Abutrax 5 mg/ml prašak za disperziju za infuziju

Abutrax je indiciran u odraslih kao monoterapija za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod odraslih bolesnika koji nisu reagirali na prvu liniju liječenja za metastatsku bolest i za koje nije indicirana standardna terapija antraciklinima (vidjeti dio 4.4).

Abutrax je indiciran u kombinaciji s gemcitabinom kao prva linija liječenja u odraslih bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa.

Abutrax je indiciran u kombinaciji s karboplatinom kao prva linija liječenja karcinoma nemalih stanica pluća u odraslih bolesnika koji nisu kandidati za potencijalno kurativni kirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.

Abutrax se smije primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog onkologa na odjelima koji su specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova. Ne smije biti zamjena za drugi pripravak paklitaksela, niti se smije zamijeniti drugim pripravcima paklitaksela.

Doziranje

Karcinom dojke

Preporučena doza lijeka Abutrax iznosi 260 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna.

Prilagodbe doze tijekom liječenja karcinoma dojke

Bolesnicima koji su razvili tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 stanica/mm3 tijekom tjedan dana ili dulje) ili tešku senzornu neuropatiju tijekom liječenja lijekom Abutrax treba smanjiti dozu na 220 mg/m2 u narednim ciklusima liječenja. U slučaju ponavljanja teške neutropenije ili teške senzorne

604926451108H A neuropatije potrebno je dodatno smanjiti dozu na 180 mg/m2 . Abutrax se ne smije primjenjivati sve L M E D

dok broj neutrofila ne poraste na > 1500 stanica/mm3 . Kod senzorne neuropatije 3. stupnja potrebno je 3 obustaviti liječenje do oporavka na stupanj 1 ili 2, nakon čega slijedi smanjivanje doze za sve naredne cikluse liječenja.

Adenokarcinom pankreasa

Preporučena doza lijeka Abutrax u kombinaciji s gemcitabinom iznosi 125 mg/m2 , primjenjena intravenski tijekom 30 minuta 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Istodobna preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 primijenjeno intravenski tijekom 30 minuta, odmah nakon završene primjene lijeka Abutrax 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Prilagodbe doza tijekom liječenja adenokarcinoma pankreasa

Tablica 1: Smanjivanje razine doza u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa

Razina doze	Doza lijeka Abutrax (mg/m2)	Doza gemcitabina (mg/m2)
Cijela doza	125	1000
1. smanjenje razine doze	100	800
2. smanjenje razine doze	75	600
Ako je potrebno daljnje smanjenje doze	Prekinuti liječenje	Prekinuti liječenje

Tablica 2: Promjene doze zbog neutropenije i/ili trombocitopenije na početku ciklusa ili tijekom ciklusa u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa

Dan ciklusa	ABN (stanice/mm3)		Trombociti (stanice/mm3)	Doza lijeka Abutrax	Doza gemcitabina
1. dan	< 1500	ILI	< 100 000	Odgoda doza do oporavka
8. dan	≥ 500 ali < 1000	ILI	≥ 50 000 ali < 75 000	Smanjenje doza za 1 razinu
	< 500	ILI	< 50 000	Obustava doze
15. dan: Ako doze 8. dana nisu bile promijenjene:
15. dan	≥ 500 ali < 1000	ILI	≥ 50 000 ali < 75 000	Primjena razine doza 8. dana i zatim čimbenika rasta bijelih krvnih stanica
	< 500	ILI	< 50 000	Obustava doze
15. dan: Ako su doze 8. dana bile smanjene:
15. dan	≥ 1000	I	≥ 75 000	Povratak na razine doza 1. dana i zatim primjena čimbenika rasta bijelih krvnih stanica
	≥ 500 ali < 1000	ILI	≥ 50 000 ali < 75 000	Liječenje istim dozama kao 8. dana i zatim primjena čimbenika rasta bijelih krvnih stanica
2		H A L M E D 09 - 05 - 2024

291084-3603040Dan ciklusa ABN (stanice/mm3) Trombociti (stanice/mm3) Doza lijeka Abutrax Doza gemcitabina < 500 ILI < 50 000 Obustava doze 15. dan: Ako su doze 8. dana bile obustavljene: 15. dan ≥ 1000 I ≥ 75 000 Povratak na razinu doza 1. dana i zatim primjena čimbenika rasta bijelih krvnih stanica ILI smanjenje razine doza 1. dana za 1 razinu ≥ 500 ali < 1000 ILI ≥ 50 000 ali < 75 000 Smanjenje doza za 1 razinu i zatim primjena čimbenika rasta bijelih krvnih stanica ILI smanjenje razine doza 1. dana za 2 razine < 500 ILI < 50 000 Obustava doze Skraćenica: ABN = apsolutni broj neutrofila

291338329589Nuspojava na lijek Doza lijeka Abutrax Doza gemcitabina Febrilna neutropenija: 3. ili 4. stupnja Obustava doza dok se vrućica ne povuče i dosegne ABN ≥ 1500; nastaviti sa sljedećom niţom razinom doza a Periferna neuropatija: 3. ili 4. stupnja Obustava doza do poboljšanja na ≤ 1. stupnja; nastaviti sa sljedećom niţom razinom doze a Primijeniti istu dozu Koţna toksičnost: 2. ili 3. stupnja Smanjiti na sljedeću niţu razinu doza a; prekinuti liječenje ako su nuspojave i dalje prisutne Gastrointestinalna toksičnost: mukozitis ili proljev 3. stupnja Obustaviti doze do poboljšanja na ≤ 1. stupnja; nastaviti sa sljedećom niţom razinom doza a Tablica 3: Promjene doza zbog drugih nuspojava na lijek u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa

a Za smanjenje razina doza vidjeti tablicu 1.

Karcinom nemalih stanica pluća:

Preporučena doza lijeka Abutrax je 100 mg/m 2 primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza karboplatina je AUC = 6 mg•min/ml, odmah nakon završene primjene lijeka Abutrax, samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Prilagodbe doze tijekom liječenja karcinoma nemalih stanica pluća:

Abutrax se ne smije primjenjivati 1.dana ciklusa sve dok apsolutni broj neutrofila (ABN) ne bude ≥ 1500 stanica/mm3 a broj trombocita ≥ 100 000 stanica/mm3 . Pri svakoj sljedećoj tjednoj dozi lijeka XXX, bolesnici moraju imati vrijednosti ABN ≥ 500 stanica/mm3 i trombocita > 50 000 stanica/mm3 ili dozu treba obustaviti dok se broj tih stanica ne oporavi. Kada brojevi stanica dosegnu potrebne vrijednosti, sljedeći tjedan nastavite s dozom prema kriterijima navedenim u tablici 4. Sljedeću dozu smanjite samo ako nisu ispunjeni kriteriji iz tablice 4.

291084329133Hematološka toksičnost Pojava Doza lijeka Abutrax (mg/m2)1 Doza karboplatina (AUC mg•min/ml)1 Najniţa vrijednost ABN < 500/mm3 i neutropenijska vrućica > 38°C ILI Odgoda sljedećeg ciklusa zbog ustrajne neutropenije2 (najniţa vrijednost ABN < 1500/mm3 ) ILI Najniţa vrijednost ABN < 500/mm3 tijekom > 1 tjedna Prvi put 75 4,5 Drugi put 50 3,0 Treći put Prekinuti liječenje Najniţa vrijednost trombocita < 50 000/mm3 Prvi put 75 4,5 Drugi put Prekinuti liječenje Tablica 4: Smanjivanje doze zbog hematoloških toksičnosti u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća

1Dozu lijeka Abutrax i karboplatina smanjite istodobno 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Dozu lijeka Abutrax smanjite 8. ili 15. dana 21- dnevnog ciklusa; dozu karboplatina smanjite u sljedećem ciklusu.

2Najviše 7 dana poslije predviĎenog 1. dana sljedećeg ciklusa.

U slučaju koţne toksičnosti 2. ili 3. stupnja, proljeva 3. stupnja ili mukozitisa 3. stupnja, liječenje prekinite dok se toksičnost ne poboljša na ≤ 1. stupnja, a zatim ponovno započnite liječenje prema smjernicama iz tablice 5. Kod periferne neuropatije ≥ 3. stupnja, liječenje obustavite do poboljšanja na ≤ 1. stupnja. U idućim ciklusima liječenje se moţe nastaviti pri sljedećoj niţoj razini doze prema smjernicama u tablici 5. Za svaku drugu nehematološku toksičnost 3. ili 4. stupnja, prekinite liječenje dok se toksičnost ne poboljša na ≤ 2. stupnja, a zatim liječenje ponovno započnite prema smjernicama u tablici 5.

291084322670Nehematološka toksičnost Pojava Doza lijeka Abutrax (mg/m2)1 Doza karboplatina (AUC mg•min/ml)1 Koţna toksičnost 2. ili 3. stupnja Proljev 3. stupnja Mukozitis 3. stupnja Periferna neuropatija ≥ 3. stupnja Svaka druga nehematološka toksičnost 3. ili 4. stupnja Prvi put 75 4,5 Drugi put 50 3,0 Treći put Prekinuti liječenje 4. stupanj koţne toksičnosti, proljeva ili mukozitisa Prvi put Prekinuti liječenje Tablica 5: Smanjivanje doze zbog nehematoloških toksičnosti u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća

1Dozu lijeka Abutrax i karboplatina smanjite istodobno 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Dozu lijeka Abutrax smanjite 8. ili 15. dana 21- dnevnog ciklusa; dozu karboplatina smanjite u sljedećem ciklusu.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN i aspartat aminotransferaza [AST] ≤ 10 x GGN), prilagodbe doze nisu potrebne bez obzira na indikaciju. Liječenje treba provoditi dozama jednakim onima za bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom.

Za bolesnike s metastatskim karcinomom dojke i bolesnike s karcinomom nemalih stanica pluća s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 5 x GGN i AST ≤ 10 x GGN), preporuka je smanjiti dozu za 20%. Smanjena doza moţe se povećati do doze za bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom ako se u najmanje dva ciklusa pokaţe da bolesnik podnosi liječenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). 60492649817100

Za bolesnike s metastatskim adenokarcinomom pankreasa koji imaju umjereno do teško oštećenje jetrene funkcije, nema dovoljno podataka koji bi omogućili preporuke doza (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Za bolesnike u kojih je ukupni bilirubin > 5 x GGN ili AST > 10 x GGN, nema dovoljno podataka koji bi omogućili preporuke doza bez obzira na indikaciju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Oštećenje bubrežne funkcije

Prilagodba početne doze lijeka Abutrax nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (procijenjeni klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90 ml/min). Nema dovoljno podataka za preporuku prilagodbe doze lijeka Abutrax u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije ili s krajnjim stadijem bubreţne bolesti (procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

Stariji

Nema preporuka za dodatno smanjenje doza u bolesnika u dobi od 65 i više godina, osim onih koje se odnose na sve bolesnike.

Od 229 ispitanika koji su u randomiziranom ispitivanju primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin kao monoterapiju za karcinom dojke, 13% ih je imalo najmanje 65 godina, a < 2% bilo je u dobi od 75 i više godina. Nije opaţen znatno učestaliji razvoj toksičnosti meĎu bolesnicima u dobi od najmanje 65 godina koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin. MeĎutim, kasnija analiza provedena u 981 bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin kao monoterapiju za metastatski karcinom dojke, od kojih je 15% bilo u dobi od ≥ 65 godina te 2% u dobi od ≥ 75 godina, pokazala je veću incidenciju epistakse, proljeva, dehidracije, umora i perifernog edema u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.

U randomiziranom ispitivanju, od 421 bolesnika s adenokarcinomom pankreasa koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin u kombinaciji s gemcitabinom, 41% bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, a 10% u dobi od 75 i više godina. U bolesnika u dobi od 75 i više godina koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin i gemcitabin, bila je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do prekida liječenja (vidjeti dio 4.4). Bolesnike s adenokarcinomom pankreasa u dobi od 75 i više godina valja paţljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje (vidjeti dio 4.4).

Od 514 bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća koji su u randomiziranom ispitivanju primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin u kombinaciji s karboplatinom, 31% bolesnika bili su u dobi od 65 ili više godina, a 3,5% u dobi od 75 ili više godina. DogaĎaji mijelosupresije, periferne neuropatije i artralgije bili su češći u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u usporedbi s bolesnicima mlaĎim od 65 godina. Ograničeno je iskustvo s primjenom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za albumin /karboplatina u bolesnika u dobi od 75 ili više godina.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na temelju podataka za 125 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici u dobi od ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije unutar prvog ciklusa liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost palkitaksela formuliranog kao nanočestice vezane na albumin/ u djece i adolescenata u dobi od 0 do navršenih18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5. 2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju. Nema relevantne primjene lijeka Abutrax u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog karcinoma

dojke ili adenokarcinoma pankreasa ili karcinoma nemalih stanica pluća.

5

60492649817100

Način primjene

Rekonstituiranu disperziju lijeka Abutrax primijenite intravenski, s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm. Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Laktacija (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici s početnim brojem neutrofila < 1500 stanica/mm3 .

Abutrax je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin koji moţe imati znatno drugačija farmakološka svojstva u usporedbi s drugim oblicima paklitaksela (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Ne smije ga se zamjenjivati drugim oblicima paklitaksela, niti smije biti zamjena za druge oblike paklitaksela.

Preosjetljivost

Prijavljene su rijetke pojave teških reakcija preosjetljivosti, uključujući vrlo rijetke anafilaktičke reakcije sa smrtnim ishodom. U slučaju razvoja reakcije preosjetljivosti potrebno je odmah prekinuti uporabu lijeka i započeti simptomatsko liječenje, a tom se bolesniku ne smije ponovno u terapiju uvesti paklitaksel.

Hematologija

Supresija koštane srţi (primarno neutropenija) česta je pojava u liječenju lijekom Abutrax. Neutropenija je toksičnost ovisna o dozi, ali isto tako toksičnost koja uvjetuje ograničenje doze. Tijekom liječenja lijekom Abutrax često treba kontrolirati broj krvnih stanica. Bolesnike se ne smije nastaviti liječiti narednim ciklusima lijeka Abutrax sve dok broj neutrofila ne poraste na > 1500 stanica/mm3 , a broj trombocita na > 100 000 stanica/mm3 (vidjeti dio 4.2).

Neuropatija

Senzorna neuropatija često nastaje uz paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin, iako je razvoj teških simptoma manje čest. Pojava senzorne neuropatije 1. ili 2. stupnja obično ne zahtijeva smanjenje doze. Kada se Abutrax primjenjuje kao monoterapija, u slučaju razvoja senzorne neuropatije 3. stupnja liječenje treba obustaviti do oporavka na 1. ili 2. stupanj, nakon čega se preporučuje smanjenje doze za sve naredne cikluse liječenja lijekom Abutrax (vidjeti dio 4.2). Kod primjene lijeka Abutrax u kombinaciji s gemcitabinom, u slučaju razvoja periferne neuropatije 3. ili višeg stupnja, Abutrax treba obustaviti, a liječenje gemcitabinom nastaviti u istoj dozi. Kada se periferna neuropatija poboljša na stupanj 0 ili 1, ponovno treba uvesti Abutrax u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2). Ako se kod primjene lijeka Abutrax u kombinaciji s karboplatinom razvije periferna neuropatija 3. ili višeg stupnja, liječenje se mora obustaviti do poboljšanja na stupanj 0 ili 1, iza čega slijedi smanjenje doze u svim sljedećim ciklusima primjene lijeka Abutrax i karboplatina (vidjeti dio 4.2).

Sepsa

Sepsa u stopi od 5% zabiljeţena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin u kombinaciji s gemcitabinom. Komplikacije zbog osnovnog karcinoma pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), treba započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, treba obustaviti Abutrax i gemcitabin dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3 , a potom

nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza (vidjeti dio 4.2).

6

60492649817100

Pneumonitis

Pneumonitis se razvio u 1% bolesnika kada je paklitaksel u obliku nanočestica primjenjivan kao monoterapija i u 4% bolesnika kada se paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin primjenjivao u kombinaciji s gemcitabinom. Sve bolesnike treba paţljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi etiologija infekcije te nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa, liječenje lijekom Abutrax i gemcitabinom treba trajno obustaviti i brzo započeti s odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Abutrax treba oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije jer se toksičnost paklitaksela moţe povećati kako jetrena funkcija slabi. U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije moţe postojati povećani rizik za razvoj toksičnosti, osobito mijelosupresije; takve bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja izrazite mijelosupresije.

Abutrax se ne preporučuje u bolesnika u kojih je ukupni bilirubin > 5 x GGN ili AST > 10 x GGN. Nadalje, Abutrax se ne preporučuje u bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa i umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 x GGN i AST ≤ 10 x GGN) (vidjeti dio 5.2).

Kardiotoksičnost

Zabiljeţeni su rijetki slučajevi kongestivnog zatajenja srca i disfunkcije lijeve klijetke u osoba koje primaju paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin. Većina tih osoba bila je prethodno izloţena kardiotoksičnim lijekovima, kao što su antraciklini, ili je imala već postojeću anamnezu bolesti srca. Stoga liječnici trebaju posebno obratiti pozornost na pojavu srčanih tegoba u bolesnika koji primaju Abutrax

Metastaze u SŢS-u

Učinkovitost i sigurnost paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za albumin u bolesnika s metastazama u središnjem ţivčanom sustavu (SŢS) još nisu ustanovljene. Metastaze u središnjem ţivčanom sustavu obično se ne mogu dobro kontrolirati primjenom sistemske kemoterapije.

Gastrointestinalni simptomi

Ako nakon primjene lijeka Abutrax bolesnici osjećaju mučninu, povraćaju i imaju proljev, moţe ih se liječiti uobičajenim antiemeticima i lijekovima protiv proljeva.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za albumin prijavljen je cistoidni makularni edem (CME). Kod bolesnika s oštećenjem vida treba odmah provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled. Ako se dijagnosticira cistoidni edem makule, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Abutrax i uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici u dobi od 75 i više godina

Za bolesnike u dobi od 75 i više godina, nije dokazana korist od liječenja kombinacijom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za albumin i gemcitabina u usporedbi s monoterapijom gemcitabina. U bolesnika visoke starosti (≥ 75 godina) koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin u kombinaciji s gemcitabinom, bila je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do prekida liječenja uključujući hematološke toksičnosti, perifernu neuropatiju, smanjeni apetit i dehidraciju. U bolesnika s adenokarcinomom pankreasa u dobi od 75 i više godina, treba paţljivo procijeniti njihovu sposobnost podnošenja lijeka Abutrax u kombinaciji s gemcitabinom, a osobito valja obratiti pozornost na opći status, komorbiditete i povećani rizik od infekcija (vidjeti dio

4.2 i 4.8).

7

Drugo 60492649817100

Iako postoje ograničeni podaci, nije dokazana jasna korist s obzirom na produljeno opće preţivljenje u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa i normalnim razinama CA 19-9 prije početka terapije paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za albumin i gemcitabinom (vidjeti dio 5.1).

Erlotinib se ne smije primjenjivati zajedno s paklitakselom u kombinaciji s gemcitabinom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml rekonstituirane otopine, tj. zanemarive količine natrija.

Paklitaksel se metabolizira djelomično izoenzimima citokroma P450 CYP2C8 i CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga budući da nije provedeno farmakokinetičko ispitivanje interakcije lijekova, potreban je oprez prilikom primjene paklitaksela istodobno s lijekovima za koje je utvrĎeno da inhibiraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (primjerice, ketokonazol i drugi imidazolni antifungici, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) jer toksičnost paklitaksela moţe biti povećana usljed veće izloţenosti paklitakselu. Primjena paklitaksela istodobno s lijekovima za koje je utvrĎeno da induciraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (primjerice, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ne preporučuje se jer djelotvornost moţe biti kompromitirana zbog manje izloţenosti paklitakselu.

Paklitaksel i gemcitabin nemaju zajednički metabolički put. Klirens paklitaksela primarno je odreĎen metabolizmom posredovanim CYP2C8 i CYP3A4 nakon čega slijedi bilijarna ekskrecija, dok je gemcitabin deaktiviran citidin deaminazom nakon čega slijedi ekskrecija urinom. Farmakokinetičke interakcije izmeĎu i gemcitabina nisu procijenjene u ljudi

Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je s paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za albumin i karboplatinom u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća. Nije bilo klinički vaţnih farmakokinetičkih interakcija paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za albumin i karboplatina.

Abutrax je indiciran kao monoterapija za karcinom dojke, u kombinaciji s gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa ili u kombinaciji s karboplatinom za karcinom nemalih stanica pluća (vidjeti dio 4.1). Abutrax se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do mjesec dana nakon završetka liječenja paklitakselom. Muškim bolesnicima liječenim paklitakselom savjetuje se da koriste učinkovitu kontracepciju i da izbjegavaju začeće djeteta tijekom i do šest mjeseci nakon završetka liječenja

Trudnoća

Podaci o primjeni paklitaksela u trudnoći kod ljudi su vrlo ograničeni. Postoji sumnja da paklitaksel uzrokuje ozbiljne uroĎene mane kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ţene u reproduktivnoj dobi trebaju se testirati na trudnoću prije početka liječenja paklitakselom. Paklitaksel se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće kao ni u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako kliničko

stanje trudnice ne zahtijeva liječenje paklitakselom.

8

Dojenje

Paklitaksel i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko ţenki štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuje li se paklitaksel u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi, paklitaksel je kontraindiciran tijekom laktacije. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja.

Plodnost

Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin potiče neplodnost u muţjaka štakora (vidjeti dio 5.3). Na temelju nalaza u ţivotinja, moguće je smanjenje muške i ţenske plodnosti. Muški bolesnici trebaju zatraţiti savjet o pohrani sperme prije početka liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti koja moţe nastati kao posljedica liječenja paklitakselom.

Paklitaksel malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Paklitaksel moţe uzrokovati nuspojave kao što su umor (vrlo često) i omaglica (često) koji mogu utjecati na sposobnost voţnje i rada na strojevima. Bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima ako osjete umor ili omaglicu.

Saţetak profila sigurnosti

Najčešće klinički značajne nuspojave povezane s primjenom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za albumin bile su neutropenija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija i gastrointestinalni poremećaji.

Tablični popis nuspojava

Tablica 6 navodi nuspojave povezane s primjenom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za albumin u ispitivanjima u kojima je davan bolesnicima kao monoterapija, u bilo kojoj dozi i za bilo koju indikaciju tijekom kliničkih ispitivanja (N = 789), paklitaksel u kombinaciji s gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa iz kliničkog ispitivanja faze III (N = 421), paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin u kombinaciji s karboplatinom za rak pluća nemalih stanica iz kliničkog ispitivanja faze III (N = 514) i iz primjene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) , nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

	Monoterapija (N = 789)	U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421)	U kombinaciji s karboplatinom (N = 514)
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Manje često:	Nekroza tumora, metastatska bol
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često:	Supresija koštane srţi, neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, limfopenija	Neutropenija, trombocitopenija, anemija	Neutropenija 3 , trombocitopenija3, anemija3 , leukopenija 3
Često:	Febrilna neutropenija	Pancitopenija	Febrilna neutropenija, limfopenija
Manje često:		Trombotska trombocitopenična purpura	Pancitopenija
Rijetko	Pancitopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često	Preosjetljivost		Preosjetljivost na
Rijetko	Teška preosjetljivost1
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često	Anoreksija	Dehidracija, smanjeni apetit, hipokalijemija	Smanjeni apetit
Često	Dehidracija, smanjeni apetit, hipokalijemija		Dehidracija
Manje često	Hipofosfatemija, retencija tekućine, hipoalbuminemija, polidipsija, hiperglikemija, hipokalcijemija, hipoglikemija, hiponatrijemija
Nepoznato	Sindrom lize tumora1
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo često		Depresija, nesanica
Često	Depresija, nesanica, anksioznost	Anksioznost	Nesanica
Manje često	Nemir
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često	Periferna neuropatija, neuropatija, hipoestezija, parestezija	Periferna neuropatija omaglica, glavobolja, disgeuzija	Periferna neuropatija
Često	Periferna senzorna neuropatija, omaglica, periferna motorička neuropatija, ataksija, glavobolja, poremećaj osjeta, somnolencija, disgeuzija		Omaglica, glavobolja, disgeuzija
Manje često	Polineuropatija, arefleksija,	Paraliza 7. moţdanog ţivca
10	H A L M E D 09 - 05 - 2024
	Monoterapija (N = 789)	U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421)	U kombinaciji s karboplatinom (N = 514)
	sinkopa, posturalna omaglica, diskinezija, hiporefleksija, neuralgija, neuropatska bol, tremor, gubitak osjeta
Nepoznato	Pareza kranijalnog ţivca višestruka1
Poremećaji oka
Često	Zamućen vid, pojačano suzenje, suho oko, suhi keratokonjunktivitis, madaroza	Pojačano suzenje	Zamućen vid
Manje često	Smanjena oštrina vida, abnormalan vid, iritacija oka, bol u oku, konjunktivitis, poremećaji vida, svrbeţ oka, keratitis	Cistoidni makularni edem
Rijetko:	Cistoidni makularni edem1
Poremećaji uha i labirinta
Često	Vrtoglavica
Manje često	Tinitus, bol u uhu
Srčani poremećaji
Često	Aritmija, tahikardija, supraventrikularna tahikardija	Kongestivno zatajenje srca, tahikardija
Rijetko	Srčani arest, kongestivno zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke, atrioventrikularni blok1, bradikardija
Krvožilni poremećaji
Često	Hipertenzija, limfedem, navale crvenila, navale vrućine	Hipotenzija, hipertenzija	Hipotenzija, hipertenzija
Manje često	Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, periferna hladnoća	Navale crvenila	Navale crvenila
Rijetko	Tromboza
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često		Dispneja, epistaksa, kašalj	Dispneja
Često	Intersticijski pneumonitis2 , dispneja, epistaksa, faringolaringealna bol, kašalj, rinitis, rinoreja	Pneumonitis, nazalna kongestija	Hemoptiza, epistaksa, kašalj
Manje često	Plućni embolusi, plućna tromboembolija, pleuralna efuzija, dispneja pri naporu, kongestija sinusa, manje čujno disanje, produktivni kašalj, alergijski rinitis, promuklost,	Suhoća grla, suhoća nosa	Pneumonitis
				H A L M E	D
11	09 - 05 - 2024
	Monoterapija (N = 789)	U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421)	U kombinaciji s karboplatinom (N = 514)
	nazalna kongestija, suhoća nosa, piskanje
Nepoznato	Pareza glasnica1
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija, stomatitis	Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena	Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija
Često	Gastroezofagealna refluksna bolest, dispepsija, bol u abdomenu, distenzija abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, oralna hipoestezija	Opstrukcija crijeva, kolitis, stomatitis, suhoća usta	Stomatitis, dispepsija, disfagija, abdominalna bol
Manje često	Krvarenje iz rektuma, disfagija, flatulencija, glosodinija, suha usta, bol u desnima, tekuće stolice, ezofagitis, bol u donjem dijelu abdomena, ulceracije u ustima, bol u ustima
Poremećaji jetre i žuči
Često		Kolangitis	Hiperbilirubinemija
Manje često	Hepatomegalija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često	Alopecija, osip	Alopecija, osip	Alopecija, osip
Često	Svrbeţ, suha koţa, poremećaji noktiju, eritem, pigmentacija noktiju/promjena boje, hiperpigmentacija koţe, oniholiza, promjene na noktima	Svrbeţ, suha koţa, poremećaji noktiju	Svrbeţ, poremećaji noktiju
Manje često	Fotosenzitivna reakcija, urtikarija, bolna koţa, generalizirani osip, pruritički osip, poremećaj koţe, poremećaj pigmentacije, hiperhidroza, onihomadeza, eritematozni osip, generalizirani osip, dermatitis, noćno znojenje, makulopapularni osip, vitiligo, hipotrihoza, osjetljivost leţišta nokta, nelagoda u noktima, makularni osip, papularni osip, lezije na koţi, natečeno lice		Ljuštenje koţe, alergijski dermatitis, urtikarija
Vrlo rijetko	Stevens-Johnsonov sindrom1 , toksična epidermalna nekroliza1
Nepoznato	Sindrom palmarno-plantarna eritrodisestezija1, 4 ,
12	H A L M E D 09 - 05 - 2024
	Monoterapija (N = 789)	U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421)	U kombinaciji s karboplatinom (N = 514)
	sklerodermija1
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često	Artralgija, mijalgija	Artralgija, mijalgija, bol u udovima	Artralgija, mijalgija
Često	Bol u leĎima, bol u udovima, bol u kostima, grčevi u mišićima, bol u udovima	Mišićna slabost, bol u kostima	Bol u leĎima, bol u udovima, mišićno-koštana bol
Manje često	Bol u stijenci prsnog koša, mišićna slabost, bol u vratu, bol u preponama, spazam mišića, mišićno-koštana bol, bol u slabinama, nelagoda u udovima, slabost mišića
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Često		Akutno zatajenje bubrega
Manje često	Hematurija, dizurija, polakiurija, nokturija, poliurija, inkontinencija urina	Hemolitički uremički sindrom
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Manje često	Bol u dojkama
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često	Umor, astenija, pireksija	Umor, astenija, pireksija, periferni edem, zimica	Umor, astenija, periferni edem
Često	Malaksalost, letargija, slabost, periferni edem, upala sluznice, bol, tresavica, edem, pogoršan funkcionalni status, bol u prsnom košu, bolest nalik gripi, hiperpireksija	Reakcija na mjestu infuzije	Pireksija, bol u prsnom košu
Manje često	Nelagoda u prsnom košu, abnormalni hod, oticanje, reakcija na mjestu injiciranja		Upala sluznice, ekstravazacija mjesta infuzije, upala na mjestu infuzije, osip na mjestu infuzije
Rijetko	Ekstravazacija
Pretrage
Vrlo često		Smanjena teţina, povišena razina alanin aminotransferaze
Često	Smanjena teţina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, smanjeni hematokrit, smanjeni broj eritrocita, povišena tjelesna temperatura, povišena razina	Povišena razina aspartat aminotransferaze, povišeni bilirubin u krvi, povišen kreatinin u krvi	Smanjena teţina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi
				H A L M E	D
13	09 - 05 - 2024

291084-3415080 Monoterapija (N = 789) U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) gama glutamiltransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi. Manje često Povišeni krvni tlak, povećana tjelesna teţina, povišena razina laktatdehidrogenaze u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišena glukoza u krvi, povišen fosfor u krvi, sniţena razina kalija u krvi, povišeni bilirubin Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Manje često Kontuzija Rijetko Pojava odzivne radijacijske upalne reakcije, radijacijski pneumonitis 1 Kako je zabiljeţeno u postmarketinškom praćenju paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin

2 Učestalost pneumonitisa izračunata je na temelju objedinjenih podataka kliničkih ispitivanja u kojima je 1310 bolesnika primalo paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin kao monoterapiju za rak dojke i za druge indikacije.

3 Na temelju laboratorijskih procjena: maksimalni stupanj mijelosupresije (liječena populacija). 4 U nekih bolesnika koji su prethodno bili izloţeni kapecitabinu

Opis odabranih nuspojava

U ovom dijelu slijede najčešće i klinički značajne nuspojave zabiljeţene kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Nuspojave su procijenjene u 229 bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su bili liječeni s 260 mg/m2 paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin jednom u svaka tri tjedna u fazi III ključnog kliničkog ispitivanja (monoterapija paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin).

Nuspojave su procijenjene u 421 bolesnika s metastatskim rakom pankreasa liječenim paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin u kombinaciji s gemcitabinom (125 mg/m2 paklitaksela u kombinaciji s gemcitabinom u dozi od 1000 mg/m2 , davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa) i 402 bolesnika liječena gemcitabinom kao monoterapijom koji su primali prvu liniju sistemskog liječenja za metastatski adenokarcinom pankreasa (paklitaksel/gemcitabin).

Procijenjene su nuspojave u 514 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin u kombinaciji s karboplatinom (100 mg/m2 paklitaksela davanog 1., 8. i 15. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji s karboplatinom davanim prvog dana svakog ciklusa) u randomiziranom, kontroliranom, kliničkom ispitivanju faze III (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /karboplatin). Toksičnost povezana s taksanom prema samoprocjeni bolesnika dobivena je na temelju 4 podljestvice upitnika za funkcionalnu procjenu terapije karcinoma taksanom (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) - Taxane). Prema analizi ponovljenog mjerenja, 3 od 4 podljestvice (periferna neuropatija, bol u šakama/stopalima te sluh) bile su u korist paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin i karboplatina (p ≤ 0,002). Za drugu podljestvicu (edem) nije bilo razlike izmeĎu liječenih skupina.

Infekcije i infestacije

Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin

Sepsa u stopi od 5% zabiljeţena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju adenokarcinoma

604926457921H A pankreasa. Od 22 slučaja sepse zabiljeţena u bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica L M E D

14 09 - 05 - 2024

vezanih na albumin u kombinaciji s gemcitabinom, 5 je imalo smrtni ishod. Komplikacije zbog osnovnog raka pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), potrebno je započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, potrebno je obustaviti Abutrax i gemcitabin dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3 , a potom nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza (vidjeti dio 4.2).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Monoterapija paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin za liječenje metastatskog raka dojke

U bolesnika s metastatskim rakom dojke, neutropenija je bila najuočljivija vaţna hematološka toksičnost (prijavljena u 79% bolesnika) te je bila lako reverzibilna i ovisna o dozi; leukopenija je prijavljena u 71% bolesnika. Neutropenija 4. stupnja (< 500 stanica/mm3 ) javila se u 9% bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin. Febrilna neutropenija javila se u četiri bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin. Anemija (Hb < 10 g/dl) je opaţena u 46% bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin i bila je teška (Hb < 8 g/dl) u tri slučaja. Limfopenija je opaţena u 45% bolesnika.

Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin

U tablici 7 navedene su učestalosti i teţine hematoloških abnormalnosti ustanovljenih laboratorijskim pretragama u bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin u kombinaciji s gemcitabinom ili samo gemcitabinom.

291084332546 Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin (125 mg/m2)/ gemcitabin Gemcitabin 1.- 4. stupanj (%) 3.- 4. stupanj (%) 1.- 4. stupanj (%) 3.- 4. stupanj (%) Anemijaa,b 97 13 96 12 Neutropenija a,b 73 38 58 27 Trombocitopenija b,c 74 13 70 9

Nije poznat antidot za predoziranje paklitakselom. U slučaju predoziranja potrebno je pomno nadzirati bolesnika. Liječenje treba usmjeriti na glavne očekivane toksičnosti kao što su supresija koštane srţi, mukozitis i periferna neuropatija.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi prirodni pripravci, taksani, ATK oznaka: L01CD01

Mehanizam djelovanja

Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji potiče stvaranje mikrotubula od dimera tubulina te stabilizira mikrotubule sprječavanjem depolimerizacije. Ta stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreţe mikrotubula koja je ključna za vitalnu interfazu i mitotske funkcije stanice. Pored toga, paklitaksel inducira abnormalne nizove ili "snopove" mikrotubula kroz stanični ciklus te umnaţa astere mikrotubula tijekom mitoze.

Abutrax sadrţi nanočestice paklitaksela, veličine pribliţno 130 nm, vezane za ljudski serumski albumin gdje je paklitaksel zastupljen u nekristaliničnom, amorfnom stanju. Prilikom intravenske primjene nanočestice se brzo raspadnu u topive komplekse paklitaksela vezanog na albumin, veličine pribliţno 10 nm. Poznato je da albumin posreduje u endotelnoj kaveolarnoj transcitozi sastojaka plazme, a in vitro ispitivanja pokazala su da prisutnost albumina u paklitakselu u obliku nanočestica vezanih na albumin povećava prijenos paklitaksela kroz endotelne stanice. Pretpostavlja se da je ovaj povećani transendotelni kaveolarni prijenos posredovan albuminskim receptorom gp-60 te da postoji povećana akumulacija paklitaksela u području tumora zbog izlučenog kiselog proteina bogatog cisteinom (SPARC od engl. secreted protein acidic and rich in cysteine) koji na sebe veţe albumin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Karcinom dojke

Podaci od 106 bolesnika uključenih u dva otvorena ispitivanja s jednom skupinom i od 454 bolesnika liječena u fazi III komparativnog, randomiziranog ispitivanja, dostupni su kako bi poduprli uporabu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin za liječenje metastatskog karcinoma dojke. Ovi podaci prikazani su u nastavku.

Otvorena ispitivanja s jednom skupinom

U jednom ispitivanju paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin je primijenjen kao 30-minutna infuzija u dozi od 175 mg/m2 u 43 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. U drugom je

604926459336H A L ispitivanju korištena doza od 300 mg/m2 kao 30-minutna infuzija u 63 bolesnika s metastatskim M E D

17 09 - 05 - 2024

karcinomom dojke. Bolesnici su liječeni bez 17 premedikacije steroidima ili planiranom potpornom primjenom G-CSF-a. Ciklusi su primjenjivani u trotjednim vremenskim intervalima. Stope odgovora u svih bolesnika iznosile su 39,5% (95% CI: 24,9%-54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%-60,0%). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 5,3 mjeseca (175 mg/m 2 ;95% CI: 4,6-6,2 mjeseca) i 6,1 mjesec (300 mg/m2 ; 95% CI: 4,2-9,8 mjeseci).

Randomizirano komparativno ispitivanje

Ovo multicentrično ispitivanje provedeno je na bolesnicima s metastatskim karcinomom dojke liječenim svaka tri tjedna paklitakselom kao jedinim lijekom, bilo paklitakselom baziranom na otapalu u dozi od 175 mg/m2 u obliku trosatne infuzije s premedikacijom za sprječavanje preosjetljivosti (N = 225) ili paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin u dozi od 260 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije bez premedikacije (N = 229).

Šezdeset i četiri posto bolesnika imalo je pogoršano opće stanje (ECOG 1 ili 2) pri ulasku u ispitivanje; 79% imalo je visceralne metastaze, a 76% imalo je > 3 sijela metastaza. Četrnaest posto bolesnika nije prethodno primalo kemoterapiju, 27% je primalo samo adjuvantnu kemoterapiju, 40% samo kemoterapiju za metastatsku bolest, a 19% i adjuvantnu kemoterapiju i kemoterapiju za metastatsku bolest. Pedeset i devet posto primilo je ispitivani lijek kao drugu ili sljedeću po redu liniju liječenja. Sedamdeset sedam posto bolesnika bilo je prethodno izloţeno antraciklinima.

Rezultati ukupne stope odgovora i vrijeme do progresije bolesti te preţivljenja bez progresije bolesti i preţivljenja za bolesnike koji su primali > 1. linije liječenja prikazani su u nastavku.

Tablica 8: Rezultati ukupne stope odgovora, medijana vremena do progresije bolesti te preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača

Varijabla djelotvornosti	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin (260 mg/m2)	Paklitaksel baziran na otapalu (175 mg/m2)	p-vrijednost
Stopa odgovora [95% CI] (%)
> 1. linije terapije	26,5 [18,98, 34,05] (n = 132)	13,2 [7,54, 18,93] (n = 136)	0,006 a
*Medijan vremena do progresije bolesti [95% CI] (tjedni)
> 1. linije terapije	20,9 [15,7, 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0, 19,3] (n = 135)	0,011 b
*Medijan preživljenja bez progresije bolesti [95% CI] (tjedni)
> 1. linije terapije	20,6 [15,6, 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0, 18,3] (n = 135)	0,010 b
*Preživljenje [95% CI] (tjedni)
> 1. linije terapije	56,4 [45,1, 76.9] (n = 131)	46,7 [39,0, 55,3] (n = 136)	0,020 b

*Ovi se podaci temelje na Izvješću kliničkog ispitivanja: CA012-0, konačna dopuna datirana 23. oţujka 2005. a Hi-kvadrat test

bLog-rang test

U randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju 229 bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin podvrgnuto je procjeni sigurnosti. Neurotoksičnost paklitaksela procijenjena je na temelju poboljšanja za jedan stupanj u bolesnika s 3. stupnjem periferne neuropatije, u bilo kojem trenutku tijekom terapije. Prirodni tijek izlječenja periferne neuropatije u odnosu na početno stanje zbog kumulativne toksičnosti paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin nakon > 6 ciklusa liječenja nije procijenjen i ostaje nepoznat.

Adenokarcinom pankreasa

Provedeno je multicentrično, multinacionalno, randomizirano, otvoreno ispitivanje u 861 bolesnika kako bi se usporedila primjena kombinacije paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin

604926487132H A L /gemcitabin nasuprot monoterapiji gemcitabina kao prve linije liječenja u bolesnika s metastatskim M E D

18 09 - 05 - 2024

adenokarcinomom pankreasa. Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin je primijenjen bolesnicima (N = 431) kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 125 mg/m2 , nakon čega je primijenjen gemcitabin kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 1000 mg/m 2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U usporednoj skupini bolesnicima je primijenjen gemcitabin kao monoterapija (N = 430) u skladu s preporučenom dozom i reţimom doziranja. Liječenje se provodilo do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Od 431 bolesnika s adenokarcinomom pankreasa koji su bili randomizirani da primaju paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin u kombinaciji s gemcitabinom, većina su (93%) bili bijele rase, 4% crne rase a 2% Azijati. U 16% funkcionalni status prema Karnofskyju (KPS) iznosio je 100; 42% imalo je KPS od 90; 35% KPS od 80; 7% KPS od 70; a < 1% bolesnika imalo je KPS manji od 70. Bolesnici u kojih postoji visoki rizik od kardiovaskularnih bolesti, bolest perifernih arterija u anamnezi, i/ili poremećaji vezivnog tkiva i/ili intersticijska bolest pluća, bili su isključeni iz ispitivanja.

Medijan trajanja liječenja bio je 3,9 mjeseci za bolesnike iz skupine koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin/gemcitabin i 2,8 mjeseci u skupini koja je primala gemcitabin. U skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin 32% bolesnika u usporedbi s 15% bolesnika iz skupine koja je primala gemcitabin, primalo je terapiju 6 mjeseci ili više. Za liječenu populaciju, medijan relativnog intenziteta doze za gemcitabin bio je 75% u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin i 85% u skupini koja je primala gemcitabin. Medijan relativnog intenziteta doze za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin bio je 81%. Bolesnici u skupini paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin (11 400 mg/m2 ) primili su veći medijan kumulativne doze gemcitabina u usporedbi sa skupinom koja je primala gemcitabin (9000 mg/m2 ).

Primarni ishod djelotvornosti bilo je sveukupno preţivljenje (OS). Ključni sekundarni ishodi bili su preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) i stopa sveukupnog odgovora (ORR), a oba ishoda procijenjena su neovisnom, centralnom, maskiranom radiološkom procjenom na temelju smjernica RECIST (verzija 1.0).

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti dobiveni u randomiziranom ispitivanju u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa (populacija s namjerom liječenja)

	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin (125 mg/m2)/ gemcitabin (N=431)	Gemcitabin (N=430)
Sveukupno preživljenje
Broj smrti (%)	333 (77)	359 (83)
Medijan sveukupnog preţivljenja, mjeseci (95% CI)	8,5 (7,89, 9,53)	6,7 (6,01, 7,23)
HRA+G/G (95% CI)a	0,72 (0,617, 0,835)
P-vrijednostb	< 0,0001
Stopa preţivljenja % (95% CI) u
1. godini	35 % (29,7, 39,5)	22 % (18,1, 26,7)
2. godini	9 % (6,2, 13,1)	4 % (2,3, 7,2)
75.percentil sveukupnog preţivljenja (mjeseci))	14,8	11,4
Preživljenje bez progresije bolesti
Smrt ili progresija, n (%)	277 (64)	265 (62)
Medijan preţivljenja bez progresije,	5,5 (4,47, 5,95)	3,7 (3,61, 4,04)
19	H A L M E D 09 - 05 - 2024
	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin (125 mg/m2)/ gemcitabin (N=431)	Gemcitabin (N=430)
mjeseci (95% CI)
HRA+G/G (95% CI) a	0,69 (0,581, 0,821)
P-vrijednostb	< 0,0001
Stopa sveukupnog odgovora
PotvrĎeni potpuni ili djelomični sveukupni odgovor, n (%)	99 (23)	31 (7)
95 % CI	19,1, 27,2	5,0, 10,1
pA+G/pG (95 % CI)	3,19 (2,178, 4,662)
P-vrijednost (hi-kvadrat test)	< 0,0001

CI = interval pouzdanosti, HRA+G/G = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin+gemcitabin/gemcitabin,pA+G/pG=omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin +gemcitabin/gemcitabin

a stratificirani Coxov model proporcionalnog hazarda

b stratificirani log-rang test, stratificiran prema zemljopisnoj regiji (Sjeverna Amerika nasuprot ostalih regija), KPS (70 do 80 nasuprot 90 do 100), i prisutnost metastaza jetre (‘da’ nasuprot ‘ne’).

U bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin postojalo je statistički značajno poboljšanje u sveukupnom preţivljenju u odnosu na bolesnike liječene samo gemcitabinom, s povećanjem medijana sveukupnog preţivljenja od 1,8 mjeseci, sveukupnim smanjenjem rizika od smrti od 28%, poboljšanjem stope preţivljenja u 1 godini od 59% i poboljšanjem stope preţivljenja u 2 godine od 125% .

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja sveukupnog preživljenja (populacija s namjerom liječenja)

900430-3755389

6049264162193

Učinci liječenja na sveukupno preţivljenje bili su u prilog skupine koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin u većini unaprijed odreĎenih podskupina (uključujući spol, KPS, zemljopisnu regiju, primarno mjesto karcinoma pankreasa, stadij prilikom dijagnoze, prisutnost metastaza jetre, prisutnost peritonejske karcinomatoze, prethodni Whippleov postupak, prisutnost bilijarnog stenta na početku, prisutnost plućnih metastaza i broj metastaznih mjesta). Za bolesnike dobi ≥ 75 godina u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin i skupinama koje su primale gemcitabin, omjer hazarda preţivljenja (HR) iznosio je 1,08 (95% CI 0,653; 1, 797). Za bolesnika s normalnim razinama CA19-9 na početku, omjer hazarda preţivljenja bio je 1,07 (95% CI 0,692; 1,661).

U bolesnika liječenih kombinacijom paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /gemcitabin zabiljeţeno je statistički značajno poboljšanje u preţivljenju bez progresije bolesti nasuprot onih liječenih samo gemcitabinom, uz povećanje medijana preţivljenja bez progresije bolesti od 1,8 mjeseci.

Karcinom nemalih stanica pluća

Multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje provedeno je u 1052 bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća IIIb/IV stadija, koji prije nisu bili liječeni kemoterapijom. U ispitivanju se usporeĎivao paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin u kombinaciji s karboplatinom i paklitaksel na bazi otapala u kombinaciji s karboplatinom kao prva linija liječenja bolesnika s uznapredovalim karcinomom nemalih stanica pluća. Više od 99% bolesnika imalo je status općeg zdravlja prema ECOG-u (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1. Bolesnici s postojećom neuropatijom ≥ 2. stupnja ili ozbiljnim medicinskim čimbenicima rizika koji su uključivali bilo koji od glavnih organskih sustava, bili su isključeni. Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin je bio primijenjen bolesnicima (N = 521) kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta u dozi od 100 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa bez premedikacije sterodima i bez profilaktičke primjene G-CSF-a. Počevši odmah nakon završetka primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin, karboplatin je davan intravenski u dozi AUC = 6 mg•min/ml samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Paklitaksel baziran na otapalu primijenjen je bolesnicima (N = 531) u dozi od 200 mg/m2 kao intravenska infuzija tijekom 3 sata uz standardnu premedikaciju, iza čega je odmah slijedila intravenska primjena karboplatina u dozi AUC = 6 mg•min/ml. Svaki lijek davan je 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. U obje ispitivane skupine terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. U obje skupine bolesnici su primili medijan od 6 ciklusa liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti bila je ukupna stopa odgovora definirana kao postotak bolesnika koji su postigli objektivno potvrĎen potpuni odgovor ili djelomični odgovor prema neovisnoj, centralnoj, maskiranoj radiološkoj procjeni na temelju smjernica RECIST (verzija 1.0). Bolesnici u skupini paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /karboplatin imali su značajno višu ukupnu stopu odgovora u usporedbi s kontrolnom skupinom: 33% naspram 25%, p = 0,005 (tablica 10). Stopa sveukupnog odgovora pokazala je značajnu razliku u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /karboplatin u usporedbi s kontrolnom skupinom u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća skvamoznog histološkog tipa (N = 450, 41% naspram 24%, p < 0,001), meĎutim, ta se razlika nije odrazila kao razlika u preţivljenju bez progresije bolesti ili sveukupnom preţivljenju. Nije bilo razlike u stopi sveukupnog odgovora izmeĎu terapijskih skupina u bolesnika s histološkim tipom neskvamoznih stanica (N = 602, 26% naspram 25%, p = 0,808).

Tablica 10: Ukupna stopa odgovora u randomiziranom kliničkom ispitivanju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (populacija s namjerom liječenja)

Parametar djelotvornosti	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin	Paklitaksel baziran na otapalu (200 mg/m2 svaka 3 tjedna) + karboplatin (N = 531)
Ukupna stopa odgovora (neovisna procjena)
21	H A L M E D 09 - 05 - 2024
Parametar djelotvornosti	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin	Paklitaksel baziran na otapalu (200 mg/m2 svaka 3 tjedna) + karboplatin (N = 531)
PotvrĎen potpuni ili djelomični ukupni odgovor, n (%)	170 (33 %)	132 (25 %)
95 % CI (%)	28,6, 36,7	21,2, 28,5
pA/pT (95.1 % CI)	1313 (1,082; 1,593)
P-vrijednosta	0,005

CI = interval pouzdanosti, HRA/T = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /karboplatin naspram paklitaksel baziran na otapalu/karboplatin; pA/pT = omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /karboplatin naspram paklitaksel baziran na otapalu/karboplatin

aP-vrijednost se temelji na hi-kvadrat testu

IzmeĎu dviju terapijskih skupina nije bilo statistički značajne razlike u preţivljenju bez progresije bolesti (prema maskiranoj radiološkoj procjeni) i sveukupnog preţivljenja. Provedena je analiza neinferiornosti za PFS i OS uz prethodno odreĎenu granicu neinferiornosti od 15%. Kriterij neinferiornosti ispunjen je i za PFS i OS, s tim da je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za povezane omjere hazarda iznosila manje od 1,176 (tablica 11).

Tablica 11: Analize neinferiornosti za preživljenje bez progresije bolesti i sveukupno preživljenje u randomiziranom ispitivanju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (populacija s namjerom liječenja)

Parametar djelotvornosti	Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin (100 mg/m2 tjedno) + karboplatin (N = 521)	Paklitaksel baziran na otapalu (200 mg/m2 svaka 3 tjedna) + karboplatin (N = 531)
Preživljenje bez progresije bolestia (neovisna procjena)
Smrt ili progresija, n (%)	429 (82 %)	442 (83 %)
Medijan preţivljenja bez progresije (95% CI) (mjeseci)	6,8 (5,7; 7,7)	6,5 (5,7; 6,9)
HRA/T (95 % CI)	0,949 (0.830, 1.086)
Sveukupno preživljenje
Broj smrti, n (%)	360 (69 %)	384 (72 %)
Medijan sveukupnog preţivljenja (95% CI) (mjeseci)	12,1 (10,8; 12,9)	11,2 (10,3; 12,6)
HRA/T (95.1 % CI)	0,922 (0,797; 1,066)

CI = interval pouzdanosti; HRA/T = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /karboplatin naspram paklitaksel baziran na otapalu/karboplatin; pA/pT = omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin /karboplatin naspram paklitaksel baziran na otapalu/karboplatin

aSukladno metodološkom razmatranju EMA-e za PFS kao ishod, u cenzuru nisu bila uključena opaţanja koja su nedostajala ili započinjanje sljedeće nove terapije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost lijeka u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju ABI-007-PST-001, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II radi utvrĎivanja doze za ocjenu sigurnosti, podnošljivosti i preliminarne djelotvornosti tjedne primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin u pedijatrijskih bolesnika s rekurentnim ili otpornim čvrstim tumorima, bilo je uključeno ukupno 106 bolesnika u dobi od ≥ 6 mjeseci do ≤ 24 godine.

U ispitivanju faze I bilo je uključeno ukupno 64 bolesnika u dobi od 6 mjeseci do navršenih 18 godina te je utvrĎeno da je najveća podnošljiva doza (MTD) 240 mg/m 2, primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1., 8. i 15. dan svakog 28-dnevnog ciklusa.

U fazi II bilo je uključeno ukupno 42 bolesnika na kojima je primijenjen Simonov dvostupanjski minimaks dizajn, u dobi od 6 mjeseci do 24 godine s rekurentnim ili otpornim Ewingovim sarkomom, neuroblastomom ili rabdomiosarkomom radi ocjenjivanja antitumorne aktivnosti na temelju stope ukupnog odgovora (ORR). Od 42 bolesnika, jedan bolesnik bio je u dobi od < 2 godine, 27 ih je bilo u dobi od ≥ 2 do < 12 godina, 12 ih je bilo u dobi od ≥ 12 do < 18 godina i 2 odrasla bolesnika bila su u dobi od ≥ 18 do 24 godine.

Bolesnici su liječeni uz medijan od 2 ciklusa pri najvećoj podnošljivoj dozi. Od 41 bolesnika koji su ispunjavali uvjete za ocjenjivanje djelotvornosti u 1. stupnju, u skupini bolesnika s rabdomiosarkomom (N=14) 1 ispitanik postigao je potvrĎeni djelomični odgovor (PR) rezultirajući stopom ukupnog odgovora od 7,1% (95% CI: 0,2; 33,9). U skupinama bolesnika s Ewingovim sarkomom (N=13) ili neuroblastomom (N=14) nije bilo potvrĎenih sveukupnih odgovora (CR) ili potvrĎenih djelomičnih odgovora (PR). Nijedna skupina ispitanika nije prošla u 2. stupanj jer nije zadovoljen zahtjev definiran protokolom od ≥ 2 bolesnika s potvrĎenim odgovorom.

Rezultati medijana sveukupnog preţivljenja, uključujući jednogodišnje razdoblje praćenja, iznosili su 32,1 tjedan (95% CI: 21,4; 72,9) za skupinu ispitanika s Ewingovim sarkomom, 32,0 tjedna (95% CI: 12; nije ustanovljeno) za skupinu ispitanika s neuroblastomom i 19,6 tjedana (95% CI: 4; 25,7) za skupinu ispitanika s rabdomiosarkomom.

Sveukupno, sigurnosni profil paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin u pedijatrijskih bolesnika bio je u skladu s onim opaţenim u odraslih osoba (vidjeti dio 4.8). Na temelju tih rezultata zaključeno je da paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin koji se prima kao monoterapija nema značajnu kliničku aktivnost ili korist za preţivljenje kojom se jamči daljnji razvoj u pedijatrijskoj populaciji.

Farmakokinetika ukupnog paklitaksela odreĎena je u kliničkim ispitivanjima nakon infuzija paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin od 30 i 180 minuta u rasponima doze od 80 do 375 mg/m2 . Izloţenost paklitakselu (AUC) povećavala se linearno s 2653 na 16 736 ng.h/ml nakon primjenjivanih doza od 80 do 300 mg/m2 .

U ispitivanju na bolesnicima s uznapredovalim solidnim tumorima usporeĎivane su farmakokinetičke značajke paklitaksela nakon intravenske primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin u dozi od 260 mg/m2 tijekom 30 minuta s onima nakon primjene injekcije paklitaksela baziranog na otapalu u dozi od 175 mg/m 2 tijekom 3 sata. Na temelju farmakokinetičke analize bez uključivanja odjeljaka, plazmatski klirens paklitaksela sa paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin bio je veći (43%) nego nakon primjene injekcija paklitaksela baziranog na otapalu, a i njegov volumen distribucije bio je takoĎer veći (53%). Nije bilo razlika u završnom poluvijeku. U ispitivanjima ponovljene doze s 12 bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin intravenski u dozi od 260 mg/m2 , varijabilnost izmeĎu bolesnika u vrijednosti AUC-a iznosila je 19% (raspon = 3,21% - 37,70%). Nije bilo dokaza akumulacije paklitaksela tijekom više ciklusa liječenja.

Distribucija

Nakon primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin u bolesnika sa solidnim tumorima, paklitaksel se jednoliko distribuira u krvne stanice i plazmu i u visokom se postotku veţe na proteine plazme (94%).

Vezanje paklitaksela na proteine nakon primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na

604926446782H A albumin procijenjeno je postupkom ultrafiltracije u ispitivanju s usporedbom nalaza istog bolesnika. L M E D

23 09 - 05 - 2024

Frakcija slobodnog paklitaksela bila je znatno veća s paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin (6,2%) nego s paklitakselom baziranom na otapalu (2,3%). To je rezultiralo značajno većom izloţenošću nevezanom paklitakselu s paklitakselom u obliku nanočestica vezanih na albumin u usporedbi s paklitakselom baziranom na otapalu, iako je ukupna izloţenost usporediva. Moguće je da je to zbog toga što paklitaksel nije uhvaćen u micele Cremophor EL, kao što je slučaj s paklitakselom baziranom na otapalu. Na temelju objavljene literature, in vitro ispitivanja vezanja za ljudske serumske proteine (primjenom paklitaksela u koncentracijama od 0,1 do 50 µg/ml) pokazuju da prisutnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina nije utjecala na vezanje paklitaksela za proteine.

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, ukupni volumen distribucije iznosi pribliţno 1741 l; taj veliki volumen distribucije upućuje na opseţnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezanje paklitaksela u tkivima.

Biotransformacija i eliminacija

Na temelju objavljene literature, in vitro ispitivanja s mikrosomomima iz ljudske jetre i rezovima tkiva pokazala su da se paklitaksel primarno metabolizira u 6α-hidroksipaklitaksel te u dva manja metabolita, 3’-p-hidroksipaklitaksel i 6α-3’-p-dihidroksipaklitaksel. Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolita katalizirano je izoenzimima CYP2C8, CYP3A4, odnosno CYP2C8 zajedno s CYP3A4.

U bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, nakon 30-minutne infuzije paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin u dozi od 260 mg/m2 , srednja vrijednost kumulativne urinarne ekskrecije nepromijenjene djelatne tvari iznosi 4% ukupne primijenjene doze s manje od 1% u obliku metabolita, 6α-hidroksipaklitaksela i 3’-p-hidroksipaklitaksela, što upućuje na znatan klirens koji zaobilazi bubreg. Paklitaksel se uglavnom eliminira jetrenim metabolizmom i izlučivanjem putem ţuči.

Pri kliničkom rasponu doze od 80 do 300 mg/m2 , srednja je vrijednost plazmatskog klirensa paklitaksela u rasponu od od 13 do 30 l/h/m2 , a prosječni završni poluvijek od 13 do 27 sati.

Oštećenje jetrene funkcije

Učinak oštećenja jetrene funkcije na populacijsku farmakokinetiku paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin ispitivan je u bolesnika s uznapredovalim soldinim tumorima. Ta je analiza uključila bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom (n = 130) i prethodnim blagim (n = 8), umjerenim (n = 7) ili teškim (n = 5) oštećenjem jetrene funkcije (prema kriterijima radne skupine za procjenu organske disfunkcije Organ Dysfunction Working Group, američkog Nacionalnog instituta za rak (NCI)). Rezultati pokazuju da blago oštećenje jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN) nema klinički vaţan učinak na farmakokinetiku paklitaksela. U bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin od > 3 do ≤ 5 x GGN) oštećenjem jetrene funkcije, smanjenje maksimalne brzine eliminacije paklitaksela iznosi 22% do 26%, a povećanje srednje vrijednosti AUC-a paklitaksela iznosi pribliţno 20% u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje jetrene funkcije nije utjecalo na srednju vrijednost Cmax paklitaksela. Osim toga, eliminacija paklitaksela pokazuje obrnutu korelaciju s ukupnim bilirubinom, a pozitivnu korelaciju sa serumskim albuminom.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje pokazuje da ne postoji korelacija izmeĎu jetrene funkcije (kako pokazuje početna razina albumina ili ukupnog bilirubina) i neutropenije nakon podešavanja za izloţenost paklitakselu u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s ukupnim bilirubinom > 5 x GGN niti za one s metastatskim adenokarcinomom pankreasa (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubreţne funkcije

Analiza populacijske farmakokinetike uključila je bolesnike s normalnom bubreţnom funkcijom (n = 65) i one s prethodnim blagim (n = 61), umjerenim (n = 23) ili teškim (n = 1) oštećenjem bubreţne

604926442468H A funkcije (prema nacrtu kriterija za smjernice američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) iz 2010.). L M E D

24 09 - 05 - 2024

Blago do umjereno oštećenje bubreţne funkcije (klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90 ml/min) nema klinički vaţan učinak na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloţenost paklitakselu (AUC i Cmax). Farmakokinetički podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubreţne funkcije nisu dostatni, a nema ih za bolesnike s krajnjim stadijem bubreţne bolesti

Stariji

Analiza populacijske farmakokinetike za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin uključila je bolesnike u dobi od 24 do 85 godina i pokazuje da dob ne utječe značajno na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloţenost paklitakselu (AUC i Cmax).

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na temelju podataka za 125 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici u dobi od ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije unutar prvog ciklusa liječenja, iako dob ne utječe na izloţenost paklitakselu u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika paklitaksela nakon intravenske infuzije lijeka od 30 minuta u rasponu doze od 120 mg/m2 do 270 mg/m2 ocjenjena je u ispitivanjima faze I i faze I/II u 64 ispitanika (dobi od 2 do ≤ 18 godina) s rekurentnim ili otpornim pedijatrijskim čvrstim tumorima. Nakon povećanja doze sa 120 na 270 mg/m2 , srednja vrijednost AUC(0-inf) i Cmax za paklitaksel kretala se u rasponu od 8867 do 14361 ng*hr/ml, odnosno od 3488 do 8078 ng/ml.

Normalizirane vrijednosti kod maksimalne izloţenosti lijeku su bile usporedive s ispitivanim rasponom doze; meĎutim, normalizirane vrijednosti kod sveukupne izloţenosti lijeku bile su

usporedive samo s rasponom od 120 mg/m2 do 240 mg/m2 , a niţa normalizirana vrijednost AUC∞ s razinom doze od 270 mg/m2 . Kod najviše podnošljive doze od 240 mg/m2 srednja vrijednost klirensa

bila je 19,1 l/h, a srednja vrijednost završnog poluvijeka bila je 13,5 sati. Kod djece i adolescenata izloţenost paklitakselu rasla je s povećanjem doze, a tjedna izloţenost lijeku je bila veća od one kod odraslih bolesnika.

Drugi intrinzični čimbenici

Analize populacijske farmakokinetike za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin pokazuju da spol, rasa (azijati nasuprot bijelaca) te vrsta solidnih tumora nemaju klinički vaţan učinak na sistemsku izloţenost paklitakselu (AUC i Cmax). U bolesnika teţine 50 kg vrijednosti AUC-a paklitaksela bile su pribliţno 25% niţe nego u bolesnika teţine 75 kg. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Kancerogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. MeĎutim, na temelju objavljene literature, paklitaksel je zbog svog farmakodinamičkog mehanizma djelovanja potencijalno kancerogen i genotoksičan lijek u kliničkim dozama. Paklitaksel se pokazao klastogenim u uvjetima in vitro (uzrokuje kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima) te u uvjetima in vivo (test mikrojezgre na miševima). Paklitaksel se pokazao genotoksičnim u uvjetima in vivo (test mikrojezgre na miševima), ali nije uzrokovao mutagenost u Amesovom testu ili testu mutacije gena jajnika kineskog hrčka/hipoksantin-gvanin fosforibozil transferaze (CHO/HGPRT).

Paklitaksel u dozama niţim od terapijskih doza za čovjeka povezuje se s niskom plodnošću kada se primjenjuje prije i tijekom parenja u muţjaka i ţenki štakora i s fetalnom toksičnošću u štakora. Ispitivanja paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin na ţivotinjama pokazala su nepovratne, toksične učinke na muške reproduktivne organe pri klinički značajnim razinama izloţenosti.

Paklitaksel i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko ţenki štakora u laktaciji. Nakon intravenske primjene radioaktivno označenog paklitaksela ţenkama štakora izmeĎu 9. i 10.

postpartalnog dana koncentracije radioaktivnosti u mlijeku bile su više nego u plazmi i smanjivale su se usporedno s koncentracijama u plazmi. 60492649817100

Ljudski albumin (sadrţi natrijev kaprilat i N-acetil-L-triptofan).

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice 3 godine

Stabilnost rekonstituirane disperzije u bočici

Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C u originalnom pakiranju, uz zaštitu od svjetlosti.

Stabilnost rekonstituirane disperzije u vrećici za infuziju

Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C nakon kojih je uslijedilo 4 sata na 25°C, uz zaštitu od svjetlosti.

MeĎutim, s mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije ili punjenja vrećica za infuziju isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije i punjenja vrećica za infuziju.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika.

Ukupno vrijeme kombiniranog čuvanja rekonstituiranog lijeka u bočici i vrećici za infuziju kada se čuva u hladnjaku uz zaštitu od svjetlosti iznosi 24 sata. Nakon toga moguće je čuvanje u vrećici za infuziju u trajanju od 4 sata ispod 25°C.

Neotvorene bočice

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ni zamrzavanje ni hlaĎenje ne mogu negativno utjecati na stabilnost lijeka. Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Rekonstituirana disperzija

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od 50 ml s čepom (od brombutilne gume), s aluminijskim „flip-off“ prstenom, koja sadrţi 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Veličina pakiranja: jedna bočica.

26

Priprema i mjere opreza kod primjene 60492649817100

Paklitaksel je citotoksični antitumorski lijek i, kao i s drugim potencijalno toksičnim tvarima, treba biti oprezan prilikom rukovanja paklitakselom. Preporučuje se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako disperzija doĎe u dodir s koţom, koţu je potrebno odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako disperzija doĎe u dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljito isprati vodom. Paklitaksel treba pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Trudne zdravstvene radnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

S obzirom na mogućnost ekstravazacije, savjetuje se pomno nadziranje mjesta infuzije zbog moguće infiltracije tijekom primjene lijeka. Ograničavanje trajanja infuzije paklitaksela na 30 minuta, kao što je preporučeno, smanjuje vjerojatnost reakcija povezanih s infuzijom.

Rekonstitucija i primjena lijeka

Abutrax se isporučuje kao sterilni liofilizirani prašak za rekonstituciju prije uporabe. Nakon rekonstitucije, jedan ml disperzije sadrţi 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Bočica od 100 mg: Uporabom sterilne štrcaljke, 20 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za infuziju treba polako injicirati u bočicu s lijekom Abutrax tijekom najmanje 1 minute.

Otopinu treba usmjeriti na unutarnju stijenku bočice. Otopinu nemojte injicirati izravno na prašak jer će nastati pjena.

Nakon završetka dodavanja, bočica treba odstajati najmanje 5 minuta da bi se omogućilo dovoljno natapanje krutine. Potom bočicu treba njeţno i polako okretati i/ili prevrtati najmanje 2 minute sve do potpune redisperzije praška. Mora se izbjeći stvaranje pjene. Ako se pojavi pjena ili nakupine, disperzija mora odstajati najmanje 15 minuta dok se pjena ne slegne.

Rekonstituirana disperzija treba biti mliječne boje i homogena, bez vidljivih taloga. Moguća je pojava laganog taloţenja rekonstituirane disperzije. Ako su nakupine ili talozi vidljivi, bočicu treba ponovno njeţno preokrenuti da bi se osigurala potpuna redisperzija prije primjene.

Pregledajte disperziju u bočici zbog prisutnosti stranih čestica. Nemojte primijeniti rekonstituiranu disperziju ako u bočici primijetite strane čestice.

Treba izračunati točan ukupni volumen doziranja disperzije od 5 mg/ml potreban za bolesnika i odgovarajuću količinu rekonstituiranog lijeka Abutrax ubrizgati u praznu, sterilnu, PVC ili ne-PVC vrećicu za intravensku infuziju.

Uporaba medicinskih proizvoda koje sadrţe silikonsko ulje kao lubrikant (tj. štrcaljke i intravenske vrećice) za rekonstituciju i primjenu lijeka Abutrax moţe rezultirati stvaranjem proteinskih vlakana. Da biste izbjegli unos tih vlakana, primjenjujte Abutrax s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm. Uporabom filtra od 15 µm postiţe se uklanjanje vlakana, a fizikalna ili kemijska svojstva rekonstituiranog lijeka nisu promijenjena. Uporaba filtara s otvorima veličine manje od 15 µm moţe za posljedicu imati začepljenje filtra.

Uporaba posebnih spremnika ili kompleta za primjenu otopine bez di(2-etilheksil)ftalata (DEHP) nije nuţna za pripremu ili primjenu infuzije lijeka Abutrax.

Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Kao djelatnu tvar Abutrax sadrži paklitaksel vezan na ljudski protein albumin u obliku sićušnih čestica poznatih kao nanočestice. Paklitaksel pripada skupini lijekova zvanih taksani, koji se koriste za liječenje raka.

 Paklitaksel je sastavni dio lijeka koji utječe na rak; djeluje tako da zaustavlja dijeljenje stanica raka – to znači da one umiru.

 Albumin je sastavni dio lijeka koji pomaže otapanje paklitaksela u krvi te prodiranje paklitaksela kroz stijenke krvnih žila u tumor. To znači da nisu potrebne druge kemijske tvari koje mogu izazvati nuspojave, a koje bi mogle ugroziti život. Takve nuspojave javljaju se mnogo rjeđe kad se primjenjuje Abutrax.

Za što se Abutrax koristi

Abutrax se koristi za liječenje ovih vrsta raka:

Rak dojke

 Rak dojke koji se proširio na druge dijelove tijela (to se naziva metastatski rak dojke).

 Abutrax se koristi za liječenje metastatskog raka dojke kada se pokušalo s najmanje jednim od drugih oblika liječenja ali nije bio djelotvoran, i kada niste podobni za liječenja koja sadrže skupinu lijekova pod nazivom antraciklini.

 U bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su primali Abutrax kada se druga terapija pokazala neuspješnom, opažena je veća vjerojatnost smanjenja veličine tumora, a bolesnici su živjeli dulje od onih koji su se liječili nekom drugom terapijom.

Rak gušterače

 Ako imate metastatski rak gušterače (karcinom pankreasa) Abutrax se koristi zajedno s lijekom koji se naziva gemcitabin. Osobe s metastatskim rakom gušterače (rak gušterače koji se proširio na druge dijelove tijela), a koji su primali paklitaksel s gemcitabinom u kliničkom ispitivanju, živjeli su dulje

od onih koji su primali samo gemcitabin.

Rak pluća

 Abutrax se također koristi s lijekom pod nazivom karboplatin ako imate najčešći oblik raka pluća koji se naziva “karcinom nemalih stanica pluća”.

 Abutrax se koristi za liječenje karcinoma nemalih stanica pluća kada kirurški zahvat ili radioterapija ne bi bili pogodni za liječenje bolesti.

Nemojte primjenjivati Abutrax

ako ste alergični (preosjetljivi) na paklitaksel ili neki drugi sastojak ovog lijeka lijeka (naveden u dijelu 6);

 ako dojite;

 ako imate nizak broj leukocita (početni broj neutrofila < 1500 stanica/mm3 - liječnik će Vas savjetovati o tome).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Abutrax:

 ako imate oslabljenu funkciju bubrega;

 ako imate teške probleme s jetrom;

 ako imate probleme sa srcem.

Obratite se liječniku ili medicinskoj sestri ako tijekom liječenja lijekom Abutrax opazite bilo koje od ovih stanja; liječnik će možda htjeti prekinuti liječenje ili smanjiti dozu:

 ako opazite abnormalnu pojavu modrica, krvarenja ili znakove infekcija kao što su grlobolja ili vrućica;

 ako osjetite utrnulost, trnce, osjećaj bockanja, osjetljivost na dodir ili slabost u mišićima;  ako Vam se pojave tegobe s disanjem poput nedostatka zraka ili suhog kašlja.

Djeca i adolescenti

Lijek Abutrax namijenjen je samo za primjenu u odraslih i ne smije se primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

Drugi lijekovi i Abutrax

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove. To se odnosi i na lijekove koje ste nabavili bez recepta, uključujući biljne pripravke. To je zato što Abutrax može utjecati na način djelovanja nekih drugih lijekova. Osim toga, drugi lijekovi mogu utjecati na način na koji djeluje Abutrax.

Budite oprezni i posavjetujte se s liječnikom kada primjenjujete Abutrax istodobno s nekim od sljedećih lijekova:

 lijekovi za liječenje infekcija (tj. antibiotici kao što su eritromicin, rifampicin, itd.; provjerite s liječnikom, medicinskom sestrom ili ljekarnikom ako niste sigurni je li lijek koji uzimate antibiotik), uključujući lijekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol)

 lijekovi koji pomažu stabilizirati raspoloženje poznati kao antidepresivi (npr. fluoksetin)  lijekovi za liječenje napadaja (u epilepsiji) (npr. karbamazepin, fenitoin)

 lijekovi koji pomažu sniziti razine lipida u krvi (npr. gemfibrozil)  lijekovi protiv žgaravice ili želučanog vrijeda (npr. cimetidin)

 lijekovi za liječenje HIV-a i SIDA-e (npr. ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin)

 lijek pod nazivom klopidogrel koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Paklitaksel može uzrokovati ozbiljne urođene mane te ga stoga ne smijete uzimati ako ste trudni. Vaš

će liječnik dogovoriti testiranje na trudnoću prije početka liječenja lijekom Abutrax.

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti djelotvorne metode zaštite od začeća tijekom liječenja, i mjesec dana nakon završetka liječenja lijekom Abutrax.

Nemojte dojiti za vrijeme primjene lijeka Abutrax jer nije poznato prelazi li djelatna tvar paklitaksel u majčino mlijeko.

Muškim se bolesnicima savjetuje da koriste učinkovitu kontracepciju i da izbjegavaju začeće djeteta tijekom liječenja, i do šest mjeseci nakon završetka liječenja, te bi trebali potražiti savjet o pohrani sjemena prije početka liječenja jer postoji mogućnost trajne neplodnosti zbog liječenja lijekom Abutrax.

Obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Neke osobe mogu osjećati umor ili omaglicu nakon primjene lijeka Abutrax. Ako se to dogodi Vama, nemojte voziti ni rukovati alatima ili strojevima. Ako ste dobili druge lijekove kao dio svog liječenja, trebate pitati svog liječnika za savjet u vezi s vožnjom i rukovanjem strojevima.

Abutrax sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml otopine pripremljene za primjenu, tj. zanemarive količine natrija.

Abutrax će Vam dati liječnik ili medicinska sestra u venu putem infuzije. Doza koju ćete primiti temelji se na površini Vašeg tijela i rezultatima krvnih pretraga.

Uobičajena doza za rak dojke iznosi 260 mg/m2 tjelesne površine i daje se tijekom 30 minuta.

Uobičajena doza za uznapredovali rak gušterače iznosi 125 mg/m2 tjelesne površine i daje se tijekom 30 minuta.

Uobičajena doza za rak nemalih stanica pluća iznosi 100 mg/m2 tjelesne površine i daje se tijekom 30 minuta.

Kako ćete često primati Abutrax?

Za liječenje metastatskog raka dojke, Abutrax se obično daje jednom svaka tri tjedna (1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa).

Za liječenje uznapredovalog raka gušterače, Abutrax se daje 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, s tim da se gemcitabin daje odmah nakon primjene lijeka Abutrax.

Za liječenje raka nemalih stanica pluća, Abutrax se daje jednom svaki tjedan (tj. 1., 8. i 15. dana 21-dnevnog ciklusa), s tim da se karboplatin daje jednom svaka tri tjedna (tj. samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa) odmah nakon primjene lijeka Abutrax.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vrlo česte nuspojave mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba:

 gubitak kose (u većini slučajeva gubitak kose pojavio se za manje od mjesec dana od početka uzimanja paklitaksela, a kada se dogodi, gubitak kose je izrazit (više od 50%) u većine bolesnika)  osip

 abnormalno smanjenje broja vrsta bijelih krvnih stanica (neutrofila, limfocita ili leukocita) u krvi  manjak eritrocita

 smanjenje broja trombocita u krvi

 učinak na periferne živce (bol, utrnulost, trnci ili gubitak osjeta)  bol u zglobu ili zglobovima

 bol u mišićima

 mučnina, proljev, zatvor, rane u ustima, gubitak apetita  povraćanje

 slabost i umor, vrućica

 dehidracija, poremećaj okusa, gubitak težine  niske razine kalija u krvi

 depresija, teškoće sa spavanjem  glavobolja

 zimica

 poteškoće u disanju  omaglica

 oticanje sluznica i mekih tkiva

 povišene vrijednosti pretraga funkcije jetre  bol u udovima

 kašalj

 bol u trbuhu

 krvarenje iz nosa.

Česte nuspojave mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba:  svrbež, suha koža, poremećaji noktiju

 infekcija, vrućica s padom broja jedne vrste bijelih krvnih stanica (neutrofila) u krvi, crvenilo uz osjećaj vrućine, afte, teške infekcije krvi koje mogu biti uzrokovane smanjenim brojem bijelih krvnih stanica

 smanjenje broja svih krvnih stanica  bol u prsima ili grlu

 loša probava, nelagoda u trbuhu  začepljen nos

 bol u leđima, bol u kostima

 smanjena koordinacija mišića ili poteškoće pri čitanju, pojačano ili smanjeno suzenje, gubitak

trepavica

 promjene u brzini otkucaja srca ili u srčanom ritmu, zatajenje srca  sniženi ili povišeni krvni tlak

 crvenilo ili otečenost na mjestu uboda iglom  tjeskoba

 plućna infekcija

 infekcija mokraćnog sustava

 začepljenje crijeva, upala debelog crijeva, upala žučnog kanala  akutno zatajenje bubrega

 povišeni bilirubin u krvi  iskašljavanje krvi

 suha usta, otežano gutanje  mišićna slabost

 zamućeni vid.

Manje česte nuspojave mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba:

 povećana tjelesna težina, povišena razina laktatdehidrogenaze u krvi, smanjena funkcija bubrega, povišeni šećer u krvi, povišena razina fosfora u krvi

 smanjeni ili odsutni refleksi, nevoljni pokreti, bol uzduž živca, nesvjestica, omaglica prilikom ustajanja, tresavica, paraliza živca na licu

 nadražene oči, bolne oči, crvene oči, svrbež očiju, dvoslike, smanjeni vid ili bljeskanje pred očima, zamućen vid zbog oticanja mrežnice (cistoidni makularni edem)

 bol u uhu, zvonjava u ušima

 kašalj sa sluzi, nedostatak zraka prilikom hodanja ili penjanja stepenicama, curenje iz nosa ili suhi nos, utišano disanje, voda u plućima, gubitak glasa, krvni ugrušak u plućima, suhoća grla

 plinovi, grčevi u želucu, bolne ili ranjene desni, krvarenje iz rektuma

 bolno mokrenje, učestalo mokrenje, krv u mokraći, nesposobnost zadržavanja mokraće

 bol i nelagoda oko noktiju, gubitak noktiju, koprivnjača, bolna koža, crvena koža od sunca, promjena boje kože, pojačano znojenje, noćna znojenja, bijela područja kože, rane, otečeno lice

 snižena razina fosfora u krvi, zadržavanje tekućine, niska razina albumina u krvi, pojačana žeđ, snižena razina kalcija u krvi, snižen šećer u krvi, snižena razina natrija u krvi

 bol i otečenost nosa, kožne infekcije, infekcije uzrokovane kateterom  nastanak modrica

 bol na mjestu tumora, odumiranje tumora

 sniženi krvni tlak prilikom ustajanja, hladnoća šaka i stopala

 otežano hodanje, otečenost  alergijska reakcija

 smanjena jetrena funkcija, uvećana jetra  bol u dojkama

 nemir

 mala krvarenja u koži zbog krvnih ugrušaka

 stanje koje uključuje uništavanje crvenih krvnih stanica i akutno zatajenje bubrega.

Rijetke nuspojave mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba:

 kožna reakcija na drugi lijek ili upala pluća nakon ozračivanja  krvni ugrušak

 jako usporeni puls, srčani udar  istjecanje lijeka izvan vene

 poremećaj sustava električne provodljivosti srca (atrioventrikularni blok).

Vrlo rijetke nuspojave mogu se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba:

 teška upala/erupcija na koži i sluznicama (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza).

Nepoznato (učestalost se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):  zadebljanje kože (skleroderma).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake

„EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice: Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon prve rekonstitucije, potrebno je odmah upotrijebiti disperziju. Ako se ne upotrijebi odmah, disperzija se može čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C) do 24 sata u bočici koja se čuva u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pripremljenu disperziju u intravenskom dripu može se čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C) do 24 sata uz zaštitu od svjetlosti.

Ukupno vrijeme kombiniranog čuvanja rekonstituiranog lijeka u bočici i vrećici za infuziju kada se čuva u hladnjaku uz zaštitu od svjetlosti iznosi 24 sata. Nakon toga moguće je čuvanje u vrećici za infuziju u trajanju od 4 sata ispod 25°C.

Vaš liječnik ili ljekarnik odgovoran je za pravilno zbrinjavanje neupotrijebljenog lijeka Abutrax.

Što Abutrax sadrži Djelatna tvar je paklitaksel.

Jedna bočica sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Nakon rekonstitucije, jedan ml disperzije sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Drugi sastojak je ljudski albumin (sadrži natrijev kaprilat i N-acetil-L-triptofan).

Kako Abutrax izgleda i sadržaj pakiranja

Abutrax je prašak bijele do žute boje za disperziju za infuziju. Abutrax je dostupan u staklenim bočicama koje sadrže 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Svako pakiranje sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

STADA d.o.o. Hercegovačka 14 10000 Zagreb

ProizvoĎač

STADA Arzneimittel AG Stadastraße 2-18

61118 Bad Vilbel Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Italija, Hrvatska, Nizozemska: Abutrax

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u svibnju 2024.

Zdravstveni radnici

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu, rukovanje i zbrinjavanje

Priprema i mjere opreza kod primjene

Paklitaksel je citotoksični antitumorski lijek i, kao i s drugim potencijalno toksičnim tvarima, treba biti oprezan prilikom rukovanja lijekom Abutrax. Treba upotrebljavati rukavice, zaštitne naočale i zaštitnu odjeću. Ako disperzija lijeka dođe u dodir s kožom, kožu je potrebno odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako Abutrax dođe u dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljito isprati vodom. Abutrax treba pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Trudne zdravstvene radnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

S obzirom na mogućnost ekstravazacije, savjetuje se pomno nadziranje mjesta infuzije zbog moguće infiltracije tijekom primjene lijeka. Ograničavanje trajanja infuzije lijeka Abutrax na 30 minuta, kao što je preporučeno, smanjuje vjerojatnost reakcija povezanih s infuzijom.

Rekonstitucija i primjena lijeka

Abutrax treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog onkologa na odjelima koji su specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova.

Abutrax se isporučuje kao sterilni liofilizirani prašak za rekonstituciju prije uporabe. Nakon rekonstitucije jedan ml disperzije sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin. Rekonstituirana disperzija lijeka Abutrax primjenjuje se intravenski, s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm.

Rekonstitucija 100 mg: Uporabom sterilne štrcaljke, 20 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za infuziju treba polako injicirati u bočicu lijeka Abutrax od 100 mg tijekom najmanje 1 minute.

Otopinu treba usmjeriti na unutarnju stijenku bočice. Otopinu nemojte injicirati izravno na prašak jer će nastati pjena.

Nakon završetka dodavanja, bočica treba odstajati najmanje 5 minuta da bi se omogućilo dovoljno natapanje krutine. Potom bočicu treba nježno i polako okretati i/ili prevrtati najmanje 2 minute sve do potpune redisperzije praška. Mora se izbjeći stvaranje pjene. Ako se pojavi pjena ili nakupine, disperzija mora odstajati najmanje 15 minuta dok se pjena ne slegne.

Rekonstituirana disperzija treba biti mliječne boje i homogena, bez vidljivih taloga. Moguća je pojava laganog taloženja rekonstituirane disperzije. Ako su nakupine ili talozi vidljivi, bočicu treba ponovno nježno preokrenuti da bi se osigurala potpuna redisperzija prije primjene.

Pregledajte disperziju u bočici zbog prisutnosti stranih čestica. Nemojte primijeniti rekonstituiranu disperziju ako u bočici primijetite strane čestice.

Treba izračunati točan ukupni volumen doziranja disperzije od 5 mg/ml potreban za bolesnika i odgovarajuću količinu rekonstituiranog lijeka Abutrax ubrizgati u praznu, sterilnu, PVC ili ne-PVC vrećicu za intravensku infuziju.

Uporaba medicinskih proizvoda koje sadrže silikonsko ulje kao lubrikant (tj. štrcaljke i intravenske vrećice) za rekonstituciju i primjenu lijeka Abutrax može rezultirati stvaranjem proteinskih vlakana. Da biste izbjegli unos tih vlakana, primjenjujte Abutrax s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm. Uporabom filtra od 15 µm postiže se uklanjanje vlakana, a fizikalna ili kemijska svojstva rekonstituiranog lijeka nisu promijenjena.

Uporaba filtara s otvorima veličine manje od 15 µm može za posljedicu imati začepljenje filtra. A L M E D 7 09 - 05 - 2024

Uporaba posebnih spremnika ili kompleta za primjenu otopine bez DEHP nije nužna za pripremu ili primjenu infuzije lijeka Abutrax. Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Stabilnost

Neotvorene bočice lijeka Abutrax stabilne su do datuma naznačenog na pakiranju kada se bočica čuva u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ni zamrzavanje ni hlađenje ne mogu negativno utjecati na stabilnost lijeka. Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Stabilnost rekonstituirane disperzije u bočici

Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C u originalnom pakiranju, uz zaštitu od svjetlosti.

Stabilnost rekonstituirane disperzije u vrećici za infuziju

Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, nakon kojih je uslijedilo 4 sata na 25°C uz zaštitu od svjetlosti.

Međutim, s mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije ili punjenja vrećica za infuziju isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije i punjenja vrećica za infuziju.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika.

Ukupno vrijeme kombiniranog čuvanja rekonstituiranog lijeka u bočici i vrećici za infuziju kada se čuva u hladnjaku uz zaštitu od svjetlosti iznosi 24 sata. Nakon toga moguće je čuvanje u vrećici za infuziju u trajanju od 4 sata ispod 25°C.