Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/10 mg tvrde kapsule

Ramipril/amlodipin Sandoz je indiciran za liječenje hipertenzije kao zamjenska terapija u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istodobnom primjenom pojedinih komponenata, u istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna kapsula odgovarajuće jačine. Kombinacija fiksnih doza nije prikladna za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebno prilagoĎavanje doze to se treba učiniti s pojedinačnim komponentama, a tek kada se odrede odgovarajuće doze moguć je prijelaz na novu fiksnu kombinaciju Ramipril/anlodipin Sandoz.

Posebne populacije

Bolesnici liječeni diureticima

Preporučuje se oprez u bolesnika koji uzimaju diuretike jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Maksimalna dnevna doza ramiprila je 2,5 mg. Doze od 2,5 mg ramiprila se ne mogu postići ovim lijekom.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, doze treba podešavati individualno pojedinačnom titracijom doza pojedinih komponenata, ramiprila i amlodipina (za detalje vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka zasebnih pripravaka).

Dnevna doza ramiprila u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega se treba temeljiti na vrijednostima klirensa kreatinina:

- ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, lijek Ramipril/amlodipin Sandoz preporučuje se samo za bolesnike koji su prešli na ramipril od 5 mg kao početnu dozu; maksimalna dnevna doza je 10 mg

- ako je klirens kreatinina izmeĎu 10 ml/min i 60 ml/min i u bolesnika s hipertenzijom na hemdijalizi lijek Ramipril/amlodipin Sandoz preporučuje se samo za bolesnike koji su prešli na 5 mg ramiprila kao optimalnu dozu održavanja tijekom titracije doze ramiprila. Maksimalna dnevna doza ramiprila je 5 mg. U bolesnika na hemodijalizi lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon završetka hemodijalize.

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagoĎavati doziranje amlodipina. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin se mora posebno pažljivo primjenjivati u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

Tijekom liječenja lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega primjenu lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz treba prekinuti, a pojedinačne komponente treba dati u odgovarajuće prilagoĎenim dozama.

62611009182100

Starije osobe

Početne doze ramiprila trebaju biti niže, a naknadna titracija doze treba biti sporija zbog veće mogućnosti pojave nuspojava. Uobičajene doze amlodipina mogu se davati starijim osobama, meĎutim, savjetuje se oprez pri povećanju doze (vidjeti dio 5.2). Primjena lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz se ne preporučuje u vrlo starih i slabih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz se ne preporučuje u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Trenutno dostupni podaci za ramipril i amlodipin opisani su u dijelu 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati specifične preporuke o doziranju.

Način primjene

Ramipril/amlodipin Sandoz treba uzeti kroz usta, jedanput na dan u isto vrijeme sa ili bez hrane. Ne smije se uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Kapsule se ne smiju žvakati ili lomiti i treba ih progutati s dovoljnom količinom tekućine (npr. obične vode).

Vezano uz lijek Ramipril/amlodipin Sandoz:

 preosjetljivost na djelatne tvari ili ostale ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima), ili derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 bolesnici s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4).

Vezano uz ramipril:

 angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili tijekom prijašnjeg liječenja ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II).

 istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5)

 ekstrakorporalna liječenja gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5)  signifikantna obostrana stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije solitarnog bubrega

 drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

 u pacijenata s hipotenzivnim ili hemodinamski nestabilnnim stanjima .

Istodobna primjena lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz s lijekovima koji sadrže aliskiren je kontraindicirana u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Vezano uz amlodipin:  teška hipotenzija.

 šok (uključujući kardiogeni šok).

 opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja).  hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezano uz ramipril:

3

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće se ne smije započinjati liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili blokatorima angiotenzin II receptora. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorom/blokatorom angiotenzin II receptora ne smatra nužnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se uvesti zamjensko antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ukoliko je utvrĎena trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora mora se odmah prekinuti i, ako je potrebno, započeti sa zamjenskim liječenjem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Bolesnici s posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

- Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloženi su riziku izrazitog akutnog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibicije, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili istodobne primjene diuretika odnosno kod prvog povećanja doze.

Znatno aktiviranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava treba imati na umu, a medicinski nadzor uključujući praćenje krvnog tlaka potreban je npr. u:

 bolesnika s teškom hipertenzijom

 bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

 bolesnika s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznoga dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska)

 bolesnika s unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega  bolesnika s postojećim manjkom ili mogućom pojavom manjka tekućine i soli (uključujući

bolesnike koji uzimaju diuretike)

 bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

 bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi tvarima koje potiču hipotenziju.

Općenito, prije početka liječenja preporučuje se korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu korekciju se mora pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja).

­ bolesnika s prolaznim ili trajnim zatajenjem srca nakon infarkta miokarda

­ bolesnika s rizikom pojave ishemijske bolesti srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije

Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji

Vidjeti dio 4.2.

Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima kao što je ramipril, ako je moguće, jedan dan prije kirurškog zahvata.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Najveća dnevna doza ramiprila u bolesnika s oštećenjem jetre je 2,5 mg. Doziranje s 2,5 mg ramiprila se ne može postići ovim lijekom.

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju se mora procijeniti prije i tijekom liječenja, a doziranje prilagoditi, osobito u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo praćenje je potrebno u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Rizik od poremećaja funkcije bubrega prisutan je naročito u bolesnika s

kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz. Liječenje lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP (neprilizin) inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5).

Potreban je oprez kod uvoĎenja liječenja s NEP inhibitorima (npr. Racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom,

everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena ramiprila i smjesta primijeniti hitno liječenje. Bolesnik mora biti pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se može poslati na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećana je zbog ACE inhibicije. Prije desenzibilizacije potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Poremećaj elektrolita u serumu

Hiperkalemija je opažena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. MeĎutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih od 70 godina, u bolesnika s nekontroliranom šećernom bolesti ili stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompezacija, metabolička acidoza i/ili u bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij i ostale djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u serumu (trimetoprim ili kotrimoksazol poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora), može doći do hiperkalijemije. Ako se istodobna primjena navedenih lijekova smatra primjerenom, preporučuje se redovito praćenje razine kalija u serumu. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i posljedična hiponatrijemija se opaženi u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija su rijetko primijećene, a zabilježena je i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje bijele krvne slike radi otkrivanja moguće leukopenije. Savjetuje se češće praćenje u početnoj fazi liječenja te u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega i bolesnika s pratećom kolagenozom (npr. eritematozni lupus ili sklerodermija) i u svih onih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu promijeniti krvnu sliku (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje djelotvoran u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego kod drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina, u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom liječenja ACE inhibitorima zabilježen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, tvrdokoran i nestaje nakon prekida liječenja. U diferencijalnoj dijagnostici kašlja treba razmotriti kašalj uzrokovan ACE inhibitorima.

Bolesnici koji se liječe diureticima Vidjeti dio 4.2.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili

aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Vezano uz amlodipin

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrĎena.

Posebne populacije

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), zabilježena je veća incidencija plućnog edema u skupini bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, treba koristiti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i smrtnosti.

Primjena u bolesnika s poremećenom funkcijom jetre

Poluvijek eliminacije amlodipina je produljen, a AUC vrijednosti su više u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom; nisu utvrĎene preporuke u vezi doziranja. Amlodipin je zato potrebno prvo dati u nižoj dozi uz nužan oprez tijekom prvog uzimanja kao i prilikom povećanja doze. U bolesnika sa značajnim oštećenjem jetrene funkcije može biti potrebna polagana titracija doze i pažljiv nadzor.

Primjena u starijih bolesnika

U starijih osoba treba pažljivo povećavati dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2.).

Primjena u bolesnika sa zatajenjem bubrega

U ovih se bolesnika može primjenjivati uobičajena doza amlodipina. Promjene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom.

Vezano uz ramipril

Kombinacije koje su kontraindicirane

Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s odreĎenim “high-flux” membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteinom male gustoće s dekstran sulfatom, su kontraindicirana zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje potrebno, nužno je razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez kod primjene

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s ACE-inhibitorima, blokatorima angiotenzin II receptora ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo

jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij te ostale djelatne tvari koje povisuju vrijednosti kalija u plazmi

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom se može javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij, kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin i Takrolimus

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

62611009182100

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin

Potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila.

Preporučuje se praćenje krvnog tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku

Povećana je vjerojatnost pojave hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Soli litija

ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija zbog čega se može pojačati toksičnost litija. Razine litija se moraju pratiti.

Antidijabetici uključujući inzulin

Može se javiti hipoglikemija. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilna kiselina

Potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila. Osim toga, istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL može povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega i povećati razinu kalija.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i DPP-4 inhibitorima (vildagliptin) može povećati rizik od angioedema. Potreban je oprez kod započimanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Vezano uz amlodipin

Utjecaj drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povisiti izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji u starijih osoba. Stoga može biti potreban klinički nadzor i prilagoĎavanje doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje zajedno s klaritromicinom.

CYP3A4 induktori

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi se može razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Grejp ili sok od grejpa

8

Ne preporučuje se uzimanje amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim učinkom na snižavanje krvnog tlaka.

Dantrolen (infuzija)

U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih malignoj hipertermiji i u zbrinjavanju maligne hipertermije.

Utjecaj amlodipina na druge lijekove

Lijekovi s antihipertenzivnim svojstvima

Učinci amlodipina na smanjenje krvnog tlaka doprinose učincima smanjenja krvnog tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva paćenje razine takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0%-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina povisuje bioraspoloživost simvastatina za 77% u odnosu na monoterapiju simvastatinom. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina je potrebno ograničiti na 20 mg dnevno.

Atorvastatin, digoksin ili varfarin

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mechanistic target of rapamycin, mTOR) Inhibitori mTOR-a kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus supstrati su CYP3A. Amlodipin je slabi inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima

Trudnoća

Vezano za ramipril

Ramipril se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4), a kontraindiciran je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološki podaci vezani uz rizik teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu konkluzivni; meĎutim, mali se rizik ne može isključiti. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorom ne smatra neophodnim , bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju koristiti zamjensko antihipertenzivno liječenje čija se primjena u trudnoći pokazala sigurnom. Kad se potvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, započeti zamjensko liječenje.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti takoĎer dio 5.3 ˝Neklinički podaci o sigurnosti primjene˝). Ukoliko doĎe do izloženosti ACE inhibitoru nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. NovoroĎenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, je potrebno pažljivo pratiti zbog opasnosti od pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Vezano uz amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrĎena.

U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Primjena amlodipina u trudnoći preporučuje se samo ako nema sigurnijeg zamjenskog lijeka i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano uz ramipril

Budući da nema podataka o primjeni ramiprila tijekom dojenja (vidjeti dio 5.2), ne preporučuje se primjena ramiprila te se preporuča primijeniti zamjensko liječenje koje je sigurnije, pogotovo tijekom dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Vezano uz amlodipin

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeku. Proporcija majčine doze koju primi novoroĎenče procijenjena je u rasponu od 3 – 7 %, s najvišom vrijednosti od 15 %. Utjecaj amlodipina na novoroĎenčad nije poznat. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja djeteta te dobrobit liječenja majke amlodipinom.

Plodnost

Vezano uz amlodipin

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija su zabilježene u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Klinički podaci nisu dovoljni za utvrĎivanje potencijalnog djelovanja amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima, zabilježeni su štetni učinci na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3.).

Ramipril/amlodipin Sandoz može blago ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Neke nuspojave (npr. omaglica, glavobolja, ili umor) mogu

oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja te, stoga, predstavljaju rizik u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima).

To se može dogoditi posebno na početku liječenja ili prilikom prelaska s druge terapije. Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se upravljati vozilima i raditi na strojevima tijekom nekoliko sati.

Saţetak sigurnosnog profila

Ramipril

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom primjene ramiprila su povišena razina kalija u krvi, glavobolja, omaglica, hipotenzija, ortostatska hipotenzija, sinkopa, suhi nadražajni kašalj, bronhitis, sinusitis, dispneja, gastrointestinalna upala, poremećaji probave, nelagoda u abdomenu, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, osip, posebice makulopapularni, mišićni spazmi, mijalgija, bol u prsima, umor. Ozbiljne nuspojave uključuju agranulocitozu, pancitopeniju, hemolitičku anemiju, infarkt miokarda, angioedem, vaskulitis, bronhospazam, akutni pankreatitis, poremećaj funkcije jetre, akutno zatajenje bubrega, hepatitis, eksfolijativni dermatitis, toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem.

Amlodipin

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom primjene amlodipina su pospanost, omaglica, glavobolja, palpitacije, napadaji crvenila i vrućine, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edemi i umor. Ozbiljne nuspojave uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, infarkt miokarda, atrijsku fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju, vaskulitis, akutni pankreatitis, hepatitis, angioedem, eritrema multiforme, eksfolijativni dermatitis i Stevens-Johnsonov sindrom.

Nuspojave opažene u monoterapiji s jednom komponentom navedene su prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja:

Vrlo često (≥ 1/10); Često (≥ 1/100 i < 1/10);

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); Vrlo rijetko (< 1/10 000);

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Organski sustav	Učestalost	Ramipril	Amlodipin
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Manje često	Eozinofilija
	Rijetko	Smanjenje broja bijelih krvnih stanica (uključujući neutropeniju ili agranulocitozu), smanjenje broja crvenih krvnih stanica, smanjenje vrijednosti hemoglobina, smanjenje broja trombocita
	Vrlo rijetko			Leukopenija, trombocitopenija
	Nepoznato		Zatajenje koštane srži, pancitopenija, hemolitička anemija
Poremećaji imunološkog sustava	Vrlo rijetko		Alergijske reakcije
	Nepoznato	Anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, porast antinuklearnih protutijela
Poremećaji endokrinog sustava	Nepoznato	Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH)
Poremećaji metabolizma i prehrane	Često	Povećanje kalija u krvi
	Manje često	Anoreksija, smanjenje apetita
	Vrlo rijetko		Hiperglikemija
	Nepoznato	Smanjenje natrija u krvi
Psihijatrijski poremećaji	Manje često	Depresivno raspoloženje, anksioznost, živčanost, nemir, poremećaj spavanja uključujući somnolenciju	Promjene raspoloženja (uključujući anksioznost), nesanica, depresija
	Rijetko	Osjećaj zbunjenosti	Zbunjenost
	Nepoznato	Poremećaj pažnje
Poremećaj ţivčanog sustava	Često	Glavobolja, omaglica	Glavobolja, omaglica, somnolencija (naročito na početku liječenja)
	Manje često	Vrtoglavica, parestezije, ageuzija, dizgeuzija	Tremor, dizgeuzija, sinkopa, hipoestezija, parestezija
	Rijetko	Tremor, poremećaj ravnoteže
	Vrlo rijetko		Hipertonija, periferna neuropatija
	Nepoznato	Cerebralna ishemija uključujući ishemijski inzult i tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), poremećaj psihomotorne sposobnosti, osjećaj žarenja, parosmija	Ekstrapiramidalni poremećaj
Poremećaji oka	Često		Smetnje vida (uključujući diplopiju)
	Manje često	Smetnje vida uključujući zamagljen vid
	Rijetko	Konjunktivitis
Poremećaji uha i labirinta	Manje često		Tinitus
	Rijetko	Poremećaj sluha, tinitus
Srčani poremećaji	Često		Palpitacije
	Manje često	Ishemija miokarda uključujući anginu pektoris ili infarkt miokarda, tahikardija, aritmija, palpitacije, periferni edem	Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijsku fibrilaciju)
	Vrlo rijetko		Infarkt miokarda
Krvoţilni poremećaji	Često	Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, sinkopa	Crvenilo uz navalu vrućine
	Manje često	Crvenilo uz navalu vrućine	Hipotenzija
	Rijetko	Vaskularna stenoza, hipoperfuzija, vaskulitis
	Vrlo rijetko		Vaskulitis
	Nepoznato	Raynaudov fenomen
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Često	Neproduktivni nadražajni kašalj, bronhitis, sinusitis, dispneja	Dispneja
	Manje često	Bronhospazam uključujući pogoršanje astme, nazalna kongestija	Kašalj, rinitis
Poremećaji probavnog sustava	Često	Gastrointestinalna upala, poremećaji probave, nelagoda u abdomenu, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje	Mučnina, abdominalna bol, dispepsija, poremećaj u radu crijeva (uključujući proljev i opstipaciju)
	Manje često	Pankreatitis (kod primjene ACE inhibitora iznimno rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom), porast enzima pankreasa, angioedem tankog crijeva, bol u gornjem abdomenu uključujući gastritis, opstipacija, suha usta	Povraćanje, suha usta
	Rijetko	Glositis
	Vrlo rijetko		Pankreatitis, gastritis, hiperplazija gingive
	Nepoznato	Aftozni stomatitis
Poremećaji jetre i ţuči	Manje često	Porast vrijednosti jetrenih enzima i/ili konjugiranog bilirubina
	Rijetko	Kolestatska žutica, hepatocelularno oštećenje
	Vrlo rijetko		Hepatitis*, žutica*,
			povišenje vrijednosti jetrenih enzima*
	Nepoznato	Akutno zatajenje jetre, kolestatski ili citolitički hepatitis (smrtni ishod je iznimno rijedak)
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	Često	Osip, posebice makulopapularni
	Manje često	Angioedem; iznimno rijetko opstrukcija dišnih putova zbog angioedema može imati smrtni ishod; svrbež, hiperhidroza	Alopecija, purpura, promjena boje kože, pojačano znojenje, svrbež, osip, egzantem, urtikarija
	Rijetko	Eksfolijativni dermatitis, urtikarija, oniholiza
	Vrlo rijetko	Reakcija fotoosjetljivosti	Angioedem, eritema multiforme, eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, Quinckeov edem, fotoosjetljivost
	Nepoznato	Toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom, multiformni eritrem, pemfigus, pogoršanje psorijaze, psorijaziformni dermatitis, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem ili enantem, alopecija	Toksična epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Često	Mišićni spazam, mijalgija	Otok gležnja, grčevi mišića
	Manje često	Artralgija	Artralgija, mijalgija, bol u leĎima
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Manje često	Poremećaj funkcije bubrega uključujući akutno zatajenje bubrega, pojačano mokrenje, pogoršanje već postojeće proteinurije, povećanje ureje u krvi, povećanje kreatinina u krvi	Poremećaji mokrenja, nokturija, često mokrenje
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	Manje često	Prolazna erektilna impotencija, smanjenje libida	Impotencija, ginekomastija
	Nepoznato	Ginekomastija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo često		Edem
	Često	Bol u prsima, umor	Umor, astenija
	Manje često	Pireksija	Bol u prsima, bol, opća

843076-704850slabost Rijetko Astenija Pretrage Manje često Porast tjelesne težine, sniženje tjelesne težine *najčešće povezano s kolestazom

Vezano uz ramipril

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene ramiprila praćena je u 325 djece i adolescenata, u dobi od 2-16 godina tijekom 2 klinička ispitivanja. Dok su priroda i ozbiljnost nuspojava slični onima u odraslih osoba, učestalost sljedećih nuspojava je viša u djece:

Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, česte (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji, i manje česte (≥ 1/1000 i < 1/100) u odrasloj populaciji.

Konjunktivitis je čest u pedijatrijskoj populaciji (≥ 1/100 i < 1/10), dok se u odraslih pojavljuje rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Tremor i urtikarija su manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100) u pedijatrijskoj populaciji, dok su rijetki (≥ 1/10 000 i < 1/1000) u odraslih.

Sveukupni sigurnosni profil primjene ramiprila u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuje se značajno od sigurnosnog profila u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5452618325542Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Vezano uz ramipril

Simptomi

Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti uključujući primjenu alfa1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila slabo se odstranjuje hemodijalizom iz sistemske cirkulacije.

Vezano uz amlodipin

Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi.

Simptomi

Dostupni podaci pokazuju da predoziranje velikom količinom amlodipina može dovesti do izrazite periferne vazodilatacije te moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i potencijalno produljena sustavna hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je pristupiti aktivnoj kardiovaskularnoj potpori uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova i praćenje cirkulirajućeg volumena i diureze. Vazokonstriktor može biti od koristi u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ukoliko nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može biti koristan u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim slučajevima ispiranje želuca bi moglo biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktiviranog ugljena do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina smanjila je apsorpciju amlodipina. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da bi dijaliza bila od koristi.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; ACE-inhibitori, kombinacije; ACE-inhibitori i blokatori kalcijevih kanala, ATK oznaka: C09BB07

Mehanizam djelovanja ramiprila

Ramiprilat, aktivni metabolit predlijeka ramipril, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertirajući enzim; kininaza II). Ovaj enzim u plazmi i tkivima katalizira konverziju angiotenzina I u aktivni vazokonstriktivni angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazoldilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

Budući da angiotenzin II takoĎer stimulira oslobaĎanje aldosterona, ramiprilat uzrokuje smanjeno izlučivanje aldosterona. Prosječni odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom bio je slabiji u osoba crne rase (Afričko-Karipskog porijekla) s hipertenzijom (uobičajeno hipertenzivna populacija s niskom razinom renina) nego u bolesnika drugih rasa.

Farmakodinamičko djelovanje

Primjena ramiprila dovodi do izraženog pada rezistencije perifernih arterija. Općenito, nema većih promjena u bubrežnom plazmatskom protoku i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila u bolesnika s hipertenzijom dovodi do pada krvnog tlaka u ležećem i stajaćem položaju, bez kompenzacijskog rasta pulsa.

U većine bolesnika do početka antihipertenzivnog djelovanja jednostruke doze dolazi 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Vršni učinak jednostruke doze obično se postiže 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivni učinak jednostruke doze obično traje 24 sata.

Maksimalni antihipertenzivni učinak u nastavku liječenja ramiprilom obično se javlja nakon 3 do 4 tjedna. Pokazalo se da antihipertenzivni učinak tijekom dugoročne terapije traje 2 godine.

Nagli prekid primjene ramiprila ne uzrokuje brzi i pretjerani ponovni porast krvnog tlaka.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz pridružene dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se stoga ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su bili učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 244 pedijatrijska bolesnika s hipertenzijom (73% primarna hipertenzija), u dobi od 6 – 16 godina, bolesnici su primili nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata koje odgovaraju rasponu doza u odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, odreĎenih na osnovu tjelesne težine. Na kraju razdoblja od 4 tjedna, ramipril se pokazao neučinkovit u ishodu snižavanja sistoličkog krvnog tlaka, ali je snizio dijastolički krvni tlak pri najvišoj dozi. Srednje i visoke doze su pokazale značajno smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u djece s potvrĎenom hipertenzijom.

Ovaj učinak nije bio viĎen u 4-tjednom randomiziranom, dvostrukom prekinutom ispitivanju s povećanjem doza, koje je obuhvaćalo 218 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 – 16 godina (75% primarna hipertenzija), gdje su dijastolički i sistolički krvni tlak pokazali skroman oporavak, ali ne statistički značajan povratak na osnovnu vrijednost, u svim trima ispitivanim dozama, niskoj (0,625 mg – 2,5 mg), srednjoj (2,5 mg – 10 mg) i visokoj dozi (5mg – 20 mg) odreĎenih na osnovu tjelesne težine. U ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji ramipril nije imao linearni odgovor doze.

Mehanizam djelovanja amlodipina

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona iz dihidropiridinske skupine (spori blokator kanala ili antagonist kalcijevih iona), koji inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u glatko mišićje srca i krvnih žila.

62611009182100

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina uzrokovan je izravnim djelovanjem na opuštanje glatkog mišićja krvnih žila.

U bolesnika s hipertenzijom, primjena lijeka jednom na dan osigurava klinički značajno smanjenje krvnog tlaka u ležećem i u stajaćem položaju u razdoblju od 24 sata. Zbog sporog nastupa djelovanja, amlodipin ne uzrokuje akutnu hipotenziju.

Amlodipin nije povezan s poremećajima metabolizma ili promjenama razine lipida u plazmi te je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena u bolesnika sa srčanim zatajivanjem

Hemodinamičke studije i klinička ispitivanja koja se temelje na opterećenju u bolesnika sa zatajenjem srca skupine II-IV po NYHA pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, prema rezultatima podnošenja napora i ejekcijske frakcije lijevog ventrikula te kliničke simptomatologije.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) osmišljeno za evaluaciju bolesnika u NYHA skupini III-IV bolesnika sa zatajenjem srca koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanog rizika od mortaliteta ili kombiniranog rizika od mortaliteta i morbiditeta uz zatajenje srca.

U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju amlodipina (PRAISE-2), u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE-inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U istoj skupini bolesnika opažena je povećana učestalost plućnog edema povezana s primjenom amlodipina.

Ispitivanje terapije za sprječavanje srčanog udara (ALLHAT)

Provedeno je randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta-mortaliteta pod nazivom Ispitivanje terapije za snižavanje krvnog tlaka i razine lipida u sprječavanju srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), s ciljem usporedbe novijih lijekova, odnosno amlodipina 2,5-10 mg/d (blokator kalcijevih kanala) ili lizinoprila 10-40 mg/d (ACE inhibitor), kao terapija prve linije, s tiazidnim diuretikom klortalidonom 12,5-25 mg/d, u bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Ukupno je randomizirano 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina i više. Bolesnici su praćeni u srednjem vremenu od 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca, uključujući: anamnezu infarkta miokarda ili moždanog udara (> 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili druge dokumentirane aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili elektrokardiografijom (20,9%), aktivni pušači (21,9%).

Primarni ishod ispitivanja činili su smrtni slučajevi uslijed koronarne bolesti srca ili nesmrtonosni slučajevi infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu ispitivanja izmeĎu terapije zasnovane na amlodipinu i one na klortalidonu: relativni rizik 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundarni ishodi ispitivanja uključivali su, izmeĎu ostalog, incidenciju zatajenja srca (element kombiniranog kardiovaskularnog ishoda), koja je bila značajno viša u skupini koja je primala amlodipin nego u onoj koja je primala klortalidon (10,2% vs 7,7%, relativni rizik 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nije, meĎutim, bilo značajnih razlika u mortalitetu kao posljedici svih uzroka izmeĎu terapije koja se zasnivala na amlodipinu i one koja se zasnivala na klortalidonu: relativni rizik 0,96 95% CI

[0,89-1,02] p=0,20.

18

626110091821009147048782812

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 godina i starija)

U ispitivanju u koje je uključeno 268 djece u dobi od 6 do 17 godina, s dominantno sekundarnom hipertenzijom, usporedba doza amlodipina od 2,5 mg i 5,0 mg s placebom pokazala je da su obje doze značajno više snizile sistolički krvni tlak nego placebo. Razlika izmeĎu dvije doze nije bila statistički značajna.

Dugoročni učinci amlodipina na rast, pubertet i opći razvoj nisu ispitivani. Nije utvrĎena ni dugoročna djelotvornost primjene amlodipina u dječjoj dobi na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz u svim podskupinama pedijatrijske populacije u odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ramipril

Apsorpcija

Nakon oralne primjene ramipril se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog sustava: vršne koncentracije ramiprila u plazmi se postižu unutar jednog sata. Prema mjerenjima u mokraći, apsorpcija iznosi najmanje 56 % i hrana u gastrointestinalnom sustavu ne utječe značajno na apsorpciju ramiprila. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45

%.

Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, postižu se 2 – 4 sata nakon primjene ramiprila. Stanje stabilne ravnoteže koncentracija ramiprilata u plazmi kod doziranja jedanput na dan uobičajenim dozama ramiprila postižu se oko četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Za bjelančevine u serumu veže se oko 73 % ramiprila i oko 56 % ramiprilata.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo u potpunosti metabolizira u ramiprilat i u diketopiperazinski ester, diketopiperazinsku kiselinu te u glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Metaboliti se uglavnom izlučuju putem bubrega.

Koncentracije ramiprilata u plazmi se smanjuju polifazično. Zbog njegovog snažnog saturabilnog vezanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat ima produljenu terminalnu fazu eliminacije pri vrlo niskim koncentracijama u plazmi.

Nakon ponovljenih jednodnevnih doza ramiprila efektivno poluvrijeme koncentracija ramiprilata je iznosilo 13-17 sati za doze od 5 do 10 mg i duže za doze od 1.25-2.5 mg. Ova je razlika povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za vezanje ramiprilata.

914704159199

Laktacija

Pojedinačna oralna doza od 10 mg ramiprila daje nemjerljivu razinu u majčinom mlijeku. Doduše, učinak višestrukih doza nije poznat.

Druge posebne populacije

19

Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.)

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega izlučivanje ramiprilata je smanjeno, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. To rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata u plazmi, koje se sporije smanjuju nego u osoba s normalnom funkcijom bubrega.

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2.)

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat bio je produljen zbog smanjene aktivnosti jetrenih esteraza pri čemu su razine ramiprila u plazmi u ovih bolesnika bile povećane. Ipak, vršne koncentracije ramiprilata u ovih bolesnika, nisu se razlikovale od onih s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je u 30 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom, u dobi od 2 – 16 godina, težine ≥ 10 kg. Nakon primjene doza od 0,05 – 0,2 mg/kg, ramipril se brzo i opsežno metabolizira u ramiprilat. Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi javljaju se unutar 2 -3 sata.

Klirens ramiprilata visoko korelira s logaritmom tjelesne težine (p<0,01) kao i s dozom (p<0,001). Klirens i volumen distribucije povećao se s porastom dobi djece u svakoj doznoj skupini. Doza od 0,05 mg/kg u djece postigla je razinu izloženosti usporedivu s onima u odraslih liječenih s 5 mg ramiprila. Doza od 0,2 mg/kg tjelesne težine u djece je rezultirala razinama izloženosti višim od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno u odraslih.

Amlodipin

Apsorpcija, distribucija, vezanje za proteine plazme

Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira i postiže vršne razine u krvi za 6 – 12 sati nakon primijenjene doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je izmeĎu 64 i 80 %. Volumen raspodjele je 21 l/kg . In vitro ispitivanja pokazala su da se otprilike 97,5% cirkulirajućeg amlodipina veže na proteine plazme.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko 35 – 50 sati i konzistentno je pri doziranju jedanput na dan. Amlodipin se ekstenzivno metabolizira u jetri u neaktivne derivate, a 10 % nepromijenjenog amlodipina i 60 % inaktivnih metabolita izlučuje se mokraćom.

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre

Vrlo je ograničen broj kliničkih podataka o primjeni amlodipina u bolesnika s poremećajem jetre. Bolesnici s jetrenom insuficijencijom imaju snižen klirens amlodipina što rezultira duljim poluvijekom eliminacije i povećanjem AUC za otprilike 40-60%.

Starija populacija

Vrijeme za postizanje vršnih koncentracija amlodipina u plazmi u starijih i mlaĎih osoba je slično. Klirens amlodipina u starijih bolesnika pokazuje trend smanjenja što rezultira povećanjem površine ispod krivulje (AUC) i produljenjem poluvremena eliminacije. Povećanje AUC i produljenje poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bilo je očekivano za tu ispitivanu dobnu skupinu bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je u 74 hipertenzivne djece u dobi od 1 do 17 godina (34 bolesnika u dobi od 6 do 12 godina i 28 bolesnika u dobi od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi izmeĎu 1,25 i 20 mg, jedanput ili dvaput na dan. U djece u dobi od 6 do 12 godina i u adolescenata u dobi od 13 do 17 godina, tipični oralni klirens (CL/F) iznosio je 22,5, odnosno 27,4 l/hr u muških bolesnika te 16,4, odnosno 21,3 l/hr u ženskih bolesnika. Zabilježena je velika varijabilnost u izloženosti izmeĎu pojedinačnih bolesnika. Za djecu u dobi ispod 6 godina dostupni su

tek ograničeni podaci.

Vezano uz ramipril

Akutna toksičnost nije utvrĎena kod oralne primjene ramiprila u glodavaca i pasa. Ispitivanja

kronične oralne primjene provedena su u štakora, pasa i majmuna. Znaci promjena elektrolita u plazmi i promjene krvne slike naĎeni su u 3 vrste. Kao ekspresija farmakodinamičke aktivnosti ramiprila, izrazito povećanje jukstaglomerularnog aparata primijećeno je u pasa i majmuna u dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg t.m./dan štakori, psi i majmuni podnosili su bez štetnih učinaka.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora, zečeva i majmuna nisu pokazala teratogena svojstva. Fertilnost nije bila poremećena u mužjaka i ženki štakora.

Primjena ramiprila u ženki štakora u fetalnom periodu i laktaciji uzrokovala je ireverzibilna oštećenja bubrega (dilatacija renalnog pelvisa) u mladunčadi pri dnevnoj dozi od 50 mg/kg ili više.

Sveobuhvatno testiranje mutagenosti s nekoliko sistema testiranja nisu dala nikakve naznake da ramipril posjeduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Vezano uz amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja u štakora i miševa pokazala su kašnjenja termina poroĎaja, dulje trajanje poroĎaja i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza u ljudi na temelju mg/kg.

Poremećaj fertilnosti

Nije bilo učinka na fertilnost štakora koji su tretirani amlodipinom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* veće od maksimalne preporučene humane doze od 10 mg na osnovi mg/m2). U drugom ispitivanju gdje su mužjaci štakora tretirani amlodipinbesilatom 30 dana u dozi usporedivoj s humanom dozom na osnovi mg/kg, naĎeno je smanjenje folikul stimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi kao i smanjenje gustoće sperme broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Karcinogenost, mutagenost

U štakora i miševa tretiranih 2 godine amlodipinom u hrani u izračunatim koncentracijama koje su osiguravale razine dnevnih doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije evidentirana kancerogenost. Najveća doza (za miševe, slično i za štakore dva puta* veće od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovi mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore. U ispitivanjima mutagenog učinka amlodipina nije utvrĎen utjecaj na razine gena ili kromosoma.

* Na osnovi težine bolesnika od 50 kg

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična hipromeloza krospovidon, vrsta B gliceroldibehenat

Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/5 mg tvrde kapsule Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/10 mg tvrde kapsule Ramipril/amlodipin Sandoz 10 mg/10 mg tvrde kapsule

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132)

Ramipril/amlodipin Sandoz 10 mg/5 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

20, 28, 30, 50, 60, 90 i 100 tvrdih kapsula u Al/OPA/Al/PVC blisteru, u kutiji

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ramipril/amlodipin Sandoz sadrži dvije djelatne tvari koje se zovu ramipril i amlodipin. Ramipril pripada skupini lijekova koje nazivamo ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima), dok amlodipin pripada skupini lijekova koji se nazivaju blokatori kalcijevih kanala.

Ramipril djeluje na način da:

• smanjuje stvaranje tvari koje mogu povisiti Vaš krvni tlak

• opušta i širi krvne žile

• olakšava Vašem srcu pumpati krv u sve dijelove tijela.

Amlodipin djeluje na način da:

• opušta krvne žile, i tako omogućava lakši protok krvi kroz njih.

Ramipril/amlodipin Sandoz se koristi za liječenje povišenog krvnog tlaka (hipertenzija) u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola krvnog tlaka istodobnom primjenom pojedinih pripravaka, sa istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Sandoz:

• ako ste alergični na ramipril ili amlodipin, druge kalcijeve antagoniste ili ACE inhibitore ili na bilo koje druge sastojke ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Znakovi alergijske reakcije mogu uključivati kožni osip, svrbež, crvenilo kože, teškoće disanja ili gutanja, oticanje usana, lica, grla ili jezika.

• ako imate zatajenje srca nakon srčanog udara

• ako imate ozbiljno suženje izlaznog dijela lijeve klijetke srca (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje kod kojeg srce nije sposobno opskrbljivati tijelo s dovoljno krvi)

• ako ste ikada imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se zove „angioedem“. Znakovi uključuju svrbež, koprivnjaču (urtikariju), crvene mrlje na rukama, stopalima i u grlu, oticanje grla i jezika, otoke oko očiju i usana, teškoće disanja i gutanja

• ako ste na dijalizi ili na drugoj vrsti filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se u tu svrhu koristi, liječenje lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz može biti neprikladno za Vas.

• ako imate probleme s bubrezima zbog kojih je smanjen dotok krvi u bubrege (suženje bubrežne arterije)

• ako imate problema s jetrom

• ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji se zove aliskiren

• ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

• tijekom zadnjih 6 mjeseci trudnoće i tijekom dojenja (vidjeti niže dio „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

• ako imate pretjerano niski ili promjenljiv krvni tlak.

• Vaš će liječnik napraviti procjenu.

Nemojte uzimati lijek Ramipril/amlodipin Sandoz ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što uzmete lijek Ramipril/amlodipin Sandoz.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Ramipril/amlodipin Sandoz.

• ako ste starije dobi

• ako imate problema sa srcem ili bubrezima

• ako ste izloženi većem riziku od poremećaja cirkulacije u srcu i mozgu zbog akutnog niskog krvnog tlaka

• ako imate jako povišenje krvnog tlaka

• ako ste izgubili mnogo soli ili tekućine iz tijela (zbog povraćanja, proljeva, pojačanog znojenja, prehrane s malim unosom soli, dugotrajnog uzimanja diuretika (lijekovi koji potiču mokrenje) ili zbog dijalize)

• ako ćete ići na liječenje za smanjenje alergije na ubod pčela ili osa (desenzibilizacija)

• ako trebate primiti anestetik. Anestetik se može dobiti prilikom operacija ili bilo kojeg zahvata na zubima. Možda ćete trebati jedan dan ranije prekinuti liječenje lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz; zatražite savjet od svog liječnika.

• ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, rizik od angioedema, teške alergijske reakcije, može biti povećan:

- racekadotril, koji se koristi za liječenje proljeva

- lijekove koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i za liječenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus)

- vildagliptin, lijek koji se koristi za liječenje šećerne bolesti

• ako imate visoku koncentraciju kalija u krvi (vidljivu u rezultatima krvnih pretraga)

• ako uzimate lijekove ili imate stanja koja mogu smanjiti razinu natrija u krvi. Vaš liječnik može provoditi redovite krvne pretrage, osobito za provjeru razine natrija u krvi, naročito ako ste starije dobi.

• ako imate kolagenu vaskularnu bolest, kao što je skleroderma ili sistemski eritematoidni lupus

• ako ste tamnoputi Imate veći rizik od:

- iznenadno, uglavnom bolno jako oticanje dubokih slojeva kože, uglavnom na licu (angioedem)

- smanjen učinak ramiprila

• ako imate kašalj

Obavijestite svog liječnika ako se ovo pogorša.

• ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartani – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate tegobe s bubrezima povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima. Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Sandoz “.

• Morate reći liječniku ako mislite da ste trudni ili biste mogli zatrudnjeti. Ramipril/amlodipin Sandoz se ne preporučuje u prva 3 mjeseca trudnoće i može ozbiljno našteti Vašem djetetu nakon 3 mjeseca trudnoće (vidjeti dio „Trudnoća, dojenje i plodnost”).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom prije uzimanja lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz.

Preporuča se da liječnik prati broj bijelih krvnih stanica. Savjetuje se češće praćenje:

• na početku liječenja

• u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega ili kolagenim vaskularnim bolestima ili

• kada se koriste lijekovi koji utječu na broj krvnih stanica.

Djeca i adolescenti

Ramipril/amlodipin Sandoz se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina budući da sigurnost i djelotvornost još nisu utvrĎeni.

Drugi lijekovi i Ramipril/amlodipin Sandoz

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali, ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To je zbog toga što Ramipril/amlodipin Sandoz može utjecati na njihovo djelovanje. Isto tako neki lijekovi mogu utjecati na učinak lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz.

Recite liječniku ako uzimate neke od sljedećih lijekova. Oni mogu umanjiti učinak lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz:

• lijekovi za ublažavanje boli i upale (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilatna kiselina)

• lijekovi za liječenje niskog krvnog tlaka, šoka, zatajivanja srca, astme ili alergija kao što su efedrin, noradrenalin, adrenalin, izoproterenol, dobutamin ili dopamin. Liječnik će Vam trebati pratiti krvni tlak.

• rifampicin (antibiotik za liječenje tuberkuloze)

• gospina trava (biljni pripravak za liječenje depresije).

Recite liječniku ako uzimate neke od sljedećih lijekova. One mogu povećati mogućnost nastanka nuspojava ako ih uzimate s lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz:

• lijekovi za ublažavanje boli i upale (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilatna kiselina)

• lijekovi za liječenje raka (kemoterapija)

• temsirolimus (za liječenje raka)

• lijekove koji se najčešće koriste za sprečavanje odbacivanja presaĎenog organa (sirolimus, everolimus i drugi lijekovi iz skupine mTOR inhibitora). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“.

• sakubitril/valsartan kombinacija (koristi se za liječenje srčanih problema). Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Sandoz ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan (vidjeti dio „Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Sandoz“).

• diuretici, kao što je furosemid

• lijekovi koji smanjuju krvni tlak. Vaš će liječnik možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza: Ako uzimate blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (takoĎer pogledajte informacije pod naslovima „ Ramipril/amlodipin Sandoz“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

• eritromicin, klaritromicin (antibiotici )

• nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij (odreĎeni lijekovi koji uzrokuju povećano izlučivanje vode, npr. spironolakton, triamteren, amilorid) i drugi lijekovi koji

mogu povećati kolčinu kalija u krvi (npr. trimetoprim kao monokomponenta ili u kombinaciji sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol) za liječenje bakterijskih infekcija; ciklosporin i takrolimus, imunosupresijski lijekovi koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa; i heparin, koji se koristi za razrjeĎivanje krvi radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka)

Prilikom istodobne primjene ovih lijekova potrebno je pažljivo praćenje kalija u krvi.

• steroidni lijekovi za liječenje upale, kao što je prednizolon

• alopurinol (koristi se za smanjivanje razine mokraćne kiseline u krvi)

• prokainamid (za liječenje poremećaja srčanog ritma)

• lijekovi koji mogu promijeniti broj krvnih stanica

• ketokonazol, itrakonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija)

• ritonavir, indinavir, nelfinavir ( koriste se za liječenje HIV infekcije

• dantrolen (infuzija koja se koristi kod velikih odstupanja tjelesne temperature)

• vildagliptin ( za liječenje šećerne bolesti )

• racekadotril (koristi se za liječenje proljeva)

• verapamil, diltiazem ( za liječenje nekih bolesti srca ili povišenog krvnog tlaka).

Recite liječniku ako uzimate neke od sljedećih lijekova. Ramipril/amlodipin Sandoz može utjecati na sljedeće lijekove:

• lijekove za liječenje šećerne bolesti kao što su lijekovi za snižavanje šećera u krvi koji se uzimaju kroz usta i inzulin. Ramipril/amlodipin Sandoz može sniziti Vašu razinu šećera u krvi. Pažljivo pratite razinu šećera u krvi dok uzimate lijek Ramipril/amlodipin Sandoz.

• litij (lijek za liječenje mentalnih poremećaja). Ramipril/amlodipin Sandoz može povećati razinu litija u krvi. Liječnik će trebati pažljivo pratiti Vašu razinu litija u krvi.

• simvastatin (lijek za snižavanje kolesterola u krvi). Amlodipin povećava količinu simvastatina u Vašoj krvi. Vaš liječnik treba sniziti dozu simvastatina ako uzimate lijek Ramipril/amlodipin Sandoz.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što uzmete Ramipril/amlodipin Sandoz.

Ramipril/amlodipin Sandoz s hranom, pićem i alkoholom

• Bolesnici koji uzimaju Ramipril/amlodipin Sandoz ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp. To je radi toga što grejp i sok od grejpa mogu povisiti razinu djelatne tvari amlodipina u krvi što može uzrokovati nepredvidljivo povećanje snižavanja krvnog tlaka s lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz.

• Ako tijekom liječenja s lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz konzumirate alkohol mogli biste osjetiti omaglicu ili ošamućenost. Ukoliko ste zabrinuti oko toga koliko možete uzimati alkohola dok se liječite lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz, razgovarajte sa svojim liječnikom, budući da lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka i alkohol mogu jedan drugome pojačavati sedativni učinak.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ramipril/amlodipin Sandoz ne biste trebali uzimati tijekom prvih 12 tjedana trudnoće, a nakon 13. tjedna trudnoće ga ne smijete uzimati jer bi to moglo naštetiti Vašem djetetu. Odmah recite svom liječniku ako zatrudnite dok uzimate lijek Ramipril/amlodipin Sandoz. Prelazak na prikladan zamjenski lijek treba učiniti prije planirane trudnoće.

Ako dojite, ne smijete uzimati lijek Ramipril/amlodipin Sandoz.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ramipril/amlodipin Sandoz može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Ako tijekom liječenja osjetite mučninu, vrtoglavicu ili umor, ili dobijete glavobolju, nemojte upravljati vozilima ili raditi na strojevima . Vjerojatnije je da će se to dogoditi na početku liječenja lijekom Ramipril/amlodipin Sandoz ili prilikom prelaska na veću dozu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzimanje ovog lijeka

• Lijek uzmite kroz usta svaki dan u isto vrijeme uz ili bez obroka.

• Kapsulu progutajte cijelu s tekućinom.

• Kapsulu ne smijete lomiti ili žvakati.

• Ne uzimajte ovaj lijek sa sokom od grejpa.

Koliko uzeti ovog lijeka

• Preporučena doza je 1 kapsula na dan, u jačini koju Vam je preporučio liječnik.

• Ovisno o učinku Vaš će liječnik povećati ili promijeniti dozu.

• Maksimalna doza je 1 kapsula jačine 10 mg/10 mg, jedanput na dan.

Bolest bubrega

Kod bolesti bubrega, liječnik će možda trebati prilagoditi doze.

Bolest jetre

Nemojte uzimati ovaj lijek ako imate problema s jetrom (vidjeti dio “Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Sandoz”).

Starije osobe

Vaš liječnik će smanjiti početnu dozu lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz i polagano prilagoĎavati Vaše liječenje. Kod vrlo starih i nemoćnih bolesnika primjena lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz se ne preporučuje.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz se ne preporučuje u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Ako smatrate da je terapijski učinak lijeka prejak ili preslab, posavjetujte se s liječnikom.

Ako uzmete više Ramipril/amlodipin Sandoz kapsula nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše kapsula, to može uzrokovati znatno, čak opasno, sniženje krvnog tlaka. Možete osjećati ošamućenost, vrtoglavicu, nesvjesticu ili slabost. Ako se krvni tlak dovoljno snažno snizi, može doći do šoka. Vaša koža može biti na osjet hladna i vlažna, te možete izgubiti svijest. Odmah se javite liječniku ili u najbližu ambulantu za hitnu pomoć. Nemojte sami voziti, neka Vas netko drugi odveze ili pozovite hitnu pomoć. Sa sobom ponesite pakiranje ovog lijeka kako bi liječnik znao koji ste lijek uzeli.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Ramipril/amlodipin Sandoz

Ako ste zaboravili uzeti kapsulu, propustite tu dozu u potpunosti. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete uzimati Ramipril/amlodipin Sandoz

Nemojte naglo prestati uzimati lijek ili promijeniti predloženu dozu prije nego što se posavjetujete s liječnikom, jer se u takvim slučajevima Vaša bolest prolazno pogoršati .

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati Ramipril/amlodipin Sandoz i odmah se javite liječniku, ako primijetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda ćete trebati hitno medicinsko liječenje:

• oticanje lica, usana ili grla što može otežati gutanje ili disanje, kao i svrbež i osipe na koži. To može biti znak teške alergijske reakcije na ovaj lijek.

• teške reakcije na koži, uključujući osip, ulceracije u ustima osip s mjehurićima na usnama, očima, i u ustima, pogoršanje od ranije postojeće kožne bolesti, crvenilo, teški svrbež, stvaranje mjehura s ljuštenjem kože, upala sluznica (kao što je Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili eritema multiforme) ili druge alergijske reakcije.

Odmah se javite liječniku ako primijetite:

• ubrzane, nepravilne i jake otkucaje srca (palpitacije), nepravilne ili spore otkucaje srca, bol u prsima, stezanje u prsima (angina pectoris) ili

ozbiljnije probleme, uključujući srčani i moždani udar

• kratak dah, otežano disanje, piskanje ili kašalj. To mogu biti znakovi poteškoća s plućima.

• lako zadobivanje modrica, krvarenje dulje od normalnog, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje desni), izbijanje ljubičastih mrlja na koži ili lakše dobivanje infekcija od uobičajenog, bol u grlu i vrućicu, osjećaj umora, nesvjesticu, ošamućenost ili blijedu kožu. To mogu biti znakovi poremećaja krvi ili koštane srži.

• jaku bol u trbuhu koja se može širiti u leĎa. To može biti znak upale gušterače (pankreatitis).

• vrućicu, zimicu, umor, gubitak teka, bol u trbuhu, osjećaj slabosti, tamni urin, žutu boje kože ili bjeloočnica (žutica). To mogu biti znakovi poremećaja jetre kao što su upala jetre (hepatitis) ili oštećenje jetre.

• jako smanjeno izlučivanje urina, oticanje, gubitak apetita, mučnina, povraćanje, umor, poteškoće s disanjem, abnormalni srčani ritmovi. To mogu biti znakovi ozbiljne bolesti bubrega.

Druge nuspojave

Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

• edem

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

• pospanost (naročito na početku liječenja)

• palpitacije (osjećaj lupanja srca), crvenilo lica uz osjećaj vrućine

• otok gležnjeva

• glavobolja ili osjećaj umora

• omaglica. Veća je vjerojatnost da će se javiti na početku uzimanja lijeka Ramipril/amlodipin Sandoz.

• Nesvjestica (sinkopa), hipotenzija (prekomjerno niski krvni tlak), naročito kad naglo ustajete ili sjedate

• poremećaji vida (uključujući dvostruki vid)

• neproduktivni, nadražujući kašalj, upala sinusa (sinusitis) ili bronhitis, nedostatak zraka

• bol u trbuhu, želucu ili crijevima, poremećaj u radu crijeva (uključujući proljev ili zatvor), osjećaj nelagode u trbuhu, poremećaji probave, mučnina

• upala želuca i/ili crijeva

• osip kože sa ili bez uzdignuća kože

• bol u prsima

• slabost

• grčevi ili bol u mišićima

• povišene razine kalija u krvi.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

• promjene raspoloženja, depresija, anksioznost, osjećaj nervoze više nego uobičajeno ili osjećaj

nemira , poremećaji spavanja (insomnija)

• drhtanje

• smetnje vida (uključujući zamućeni vid)

• šum u ušima

• kihanje/curenje nosa

• kašalj

• gubitak kose

• svrbež, generalizirani osip, ljubičaste mrlje na koži (purpura), promjena boje kože

• poremećaj mokrenja, povećano izlučivanje mokraće tijekom dana, povećana učestalost mokrenja, povećan nagon za noćno mokrenje,

• pogoršanje već postojeće proteinurije (više proteina nego inače u mokraći)

• loše opće stanje

• bol u leĎima

• porast ili smanjenje tjelesne težine

• povećanje grudi u muškaraca

• poremećaj ravnoteže (vrtoglavica).

• svrbež i neobični osjeti na koži kao što su utrnulost, trnci, bockanje, žarenje ili mravinjanje (parestezije)

• smanjena osjetljivost kože,

• gubitak ili poremećaj osjeta okusa

• začepljenost nosa, otežano disanje ili kihanje, pogoršanje astme

• oticanje crijeva koje se naziva "intestinalni angioedem" i koje se manifestira simptomima poput bolova u trbuhu, povraćanja i proljeva

• upala gušterače (pankreatitis)

• suha usta

• bol u trbuhu, mučnina (gastritis)

• pojačano znojenje

• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija)

• oticanje ruku i nogu. Ovo mogu biti znakovi pojačanog zadržavanja tekućine u tijelu.

• bol u zglobovima

• vrućica

• spolna nemoć u muškaraca, smanjena spolna želja u muškaraca ili žena

• povećan broj odreĎenih bijelih krvnih stanica (eozinofilija) u pretragama krvi

• nalazi krvnih pretraga koji ukazuju na poremećaje rada jetre, gušterače ili bubrega

• srčani udar (infarkt miokarda), bolest krvnih žila srca (ishemija miokarda), stezanje i bol u prsima (angina pektoris), ubrzan, nepravilan ili usporen rad srca

• oticanje usana, lica ili grla (vidi Upozorenje na početku poglavlja 4)

• smanjena funkcija bubrega, uključujući tešku bolest bubrega (vidi Upozorenje na početku poglavlja 4)

• bol.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

• osjećaj smetenosti ili zbunjenost

• poremećaj ravnoteže

• crven i otečen jezik

• teško perutanje ili ljuštenje kože, svrbež, ospi s promjenama koje su izdignute iznad razine kože

• promjene noktiju (npr. gubitak ili odvajanje nokta od ležišta)

• osip kože ili stvaranje modrica

• mrlje na koži i hladni udovi

• crvenilo, svrbež, oticanje ili suzenje očiju

• poremećaj sluha

• nalazi krvnih pretraga koji pokazuju smanjen broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica, krvnih pločica ili hemoglobina

• upala krvnih žila

• suženje krvnih žila

• žuto obojenje kože (kolestatska žutica), oštećenje stanica jetre

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

• alergijske reakcije

• upala jetre

• povećana osjetljivost kože na sunce

• povišen šećer u krvi

• povećana napetost mišića

• poremećaj živaca koji može uzrokovati slabost mišića, trnce ili obamrlost

• oticanje desni

• teške kožne reakcije (vidi Upozorenje na početku poglavlja 4).

Nepoznate: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

Obavijestite svog liječnika ako neka od sljedećih nuspojava postane ozbiljna ili traje dulje od nekoliko dana.

• poteškoće u koncentraciji

• upala sluznice usne šupljine s malim ulceracijama

• krvne pretrage pokazuju premali broj krvnih stanica u krvi

• krvne pretrage pokazuju manju razinu natrija u krvi od uobičajene.

• prsti na nogama i rukama mijenjaju boju kada vam je hladno uz osjećaj peckanja ili boli kada se ugrijete (Raynaudov fenomen)

• usporena ili narušena sposobnost reakcije

• osjećaj vrućine

• poremećaj njuha

• zadebljane pločaste promjene kože crvene ili srebrne boje (psorijaza) ili osip srebrnkastog izgleda

• osip na sluznici (enantem)

• poremećaji koštane srži

• teške alergijske reakcije

• poremećaj cirkulacije u mozgu, uključujući moždani udar

• povećanje broja odreĎenih antitijela

• koncentrirana mokraća (tamne boje), mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji koji mogu biti posljedica neodgovarajućeg izlučivanja ADH (antidiuretskog hormona). Ako imate ove simptome, što prije se javite liječniku.

• drhtanje, ukočeno držanje, lice poput maske, polagani pokreti i premetajući, neuravnotežen hod.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika .

To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Ramipril/amlodipin Sandoz sadrži

• Djelatne tvari su ramipril i amlodipin

Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/5 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (6,934 mg u obliku amlodipinbesilata).

Ramipril/amlodipin Sandoz 10 mg/5 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (6,934 mg u obliku amlodipinbesilata).

Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/10 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (13,868 mg u obliku amlodipinbesilata).

Ramipril/amlodipin Sandoz 10 mg/10 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 10 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (13,868 mg u obliku amlodipinbesilata).

• Drugi sastojci su:

Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/5 mg tvrde kapsule Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/10 mg tvrde kapsule Ramipril/amlodipin Sandoz 10 mg/10 mg tvrde kapsule

mikrokristalična celuloza, hipromeloza, krospovidon vrsta B, gliceroldibehenat, želatina, titanijev dioksid (E171) i indigo karmin

Ramipril/amlodipin Sandoz 10 mg/5 mg tvrde kapsule

mikrokristalična celuloza, hipromeloza, krospovidon vrsta B, gliceroldibehenat, želatina, titanijev dioksid (E171)

Kako Ramipril/amlodipin Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/5 mg tvrde kapsule

Tvrde želatinozne kapsule sa svijetloplavim tijelom i kapicom, ispunjene s bijelim ili gotovo bijelim granuliranim praškom veličine 3, dužine oko 15,9 mm.

Ramipril/amlodipin Sandoz 10 mg/5 mg tvrde kapsule

Tvrde želatinozne kapsule s bijelim tijelom i kapicom, ispunjene s bijelim ili gotovo bijelim granuliranim praškom, veličine 1, dužine oko 19,4 mm.

Ramipril/amlodipin Sandoz 5 mg/10 mg tvrde kapsule

Tvrde želatinozne kapsule s bijelim tijelom i plavom kapicom, ispunjene s bijelim ili gotovo bijelim granuliranim praškom, veličine 1, dužine oko 19,4 mm.

Ramipril/amlodipin Sandoz 10 mg/10 mg tvrde kapsule

Tvrde želatinozne kapsule s plavim tijelom i plavom kapicom, ispunjene s bijelim ili gotovo bijelim granuliranim praškom, veličine 1, dužine oko 19,4 mm.

Veličina pakiranja: 20, 28, 30, 50, 60, 90 ili 100 tvrdih kapsula u Al/OPA/Al/PVC blisteru, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska

ProizvoĎač

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Zakłady Farmaceutyczne Polpharma S.A., Ul. Pelplinska 19, 83-200 Starogard Gdanski, Pomorskie,

Poljska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

Austrija

Češka Estonija Latvija

Njemačka

Slovačka

Slovenija

Ramipril/Amlodipin 1A Pharma 5 mg/5 mg – Hartkapseln Ramipril/Amlodipin 1A Pharma 5 mg/10 mg – Hartkapseln Ramipril/Amlodipin 1A Pharma 10 mg/5 mg – Hartkapseln Ramipril/Amlodipin 1A Pharma 10 mg/10 mg – Hartkapseln Piramil Combi Neo

Ramipril/Amlodipine Sandoz

Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/5 mg cietās kapsulas Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/10 mg cietās kapsulas Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/5 mg cietās kapsulas Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/10 mg cietās kapsulas Ramipril HEXAL plus Amlodipin 5 mg/5 mg Hartkapseln Ramipril HEXAL plus Amlodipin 5 mg/10 mg Hartkapseln Ramipril HEXAL plus Amlodipin 10 mg/5 mg Hartkapseln Ramipril HEXAL plus Amlodipin 10 mg/10 mg Hartkapseln Ramipril/Amlodipín Sandoz 5 mg/5 mg Ramipril/Amlodipín Sandoz 5 mg/10 mg Ramipril/Amlodipín Sandoz 10 mg/5 mg Ramipril/Amlodipín Sandoz 10 mg/10 mg

Ramelso 5 mg/5 mg trde kapsule Ramelso 5 mg/10 mg trde kapsule Ramelso 10 mg/5 mg trde kapsule Ramelso 10 mg/10 mg trde kapsule

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2025.