Rameam 10 mg/10 mg tvrde kapsule

6049264303853Rameam je indiciran za liječenje hipertenzije kao zamjenska terapija u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istovremenom primjenom pojedinih pripravaka, sa istim dozama kao u

kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna kapsula odgovarajuće jačine. Kombinacija u fiksnoj dozi nije prikladna za inicijalnu terapiju.

Prije prelaska na Rameam bolesnici trebaju biti pod kontrolom na stabilnim dozama monokomponenti uzetih u isto vrijeme. Doza Rameama mora se bazirati na dozama pojedinih komponenata kombinacije u vrijeme prelaska.

Ako je potrebna promjena doziranja, mora se provesti individulanom titracijom pojedinih komponenti.

Posebne populacije

Bolesnici koji se liječe diureticima

Preporučuje se oprez u bolesnika koji uzimaju diuretike jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, doze se moraju podešavati individualno pojedinačnom titracijom doza ramiprila i amlodipina.

Tijekom terapije Rameam kapsulama potrebno je pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, mora se prekinuti primjena Rameama i zamijeniti s pojedinačnim komponentama u odgovarajuće prilagoĎenim dozama.

Dnevna doza ramiprila u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega mora se temeljiti na vrijednostima klirensa kreatinina (vidjeti dio 5.2):

- ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potrebno podešavati početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;

- ako je klirens kreatinina izmeĎu 30-60 ml/min nije potrebno podešavati početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5 mg;

- ako je klirens kreatinina izmeĎu 10-30 ml/min početna doza je 1,25 mg/dan; maksimalna dnevna doza je 5 mg;

- bolesnici s hipertenzijom koji su na dijalizi: ramipril se slabo dijalizira; početna doza je 1,25 mg/dan; maksimalna dnevna doza je 5 mg; lijek se smije primijeniti par sati nakon završetka hemodijalize.

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagoĎavati doziranje amlodipina. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin se mora posebno pažljivo primjenjivati u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U slučaju oštećenja funkcije jetre, može se produljiti eliminacija amlodipina. Točne upute za doziranje vezane uz amlodipin nisu utvrĎene; stoga se lijek mora primjenjivati s posebnim oprezom u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, liječenje ramiprilom treba započeti samo pod pažljivim liječničkim nadzorom, a maksimalna dnevna doza je 2,5 mg ramiprila.

Doze ramiprila od 2,5 mg nisu moguće s ovim lijekom.

60492649817100

Stariji bolesnici

U starijih osoba mogu se primjenjivati uobičajene doze amlodipina, ipak, preporučuje se oprez kod povećanja doze (vidjeti dio 5.2).

Početne doze ramiprila moraju biti niže, a titracija doze nakon toga mora biti sporija zbog veće mogućnosti pojave nuspojava. Primjena Rameama ne preporučuje se u vrlo starih i slabih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Primjena Rameama ne preporučuje se u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Način primjene Peroralna primjena.

Kapsule treba uzeti svaki dan jedanput na dan u isto vrijeme sa ili bez hrane. Kapsula se ne smije žvakati ili lomiti. Ne smije se uzimati sa sokom od grejpa.

Vezano uz ramipril:

 angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili tijekom prijašnjeg liječenja ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II)

 ekstrakorporalna liječenja gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5)

 signifikantna obostrana stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije solitarnog bubrega  drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

 ramipril se ne smije primjenjivati u hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih bolesnika  istodobna primjena lijeka Rameam s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u

bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

 Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje lijekom Rameam ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5).

Vezano uz amlodipin:  teška hipotenzija

 šok (uključujući kardiogeni šok)

 opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja)  hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezano uz kombinaciju ramipril/amlodipin:

 sve kontraindikacije vezane uz svaku navedenu monokomponentu primjenjuju se i na fiksnu kombinaciju ramiprila/amlodipina

 preosjetljivost na djelatne tvari, druge ACE inhibitore, derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sva upozorenja vezana uz svaku navedenu monokomponentu primjenjuju se i na fiksnu kombinaciju

ramiprila/amlodipina. Vezano uz ramipril:

Posebne populacije

Trudnoća

3

60492649817100

Tijekom trudnoće ne smije se započinjati liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili antagonistima angiotenzina II. Ako se nastavak liječenja ACE inhibitorom/antagonistom angiotenzina II ne smatra presudnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se uvesti zamjensko antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ako je utvrĎena trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II mora se odmah prekinuti i, ako je potrebno, započeti sa zamjenskim liječenjem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Bolesnici s posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

- Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sustavom

Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloženi su riziku akutnog izrazitog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istovremene primjene diuretika ili kod prvog povećanja doze.

Snažno aktiviranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava treba imati na umu, a medicinski nadzor uključujući praćenje krvnog tlaka potreban je npr. u:

- bolesnika s teškom hipertenzijom

- bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

- bolesnika s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznoga dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska)

- bolesnika sa unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega - bolesnika s postojećim manjkom ili mogućom pojavom manjka tekućine i soli (uključujući

bolesnike koji uzimaju diuretike)

- bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

- bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi tvarima koje uzrokuju hipotenziju.

Općenito, prije početka liječenja preporučuje se korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu korekciju mora se pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

- bolesnika s prolaznim ili trajnim zatajenjem srca nakon infarkta miokarda

- bolesnika s rizikom pojave ishemijske bolesti srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije.

Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Starije osobe Vidjeti dio4.2.

Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima kao što je ramipril, ako je moguće, jedan dan prije

kirurškog zahvata.

4

60492649817100

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju mora se procijeniti prije i tijekom liječenja, a doziranje prilagoditi, osobito u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo praćenje potrebno je u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Rizik od poremećaja funkcije bubrega prisutan je naročito u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena ramiprila.

Mora se smjesta primijeniti hitno liječenje. Bolesnik mora biti pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se može poslati na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvoĎenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećana je zbog ACE inhibicije. Prije desenzibilizacije potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Praćenje elektrolita: Hiperkalemija

U nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril, opažena je hiperkalemija. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Bolesnici pod povećanim rizikom za razvoj hiperkalemije su bolesnici sa zatajenjem bubrega, dob (>70 godina), neliječeni dijabetes, bolesnici koji uzimaju nadomjeske soli kalija, diuretike koji čuvaju kalij ili druge lijekove koji povećavaju kalij u plazmi (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora) ili stanja kao što su dehidracija, akutno srčano zatajenje, metabolička acidoza. Ako se istovremena primjena ramiprila s nekim od gore navedenih tvari smatra prikladnom, preporučuje se redovito praćenje kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatremija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatremija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Rijetko su opažene neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija, a takoĎer je prijavljena depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih stanica kako bi se otkrila eventualna leukopenija. Češće praćenje savjetuje se u početnoj fazi liječenja te u bolesnika s narušenom bubrežnom funkcijom, s istodobnom bolesti vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus ili skleroderma) i svih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu uzrokovati promjene u krvnoj

slici (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

5

60492649817100

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje djelotvoran u snižavanju krvnog tlaka u osoba

crne rase nego u drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina, u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom liječenja ACE inhibitorima zabilježen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, tvrdokoran i nestaje nakon prekida liječenja. U diferencijalnoj dijagnostici kašlja treba razmotriti kašalj uzrokovan ACE inhibitorima.

Vezano uz amlodipin:

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrĎena.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), zabilježena je veća incidencija plućnog edema u skupini bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba koristiti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih bolesti i smrtnost.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, poluvrijeme izlučivanja amlodipina je produljeno, a vrijednosti AUC povišene; preporuke doziranja nisu utvrĎene. Stoga doziranje amlodipina treba započeti s nižom dozom uz potreban oprez kako na početku liječenja tako i pri povećanju doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je polagano titriranje doze uz pažljivi nadzor bolesnika.

Stariji bolesnici

U starijih osoba povećavanje doze mora biti pažljivo (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

U ovih bolesnika može se primjenjivati uobičajena doza amlodipina. Promjene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Vezano uz ramipril:

Kombinacije koje su kontraindicirane

Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s odreĎenim “high-flux” membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteinom male gustoće s dekstran sulfatom, kontraindicirana su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje potrebno, nužno je razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka. Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Oprez kod primjene

Nadomjesci soli kalija, heparin, diuretici koji čuvaju kalij i druge djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, takrolimus, ciklosporin): Potrebno je

pažljivo pratiti kalij u serumu zbog moguće pojave hiperkalemije.

6

Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin): Potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije (vidjeti dio 4.2 za diuretike).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s ACE inhibitorima, blokatorima angiotenzin II receptora ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila. Preporučuje se praćenje krvnog tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku: Povećana je vjerojatnost pojave hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).

Soli litija: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija zbog čega se može pojačati toksičnost litija. Razine litija moraju se pratiti.

Antidijabetici uključujući inzulin: Može se javiti hipoglikemija. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina: Potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila. Osim toga, istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega i povećati razinu kalija.

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Vezano uz amlodipin:

Učinci drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi poput eritromicina, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički odraz tih PK varijacija može biti izraženiji u starijih bolesnika. Kliničko praćenje i prilagodba doze se mogu pokazati potrebnima.

6049264319534Klaritromicin: Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se

amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

CYP3A4 induktori: Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Primjena amlodipina sa grejpom ili sokom od grejpa se ne preporučuje jer se može povećati bioraspoloživost u pojedinih bolesnika što može dovesti do jačeg smanjivanja povećanog krvnog tlaka.

Dantrolen (infuzija): U životinja su nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena zabilježeni ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom, te kardiovaskularni kolaps, oboje povezani s hiperkalemijom. Zbog rizika od hiperkalemije preporučuje se izbjegavati istovremenu primjenu blokatora kalcijevih kanala, poput amlodipina, u bolesnika sklonih malignoj hipertermiji kao i u liječenju maligne hipertermije.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Učinci amlodipina na smanjenje krvnog tlaka doprinose učincima smanjenja krvnog tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

Takrolimus: Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije potpuno razumljiv. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva paćenje razine takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina (engl. mechanistic target of rapamycin, mTOR): Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

Ciklosporin: Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremena primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina potrebno je ograničiti na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

S obzirom na učinke pojedinih komponenti u ovom kombiniranom lijeku na trudnoću i dojenje:

Primjena lijeka Rameam se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće i kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Primjena lijeka Rameam se ne preporučuje tijekom dojenja. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja lijekom Rameam treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja djeteta te dobrobit liječenja majke amlodipinom.

Trudnoća

Vezano uz ramipril:

Primjena lijeka Rameam se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4) i kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološki podaci vezani uz rizik teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu konkluzivni; meĎutim, mali se rizik ne može isključiti. Ukoliko nastavak liječenja ACE inhibitorom nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju koristiti zamjensko antihipertenzivno liječenje čija se primjena u trudnoći pokazala sigurnom. Kad se potvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i ako je potrebnoo, započeti zamjensko liječenje.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija). (vidjeti dio 5.3). Ako doĎe do izloženosti ACE inhibitoru nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. NovoroĎenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore mora se pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Vezano uz amlodipin:

Sigurnost primjene amlodipina u humanoj trudnoći nije utvrĎena.

U ispitivanjima na životinjama primijećena je reproduktivna toksičnost pri korištenju visokih doza (vidjeti dio 5.3).

Primjena amlodipina u trudnoći preporučuje se samo ako nema sigurnijeg zamjenskog lijeka i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano uz ramipril:

Budući da nema podataka o primjeni ramiprila tijekom dojenja (vidjeti dio 5.2), ne preporučuje se primjena, te se preporučuje primjeniti zamjensko liječenje koje je sigurno, pogotovo tijekom dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Vezano uz amlodipin:

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3–7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja djeteta te dobrobit liječenja majke amlodipinom.

Plodnost

U nekih su bolesnika koji su liječeni blokatorima kalcijevih kanala opisane reverzibilne biokemijske promjene u glavama spermatozoida. Nedostatni su klinički podaci u pogledu potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima su opisane nuspojave koje su utjecale na plodnost u muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Rameam može imati manji ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilom te rada sa

strojevima. Neke nuspojave (npr. simptomi sniženja krvnog tlaka kao što su omaglica, glavobolja, umor) mogu umanjiti sposobnost koncentracije i reagiranja bolesnika te tako predstavljati rizik u situacijama u kojima su te sposobnosti od izuzetne važnosti (npr. upravljanje vozilom ili rad sa strojem). To se može dogoditi posebno na početku liječenja ili prilikom prelaska s druge terapije. Oprez se preporučuje osobito na početku liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil ramiprila uključuje ustrajan suhi kašalj i reakcije zbog hipotenzije. Ozbiljne nuspojave uključuju moždani udar, infarkt miokarda, angioedem, hiperkalemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja amlodipinom su somnolencija, omaglica, glavobolja, palpitacije, naleti vrućine, bolovi u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edem i umor.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava je navedena prema sljedećoj konvenciji:

Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave su zabilježene tijekom liječenja ramiprilom i amlodipinom zasebno.

832104-1492870Organski sustav Učestalost Ramipril Amlodipin dojki Nepoznato ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često edem Često bol u prsima, umor umor, astenija Manje često pireksija bol u prsima, bol, opća slabost Rijetko astenija Pretrage Manje često porast ili smanjenje tjelesne težine *najčešće povezani s kolestazom

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325783900988485879Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje konti nuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema informacija o predoziranju ramiprilom/amlodipinom u ljudi.

Vezano uz ramipril:

Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega. Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju (ispiranje želuca, primjenu adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti uključujući primjenu alfa1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila slabo se odstranjuje hemodijalizom iz sistemske cirkulacije.

Vezano uz amlodipin:

Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi.

Simptomi

Prema raspoloživim podacima veće predoziranje moglo bi rezultirati prekomjernom vazodilatacijom, a moguće i refleksnom tahikardijom. Prijavljeni su slučajevi izražene i vjerojatno prolongirane sustavne hipotenzije sve do šoka uključujući šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je pristupiti aktivnoj kardiovaskularnoj potpori uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova i praćenje cirkulirajućeg volumena i diureze.

Vazokonstriktor može biti od koristi u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ako nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može biti koristan u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

6049264147319U nekim slučajevima ispiranje želuca moglo bi biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena

aktiviranog ugljena do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina smanjila je apsorpciju amlodipina. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da bi dijaliza bila od koristi.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ACE inhibitori i blokatori kalcijevih kanala

ATK oznaka: C09BB07

Ramipril

Mehanizam djelovanja

Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: enzim konverzije angiotenzina; kininaza II). U plazmi i tkivu, taj enzim katalizira konverziju angiotenzina I u aktivni vazokonstriktor angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

Budući da angiotenzin II takoĎer stimulira oslobaĎanje aldosterona, ramiprilat dovodi do smanjenog izlučivanja aldosterona. Prosječni odgovor na monoterapiju inhibitorom ACE bio je slabiji u crnih (afro-karipskih) hipertenzivnih bolesnika (obično hipertenzivna populacija s niskim razinama renina) nego u bolesnika drugih rasa.

Farmakodinamički učinci

Antihipertenzivna svojstva:

Primjena ramiprila dovodi do izraženog pada rezistencije perifernih arterija. Općenito, nema većih promjena u bubrežnom plazmatskom protoku i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila u bolesnika s hipertenzijom dovodi do pada krvnog tlaka u ležećem i stajaćem položaju, bez kompenzacijskog rasta pulsa.

U većine bolesnika do početka antihipertenzivnog djelovanja jednostruke doze dolazi 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Vršni učinak jednostruke doze obično se postiže 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivni učinak jednostruke doze obično traje 24 sata.

Maksimalni antihipertenzivni učinak u nastavku liječenja ramiprilom obično se javlja nakon 3 do 4 tjedna. Pokazalo se da antihipertenzivni učinak tijekom dugoročne terapije traje 2 godine.

Nagli prekid primjene ramiprila ne uzrokuje brzi i pretjerani ponovni porast krvnog tlaka.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Kardiovaskularna prevencija:

Provedena je prevencijska placebom kontrolirana studija (HOPE studija), u kojoj je ramipril dodan standardnoj terapiji, na više od 9200 bolesnika. U studiju su uključeni bolesnici s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, povezanih s aterotrombotskim kardiovaskularnim bolestima (koronarna srčana bolest, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili dijabetesom s još najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentirana mikroalbuminurija, hipertenzija, povećana razina ukupnog kolesterola, snižena razina HDL-kolesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da ramipril statistički značajno smanjuje incidenciju infarkta miokarda, kardiovaskularne smrti i moždanog udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarni kombinirani dogaĎaji).

832104-3618850Tablica 1. Studija HOPE: osnovni rezultati Ramipril % Placebo % relativni rizik (interval pouzdanosti 95%) p-vrijednost Svi bolesnici n=4645 N=4652 Primarni kombinirani dogaĎaji 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 Infarkt miokarda 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Smrt zbog karidovaskularnih uzroka 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 Moždani udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 Sekundarni ishodi Smrtni ishod (bez obzira na uzrok) 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Potreba za revskularizacijom 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS Hospitalizacija zbog srčanog zatajenja 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 Komplikacije povezane s dijabetesom 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 Tijekom kliničke studije MICRO-HOPE, unaprijed definirane podstudije studije HOPE, proučavan je učinak dodavanja 10 mg ramiprila trenutnoj farmakoterapiji u usporedbi s placebom, na 3577 bolesnika, u dobi od najmanje 55 godina (bez gornje dobne granice), s pretežno dijabetesom tipa 2 (i najmanje još jednim kardiovaskularnim faktorom rizika), s hipertenzijom ili normotenzijom. Primarna analiza pokazala je da je 117 (6,5%) sudionika koji su uzimali ramipril i 149 (8,4%) bolesnika na placebu razvilo očitu nefropatiju, što odgovara vrijednosti RRR od 24%; 95% CI [3-40], p = 0,027.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona iz dihidropiridinske skupine (spori blokator kanala ili antagonist kalcijevih iona), koji inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u glatko mišićje srca i krvnih žila.

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina uzrokovan je izravnim djelovanjem na opuštanje glatkog mišićja krvnih žila. Točan mehanizam putem kojeg amlodipin ublažava anginu nije potpuno utvrĎen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

1) Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni otpor (afterload) protiv kojeg se bori srce. Budući da puls ostaje stabilan, to rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije miokarda i potrebu za kisikom.

2) Mehanizam djelovanja amlodipina takoĎer vjerojatno uključuje dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola i u normalnim i u ishemijskim regijama. Ta dilatacija povećava isporuku kisika u miokard u bolesnika sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova ili varijantna angina).

U bolesnika s hipertenzijom, primjena lijeka jednom na dan osigurava klinički značajno smanjenje krvnog tlaka i u ležećem i u stajaćem položaju u razdoblju od 24 sata. Zbog sporog nastupa djelovanja, amlodipin ne uzrokuje akutnu hipotenziju.

Amlodipin nije povezan s poremećajima metabolizma ili promjenama razine lipida u plazmi te je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje u smislu podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničke simptomatologije.

U placebom kontroliranom ispitivanju (PRAISE) u kojemu su procjenjivani bolesnici sa zatajivanjem srca NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazalo se da amlodipin ne dovodi do porasta rizika od smrtnosti, odnosno kombinirane smrtnosti i pobola u bolesnika sa zatajivanjem srca.

U nastavku dugotrajnog placebom kontroliranog ispitivanja (PRAISE-2) amlodipina u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza za ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U istih bolesnika zabilježena je veća učestalost plućnog edema povezana s primjenom amlodipina.

Liječenje za prevenciju srčanog udara (ALLHAT)

Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje smrtnosti i pobola pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je kako bi se usporedili noviji lijekovi: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijskih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije u usporedbi s tiazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.

6049264952202Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 55 godina i više koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest srca (ukupno 51,5%), dijabetes tipa II (36,1%), HDL kolesterol <35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticiranu hipertrofiju lijevog ventrikula (20,9%), pušenje cigareta (21,9%).

Primarni cilj ispitivanja je bila kombinacija smrtonosne koronarne bolesti srca i nesmrtonosnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom cilju izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i one koja se temeljila na klortalidonu: relativni rizik (RR) 0,98 95% CI (granice pouzdanosti, 0,90-1,07), p=0,65. MeĎu sekundarnim ciljevima, incidencija zatajivanja srca (komponenta zbirnog kombiniranog kardiovaskularnog cilja ispitivanja) bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom skupinom (10,2% prema 7,7% RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). MeĎutim, nije bilo značajne razlike u smrtnosti od svih uzroka izmeĎu amlodipinske i klortalidonske skupine. RR 0,96 95% CI (0,89-1,02) p=0,20.

Ramipril

Apsorpcija

Nakon oralne primjene ramipril se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog sustava: vršne koncentracije ramiprila u plazmi postižu se unutar jednog sata. Prema mjerenjima u urinu, apsorpcija iznosi najmanje 56% i hrana u gastrointestinalnom sustavu značajno ne utječe na apsorpciju ramiprila. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%. Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, postižu se 2-4 sata nakon primjene ramiprila. Stanje stabilne ravnoteže koncentracija ramiprilata u plazmi kod doziranja jedanput na dan uobičajenim dozama ramiprila postižu se oko četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Za proteine u serumu veže se oko 73% ramiprila i oko 56% ramiprilata.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo u potpunosti metabolizira u ramiprilat i u diketopiperazinski ester, diketopiperazinsku kiselinu te u glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Metaboliti se uglavnom izlučuju putem bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazično. Zbog njegovog snažnog saturabilnog vezanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat ima produljenu terminalnu fazu eliminacije pri vrlo niskim koncentracijama u plazmi. Nakon ponovljenih doza ramiprila od 5 do 10 mg jedanput na dan, poluvrijeme koncentracija ramiprilata iznosilo je 13–17 sati pri čemu je kod primjene nižih doza (1,25–2,5 mg) bilo dulje. Ova je razlika povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za vezanje ramiprilata.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega izlučivanje ramiprilata je smanjeno, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. To rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata u plazmi, koje se sporije smanjuju nego u osoba s normalnom funkcijom bubrega.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat bio je produljen zbog smanjene aktivnosti jetrenih esteraza pri čemu su razine ramiprila u plazmi u ovih bolesnika bile povećane. Ipak, vršne koncentracije ramiprilata u ovih bolesnika nisu se razlikovale od onih s normalnom funkcijom jetre.

Laktacija

Jednokratna oralna doza od 10 mg ramiprila nije pokazala mjerljivu prisutnost ramiprila u majčinom mlijeku. Ipak, učinak kod višekratnog doziranja nije poznat.

Amlodipin

Apsorpcija, distribucija, vezanje za proteine plazme

Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna biološka raspoloživost iznosi izmeĎu 64% i 80%.

Volumen raspodjele je otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5% cirkulirajućeg amlodipna vezano za proteine plazme.

Bioraspoloživost amlodipina nije pod utjecajem hrane.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalni poluživot izlučivanja iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladan je s doziranjem jednom na dan. Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u neaktivne metabolite, dok se 10% nepromijenjene djelatne tvari i 60% metabolita izlučuje putem urina.

Primjena kod oštećenja funkcije jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjeni klirens amlodipina, što rezultira duljim poluvremenom i porastom AUC od približno 40-60%.

Primjena u starijih osoba

Vrijeme potrebno da se postignu vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a u vezi s time povećava se AUC (površina ispod krivulje) i poluvrijeme izlučivanja. Povećanja površine ispod krivulje i poluživota eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca bila su u skladu s očekivanjima s obzirom na dob ispitivanih bolesnika.

Ramipril

Oralna primjena ramiprila nije pokazala znakove akutne toksičnosti u glodavaca i pasa.

Kliničke studije kronične oralne primjene provedene su na štakorima, psima i majmunima. Kod sve tri vrste otkrivene su naznake poremećaja elektrolita u plazmi i promjene krvne slike.

Kao posljedica farmakodinamičke aktivnosti ramiprila, primijećeno je izraženo povećanje jukstaglomerularnog aparata u pasa i majmuna, uz dnevne doze od 250 mg/kg/d. Štakori, psi i majmuni podnosili su dnevne doze od 2 (štakori), 2,5 (psi) i 8 (majmuni) mg/kg/d, bez štetnih učinaka. Kliničke studije reproduktivne toksičnosti ramiprila na štakorima, kunićima i majmunima nisu otkrile bilo kakva teratogena svojstva.

Nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora.

Primjena ramiprila u ženki štakora tijekom fetalnog perioda i tijekom perioda laktacije dovela je do ireverzibilnog oštećenja bubrega (dilatacija bubrežnog pelvisa) u mladunčadi, pri dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne težine ili višim.

Ekstenzivna ispitivanja mutagenosti, uz korištenje nekoliko sustava testova, nisu otkrila da ramipril posjeduje mutagena ili genotoksična svojstva. Prilikom primjene jednokratne doze ramiprila primijećeno je ireverzibilno oštećenje bubrega u vrlo mladih štakora.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost:

Reproduktivna ispitivanja u štakora i miševa pokazala su produljen termin okota, produljene trudove i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama približno 50 puta višim od najviših preporučenih doza za ljude na temelju mg/kg.

60492649817100

Utjecaj na plodnost:

Nije bilo utjecaja na plodnost štakora pri dozama amlodipina (mužjaci 64 i ženka 14 dana prije parenja) do 10 mg/kg/dan (8 puta* najviša preporučena doza za ljude od 10 mg na temelju mg/m2).

Rezultati drugog ispitivanja u kojem su mužjaci štakora dobivali amlodipinbesilat kroz 30 dana u dozama usporedivim s onima u ljudi na temelju mg/kg, pokazali su smanjene razine FSH i testosterona, kao i smanjenje u gustoći sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Kancerogeneza, mutageneza:

Nije dokazana kancerogenost na štakorima i miševima koji su dobivali amlodipin u hrani tijekom dvije godine, u koncentracijama 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan. Najviša doza (za miševe, slično kao i za štakore dva puta* najviša preporučena klinička doza od 10 mg na temelju mg/m2) bila je slična najvišoj podnošljivoj dozi za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu pokazala učinke povezane s lijekom na razini gena ili na razini kromosoma.

*Na temelju tjelesne mase bolesnika od 50 kg

Sadržaj kapsule hipromeloza 6cP

kukuruzni škrob, prethodno geliran celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica kapsule

5 mg/5 mg tvrde kapsule i 10 mg/5 mg tvrde kapsule titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172) želatina

crna tinta za ispis (šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid (E525), crni željezov oksid (E172))

5 mg/10 mg tvrde kapsule titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) želatina

crna tinta za ispis (šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid (E525), crni željezov oksid (E172))

10 mg/10 mg tvrde kapsule titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) želatina

bijela tinta za ispis (šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid (E525), titanijev dioksid

(E171))

Nije primjenjivo.

19

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Blister (OPA/Al/PVC//Al folija): 30, 50, 60, 90 i 100 tvrdih kapsula, u kutiji.

Blister djeljiv na jedinične doze (OPA/Al/PVC//Al folija): 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tvrda kapsula, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Rameam kapsule sadrže dvije djelatne tvari koje se zovu ramipril i amlodipin. Ramipril pripada skupini lijekova koje nazivamo ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima), dok amlodipin pripada skupini lijekova koje nazivamo blokatori kalcijevih kanala.

Ramipril djeluje tako da:

- smanjuje stvaranje tvari koje mogu povisiti Vaš krvni tlak - opušta i širi krvne žile

- olakšava Vašem srcu pumpanje krvi u sve dijelove tijela.

Amlodipin djeluje tako da:

- opušta i širi krvne žile čime olakšava protok krvi kroz njih.

Rameam kapsule se koriste za liječenje povišenog krvnog tlaka (hipertenzija) u bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istovremenom primjenom pojedinih pripravaka, sa istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Nemojte uzimati Rameam

- ako ste alergični na ramipril ili amlodipin (djelatne tvari), druge ACE inhibitore ili druge antagoniste kalcija, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Znakovi alergijske reakcije mogu uključiti kožni osip, teškoće gutanja ili disanja, oticanje usana, lica, grla ili jezika, svrbež ili crvenilo kože.

- ako ste ikada imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se zove „angioedem“. Znakovi uključuju svrbež, koprivnjaču (urtikariju), crvene tragove na rukama, stopalima i u grlu, oticanje grla i jezika, otoke oko očiju i usana, teškoće disanja i gutanja.

- ako ste na dijalizi ili na drugoj vrsti filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se u tu svrhu koristi, Rameam može biti neprikladan za Vas.

- ako imate poteškoća s bubrezima zbog čega je smanjen dotok krvi u bubrege (suženje bubrežne arterije).

- ako ste u zadnjih 6 mjeseci trudnoće (vidjeti dio ispod „Trudnoća i dojenje“).

- ako imate pretjerano niski (hipotenzija) ili promjenjiv krvni tlak. Vaš će liječnik to procijeniti. - ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje

krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

- ako imate suženje aortnog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kojem Vaše srce ne može opskrbiti tijelo dovoljnom količinom krvi).

- ako imate zatajenje srca nakon srčanog udara.

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Nemojte uzimati Rameam ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što uzmete Rameam.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Rameam. Recite svom liječniku ako se bilo koja situacija navedena ispod odnosi na Vas:

- ako imate poteškoća sa srcem, jetrom ili bubrezima.

- ako ste izgubili dosta soli ili tekućine (zbog povraćanja, proljeva, znojenja više od uobičajenog, dijete s ograničenim unosom soli, duljeg vremena uzimanja diuretika (lijekovi koji potiču mokrenje) ili dijalize.

- ako trebate ići na liječenje kako bi smanjili učinke alergije na ubode pčela ili ose (desenzibilizacija).

- ako trebate primiti anesteziju. Anestezija se može dati kod kirurškog zahvata ili bilo kojeg zahvata kod zubara. Možda ćete trebati prekinuti liječenje lijekom Rameam jedan dan prije zahvata; posavjetujte se sa svojim liječnikom.

- ako imate povišeni kalij u krvi (pokazuju rezultati pretrage krvi).

- ako uzimate lijekove ili imate stanja koja mogu smanjiti razinu natrija u krvi. Vaš liječnik može provoditi redovite krvne pretrage, osobito za provjeru razine natrija u krvi, posebno ako ste starija osoba.

- ako mislite da ste (ili možete biti) trudni. Rameam se ne preporučuje u prva 3 mjeseca trudnoće, a ako se koristi nakon 3. mjeseca trudnoće može ozbiljno štetiti Vašem djetetu (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“).

- ako imate kolagenu vaskularnu bolest (bolest vezivnog tkiva) kao što su sklerodermija ili sistemski lupus eritematozus.

- ako ste imali jako povećanje krvnog tlaka (hipertenzivna kriza). - ako ste starija osoba i Vašu je dozu potrebno povisiti.

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren.

- ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, povećava se rizik od razvoja angioedema (brzo oticanje potkožnog tkiva u području poput grla):

- racekadotril, koji se koristi za liječenje proljeva

- lijekove koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i za liječenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus)

- vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Rameam“.

Ako patite od iznenadnog oticanja usana i lica, jezika i grla, vrata, eventualno i ruku i nogu, imate poteškoće s gutanjem ili disanjem, osip ili promuklost ( 'angioedem'). To bi mogao biti znak teške alergijske reakcije. To se može dogoditi u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. Osobe crne boje kože mogu imati veći rizik pojave ovog stanja. Ako se razviju takvi simptomi morate odmah obavijestiti svog liječnika.

Djeca i adolescenti

Primjena Rameam kapsula se ne preporučuje u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina, zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti za ovu populaciju.

Drugi lijekovi i Rameam

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Recite svom liječniku ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- lijekove za ublažavanje boli i upale (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi kao što je ibuprofen, indometacin, acetilsalicilatna kiselina)

- lijekove za liječenje niskog krvnog tlaka, šoka, zatajenja srca, astme ili alergija kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Liječnik će Vam pratiti krvni tlak.

- lijekove za liječenje raka (kemoterapija)

- lijekove za sprječavanje odbacivanja presaĎenog organa kao što je ciklosporin - diuretike (lijekove koji potičiu mokrenje) kao što je furosemid

- lijekove koji povećavaju količinu kalija u krvi kao što su spironolakton, triamteren, amilorid, nadomjesci soli kalija i heparin (lijek za razrjeĎivanje krvi)

- steroide za liječenje upale kao što je prednizolon

- alopurinol (za snižavanje mokraćne kiseline u krvi) - prokainamid (za liječenje nepravilnih otkucaja srca) - temsirolimus (za liječenje raka)

- vildagliptin (koristi se za liječenje šećerne bolesti tipa 2)

- lijekove za liječenje šećerne bolesti kao što su lijekovi za snižavanje šećera u krvi (koji se uzimaju kroz usta) i inzulin. Rameam može sniziti šećer u krvi. Pažljivo pratite razinu šećera u krvi dok uzimate Rameam

- litij (za liječenje mentalnih poremećaja). Rameam može povećati razinu litija u krvi. Liječnik će Vam pažljivo pratiti razinu litija u krvi.

- ketokonazol, itrakonazol (lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija)

- ritonavir, indinavir, nelfinavir (zvani inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV infekcije)

- rifampicin, eritromicin, klaritromicin (antibiotici za liječenje bakterijskih infekcija) - gospinu travu (Hypericum perforatum; biljni pripravak za liječenje depresije)

- verapamil, diltiazem (lijekovi za liječenje poremećaja srca ili visokog krvnog tlaka) - dantrolen (infuzija koja se koristi kod teških poremećaja tjelesne temperature).

- takrolimus (koristi se za kontrolu imunološkog odgovora Vašeg tijela, što omogućuje Vašem tijelu da prihvati presaĎeni organ)

- simvastatin (lijek za snižavanje razine kolesterola)

- lijekove koji se najčešće primjenjuju kako bi se izbjeglo odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus i ostali lijekovi koji pripadaju skupini mTOR inhibitora). Pogledajte dio “Upozorenja i mjere opreza”.

- nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij i druge lijekove koji mogu povećati količinu kalija u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za bakterijske infekcije; ciklosporin, imunosupresijski lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa; i heparin, koji se koristi za razrjeĎivanje krvi radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka).

Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza:

- ako uzimate neki blokator angiotenzina II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Rameam “ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što uzmete Rameam.

Rameam s hranom, pićem i alkoholom Rameam se može uzimati s ili bez hrane.

- Ako tijekom liječenja Rameam kapsulama konzumirate alkohol mogli bi osjetiti omaglicu ili ošamućenost. Ako Vas zabrinjava koliko možete uzimati alkohola dok se liječite Rameam kapsulama, razgovarajte sa svojim liječnikom, budući da lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka i alkohol mogu imati združeni učinak.

Bolesnici koji uzimaju Rameam ne smiju istovremeno konzumirati sok od grejpa i grejp. To je radi toga što grejp i sok od grejpa mogu povisiti razinu djelatne tvari amlodipina u krvi što može uzrokovati neočekivano pojačani učinak lijeka Rameam na snižavanje krvnog tlaka.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Liječniku morate reći ako ste trudni, mislite da ste (ili biste mogli postati) trudni.

Ne bi trebali uzimati Rameam prvih 12 tjedana trudnoće, a nakon 13. tjedna trudnoće ne smijete ih uzimati jer bi to moglo štetiti djetetu.

Odmah recite svom liječniku ako zatrudnite dok uzimate Rameam. Prijelaz na prikladan zamjenski lijek treba obaviti prije planirane trudnoće.

Dojenje

Ako dojite, ne smijete uzimati Rameam. Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Rameam može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Ako od kapsula osjećate mučninu, omamljenost ili umor ili dobijete glavobolju, nemojte voziti niti upravljati strojevima i odmah obavijestite liječnika. Vjerojatnije je da će se to dogoditi na početku liječenja lijekom Rameam ili prilikom prelaska na višu dozu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Lijek uzmite kroz usta svaki dan u isto vrijeme, prije ili poslije obroka. Kapsulu progutajte cijelu s tekućinom.

Nemojte uzimati Rameam sa sokom od grejpa. Rameam se mora primijeniti jednom dnevno.

Starije osobe

Vaš će Vam liječnik smanjiti početnu dozu te postepeno prilagoĎavati daljnje doziranje.

Ako uzmete više lijeka Rameam nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše kapsula, to može uzrokovati znatno, čak opasno, sniženje krvnog tlaka. Možete osjećati zbunjenost, vrtoglavicu, nesvjesticu ili slabost. Ako se krvni tlak značajno snizi može doći do šoka. Vaša koža može biti hladna i vlažna, te možete izgubiti svijest. Odmah se javite liječniku ili u

najbližu ambulantu za hitnu pomoć. U ambulantu nemojte sami voziti, neka Vas netko drugi odveze ili pozovite hitnu pomoć. Sa sobom ponesite lijek kako bi liječnik znao koji ste lijek uzeli.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Rameam

Ako ste zaboravili uzeti kapsulu, izostavite potpuno propuštenu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Rameam

Liječnik će Vam reći koliko dugo trebate uzimati svoj lijek. Ako prestanete uzimati lijek prije nego što Vam je to savjetovao liječnik, Vaše stanje se može pogoršati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati Rameam i odmah se javite liječniku ako primijetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda ćete trebati hitno medicinsko zbrinjavanje:

- oticanje lica, usana ili grla što može otežati gutanje ili disanje, kao i svrbež i osip. To može biti znak teške alergijske reakcije na Rameam.

- teške kožne reakcije uključujući osip, oštećenje sluznice u ustima, pogoršanje postojećih kožnih bolesti, crvenilo, mjehurići na koži s ljuštenjem kože, jaki svrbež, mjehurići, ljuštenje i oticanje kože, upala sluznica (kao što je Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili eritema multiforme).

Odmah se javite liječniku ako primijetite:

- ubrzane, nepravilne i jake otkucaje srca (palpitacije), bol u prsima, stezanje u prsima ili ozbiljnije probleme uključujući srčani i moždani udar

- nedostatak zraka, kašalj, iznenadno piskanje, bol u prsima ili poteškoće s disanjem. To mogu biti znakovi poteškoća sa plućima.

- lako zadobivanje modrica, krvarenje dulje od normalnog, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje desni), izbijanje crvenih mrlja na koži ili veću sklonost infekcijama, bol u grlu i vrućicu, osjećaj umora, nesvjesticu, omaglicu ili blijedu kožu. To mogu biti znakovi poremećaja krvi ili koštane srži.

- jaku bol u trbuhu koja se može širiti u leĎa. To mogu biti znakovi pankreatitisa (upale gušterače).

- vrućicu, zimicu, umor, gubitak teka, bol u trbuhu, osjećaj slabosti, žutu boje kože ili bjeloočnica (žutica). To mogu biti znakovi poremećaja jetre kao što je hepatitis (upala jetre) ili oštećenje jetre.

- oticanje kapaka ili jezika - alergijske reakcije

Vezano uz ramipril:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - glavobolja ili osjećaj umora

- omaglica. Češće se javlja kada počnete uzimati Rameam ili kod uzimanja više doze.

- nesvjestica, hipotenzija (abnormalno nizak krvni tlak), osobito kod naglog sjedanja ili ustajanja - suhi, nadražujući kašalj, upala sinusa (sinusitis) ili bronhitis, nedostatak zraka

- bol u želucu ili crijevima, proljev, probavne tegobe, mučnina - kožni osip sa ili bez ispupčenja dijelova kože

- bol u prsnom košu

- grčevi ili bol u mišićima

- povišena razina kalija u krvi (vidljiva krvnim pretragama)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - problemi s ravnotežom (vrtoglavica)

- svrbež i neobični osjećaji na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje, peckanje ili vrućina na koži(parestezija)

- gubitak ili poremećaj okusa - problemi sa spavanjem

- osjećaj depresije, tjeskobe, povećane nervoze ili nemira - začepljeni nos, teškoće u disanju ili pogoršanje astme

- oteknuće crijeva zvano “intestinalni angioedem” praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, povraćanje i proljev

- žgaravica, zatvor ili suha usta

- povećano izlučivanje tekućine (mokraće) tijekom dana - znojenje jače od uobičajenog

- gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija) - ubrzani ili nepravilni otkucaji srca

- oteknuće ruku i nogu. To mogu biti znakovi da Vaše tijelo zadržava više vode nego je uobičajeno.

- navale crvenila - zamućeni vid

- bol u zglobovima - vrućica

- seksualna impotencija u muškaraca, smanjeni libido u muškaraca i žena

- povećani broj odreĎene vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija) vidljiv prilikom krvnih pretraga

- krvne pretrage pokazuju promjene u radu jetre, gušterače ili bubrega.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - osjećaj nesigurnosti ili zbunjenosti

- crven i otečen jezik

- teško perutanje ili ljuštenje kože, svrbež, osip s promjenama koje su izdignute iznad razine kože - promjene noktiju (npr. gubitak ili odvajanje nokta od ležišta)

- osip kože ili stvaranje modrica - mrlje na koži i hladni udovi

- crvenilo, svrbež, oticanje ili suzenje očiju - poremećaj sluha i zvonjenje u ušima

- osjećaj slabosti

- nalazi krvnih pretraga koji pokazuju smanjen broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica, krvnih pločica ili hemoglobina

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba) - povećana osjetljivost na sunce, više nego uobičajeno

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- koncentrirani urin (tamne boje), mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji koji mogu biti posljedica neodgovarajućeg izlučivanja ADH-a (antidiuretskog hormona). Ako imate te simptome, obratite se svom liječniku što je prije moguće.

Druge zabilježene nuspojave:

Obavijestite liječnika ako neke od sljedećih nuspojava postanu ozbiljne ili traju dulje od par dana. - teškoće u koncentraciji

- otečena usta

- krvne pretrage pokazuju premali broj krvnih stanica

- krvne pretrage pokazuju manju razinu natrija u krvi od uobičajene

- prsti na nogama i rukama mijenjaju boju kad Vam je hladno uz osjećaj peckanja ili boli kad se ugrijete (Raynaudov fenomen)

- povećanje grudi u muškaraca

- usporena ili narušena sposobnost reakcije - osjećaj vrućine

- poremećaj njuha - gubitak kose

Vezano uz amlodipin:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - oticanje gležnjeva (edem)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- glavobolja, omaglica, pospanost (osobito na početku liječenja) - palpitacije (osjećaj lupanja srca), navale vrućine

- bol u trbuhu, mučnina

- poremećaj u radu crijeva, proljev, zatvor, loša probava - slabost, umor

- poremećaji vida, dvoslike - grčevi u mišićima

Druge zabilježene nuspojave navedene su u sljedećem popisu. Ako bilo koja od njih postane ozbiljna ili ako uočite neku nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, molimo Vas da o tome obavijestite svoga liječnika ili ljekarnika.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - promjene raspoloženja, tjeskoba, depresija, nesanica - nevoljno drhtanje, poremećaj okusa, nesvjestica

- osjećaj umrtvljenosti ili trnci u udovima, gubitak osjeta boli - zvonjenje u ušima

- niski krvni tlak

- kihanje/curenje nosa uzrokovano upalom sluznice nosa (rinitis) - kašalj

- suha usta, povraćanje

- ispadanje kose, pojačano znojenje, svrbež kože, mjestimično crvenilo kože, promjena boje kože - poremećaj mokrenja, povećana potreba za noćnim mokrenjem, povećana učestalost mokrenja

- nemogućnost postizanja erekcije, povećanje ili napetost grudi u muškaraca - bol, osjećaj opće slabosti

- bol u zglobovima ili mišićima, bol u leĎima - smanjenje ili povećanje tjelesne težine

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - smetenost

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- smanjeni broj bijelih krvnih stanica, smanjeni broj krvnih pločica (trombocita) što može dovesti do neuobičajene pojave modrica ili lakog krvarenja

- povišenje šećera u krvi (hiperglikemija)

- poremećaj živaca koji uzrokuje slabost, trnce ili umrtvljenost - oticanje desni

- neuobičajeno nadimanje (gastritis)

- poremećaj funkcije jetre, upala jetre (hepatitis), žuto obojenje kože (žutica), povišenje razine jetrenih enzima koji mogu utjecati na neke pretrage

- povišena mišićna napetost

- upala krvnih žila, često povezana s kožnim osipom - osjetljivost na svjetlost

- poremećaj koji obuhvaća ukočenost, nevoljno drhtanje i/ili poremećaj pokreta

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- drhtanje, kruto držanje, lice poput maske, spori pokreti i neuravnotežen hod sitnim koracima Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rameam sadrži

- Djelatne tvari su ramipril i amlodipin (u obliku amlodipinbesilata).

5 mg/5 mg tvrde kapsule: Jedna tvrda kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

5 mg/10 mg tvrde kapsule: Jedna tvrda kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

10 mg/5 mg tvrde kapsule: Jedna tvrda kapsula sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

10 mg/10 mg tvrde kapsule: Jedna tvrda kapsula sadrži 10 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

- Drugi sastojci su hipromeloza 6cP, prethodno geliran kukuruzni škrob, mikrokristalična celuloza, magnezijev stearat (E470b) u sadržaju kapsule.

Drugi sastojci u 5 mg/5 mg tvrdim kapsulama i 10 mg/5 mg tvrdim kapsulama su titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172), želatina, crna tinta za ispis (šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid (E525), crni željezov oksid (E172)) u ovojnici kapsule.

Drugi sastojci u 5 mg/10 mg tvrdim kapsulama su titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), želatina, crna tinta za ispis (šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid (E525), crni željezov oksid (E172)) u ovojnici kapsule.

Drugi sastojci u 10 mg/10 mg tvrdim kapsulama su titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), želatina, bijela tinta za ispis (šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid (E525), titanijev dioksid (E171)) u ovojnici kapsule.

Kako Rameam izgleda i sadržaj pakiranja

5 mg/5 mg tvrde kapsule (kapsule): Tijelo kapsule je narančasto smeĎe boje s otisnutom crnom oznakom 0505. Kapica kapsule je narančasto smeĎe boje. Sadržaj kapsule je bijeli do gotovo bijeli

5 mg/10 mg tvrde kapsule (kapsule): Tijelo kapsule je bijele do gotovo bijele boje s otisnutom sivom do crnom oznakom 0510. Kapica kapsule je smećkasto crvene boje. Sadržaj kapsule je bijeli do gotovo bijeli prašak s mogućim kristalima. Veličina kapsule je broj 0.

10 mg/5 mg tvrde kapsule (kapsule): Tijelo kapsule je bijele do gotovo bijele boje s otisnutom sivom do crnom oznakom 1005. Kapica kapsule je narančasto smeĎe boje. Sadržaj kapsule je bijeli do gotovo bijeli prašak s mogućim kristalima. Veličina kapsule je broj 0.

10 mg/10 mg tvrde kapsule (kapsule): Tijelo kapsule je smećkasto crvene boje s otisnutom bijelom oznakom 1010. Kapica kapsule je smećkasto crvene boje. Sadržaj kapsule je bijeli do gotovo bijeli prašak s mogućim kristalima. Veličina kapsule je broj 0.

Rameam je dostupan u kutijama koje sadrže:

- 30, 50, 60, 90 i 100 tvrdih kapsula u blisterima,

- 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 and 100 x 1 tvrda kapsula u blisterima djeljivima na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10000 Zagreb

ProizvoĎač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.