Rivoxin 400 mg filmom obložene tablete

Rivoxin tablete indicirane su za liječenje niţe navedenih bakterijskih infekcija, u bolesnika od 18 godina i starijih, uzrokovanih bakterijama osjetljivim na moksifloksacin (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1). Rivoxin se smije primijeniti samo kada se uporaba drugih antibakterijskih lijekova koji se obično preporučuju za liječenje tih infekcija smatra neprikladnom:

- akutni bakterijski sinusitis (dijagnosticiran na odgovarajući način)

- akutna egzacerbacija kronične opstruktivne plućne bolesti uključujući bronhitis (dijagnosticirana na odgovarajući način)

- pneumonija iz opće populacije, osim teških oblika

- blaga do umjereno teška upalna bolest zdjelice (npr. infekcija gornjeg genitalnog trakta u ţena,uključujući salpingitis i endometritis), bez pridruţenog tubo-ovarijskog ili zdjeličnog apscesa.

Rivoxin tablete ne preporučuju se za primjenu u monoterapiji blage do umjereno teške upalne bolesti zdjelice, nego se moraju primjenjivati u kombinaciji s drugim prikladnim antimikrobnim lijekom (npr. cefalosporinom), zbog porasta rezistencije bakterije Neisseria gonorrhoeae na moksifloksacin, osim ako nije isključena prisutnost moksifloksacin rezistentne Neisseria gonorrhoeae (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

Rivoxin tablete mogu se takoĎer primjenjivati u nastavku ciklusa terapije bolesnika koji su pokazali poboljšanje za vrijeme početnog liječenja intravenskim moksifloksacinom kod slijedećih indikacija: - pneumonija iz opće populacije

- komplicirane infekcije koţe i njezinih struktura

Rivoxin tablete ne smiju se primjenjivati za početnu terapiju bilo kojeg oblika infekcija koţe i njezinih struktura niti teških oblika pneumonije iz opće populacije.

Mora se pridrţavati sluţbenih smjernica o pravilnoj uporabi antimikrobnih lijekova.

60492649815830

Doziranje (odrasli)

Preporučena doza je jedna filmom obloţena tableta od 400 mg jedanput dnevno.

Oštećenje funkcije bubrega/jetre

Nije potrebno prilagoĎavanje doze u bolesnika s blago do teško oštećenom funkcijom bubrega niti u bolesnika na kroničnoj dijalizi, npr. hemodijalizi i kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (za više detalja vidjeti dio 5.2).

Nema dovoljno podataka za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3).

Druge posebne skupine bolesnika

Nije potrebno prilagoĎavanje doze u starijih bolesnika i bolesnika niske tjelesne teţine.

Pedijatrijska populacija

Moksifloksacin je kontraindiciran u djece i adolescenata (< 18 godina). Djelotvornost i sigurnost moksifloksacina u djece i adolescenata nije utvrĎena (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Filmom obloţena tableta mora se progutati cijela, s dovoljnom količinom tekućine i moţe se uzeti neovisno o obroku.

Trajanje liječenja

Liječenje Rivoxin tabletama mora trajati kao što je navedeno:

- akutna egzacerbacija kroničnog bronhitisa 5 - 10 dana - pneumonija iz opće populacije 10 dana

- akutni bakterijski sinusitis 7 dana - blaga do umjereno teška upalna bolest zdjelice 14 dana

Rivoxin tablete ispitivane su u kliničkim ispitivanjima koja su trajala do najviše 14 dana liječenja.

Sekvencijalna (peroralna primjena nakon intravenske primjene) terapija

U kliničkim ispitivanjima sa sekvencijalnom terapijom, većina bolesnika prešla je s intravenske primjene na peroralnu terapiju unutar 4 dana (pneumonija iz opće populacije) ili 6 dana (komplicirane infekcije koţe i njezinih struktura). Preporučeno ukupno trajanje intravenskog i peroralnog liječenja je 7 - 14 dana za liječenje pneumonije iz opće populacije i 7 - 21 dan za liječenje kompliciranih infekcija koţe i njezinih struktura.

Preporučena doza (400 mg jedanput dnevno) ne smije se prekoračiti, a trajanje terapije ne smije biti više nego što je za indikaciju preporučeno.

- Preosjetljivost na moksifloksacin, druge kinolone ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 - Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6)

- Bolesnici mlaĎi od 18 godina

- Bolesnici koji u anamnezi imaju bolest/poremećaj tetiva povezanu s liječenjem kinolonima

I u pretkliničkim ispitivanjima i u ispitivanjima provedenim u ljudi, tijekom liječenja moksifloksacinom primijećene su promjene elektrofiziologije srca, u obliku produţenog QT intervala. Iz sigurnosnih razloga, primjena moksifloksacina je stoga kontraindicirana u bolesnika s:

- uroĎenim ili dijagnosticiranim stečenim produljenjem QT-intervala

- poremećajima elektrolitske ravnoteţe, osobito nekorigiranom hipokalijemijom - klinički značajnom bradikardijom

2

- klinički značajnim zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke - pozitivnom anamnezom simptomatske aritmije

Moksifloksacin se ne smije upotrebljavati istodobno s drugim lijekovima koji produljuju QT interval (vidjeti takoĎer dio 4.5).

Zbog ograničenih kliničkih podataka, primjena moksifloksacina kontraindicirana je i u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (Child Pugh C) te u bolesnika čije vrijednosti transaminaza više od 5 puta premašuju gornju granicu normale.

Primjenu moksifloksacina treba izbjegavati u bolesnika koji su prije imali ozbiljne nuspojave kad su primjenjivali lijekove koji sadrţe kinolon ili fluorokinolon (vidjeti dio 4.8). Liječenje tih bolesnika moksifloksacinom smije se započeti samo ako nema drugih terapijskih mogućnosti te nakon paţljive procjene omjera koristi i rizika (vidjeti takoĎer dio 4.3).

Korist liječenja moksifloksacinom mora se ocijeniti u skladu s informacijama koje se nalaze u dijelu o upozorenjima i mjerama opreza, posebno u slučaju infekcija niskog stupnja teţine.

Dugotrajne, onesposobljavajuće i potencijalno ireverzibilne ozbiljne nuspojave Zabiljeţeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama),

onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite tjelesne sustave, a ponekad i više njih (mišićno-koštani, ţivčani, psihijatrijski i osjetilni) u bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone neovisno o njihovoj dobi i prethodno prisutnim čimbenicima rizika. Kod prvih znakova ili simptoma bilo koje ozbiljne nuspojave primjenu moksifloksacina treba odmah prekinuti, a bolesnicima savjetovati da se obrate za savjet liječniku koji im je propisao lijek.

Aneurizma i disekcija aorte i regurgitacija/insuficijencija srčanog zaliska

U epidemiološkim ispitivanjima prijavljen je povećan rizik od aneurizme i disekcije aorte, posebice u starijih bolesnika, i od regurgitacije aortnog i mitralnog zaliska nakon uzimanja fluorokinolona, Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.8).

Stoga se fluorokinoloni smiju primjenjivati samo nakon paţljive procjene omjera koristi i rizika i nakon razmatranja drugih mogućnosti liječenja u bolesnika s aneurizmatskom bolesti ili s uroĎenom bolesti srčanih zalistaka u obiteljskoj anamnezi, ili u bolesnika kojima je prethodno dijagnosticirana aneurizma i/ili disekcija aorte ili bolest srčanih zalistaka, ili u kojih postoje drugi rizični faktori ili stanja koja predstavljaju predispoziciju

-i za aneurizmu i disekciju aorte i za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. poremećaji vezivnog tkiva kao što su Marfanov sindrom iliEhlers-Danlosova sindrom, Turnerov sindrom, , Behcetova bolest, hipertenzija, reumatoidni artritis,) ili dodatno

- za aneurizmu i disekciju aorte (npr. krvoţilni poremećaji kao što su Takayasuov arteritis ili arteritis divovskih stanica ili poznata ateroskleroza ili Sjögrenov sindrom) ili dodatno

- za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. infektivni endokarditis).

Rizik od aneurizme i disekcije aorte i njihove rupture moţe biti povećan i u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima za sistemsku primjenu.

U slučajevima iznenadne boli u abdomenu, prsištu ili leĎima, bolesnike je potrebno savjetovati da se odmah obrate liječniku u hitnoj medicinskoj sluţbi.

Bolesnike je potrebno savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć u slučaju akutne dispneje, nove pojave palpitacija srca ili razvoja edema abdomena ili donjih ekstremiteta.

Produljenje QTc intervala i moguća klinička stanja povezana s produljenjem QTc intervala U nekih bolesnika moksifloksacin produljuje QTc interval na elektrokardiogramu. Analiza

elektrokardiograma učinjenih u okviru programa kliničkih ispitivanja, pokazala je produljenje QTc intervala tijekom liječenja moksifloksacinom od 6 ± 26 ms, 1,4% od početne vrijednosti. Obzirom da u ţena postoji tendencija duljeg osnovnog QTc intervala u usporedbi s muškarcima, one mogu biti osjetljivije na lijekove koji utječu na produljenje QTc intervala. Stariji bolesnici takoĎer mogu biti osjetljiviji na učinke lijekova na QT interval.

U bolesnika koji uzimaju moksifloksacin moraju se oprezno davati lijekovi koji mogu smanjiti razinu kalija u organizmu (vidjeti takoĎer dijelove 4.3 i 4.5).

U bolesnika koji imaju predisponirajuće stanje za razvoj aritmija (posebno ţene i stariji bolesnici), kao što su akutna ishemija miokarda ili produljenje QT intervala, mora se oprezno davati moksifloksacin, jer to moţe povećati rizik ventrikularnih aritmija (uključujući »torsade de pointes«) i srčani zastoj (vidjeti takoĎer dio 4.3). Produljenje QT intervala moţe se povećati s povećanjem koncentracije lijeka. Stoga se preporučena doza ne smije prekoračiti.

Ako se tijekom liječenja moksifloksacinom pojave znakovi srčane aritmije, liječenje se mora prekinuti i mora se napraviti EKG.

Preosjetljivost/alergijske reakcije

Zabiljeţene su reakcije preosjetljivosti te alergijske reakcije nakon prve primjene fluorokinolona, uključujući moksifloksacin. Čak i nakon prve primjene lijeka, anafilaktičke reakcije mogu uznapredovati do šoka opasnog po ţivot. U takvim slučajevima kliničkih manifestacija teških reakcija preosjetljivosti se liječenje moksifloksacinom mora obustaviti, te započeti odgovarajuće liječenje (npr. anti-šok terapiju).

Teški poremećaji jetre

Zabiljeţeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa koji moţe dovesti do zatajenja jetre (uključujući smrtne slučajeve) tijekom primjene moksifloksacina (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se mora savjetovati da se prije nastavka liječenja jave svom liječniku ako se razviju znakovi i simptomi fulminantne bolesti jetre poput brzog razvoja astenije povezane sa ţuticom, tamnim urinom, sklonosti krvarenju ili hepatičkom encefalopatijom.

U slučajevima u kojima postoje naznake poremećaja jetrene funkcije moraju se napraviti testovi/pretrage jetrene funkcije.

Teške koţne nuspojave

Teške koţne nuspojave (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN: takoĎer poznata i kao Lyellov sindrom), Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu biti po ţivot opasne ili smrtonosne, zabiljeţene su s moksifloksacinom (vidjeti dio 4.8). Pri propisivanju, bolesnika treba savjetovati o znakovima i simptomima teških koţnih reakcija te ih je potrebno paţljivo pratiti. U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju na ove reakcije, mora se odmah prekinuti primjenu moksifloksacina te razmotriti zamjensku terapiju. U slučaju da bolesnik uz primjenu moksifloksacina razvije ozbiljnu reakciju, kao što je SJS, TEN ili AGEP, u tog se bolesnika više nikad ne smije ponovno primijeniti moksifloksacin.

Bolesnici s predispozicijom za napadaje

Poznato je da kinoloni mogu potaknuti napadaje. Bolesnici s poremećajima središnjeg ţivčanog sustava ili bolesnici koji imaju druge faktore rizika koji mogu uzrokovati napadaje ili sniziti prag za

njihovu pojavu, moraju ih oprezno upotrebljavati. U slučaju napadaja, liječenje moksifloksacinom se mora prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere.

Periferna neuropatija

Zabiljeţeni su slučajevi senzorne ili senzorimotoričke polineuropatije koja uzrokuje paresteziju, hipoesteziju, dizesteziju ili slabosti u bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone. Bolesnike koji se liječe moksifloksacinom mora se savjetovati da prije nastavka liječenja obavijeste svog liječnika ako se pojave simptomi neuropatije kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili slabost kako bi se spriječio razvoj potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti dio 4.8).

Psihijatrijske reakcije

Psihijatrijske reakcije mogu se pojaviti već nakon prve primjene kinolona, uključujući moksifloksacin. U vrlo rijetkim slučajevima, depresija ili psihotične reakcije dovele su do suicidalnih misli i samo-ozljeĎujućeg ponašanja kao što je pokušaj samoubojstva (vidjeti dio 4.8). U slučaju da bolesnik razvije ovakve reakcije, mora se prestati s primjenom moksifloksacina i poduzeti odgovarajuće mjere. Potreban je oprez u slučaju primjene moksifloksacina u psihotičnih bolesnika ili u bolesnika sa psihijatrijskom bolesti u anamnezi.

Proljev povezan s primjenom antibiotika uključujući kolitis

Tijekom primjene antibiotika širokoga spektra, uključujući moksifloksacin, zabiljeţene su pojave proljeva povezanog s primjenom antibiotika (AAD; engl. Antibiotic Associated Diarrhoea) i kolitisa povezanog s primjenom antibiotika (AAC; engl. Antibiotic Associated Colitis) uključujući pseudomembranozni kolitis i proljev povezan s Clostridium difficile koji mogu varirati u teţini od blagih proljeva do po ţivot opasnih kolitisa. Zato je vaţno uzeti u obzir tu dijagnozu u bolesnika u kojih se pojavi ozbiljni proljev za vrijeme ili nakon primjene moksifloksacina. Ako postoji sumnja na AAD ili AAC ili je dijagnoza potvrĎena, liječenje antimikrobnim lijekovima, uključujući moksifloksacin, mora se prekinuti i odmah poduzeti odgovarajuće terapijske mjere. Štoviše, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere za suzbijanje infekcije kako bi se smanjio rizik prijenosa. Lijekovi koji inhibiraju peristaltiku kontraindicirani su u bolesnika koji razviju ozbiljni proljev.

Bolesnici s mijastenijom gravis

Moksifloksacin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji boluju od mijastenije gravis jer moţe doći do pogoršanja simptoma.

Tendinitis i ruptura tetive

Tendinitis i ruptura tetive (osobito Ahilove, ali i drugih), ponekad bilateralni, mogu nastati već i nakon samo 48 sati od početka liječenja kinolonima i fluorokinolonima, a njihov je nastanak zabiljeţen čak i do nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Rizik od tendinitisa i rupture tetive povećan je u starijih bolesnika, bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, bolesnika s presaĎenim solidnim organima i onih koji se istodobno liječe kortikosteroidima. Stoga se istodobna primjena kortikosteroida mora izbjegavati.

Kod prvog znaka tendinitisa (npr. bolnog oticanja, upale) treba prekinuti liječenje moksifloksacinom i razmotriti drugu mogućnost liječenja. Zahvaćeni(e) ud(ove) treba liječiti na odgovarajući način (npr. imobilizacijom). Ako se pojave znakovi tendinopatije, ne smiju se primjenjivati kortikosteroidi.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Stariji bolesnici s poremećajem funkcije bubrega moraju uzimati moksifloksacin oprezno, ako nisu u mogućnosti odrţati odgovarajući unos tekućine, jer dehidracija moţe povećati rizik od zatajenja bubrega.

Poremećaji vida

Ako se pojave poremećaji vida, ili bilo kakvi učinci na očima, bolesnik se mora odmah posavjetovati s oftalmologom (vidjeti dijelove 4.7 i 4.8).

Disglikemija

Kao i s ostalim fluorokinolonima, poremećaji glukoze u krvi, uključujući i hipoglikemiju i hiperglikemiju, prijavljeni su s moksifloksacinom. U bolesnika liječenih moksifloksacinom, disglikemija se uglavnom javila u starijih bolesnika s dijabetesom koji su istodobno liječeni s peroralnim hipoglikemikom (npr. sulfonilureja) ili s inzulinom. U bolesnika s dijabetesom, preporučuje se paţljivo praćenje glukoze u krvi (vidjeti dio 4.8).

Prevencija fotosenzitivnih reakcija

UtvrĎeno je da kinoloni u bolesnika uzrokuju fotosenzitivne reakcije. MeĎutim, ispitivanja su pokazala da je kod moksifloksacina rizik od nastanka fotosenzitivnih reakcija manji. Usprkos tomu, bolesnicima se mora savjetovati da tijekom liječenja moksifloksacinom izbjegavaju izlaganje UV-zračenju i produljeno izlaganje i/ili izlaganje jakoj sunčevoj svjetlosti.

Bolesnici s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Bolesnici s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze ili u kojih za taj poremećaj postoji obiteljska sklonost, za vrijeme liječenja kinolonima skloni su hemolitičkim reakcijama. Stoga se u ovih bolesnika moksifloksacin mora primjenjivati s oprezom.

Bolesnici s upalnom bolesti zdjelice

Za bolesnike s kompliciranom upalnom bolesti zdjelice (npr. povezanom s tubo-ovarijskim ili zdjeličnim apscesom), za koje se smatra da je potrebno intravensko liječenje, liječenje Rivoxin tabletama se ne preporučuje.

Upalnu bolest zdjelice moţe uzrokovati Neisseria gonorrhoeae rezistentna na fluorokinolone. Stoga se u tim slučajevima empirijska terapija moksifloksacinom mora primjenjivati istodobno s drugim prikladnim antibiotikom (npr. s cefalosporinom), osim ako se moţe isključiti Neisseria gonorrhoeae rezistentna na moksifloksacin. Ako nakon 3 dana liječenja nema kliničkog poboljšanja, terapija se mora iznova razmotriti.

Bolesnici s posebnim kompliciranim infekcijama koţe i njezinih struktura

Nije utvrĎena klinička djelotvornost intravenski primijenjenog moksifloksacina u liječenju teških infekcija opeklina, fasciitisa i infekcija dijabetičkog stopala s osteomijelitisom.

Interferencija s biološkim testovima

Terapija moksifloksacinom moţe interferirati s nalazom uzgoja kulture Mycobacterium spp. supresijom rasta mikobakterija, uzrokujući laţno negativne nalaze uzoraka uzetih od bolesnika koji trenutno primaju moksifloksacin.

Bolesnici s MRSA infekcijama

Moksifloksacin se ne preporučuje za liječenje MRSA infekcija. U slučaju suspektne ili potvrĎene MRSA infekcije, mora se započeti liječenje odgovarajućim antimikrobnim lijekom (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Zbog nuspojava na hrskavicama u mladunčadi ţivotinja (vidjeti dio 5.3), primjena moksifloksacina u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Pomoćne tvari

Rivoxin tablete sadrţe boju E110. Ova boja moţe uzrokovati alergijske reakcije.

Interakcije s lijekovima koji mogu produljiti QT interval

Aditivni učinak na produljenje QT intervala kod istodobne primjene moksifloksacina i drugih lijekova koji mogu produljiti QTc interval ne moţe se isključiti. To moţe dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija, uključujući „torsade de pointes“. Zbog toga je istodobna primjena moksifloksacina i sljedećih lijekova kontraindicirana (vidjeti takoĎer dio 4.3):

- antiaritmici klase IA (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

- antiaritmici klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- antipsihotici (npr. fenotiazini, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid) - triciklički antidepresivi

- neki antimikrobni lijekovi (sakvinavir, sparfloksacin, eritromicin i.v., pentamidin, antimalarici posebno halofantrin)

- neki antihistaminici (terfenadin, astemizol, mizolastin) - ostali (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil)

Moksifloksacin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju lijekove koji mogu smanjiti razinu kalija (npr. diuretike Henleove petlje ili diuretike tiazidskog tipa, laksative i klizme (u visokim dozama), kortikosteroide, amfotericin B) ili lijekove koji su povezani s klinički značajnom bradikardijom.

Od primjene lijekova koji sadrţe dvovalentne ili trovalentne katione (npr. antacidi koji sadrţavaju magnezij ili aluminij, tablete didanozina, sukralfat i lijekovi koji sadrţe ţeljezo ili cink) i primjene moksifloksacina mora proći pribliţno šest sati.

Istodobna primjena aktivnoga ugljena i peroralne doze od 400 mg moksifloksacina izrazito sprječava apsorpciju lijeka i smanjuje sistemsku raspoloţivost lijeka za više od 80%. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (osim kod slučajeva predoziranja, vidjeti takoĎer dio 4.9).

Nakon opetovanog doziranja u zdravih dobrovoljaca, moksifloksacin je povisio vršne koncentracije digoksina (Cmax) za pribliţno 30%, bez utjecaja na površinu ispod krivulje (AUC), odnosno najniţu koncentraciju lijeka. Kod istodobne primjene s digoksinom oprez nije potreban.

U ispitivanjima na dobrovoljcima dijabetičarima koji su istodobno peroralno dobivali moksifloksacin i glibenklamid utvrĎeno je da se vršna koncentracija glibenklamida u plazmi snizila za pribliţno 21%. Kombinacija glibenklamida i moksifloksacina teoretski bi mogla uzrokovati blagu i prolaznu hiperglikemiju. MeĎutim, primijećene promjene u farmakokinetici glibenklamida nisu prouzročile promjene farmakodinamičkih parametara (vrijednosti glukoze u krvi, inzulin). Stoga, izmeĎu moksifloksacina i glibenklamida nisu utvrĎene klinički značajne interakcije.

Promjene vrijednosti INR

Zabiljeţen je veliki broj slučajeva kod kojih se aktivnost peroralnog antikoagulansa povećala s istodobnom primjenom antimikrobnih lijekova, posebno fluorokinolona, makrolida, tetraciklina, kotrimoksazola i nekih cefalosporina. Čini se da su infektivna i upalna stanja, dob i opće stanje bolesnika čimbenici rizika. U takvim je okolnostima teško ocijeniti da li su poremećaje INR (internacionalni normalizirani omjer) uzrokovali infekcija ili liječenje. Mjera opreza bila bi češće praćenje INR-a. Ako je potrebno, peroralna doza antikoagulansa mora se adekvatno prilagoditi.

Klinička ispitivanja su pokazala da nema interakcija pri istodobnoj primjeni moksifloksacina i: ranitidina, probenecida, oralnih kontraceptiva, nadomjestaka kalcija, parenteralno primijenjenog morfija, teofilina, ciklosporina ili itrakonazola.

Ti rezultati potvrĎeni su u ispitivanjima in vitro s humanim enzimima citokroma P-450. S obzirom na takve rezultate, metaboličke interakcije s enzimima citokroma P-450 nisu vjerojatne.

Interakcije s hranom

Nema klinički značajnih interakcija moksifloksacina s hranom, uključujući i mliječne proizvode.

Trudnoća

Sigurnost primjene moksifloksacina tijekom trudnoće u ljudi nije ispitana. Ispitivanja u ţivotinja

pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za čovjeka nije poznat. Zbog eksperimentalnog rizika oštećenja hrskavice mladih ţivotinja uslijed primjene fluorokinolona i reverzibilnog oštećenja zglobova opisanih u djece koja su primala neke fluorokinolone, moksifloksacin se ne smije uzimati tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Ne postoje podaci o učinku moksifloksacina u dojilja. Pretklinički podaci upućuju da se male količine moksifloksacina izlučuju u mlijeko. Uslijed nedostatka podataka u ljudi i uslijed eksperimentalnog rizika oštećenja hrskavice mladih ţivotinja zbog primjene fluorokinolona, dojenje je kontraindicirano tijekom terapije moksifloksacinom (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Nije zabiljeţen učinak na plodnost u ispitivanjima na ţivotinjama pri dozama sličnim onima koje su predloţene klinički (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja učinka moksifloksacina na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. MeĎutim, uslijed reakcija središnjega ţivčanog sustava (npr. omaglica, akutni prolazni gubitak vida, vidjeti dio 4.8) ili akutni kratkotrajni gubitak svijesti (sinkopa, vidjeti dio 4.8), fluorokinoloni, uključujući moksifloksacin, mogu uzrokovati oštećenje bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima. Bolesnicima se mora preporučiti da prije početka upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima, procijene kakva je njihova reakcija na moksifloksacin.

Nuspojave, zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima i izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet s 400 mg moksifloksacina (primijenjenog peroralno ili u sekvencijalnoj terapiji), razvrstane su po učestalosti i navedene niţe u tekstu:

Osim mučnine i proljeva, sve druge nuspojave javljale su se s učestalošću manjom od 3%.

Unutar pojedine grupe prema učestalosti, nuspojave su navedene po stupnju ozbiljnosti. Učestalost se definira kao:

- često (≥ 1/100 do < 1/10)

- manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) - rijetko(≥ 1/10 000 do < 1/1000)

- vrlo rijetko (< 1/10 000)

Klasifikacija prema organskim sustavima	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
Infekcije i infestacije	Superinfekcije uzrokovane otpornim bakterijama ili gljivama, npr. oralna i vaginalna kandidijaza
Poremećaji krvi i limfnog sustava		Anemija Leukopenija(e) Neutropenija Trombocitopenija Trombocitemija Eozinofilija u krvi Produljeno protrombinsko vrijeme/ povećane vrijednosti INR		Povišena razina protrombina/sniţe ne vrijednosti INR Agranulocitoza
Poremećaji imunološkog sustava		Alergijska reakcija (vidjeti dio 4.4)	Anafilaksija, u vrlo rijetkim slučajevima uključujući i po ţivot opasan šok (vidjeti dio 4.4) Alergijski edem/ angioedem (uključujući edem grkljana, koji potencijalno moţe ugroziti ţivot, vidjeti dio 4.4)
Poremećaji metabolizma i prehrane		Hiperlipidemija	Hiperglikemija Hiperuricemija	Hipoglikemijska koma
Psihijatrijski poremećaji*		Reakcije anksioznosti Psihomotorna hiperaktivnost/ agitacija	Emocionalna labilnost Depresija (koja u vrlo rijetkim slučajevima moţe kulminirati samoozljeĎujući m	Depersonalizacija Psihotična reakcija (koja moţe kulminirati samoozljeĎujućim ponašanjem, kao što su sucidalne ideje/misli, ili pokušaji samoubojstva, vidjeti dio 4.4)
Poremećaji ţivčanog sustava*	Glavobolja Omaglica	Parestezija i dizestezija	Hipoestezija Poremećaj njuha (uključujući anosmiju),	Hiperestezija
		okusa (uključujući	Patološki snovi Poremećaji koordinacije (uključujući smetnje hoda, posebice zbog omaglice ili vrtoglavice) Epileptički napadaji, uključujući i konvulzije "grand
Poremećaji oka*		Poremećaji vida, uključujući diplopiju i zamućenje vida (posebice tijekom reakcija od strane SŢS-a,		Prolazni gubitak vida (posebice tijekom reakcija od strane SŢS-a, vidjeti
Poremećaji uha i labirinta*			Tinitus Oštećenje sluha uključujući gluhoću (uglavnom reverzibilnu)
Srčani poremećaji**	Produljenje QT intervala u bolesnika s hipokalijemijo m (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)	Produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4) Palpitacije Tahikardija Fibrilacija atrija Angina pektoris	Ventrikularne tahiaritmije Sinkopa (tj.akutni i kratkotrajni gubitak svijesti)	Nespecifične aritmije Torsade de Pointes (vidjeti dio 4.4)
Krvoţilni poremećaji**		Vazodilatacija	Hipertenzija Hipotenzija	Vaskulitis
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		Dispneja (uključujući astmatična stanja)
Poremećaji probavnog sustava	Mučnina Povraćanje Bolovi u probavnom sustavu i abdomenu Proljev	Smanjeni apetit i unos hrane Konstipacija Dispepsija Flatulencija Gastritis Povišene vrijednosti amilaza	Disfagija Stomatitis Kolitis povezan s primjenom antibiotika (uključujući pseudomembra-nozni kolitis, u vrlo rijetkim slučajevima povezan s po ţivot
Poremećaji jetre i ţuči	Povišene vrijednosti transaminaza	Oštećenje funkcije	Ţutica Hepatitis (preteţno kolestatski)	Fulminantni hepatitis koji moţe dovesti do po ţivot
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva		Svrbeţ Osip Urtikarija Suha koţa		Bulozne koţne reakcije kao što su	Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)

830580-7235444vidjeti dio 4.4) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva* Artralgija Mialgija Tendinitis (vidjeti dio 4.4) Mišićni grčevi Trzanje mišića Mišićna slabost Ruptura tetive (vidjeti dio 4.4) Artritis Rigidnost mišića Egzacerbacija simptoma miastenije gravis (vidjeti dio 4.4) Rabdomioliza Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Dehidracija Oštećenje funkcije bubrega (uključujući porast vrijednosti BUN-a i kreatinina) Zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.4) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene* Opća slabost (preteţno astenija ili umor) Bolna stanja (uključujući bol u leĎima, prsištu, zdjelici i udovima) Znojenje Edem Endokrini poremećaji Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)

* Vezano na primjenu kinolona i fluorokinolona zabiljeţeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite klase organskih sustava i osjetila, ponekad i više njih (uključujući reakcije kao što su tendinitis, ruptura tetive, artralgija, bol u udovima, poremećaj hoda, neuropatije povezane s parestezijom, depresija, umor, narušeno pamćenje, poremećaji spavanja i oštećenje sluha, vida, osjeta okusa i mirisa), u nekim slučajevima neovisno o prethodno prisutnim čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4).

** Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.4).

Rijetko su prijavljeni slučajevi o sljedećim nuspojavama nakon liječenja drugim fluorokinolonima, a koje bi se takoĎer mogle pojaviti tijekom liječenja moksifloksacinom: hipernatrijemija, hiperkalcemija, hemolitička anemija, fotosenzitivne reakcije (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863717324103899464485648Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nakon slučajnog predoziranja ne preporučuju se nikakve specifične protumjere. U slučaju predoziranja, mora se provesti simptomatsko liječenje. Mora se pratiti EKG, s obzirom na mogućnost produljenja QT intervala. Istodobna primjena aktivnog ugljena s peroralnom dozom moksifloksacina od 400 mg smanjit će sistemsku raspoloţivost lijeka za više od 80%. Primjena aktivnog ugljena dok je lijek još u fazi apsorpcije moţe biti od koristi jer se na taj način sprječava prekomjerno povećanje sistemske izloţenosti moksifloksacinu u slučaju peroralnog predoziranja.

Farmakoterapijska skupina: kinolonski antimikrobni lijekovi, fluorokinoloni, ATK oznaka: J01MA14

Mehanizam djelovanja

Moksifloksacin ima in vitro aktivnost protiv širokog spektra gram-pozitivnih i gram-negativnih patogena. Baktericidno djelovanje moksifloksacina posljedica je inhibicije obje topoizomeraze tipa II (DNK giraze i topoizomeraze IV), koje su potrebne za replikaciju, transkripciju i reparaciju bakterijske DNK. Čini se da metoksi skupina na poloţaju C8 doprinosi pojačanoj aktivnosti i manjoj selekciji rezistentnih mutanata gram-pozitivnih bakterija u usporedbi sa vodikom na poloţaju C8. Prisutnost velike bicikloaminske skupine na poloţaju C7 sprječava aktivno izbacivanje antibiotika iz bakterijskih stanica, povezano s genima norA, odnosno pmrA, koji su uočeni kod nekih gram-pozitivnih bakterija. Farmakodinamička ispitivanja pokazuju da brzina baktericidnosti moksifloksacina ovisi o njegovoj koncentraciji. UtvrĎeno je da se minimalne baktericidne koncentracije (MBK) nalaze u istom rasponu kao i minimalne inhibitorne koncentracije (MIK).

Učinak na crijevnu floru u ljudi

Nakon peroralne primjene moksifloksacina u dobrovoljaca, zabiljeţene su sljedeće promjene u crijevnoj flori: smanjen broj Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., a takoĎer i broj anaeroba Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. i Peptostreptococcus spp. Broj Bacteroides fragilis se povećao. Ove promjene su se normalizirale unutar dva tjedna.

Mehanizam rezistencije

Mehanizmi rezistencije koji inaktiviraju peniciline, cefalosporine, aminoglikozide, makrolide i tetracikline, ne utječu na antibakterijsku aktivnost moksifloksacina. Drugi mehanizmi rezistencije, kao što su barijere koje onemogućuju prodor lijeka (svojstveno za Pseudomonas aeruginosa) i mehanizmi izbacivanja (efluksa) iz stanice, mogu utjecati na osjetljivost na moksifloksacin.

In vitro rezistencija na moksifloksacin stječe se postupnim procesom mutacije ciljnih mjesta na obje

89946475276718994649021571

topoizomeraze tipa II, DNK girazi i topoizomerazi IV. Moksifloksacin je loš supstrat za aktivne mehanizme efluksa kod gram-pozitivnih mikroorganizama.

Zapaţena je kriţna rezistencija s drugim fluorokinolonima. MeĎutim, s obzirom da moksifloksacin inhibira i topoizomerazu II i IV sa sličnom aktivnošću u nekih gram-pozitivnih bakterija, takve bakterije mogu biti rezistentne na druge kinolone, a osjetljive na moksifloksacin.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti kliničkog MIK-a i disk-difuzijske metode za moksifloksacin sukladno EUCASTu (EUCAST; engl. European Committee for Antimicrobial Sensitivity Testing) (01.01.2011):

899464-3369042Organizam Osjetljiv Rezistentan Staphylococcus spp. 0,5 mg/l ≥ 24 mm > 1 mg/l < 21 mm S. pneumoniae 0,5 mg/l ≥ 22 mm > 0,5 mg/l ≥ 22 mm Streptococcus grupe A, B, C, G 0,5 mg/l ≥ 18 mm > 1 mg/l < 15 mm H. influenzae 0,5 mg/l ≥ 25 mm > 0,5 mg/l ≥ 25 mm M. catarrhalis ≤ 0,5 mg/l ≥ 23 mm > 0,5 mg/l < 23 mm Enterobacteriaceae 0,5 mg/l ≥ 20 mm > 1 mg/l < 17 mm Granične vrijednosti koje ne ovise o vrsti mikroorganizma* 0,5 mg/l > 1 mg/l * Granične vrijednosti koje ne ovise o vrsti mikroorganizma uglavnom su utvrĎene na temelju farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka i nisu ovisne o raspodjeli MIK-a specifičnih vrsta. Njima se treba rukovoditi samo za vrste za koje ne postoji granična vrijednost specifična za vrstu mikroorganizama, a ne za vrste kod kojih tek treba odrediti kriterije interpretacije rezultata.

Mikrobiološka osjetljivost

Prevalencija stečene rezistencije odreĎenih vrsta mikroroganizama moţe varirati kako po zemljopisnim područjima, tako i vremenski te su poţeljne lokalne informacije o rezistenciji, posebno pri liječenju teških infekcija. Ukoliko se lokalna prevalencija rezistencije pokaţe takvom da korist lijeka, barem za neke vrste infekcija, postaje upitna, mora se zatraţiti savjet stručnjaka.

Vrste mikroorganizama koje su obično osjetljive

Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi Gardnerella vaginalis

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Acinetobacter baumanii

830580-7028434Moraxella (Branhamella) catarrhalis* Anaerobni mikroorganizmi Fusobacterium spp. Prevotella spp. “Drugi” mikroorganizmi Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Vrste kod kojih stečena rezistencija moţe biti problem Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (rezistentni na meticilin)+ Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella pneumoniae*# Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae*+ Proteus mirabilis* Anaerobni mikroorganizmi Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.* Mikroorganizmi s uroĎenom rezistencijom Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Pseudomonas aeruginosa * Klinička ispitivanja u odobrenim indikacijama pokazala su da je aktivnost lijeka na osjetljive sojeve zadovoljavajuća. #Sojevi koji proizvode beta-laktamazu proširenog spektra (ESBL; engl. Expanded Spectrum Betalactamase) obično su rezistentni na fluorokinolone +Stopa rezistencije > 50% u jednoj ili više zemalja

Apsorpcija i bioraspoloţivost

Moksifloksacin se nakon peroralne primjene brzo i gotovo potpuno apsorbira. Apsolutna bioraspoloţivost je pribliţno 91%.

Farmakokinetike su linearne u rasponu od 50 - 800 mg kada se lijek daje u jednokratnoj dozi i do 600 mg nakon jednokratnog dnevnog doziranja tijekom 10 dana. Nakon peroralne doze od 400 mg, vršne koncentracije od 3,1 mg/l dostiţu se izmeĎu pola i četiri sata nakon primjene. Najviše i najniţe koncentracije lijeka u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe (400 mg jednom dnevno) bile su 3,2

odnosno 0,6 mg/l. U stanju dinamičke ravnoteţe, izloţenost unutar intervala doziranja pribliţno je 30% viša nego nakon prve doze.

Distribucija

Moksifloksacin se brzo rasporeĎuje u ekstravaskularni prostor; nakon primjene doze od 400 mg,opaţa se AUC od 35 mgh/l. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe (Vss) pribliţno je 2 l/kg. In vitro i ex vivo pokusi pokazali su vezanje na proteine od pribliţno 40 - 42% neovisno o koncentraciji lijeka. Moksifloksacin se uglavnom veţe na serumski albumin.

Nakon primjene jednokratne peroralne doze moksifloksacina od 400 mg, opaţene su sljedeće vršne koncentracije (geometrijska srednja vrijednost):

830580-3141458Tkivo Koncentracija Omjer tkivo:plazma Plazma 3,1 mg/l - Slina 3,6 mg/l 0,75 – 1,3 Tekućina u upaljenom mjehuriću na koţi 1,61 mg/l 1,71 Bronhalna sluznica 5,4 mg/kg 1,7 – 2,1 Alveolarni makrofagi 56,7 mg/kg 18,6 – 70,0 Epitelna tekućina 20,7 mg/l 5 - 7 Maksilarni sinus 7,5 mg/kg 2,0 Etmoidni sinus 8,2 mg/kg 2,1 Nosni polipi 9,1 mg/kg 2,6 Intersticijska tekućina 1,02 mg/l 0,8 – 1,42,3 Ţenski genitalni sustav* 10,24 mg/kg 1,724 * intravenska primjena jednokratne doze od 400 mg 1 10 sati nakon primjene 2 koncentracija nevezanog lijeka 3 od 3 do 36 sati nakon doze 4 na završetku infuzije

Biotransformacija

Moksifloksacin podlijeţe II fazi biotransformacije i izlučuje se putem renalnih i bilijarnih/fekalnih puteva kao nepromijenjeni lijek i u obliku sulfo-spoja (M1) te glukuronida (M2). M1 i M2 jedini su vaţni metaboliti u ljudi, a oba su mikrobiološki neaktivna.

U kliničkim ispitivanjima I faze i u ispitivanjima in vitro nisu opaţene metaboličke farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima koji podlijeţu reakcijama I faze biotransformacije putem citokrom P450 enzima. Ne postoji naznaka oksidativnog metabolizma.

Eliminacija

Moksifloksacin se eliminira iz plazme sa srednjom vrijednosti terminalnog poluvijeka od pribliţno 12 sati. Nakon primjene doze od 400 mg, srednja vrijednost prividnog ukupnog klirensa iz tijela iznosi 179 - 246 ml/min. Bubreţni klirens je pribliţno 24 - 53 ml/min, što ukazuje na djelomičnu tubularnu reapsorpciju lijeka u bubrezima. Nakon primjene doze od 400 mg, mokraćom (pribliţno 19% nepromijenjenog lijeka, oko 2,5% u obliku M1, oko 14% u obliku M2) i fecesom (pribliţno 25% nepromijenjenog lijeka, oko 36% u obliku M1, u M2 obliku se ne izlučuje) se izlučuje pribliţno 96% primijenjene doze.

Kod istodobne primjene moksifloksacina s ranitidinom ili probenecidom, bubreţni klirens ishodišnog lijeka nije se promijenio.

Starije osobe i bolesnici niske tjelesne težine

Više koncentracije u plazmi opaţene su u zdravih dobrovoljaca s niskom tjelesnom teţinom (kao što su ţene) i u starijih dobrovoljaca.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetička svojstva moksifloksacina u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (i s klirensom kreatinina > 20 ml/min/1,73 m2) znatno se ne razlikuju. Sa slabljenjem bubreţne funkcije, koncentracije metabolita M2 (glukuronid) povisuju se do 2,5 puta (s klirensom kreatinina < 30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju do sada provedenih farmakokinetičkih ispitivanja u bolesnika sa zatajenjem jetre (Child Pugh A, B) ne moţe se utvrditi postoje li ikakve razlike u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Oštećena funkcija jetre povezuje se s većom izloţenošću M1 u plazmi, dok je izloţenost ishodišnom lijeku usporediva s izloţenosti u zdravih dobrovoljaca. Iskustva o kliničkoj primjeni moksifloksacina u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nisu dostatna.

Učinci na krvotvorni sustav (blago smanjenje broja eritrocita i trombocita) primijećeni su u štakora i majmuna. Kao i kod drugih kinolona, primijećena je hepatotoksičnost (povećanje vrijednosti jetrenih enzima i vakuolarna degeneracija) u štakora, majmuna i pasa. U majmuna je uočeno toksično djelovanje na središnji ţivčani sustav (konvulzije). Ti su učinci primijećeni tek nakon liječenja velikim dozama moksifloksacina ili nakon produljenog liječenja.

U in vitro ispitivanjima na bakterijama ili na stanicama sisavaca utvrĎeno je da moksifloksacin, kao i drugi kinoloni, djeluje genotoksično. Budući da se ti učinci mogu objasniti interakcijom s bakterijskom girazom, i kod viših koncentracija, interakcijom s topoizomerazom II u stanicama sisavaca, moţemo pretpostaviti koliki je prag koncentracije za genotoksičnost. U in vivo ispitivanjima, usprkos primjeni vrlo velikih doza moksifloksacina, genotoksičnost nije ustanovljena. Stoga se moţe osigurati dostatna granica sigurnosti za terapijsku dozu u ljudi. Moksifloksacin nije bio kancerogen u inicijacijsko-promocijskom ispitivanju u štakora.

Mnogo je kinolona fotoreaktivno i mogu uzrokovati fototoksičnost, fotomutagenost i fotokarcinogenost. Suprotno tome, opseţnim programom in vitro i in vivo ispitivanja, dokazano je da moksifloksacin nema fototoksična i fotogenotoksična svojstva. Drugi su kinoloni u jednakim uvjetima izazvali te učinke.

Pri visokim koncentracijama, moksifloksacin je inhibitor brze komponente zakašnjelog rektifikacijskog dotoka kalija u srce i tako moţe potaknuti produljenje QT intervala. U toksikološkim ispitivanjima u pasa u kojih su primijenjene peroralne doze ≥ 90 mg/kg, koncentracija u plazmi iznosila je ≥ 16 mg/l, što je uzrokovalo produljenje QT intervala, ali ne i aritmije. Tek nakon vrlo velike kumulativne intravenske primjene, više od 50 puta veće od doze u ljudi (> 300 mg/kg), zbog koje je koncentracija u plazmi bila ≥ 200 mg/l (više od 40 puta veća od terapijske razine), primijećena je pojava reverzibilnih ventrikularnih aritmija, ali bez smrtnog ishoda.

Poznato je da kinoloni uzrokuju oštećenja hrskavice glavnih sinovijalnih zglobova mladih ţivotinja. Najmanja peroralna doza moksifloksacina, koja je u štenadi djelovala toksično na zglobove, bila je četiri puta veća od najveće preporučene terapijske doze od 400 mg izraţene u mg/kg (uz pretpostavku da je tjelesna masa 50 kg); koncentracije u plazmi bile su dva do tri puta veće nego nakon primjene najveće terapijske doze.

Ispitivanja toksičnosti u štakora i majmuna (ponovljena primjena doza tijekom šest mjeseci) nisu otkrila naznake vezane uz okulotoksični rizik. U pasa su visoke peroralne doze (≥ 60 mg/kg) koje su dovele do koncentracija u plazmi ≥ 20 mg/l uzrokovale promjene u elektroretinogramu i izolirane slučajeve atrofije retine.

U ispitivanjima utjecaja moksifloksacina na reprodukciju provedenim na štakorima, kunićima i majmunima utvrĎeno je da lijek prolazi kroz placentu. Ispitivanja na štakorima (p.o. i i.v.) te majmunima (p.o.) nisu dokazala teratogenost ili oštećenje plodnosti nakon primjene moksifloksacina.

U ispitivanjima utjecaja moksifloksacina na reprodukciju kod štakora, kunića i majmuna utvrĎeno je da lijek prolazi kroz posteljicu. U ispitivanjima na štakorima (p.o. i .iv.) i majmunima (p.o.) nije utvrĎena teratogenost ili smetnje plodnosti nakon primjene moksifloksacina. Blago povećanje incidencije malformacija kralješaka i rebara primijećeno je kod fetusa kunića ali samo kod primjene doze (20 mg/kg i.v.) povezane s teškom maternalnom toksičnošću. Kod majmuna i kunića povećala se incidencija abortusa pri terapijskim plazmatskim koncentracijama kao u ljudi. Kod štakora je primijećena smanjena teţina fetusa, povećani prenatalni mortalitet, blago produljena gestacija i povećanje spontane aktivnosti neke mladunčadi (muţjaka i ţenki), nakon primjene doze 63 puta više od najviše preporučene izraţene u mg/kg, s koncentracijama u plazmi koje su bile u rasponu terapijskih doza za ljude.

Nakon peroralne primjene moksifloksacina u dozi od 500 mg/kg, primijećen je mali učinak na morfologiju spermija (razdvajanje glave i repa) u muţjaka štakora; ti učinci nisu primijećeni na niţim dozama od 100 mg/kg i 20 mg/kg. Taj nalaz vjerojatno nije klinički značajan, jer je preporučena doza za ljude puno niţa od one koja je imala učinak na morfologiju spermija u štakora.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umreţena povidon

magnezijev stearat

Ovojnica tablete: makrogol

ţeljezov oksid, crveni (E172) sunset yellow FCF (E110) polivinilni alkohol

titanijev dioksid (E171) talk

Nije primjenjivo.

60 mjeseci.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Kutije koje sadrţe aluminij/ PVC-PVDC blister.

Filmom obloţene tablete su dostupne u pakiranjima od 5, 7 i 10 tableta.

Bolnička pakiranja sadrţe 25 (5 x 5), 50 (5 x 10), 70 (7 x 10), 80 (8 x 10) ili 100 (10 x 10) filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Rivoxin tablete sadrže djelatnu tvar moksifloksacin, koji pripada skupini antibiotika koji se zovu fluorokinoloni. Rivoxin tablete djeluju tako da ubijaju bakterije koje uzrokuju infekcije.

Rivoxin tablete se koriste u bolesnika u dobi od 18 godina i starijih za liječenje bakterijskih infekcija kada su uzrokovane bakterijama osjetljivim na moksifloksacin. Rivoxin tablete se smiju primijeniti samo za liječenje sljedećih infekcija kada se uobičajeni antibiotici ne mogu primijeniti ili kada nisu bili djelotvorni:

Infekcija sinusa, iznenadno pogoršanje dugotrajne upale dišnih putova ili infekcije pluća (upala pluća) stečene izvan bolnice (osim teških slučajeva).

Blage do umjereno teške infekcije gornjeg dijela ženskog genitalnog trakta (upalna bolest zdjelice), uključujući infekcije jajovoda i sluznice maternice.

Rivoxin tablete nisu dovoljne u liječenju ovog tipa infekcija. Stoga Vam liječnik mora propisati uz Rivoxin tablete i dodatni antibiotik u liječenju infekcija gornjeg dijela ženskog spolnog sustava (vidjeti dio

.

Ako uzmete više Rivoxin tableta nego što ste trebali

Ako ste uzeli više od preporučene jedne tablete dnevno, odmah potražite liječnički savjet. Ako je moguće, ponesite sa sobom preostale tablete, pakiranje ili ovu uputu da pokažete liječniku ili ljekarniku što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti Rivoxin tablete

Ako ste zaboravili uzeti tabletu, morate ju uzeti čim se sjetite isti dan. Ako se ne sjetite istog dana, uzmite uobičajenu dozu (jednu tabletu) sljedeći dan. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako niste sigurni što učiniti, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako prestanete uzimati Rivoxin tablete

Ako prestanete uzimati ovaj lijek prerano, infekcija možda neće biti potpuno izliječena. Ako želite prekinuti uporabu tableta prije završetka liječenja, posavjetujte se sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza za odrasle je jedna filmom obložena tableta od 400 mg jedanput dnevno.

Progutajte cijelu tabletu (radi izbjegavanja gorkog okusa) i s dosta tekućine. Rivoxin tablete možete uzeti sa ili bez hrane. Pokušajte uzeti tabletu približno u isto vrijeme svakog dana.

Istu dozu mogu uzeti stariji bolesnici, bolesnici s niskom tjelesnom težinom ili bolesnici s poremećajem u radu bubrega.

Trajanje liječenja Rivoxin tabletama ovisi o vrsti infekcije. Ako Vam liječnik nije propisao drukčije, trajanje liječenja je sljedeće:

- iznenadno pogoršanje (akutna egzacerbacija) kroničnog bronhitisa 5 - 10 dana - infekcija pluća (upala pluća) osim upale pluća koju ste dobili u bolnici 10 dana

- akutna infekcija sinusa (akutni bakterijski sinusitis) 7 dana

- blage do umjereno teške infekcije gornjeg ženskog spolnog sustava (upalna bolest zdjelice), uključujući infekcije jajovoda i sluznice maternice 14 dana

Kada se Rivoxin tablete koriste kao nastavak liječenja terapije koja je započela moksifloksacin otopinom za infuziju, preporučeno trajanje liječenja je sljedeće:

- infekcija pluća (upala pluća) stečena izvan bolnice 7-14 dana

Većina bolesnika s upalom pluća prebačeni su na peroralno liječenje Rivoxin tabletama unutar 4 dana. - infekcije kože i mekog tkiva 7-21 dan

Većina bolesnika s infekcijom kože i mekog tkiva prebačeni su na peroralno liječenje Rivoxin tabletama

Važno je da liječenje u cijelosti završite, čak i ako se nakon nekoliko dana osjećate bolje. Ako prestanete uzimati Rivoxin tablete prerano, infekcija možda neće biti u cijelosti izliječena, te se može vratiti ili se Vaše stanje može pogoršati. Bakterija koja je uzročnik Vaše infekcije može postati rezistentna na Rivoxin tablete.

Preporučena dozu i trajanje liječenja ne smije se prekoračiti (vidjeti dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

U bolesnika koji primaju fluorokinolone prijavljeni su slučajevi proširenja i slabljenja aortne stijenke ili puknuća aortne stijenke (aneurizme i disekcije), koja može puknuti i dovesti do smrtnog ishoda, i propuštanje srčanih zalistaka. Vidjeti i dio 2.

Najozbiljnije nuspojave opažene tijekom liječenja lijekom Rivoxinom navedene su u nastavku.

Ako primijetite neke od slijedećih simptoma prestanite uzimatiRivoxin te odmah obavijestite svog liječnika jer možda ćete trebati hitan medicinski savjet:

 poremećen ubrzan ritam srca (rijetka nuspojava)

 ako se odjednom počnete osjećati loše ili opazite žutu boju bjeloočnica, tamni urin, svrbež kože, sklonost krvarenju ili poremećaj misli ili nesanicu (ovo mogu biti znakovi i simptomi brzonapredujuće upale jetre koja potencijalno može dovesti do po život opasnog zatajenja jetre (vrlo rijetka nuspojava, opaženi su smrtni slučajevi))

 ozbiljni kožni osipi, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Mogu se javiti kao crvenkaste mrlje nalik meti ili u obliku kružnih mrlja često sa središnjim mjehurićima u području trupa, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima, a mogu im prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi (vrlo rijetke nuspojave, moguće opasne po život).

 crveni, ljuskavi, prošireni osip s potkožnim kvržicama i mjehurićima, praćen s vrućicom, koji se javlja na početku liječenja (akutna generalizirana egzantematozna pustuloza) (učestalost ove nuspojave je „nepoznata“)

 sindrom povezan s poremećajem izlučivanja vode i niskim razinama natrija (sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona) (vrlo rijetka nuspojava)

 gubitak svijesti zbog velikog smanjenja razine šećera u krvi (hipoglikemijska koma) (vrlo rijetka nuspojava)

 tešku, iznenadnu opću alergijsku reakciju, uključujući vrlo rijetko po život opasan šok (npr. otežano disanje, pad krvnog tlaka, ubrzani puls) (rijetka nuspojava)

 oticanje, uključujući oticanje dišnih putova (rijetka nuspojava, potencijalno opasna po život)  konvulzije (rijetka nuspojava)

 probleme povezane sa živčanim sustavom, kao što je bol, pečenje, trnci, utrnulost i/ili slabost u udovima (rijetka nuspojava)

 depresiju (koja u vrlo rijetkim slučajevima može dovesti do samoozljeđivanja, kao što su ideje/ misli o samoubojstvu ili pokušaji samoubojstva (vrlo rijetka nuspojava)

 teški proljev koji sadrži krv i/ili sluz (kolitis povezan s primjenom antibiotika, uključujući i pseudomembranozni kolitis), koji se u vrlo rijetkim slučajevima može razviti u po život opasne komplikacije (rijetke nuspojave)

 bol i oticanje tetiva (tendinitis) (rijetka nuspojava) ili puknuće tetive (vrlo rijetka nuspojava)  upalu krvnih žila (znakovi mogu biti crvene točke na koži, obično u donjem dijelu nogu ili

posljedice poput boli u zglobovima) (vrlo rijetka nuspojava)

• mišićna slabost, osjetljivost ili bol, osobito ako se istovremeno osjećate loše, imate visoku temperaturu ili imate tamnu mokraću. To može biti uzrokovano nenormalnom razgradnjom mišića, što može biti opasno po život i dovesti do problema s bubrezima (stanje zvano rabdomioliza) (učestalost ove nuspojave je „nepoznata“)

Nadalje, ako primijetite:

- prolazni gubitak vida (vrlo rijetka nuspojava) odmah se javite specijalistu za bolesti oka.

Ako Vam se javi po život opasan poremećaj srčanog ritma (Torsade de Pointes) ili zastoj srčanog ritma za vrijeme dok uzimate Rivoxin (vrlo rijetka nuspojava), odmah recite svom liječniku da ste uzeli Rivoxin i nemojte nastaviti s liječenjem Rivoxinom.

Opaženo je pogoršanje simptoma mijastenije gravis u vrlo rijetkim slučajevima. U tom slučaju, odmah se javite svom liječniku.

Ako bolujete od šećerne bolesti i primijetite da Vam se razina šećera u krvi povisila ili snizila (rijetka ili vrlo rijetka nuspojava), odmah se javite svom liječniku.

Ako ste starija osoba s postojećim problemima s bubrezima i primijetite smanjeno mokrenje, oticanje nogu, gležnjeva ili stopala, umor, mučninu, omamljenost, nedostatak zraka ili smetenost (ovo mogu biti znakovi i simptomi zatajenja bubrega, rijetke nuspojave), odmah se javite svom liječniku.

Nuspojave se mogu javiti sa sljedećom učestalošću:

Često, mogu se javiti u 1 do 10 na 100 korisnika:

• infekcije uzrokovane otpornim bakterijama ili gljivama, npr. oralne i vaginalne infekcije uzrokovane Candidom (kandidijaza)

• glavobolja

• omaglica

• mučnina

• povraćanje

• bolovi u trbuhu

• proljev

• porast određenih jetrenih enzima u krvi (transaminaze)

Manje često, može se javiti u 1 do 10 na 1000 korisnika:

• alergijska reakcija

• nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija)

• nizak broj bijelih krvnih stanica

• nizak broj posebnih bijelih krvnih stanica (neutrofila)

• smanjen ili povećan broj krvnih stanica neophodnih za zgrušavanje krvi

• porast određenih bijelih krvnih stanica (eozinofila)

• smanjeno zgrušavanje krvi

• povišena razina lipida u krvi (masnoća)

• tjeskoba, nemir, uznemirenost

• osjećaj trnaca i/ili utrnulost

• promjene osjeta okusa (u vrlo rijetkim slučajevima gubitak osjeta okusa)

• smetenost i dezorijentiranost

• smetnje sna (nesanica ili pospanost)

• drhtanje

• osjećaj omaglice (vrtoglavice ili padanja)

• smetnje vida, uključujući dvoslike i zamagljen vid

• širenje krvnih žila (crvenilo uz osjećaj vrućine)

• otežano disanje (uključujući astmatska stanja)

• smanjeni apetit i unos hrane

• vjetrovi i zatvor

• želučane smetnje (probavne tegobe/žgaravica)

• upala želučane sluznice

• povišena razina posebnih probavnih enzima u krvi (amilaze)

• poremećaj funkcije jetre (uključujući porast određenih enzima jetre u krvi (LDH)), porast bilirubina u krvi, porast određenih jetrenih enzima u krvi (gama-glutamil transferaza i/ili alkalna fosfataza)

• svrbež, osip, koprivnjača, suha koža

• bol u zglobu, bol u mišiću

• dehidracija

• loše osjećanje (pretežno slabost ili umor), bolovi, uključujući bol u leđima, prsištu, zdjelici i udovima

• znojenje

Rijetko, može se javiti u 1 do 10 na 10 000 korisnika:

• bol i oticanje tetiva (tendinitis)

• povišena razina šećera u krvi

• povišena razina urične kiseline u krvi

• emocionalna nestabilnost

• halucinacije

• poremećaj osjeta na koži

• promjene osjeta njuha (uključujući gubitak osjeta njuha)

• neuobičajeni snovi

• poremećaj ravnoteže i koordinacije (zbog omaglice)

• konvulzije

• smetnje koncentracije

• smetnje govora

• djelomičan ili potpun gubitak pamćenja

• problem povezani sa živčanim sustavom poput boli, pečenja, trnaca, utrnulosti i/ili slabosti u udovima

• zujanje ili šumovi u ušima, oštećenje sluha uključujući gluhoću (obično reverzibilnu)

• visok ili nizak krvni tlak

• otežano gutanje

• upala usne šupljine

• grčevi mišića, trzanje mišića,

• slabost mišića

• oštećenje funkcije bubrega (uključujući porast ureje i kreatinina u laboratorijskim nalazima), zatajenje bubrega

• oticanje (ruku, stopala, gležnjeva, usana, usta i grla, oteklina)

Vrlo rijetko, može se javiti u manje od 1 na 10 000 korisnika

• promjene na koži i sluznicama (bolni mjehuri u usnoj šupljini/nosu ili na penisu/u vagini)

• puknuće tetive

• pojačano zgrušavanje krvi, značajno smanjenje broja određenih bijelih krvnih stanica (agranulocitoza)

• osjećaj da ste se promijenili, da više niste isti kao ranije

• prolazni gubitak vida

• pojačana osjetljivost kože

• upala zglobova

• ukočenost mišića

• pogoršanje simptoma miastenije gravis (abnormalni umor mišića koji uzrokuje slabost i u ozbiljnijim slučajevima može dovesti do paralize)

• sniženje broja crvenih i bijelih krvnih stanica i trombocita (pancitopenija)

Dodatno, bilo je izvješća o sljedećim vrlo rijetkim nuspojavama prijavljenimn tijekom liječenja drugim kinolonskim antibioticima, koje bi se također mogle pojaviti tijekom liječenja Rivoxinom:

 porast razine natrija u krvi  porast razine kalcija u krvi

 posebni oblik smanjenja broja crvenih krvnih stanica (hemolitička anemija)  povećana osjetljivost kože na sunčano svjetlo ili UV zračenje

S primjenom kinolonskih i fluorokinolonskih antibiotika, u nekim slučajevima neovisno o prethodno prisutnim čimbenicima rizika, povezani su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama) ili trajnih nuspojava, kao što su upale tetiva, puknuće tetive, bol u zglobovima, bol u udovima, otežan hod, abnormalni osjeti kao što su bockanje, trnci, škakljanje, žarenje, utrnulost ili bol (neuropatija), depresija, umor, poremećaji spavanja, narušeno pamćenje te oštećenje sluha, vida, osjeta okusa i mirisa.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku

moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rivoxin tablete sadrže

- Djelatna tvar je moksifloksacin. Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mg moksifloksacina u obliku klorida.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, povidon i magnezijev stearat. Ovojnica tablete: makrogol, crveni željezov oksid (E172), Sunset yellow FCF (E110), polivinilni alkohol, titanijev dioksid (E171), talk.

Kako Rivoxin tablete izgledaju i sadržaj pakiranja

Blijedo narančasta, filmom obložena bikonveksna tableta oblika kapsule i dimenzija 18,0 x 8,0 mm. Rivoxin tablete su pakirane u kutije koje sadrže aluminij/ PVC-PVDC blister.

Tablete su dostupne u pakiranjima s 5, 7 i 10 filmom obloženih tableta te u bolničkim pakiranjima od 25, 50, 70, 80 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: DOUBLE-E PHARMA LTD.

17 Corrig Road, Sandyford Dublin 18

Irska

Proizvođač: Laboratoires BTT ZI de Krafft Erstein, 67150 Francuska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alpha-Medical d.o.o

Dragutina Golika 36 10 000 Zagreb Hrvatska

tel: +385 1 3665 093

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u prosincu 2020.