moguće je čuvanje u vrećici za infuziju u trajanju od 4 sata ispod 25 °C.

Neotvorene bočice

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ni zamrzavanje ni hlađenje ne mogu negativno utjecati na stabilnost lijeka. Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Rekonstituirana disperzija:

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od 50 ml (staklo tipa 1) s čepom od 20 mm (bromobutilna guma) i zatvaračem od 20 mm (aluminij), koja sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Veličina pakiranja: jedna bočica.

Priprema i mjere opreza kod primjene

Paklitaksel je citotoksični antitumorski lijek i, kao i s drugim potencijalno toksičnim tvarima, treba biti oprezan prilikom rukovanja lijekom Apexelsin. Preporučuje se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako disperzija dođe u dodir s kožom, kožu je potrebno odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako disperzija dođe u dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljito isprati vodom. Apexelsin treba pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Trudne zdravstvene radnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

S obzirom na mogućnost ekstravazacije, savjetuje se pomno nadziranje mjesta infuzije zbog moguće infiltracije tijekom primjene lijeka. Ograničavanje trajanja infuzije lijeka Apexelsin na 30 minuta, kao što je preporučeno, smanjuje vjerojatnost reakcija povezanih s infuzijom.

Rekonstitucija i primjena lijeka

Apexelsin se isporučuje kao sterilni liofilizirani prašak za rekonstituciju prije uporabe. Nakon rekonstitucije, jedan ml disperzije sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Uporabom sterilne štrcaljke, 20 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za infuziju treba polako injicirati u bočicu s lijekom Apexelsin tijekom najmanje 1 minutu.

Otopinu treba usmjeriti na unutarnju stijenku bočice. Otopinu nemojte injicirati izravno na prašak jer će nastati pjena.

Nakon završetka dodavanja, bočica treba odstajati najmanje 5 minuta da bi se omogućilo dovoljno natapanje krutine. Potom bočicu treba nježno i polako okretati i/ili prevrtati najmanje 2 minute sve do potpune redisperzije praška. Mora se izbjeći stvaranje pjene. Ako se pojavi pjena ili nakupine, disperzija mora odstajati najmanje 15 minuta dok se pjena ne slegne.

Rekonstituirana disperzija treba biti mliječne boje i homogena, bez vidljivih taloga. Moguća je pojava laganog taloženja rekonstituirane disperzije. Ako su nakupine ili talozi vidljivi, bočicu treba ponovno nježno preokrenuti da bi se osigurala potpuna redisperzija prije primjene.

Pregledajte disperziju u bočici zbog prisutnosti stranih čestica. Nemojte primijeniti rekonstituiranu disperziju ako u bočici primijetite strane čestice.

Treba izračunati točan ukupni volumen doziranja disperzije od 5 mg/ml potreban za bolesnika i odgovarajuću količinu rekonstituiranog lijeka Apexelsin ubrizgati u praznu, sterilnu, PVC ili ne-PVC vrećicu za intravensku infuziju.

Uporaba medicinskih proizvoda koje sadrže silikonsko ulje kao lubrikant (tj. štrcaljke i intravenske vrećice) za rekonstituciju i primjenu lijeka Apexelsin može rezultirati stvaranjem proteinskih vlakana. Da biste izbjegli unos tih vlakana, primjenjujte Apexelsin s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm. Uporabom filtra od 15 µm postiže se uklanjanje vlakana, a fizikalna ili kemijska svojstva rekonstituiranog lijeka nisu promijenjena.

Uporaba filtara s porama veličine manje od 15 µm može za posljedicu imati začepljenje filtra.

Uporaba posebnih spremnika ili kompleta za primjenu otopine bez di(2-etilheksil)ftalata (DEHP) nije nužna za pripremu ili primjenu infuzije lijeka Apexelsin.

Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Apexelsin

Kao djelatnu tvar Apexelsin sadrži paklitaksel vezan na ljudski protein albumin u obliku sićušnih čestica poznatih kao nanočestice. Paklitaksel pripada skupini lijekova zvanih „taksani“, koji se koriste za liječenje raka.

· Paklitaksel je sastavni dio lijeka koji utječe na rak. Djeluje tako da zaustavlja dijeljenje stanica raka – to znači da one umiru.

· Albumin je sastavni dio lijeka koji pomaže otapanje paklitaksela u krvi te prodiranje paklitaksela kroz stijenke krvnih žila u tumor. To znači da nisu potrebne druge kemijske tvari koje mogu izazvati nuspojave, a koje bi mogle ugroziti život. Takve nuspojave javljaju se mnogo rjeđe kad se primjenjuje Apexelsin.

Za što se Apexelsin koristi

Apexelsin se koristi za liječenje ovih vrsta raka:

· Rak dojke

- Rak dojke koji se proširio na druge dijelove tijela (to se naziva „metastatski“ rak dojke).

- Apexelsin se koristi za liječenje metastatskog raka dojke kada se pokušalo s najmanje jednim od drugih oblika liječenja ali nije bio djelotvoran, i kada niste podobni za liječenja koja sadrže skupinu lijekova pod nazivom „antraciklini“.

- U bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su primali paklitaksel vezan za ljudski protein albumin kada se druga terapija pokazala neuspješnom, opažena je veća vjerojatnost smanjenja veličine tumora, a bolesnici su živjeli dulje od onih koji su se liječili nekom drugom terapijom.

· Rak gušterače

- Ako imate metastatski rak gušterače (karcinom pankreasa) Apexelsin se koristi zajedno s lijekom koji se naziva gemcitabin. Osobe s metastatskim rakom gušterače (rak gušterače koji se proširio na druge dijelove tijela), a koji su primali paklitaksel vezan za ljudski protein albumin s gemcitabinom u kliničkom ispitivanju, živjeli su dulje od onih koji su primali samo gemcitabin.

· Rak pluća

- Apexelsin se također koristi s lijekom pod nazivom karboplatin ako imate najčešći oblik raka pluća koji se naziva „karcinom nemalih stanica pluća”.

- Apexelsin se koristi za liječenje karcinoma nemalih stanica pluća kada kirurški zahvat ili radioterapija ne bi bili pogodni za liječenje bolesti.

Ne smijete primati Apexelsin

· ako ste alergični na paklitaksel ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

· ako dojite;

· ako imate nizak broj bijelih krvnih stanica (početni broj neutrofila manji od 1500 stanica/mm3 - liječnik će Vas savjetovati o tome).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Apexelsin:

· ako imate oslabljenu funkciju bubrega;

· ako imate teške probleme s jetrom;

· ako imate probleme sa srcem.

Obratite se liječniku ili medicinskoj sestri ako tijekom liječenja lijekom Apexelsin opazite bilo koje od ovih stanja; liječnik će možda htjeti prekinuti liječenje ili smanjiti dozu:

· ako opazite abnormalnu pojavu modrica, krvarenja ili znakove infekcija kao što su grlobolja ili vrućica;

· ako osjetite utrnulost, trnce, osjećaj bockanja, osjetljivost na dodir ili slabost u mišićima;

· ako Vam se pojave tegobe s disanjem poput nedostatka zraka ili suhog kašlja.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek namijenjen je samo za primjenu u odraslih i ne smije se davati djeci i adolescenatima mlađim od 18 godina.

Drugi lijekovi i Apexelsin

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove. To se odnosi i na lijekove koje ste nabavili bez recepta, uključujući biljne pripravke. Tako je zbog toga što Apexelsin može utjecati na način djelovanja nekih drugih lijekova. Osim toga, drugi lijekovi mogu utjecati na način na koji djeluje Apexelsin.

Budite oprezni i posavjetujte se s liječnikom kada primate Apexelsin istodobno s nekim od sljedećih lijekova:

· lijekovi za liječenje infekcija (tj. antibiotici kao što su eritromicin, rifampicin, itd.; provjerite s liječnikom, medicinskom sestrom ili ljekarnikom ako niste sigurni je li lijek koji uzimate antibiotik), uključujući lijekove za liječenje gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol)

· lijekovi koji pomažu stabilizirati raspoloženje poznati kao antidepresivi (kao što je fluoksetin)

· lijekovi za liječenje napadaja (u epilepsiji) (kao što su karbamazepin, fenitoin)

· lijekovi koji pomažu sniziti razine lipida u krvi (kao što je gemfibrozil)

· lijekovi protiv žgaravice ili želučanog vrijeda (kao što je cimetidin)

· lijekovi za liječenje HIV-a i SIDA-e (kao što su ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin)

· lijek pod nazivom klopidogrel koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Paklitaksel može uzrokovati ozbiljne urođene mane te ga stoga ne smijete uzimati ako ste trudni. Vaš će liječnik dogovoriti testiranje na trudnoću prije početka liječenja ovim lijekom.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvorne metode zaštite od začeća tijekom liječenja i još najmanje šest mjeseci nakon završetka liječenja lijekom Apexelsin.

Nemojte dojiti za vrijeme primjene ovog lijeka jer nije poznato prelazi li djelatna tvar paklitaksel u majčino mlijeko.

Muškim se bolesnicima savjetuje da koriste učinkovitu kontracepciju i da izbjegavaju začeće djeteta tijekom liječenja i još najmanje tri mjeseca nakon završetka liječenja, te bi trebali potražiti savjet o pohrani sjemena prije početka liječenja jer postoji mogućnost trajne neplodnosti zbog liječenja ovim lijekom.

Obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Neke osobe mogu osjećati umor ili omaglicu nakon primjene ovog lijeka. Ako se to dogodi Vama, nemojte voziti ni rukovati alatima ili strojevima.

Ako ste dobili druge lijekove kao dio svog liječenja, trebate pitati svog liječnika za savjet u vezi s vožnjom i rukovanjem strojevima.

Apexelsin sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek će Vam dati liječnik ili medicinska sestra u venu (intravenski) putem infuzije (drip).

Doza koju ćete primiti temelji se na površini Vašeg tijela i rezultatima krvnih pretraga.

· Uobičajena doza za rak dojke iznosi 260 mg/m2 tjelesne površine i daje se tijekom 30 minuta.

· Uobičajena doza za uznapredovali rak gušterače iznosi 125 mg/m2 tjelesne površine i daje se tijekom 30 minuta.

· Uobičajena doza za rak nemalih stanica pluća iznosi 100 mg/m2 tjelesne površine i daje se tijekom 30 minuta.

Kako ćete često primati Apexelsin?

· Za liječenje metastatskog raka dojke, Apexelsin se obično daje jedanput svaka tri tjedna (1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa).

· Za liječenje uznapredovalog raka gušterače, Apexelsin se daje 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, s tim da se gemcitabin daje odmah nakon primjene lijeka Apexelsin.

· Za liječenje raka nemalih stanica pluća, Apexelsin se daje jedanput svaki tjedan (tj. 1., 8. i 15. dana 21-dnevnog ciklusa), s tim da se karboplatin daje jedanput svaka tri tjedna (tj. samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa) odmah nakon primjene lijeka Apexelsin.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Vrlo česte: mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba

· gubitak dlaka (u većini slučajeva gubitak dlaka pojavio se za manje od mjesec dana od početka uzimanja paklitaksela, a kada se dogodi, gubitak dlaka je izrazit (više od 50%) u većine bolesnika)

· osip

· abnormalno smanjenje broja vrsta bijelih krvnih stanica (neutrofila, limfocita ili leukocita) u krvi

· manjak eritrocita

· smanjenje broja trombocita u krvi

· učinak na periferne živce (bol, utrnulost, trnci ili gubitak osjeta)

· bol u zglobu ili zglobovima

· bol u mišićima

· mučnina, proljev, zatvor, rane u ustima, gubitak apetita

· povraćanje

· slabost i umor, vrućica

· dehidracija, poremećaj okusa, gubitak težine

· niske razine kalija u krvi

· depresija, teškoće sa spavanjem

· glavobolja

· zimica

· otežano disanje

· omaglica

· oticanje sluznica i mekih tkiva

· povišene vrijednosti pretraga funkcije jetre

· bol u udovima

· kašalj

· bol u trbuhu

· krvarenje iz nosa.

Česte: mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba

· svrbež, suha koža, poremećaji noktiju

· infekcija, vrućica s padom broja jedne vrste bijelih krvnih stanica (neutrofila) u krvi, crvenilo uz osjećaj vrućine, afte, teške infekcije krvi koje mogu biti uzrokovane smanjenim brojem bijelih krvnih stanica

· smanjenje broja svih krvnih stanica

· bol u prsima ili grlu

· loša probava, nelagoda u trbuhu

· začepljen nos

· bol u leđima, bol u kostima

· smanjena koordinacija mišića ili poteškoće pri čitanju, pojačano ili smanjeno suzenje, gubitak trepavica

· promjene u brzini otkucaja srca ili u srčanom ritmu, zatajenje srca

· snižen ili povišen krvni tlak

· crvenilo ili otečenost na mjestu uboda iglom

· tjeskoba

· plućna infekcija

· infekcija mokraćnog sustava

· začepljenje crijeva, upala debelog crijeva, upala žučnog kanala

· akutno zatajenje bubrega

· povišen bilirubin u krvi

· iskašljavanje krvi

· suha usta, otežano gutanje

· mišićna slabost

· zamućen vid.

Manje česte: mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba

· povećana tjelesna težina, povišena razina laktatdehidrogenaze u krvi, smanjena funkcija bubrega, povišeni šećer u krvi, povišena razina fosfora u krvi

· smanjeni ili odsutni refleksi, nevoljni pokreti, bol uzduž živca, nesvjestica, omaglica prilikom ustajanja, tresavica, paraliza živca na licu

· nadražene oči, bolne oči, crvene oči, svrbež očiju, dvoslike, smanjeni vid ili bljeskanje pred očima, zamućen vid zbog oticanja mrežnice (cistoidni makularni edem)

· bol u uhu, zvonjava u ušima

· kašalj sa sluzi, nedostatak zraka prilikom hodanja ili penjanja stepenicama, curenje iz nosa ili suhi nos, utišano disanje, voda u plućima, gubitak glasa, krvni ugrušak u plućima, suhoća grla

· plinovi, grčevi u želucu, bolne ili ranjene desni, krvarenje iz rektuma

· bolno mokrenje, učestalo mokrenje, krv u mokraći, nesposobnost zadržavanja mokraće

· bol i nelagoda oko noktiju, gubitak noktiju, koprivnjača, bolna koža, crvena koža od sunca, promjena boje kože, pojačano znojenje, noćna znojenja, bijela područja kože, rane, otečeno lice

· snižena razina fosfora u krvi, zadržavanje tekućine, niska razina albumina u krvi, pojačana žeđ, snižena razina kalcija u krvi, snižen šećer u krvi, snižena razina natrija u krvi

· bol i otečenost nosa, kožne infekcije, infekcije uzrokovane kateterom

· nastanak modrica

· bol na mjestu tumora, odumiranje tumora

· snižen krvni tlak prilikom ustajanja, hladnoća šaka i stopala

· otežano hodanje, otečenost

· alergijska reakcija

· smanjena jetrena funkcija, uvećana jetra

· bol u dojkama

· nemir

· mala krvarenja u koži zbog krvnih ugrušaka

· stanje koje uključuje uništavanje crvenih krvnih stanica i akutno zatajenje bubrega.

Rijetke: mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba

· kožna reakcija na drugi lijek ili upala pluća nakon ozračivanja

· krvni ugrušak

· jako usporen puls, srčani udar

· istjecanje lijeka izvan vene

· poremećaj sustava električne provodljivosti srca (atrioventrikularni blok).

Vrlo rijetke: mogu se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba

· teška upala/erupcija na koži i sluznicama (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza).

Nepoznato: učestalost se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

· zadebljanje kože (skleroderma).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice: Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon prve rekonstitucije, potrebno je odmah upotrijebiti disperziju. Ako se ne upotrijebi odmah, disperzija se može čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) do 24 sata u bočici koja se čuva u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pripremljenu disperziju u intravenskom dripu može se čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) do 24 sata uz zaštitu od svjetlosti.

Vaš liječnik ili ljekarnik odgovoran je za pravilno zbrinjavanje neiskorištenog lijeka Apexelsin.

Što Apexelsin sadrži

· Djelatna tvar je paklitaksel.

Jedna bočica sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Nakon rekonstitucije, jedan ml disperzije sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

· Drugi sastojak je otopina ljudskog albumina (sadrži natrijev kaprilat i N-acetil-L-triptofan), pogledajte dio 2. „Apexelsin sadrži natrij“.

Kako Apexelsin izgleda i sadržaj pakiranja

Apexelsin je prašak bijele do žute boje u obliku liofiliziranog kolačića ili praška za disperziju za infuziju. Apexelsin je dostupan u staklenoj bočici koja sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za albumin.

Svako pakiranje sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet WhiteOak Pharmaceutical B.V.

Teleportboulevard 130, Amsterdam, 1043 EJ, Nizozemska

Proizvođač SciencePharma Sp. z o.o. Chełmska 30/34

00-725 Varšava Poljska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tél/Tel: +31 202255118

Bъlgariя Zentiva, k.s.

Tel: + 359 24417136

Česká republika Zentiva, k.s.

Tel: +420 267241111

Danmark FrostPharma AB Tlf: + 46 8243660

Lietuva Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

Luxembourg/Luxemburg WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tél/Tel: +31 202255118

Magyarország

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +31 202255118

Malta

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +31 202255118

Deutschland

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel.: +49 88569039983

Eesti Zentiva, k.s.

Tel: +372 5270308

Ελλάδα

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Τηλ: +31 202255118

España

Zentiva, Spain S.L.U. Tel: +34 671365828

France Zentiva France

Tél: +33 800089219

Hrvatska

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +385 17757005

Ireland Caragen Limited

Tel: +353 15688566

Ísland FrostPharma AB Sími: +46 82436 60

Italia

Istituto Gentili s.r.l. Tel: +39 0289132700

Κύπρος C.A.Papaellinas Ltd Τηλ：+357 22741741

Latvija Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Nederland

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +31 320798100

Norge FrostPharma AB Tlf: + 46 8243660

Österreich

IHCS Arzneimittel Vertriebs GmbH Tel: +43 171728861

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00

Portugal

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +351 300505995

România

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +31 202255118

Slovenija

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +385 17757005

Slovenská republika WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +42 123325144

Suomi/Finland FrostPharma AB Puh/Tel: + 46 8243660

Sverige FrostPharma AB Tel: + 46 8243660

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu, rukovanje i zbrinjavanje

Priprema i mjere opreza kod primjene

Paklitaksel je citotoksični antitumorski lijek i, kao i s drugim potencijalno toksičnim tvarima, treba biti oprezan prilikom rukovanja lijekom Apexelsin. Treba upotrebljavati rukavice, zaštitne naočale i zaštitnu odjeću. Ako disperzija lijeka Apexelsin dođe u dodir s kožom, kožu je potrebno odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako Apexelsin dođe u dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljito isprati vodom. Apexelsin treba pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Trudne zdravstvene radnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

Rekonstitucija i primjena lijeka

Apexelsin treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog onkologa na odjelima koji su specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova.

Apexelsin se isporučuje kao sterilni liofilizirani prašak za rekonstituciju prije uporabe. Nakon rekonstitucije jedan ml disperzije sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin. Rekonstituirana disperzija lijeka Apexelsin primjenjuje se intravenski, s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm.

Uporabom sterilne štrcaljke, 20 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za infuziju treba polako injicirati u bočicu lijeka Apexelsin od 100 mg tijekom najmanje 1 minute.

Otopinu treba usmjeriti na unutarnju stijenku bočice. Otopinu nemojte injicirati izravno na prašak jer će nastati pjena.

Pregledajte disperziju u bočici zbog prisutnosti stranih čestica. Nemojte primijeniti rekonstituiranu disperziju ako u bočici primijetite strane čestice.

Uporaba filtara s otvorima porama manje od 15 µm može za posljedicu imati začepljenje filtra.

Uporaba posebnih spremnika ili kompleta za primjenu otopine bez DEHP nije nužna za pripremu ili primjenu infuzije lijeka Apexelsin.

Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Stabilnost

Neotvorene bočice lijeka Apexelsin stabilne su do datuma naznačenog na pakiranju kada se bočica čuva u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ni zamrzavanje ni hlađenje ne mogu negativno utjecati na stabilnost lijeka. Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Stabilnost rekonstituirane disperzije u bočici

Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C u originalnom pakiranju, uz zaštitu od svjetlosti.

Stabilnost rekonstituirane disperzije u vrećici za infuziju

Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, nakon kojih je uslijedilo 4 sata na 25 °C uz zaštitu od svjetlosti.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Apexelsin*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Apexelsin 5 mg/ml prašak za disperziju za infuziju, 1 bočica sa 100 mg praška, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Apexelsin* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Apexelsin*

3. Kako uzimati lijek Apexelsin*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Apexelsin*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta