Ramipril/amlodipin Pliva 5 mg/10 mg tvrde kapsule

Liječenje hipertenzije u odraslih bolesnika.

Ramipril/amlodipin Pliva je indiciran za liječenje hipertenzije kao zamjenska terapija u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istodobnom primjenom ramiprila i amlodipina s istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Ramipril/amlodipin Pliva se ne koristi za inicijalnu terapiju hipertenzije. Jačine svake komponente lijeka treba prilagoditi individualno, uzimajući u obzir profil bolesnika i kontrolu krvnog tlaka.

Ako je potrebno prilagoditi doziranje, to se mora provesti individualno, prvo sa monokomponentim lijekovima ramiprilom i amlodipinom, a nakon utvrĎivanja odgovarajućih doza moguć je prijelaz na

Ramipril/amlodipin Pliva.

1

Preporučena doza je jedna kapsula na dan. Najviša dnevna doza je jedna kapsula od 10 mg/10 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza odrţavanja u bolesnika s oštećenjem bubrega, doze se moraju podešavati individualno pojedinačnom titracijom doza amlodipina i ramiprila.

Ramipril se slabo dijalizira. Dnevna doza u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega mora se temeljiti na vrijednostima klirensa kreatinina (vidjeti dio 5.2):

- ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potrebno podešavati početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;

- ako je klirens kreatinina izmeĎu 30-60 ml/min nije potrebno podešavati početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5 mg;

- ako je klirens kreatinina izmeĎu 10-30 ml/min početna doza je 1,25 mg/dan; maksimalna dnevna doza je 5 mg;

- bolesnici s hipertenzijom koji su na dijalizi; ramipril se slabo dijalizira; početna doza je 1,25 mg/dan; maksimalna dnevna doza je 5 mg; lijek se smije primijeniti par sati nakon završetka hemodijalize.

Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagoĎavati doziranje. Amlodipin se mora posebno paţljivo primjenjivati u bolesnika koji su na dijalizi.

Tijekom liječenja lijekom Ramipril/amlodipin Pliva potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, mora se prekinuti primjenu lijeka Ramipril/amlodipin Pliva, a pojedinačne komponente treba dati u odgovarajuće prilagoĎenim dozama.

Oštećenje funkcije jetre

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza odrţavanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, doze se moraju podešavati individualno pojedinačnom titracijom doza amlodipina i ramiprila.

Upute za doziranje nisu utvrĎene u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre; stoga pri odabiru doze treba biti oprezan i započeti s niţom dozom (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2). Farmakokinetička svojstva amlodipina nisu ispitana u teškim oštećenjima funkcije jetre. Doziranje amlodipina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre treba započeti s najniţom dozom i polako prilagoĎavati.

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, liječenje ramiprilom treba započeti samo pod paţljivim liječničkim nadzorom, a maksimalna dnevna doza je 2,5 mg ramiprila.

Starije osobe

U starijih osoba se preporučuju niţe početne doze te se preporučuje oprez kod povećanja doze.

Pedijatrijska populacija

Nije utvrĎena sigurnost i djelotvornost lijeka Ramipril/amlodipin Pliva kod djece. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Za primjenu kroz usta. Kapsulu treba progutati s tekućinom.

Kapsula se ne smije lomiti ili ţvakati. Ne smije se uzimati sa sokom od grejpa.

Budući da hrana nema učinak na apsorpciju ramiprila i amlodipina, Ramipril/amlodipin Pliva se moţe uzeti neovisno o obroku. Preporučuje se uzeti Ramipril/amlodipin Pliva svaki dan u isto vrijeme.

Preosjetljivost na djelatne tvari, ostale ACE inhibitore, derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Vezano uz ramipril:

- Istodobna primjena lijeka Ramipril/amlodipin Pliva s lijekovima koji sadrţe aliskiren je

kontraindicirana kod bolesnika sa šećernom bolesti ili oštećenjem bubrega (GFR <60

ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

- Angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili tijekom prijašnjeg liječenja ACE inhibitorima

ili antagonistima angiotenzina II).

- Ekstrakorporalna liječenja gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja (vidjeti dio

4.5).

- Signifikantna obostrana stenoza bubreţnih arterija ili stenoza arterije solitarnog bubrega. - Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

- Hipotenzivna ili hemodinamski nestabilna stanja.

- Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti

prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i

4.5).

Vezano uz amlodipin:

- Teška hipotenzija.

- Šok (uključujući kardiogeni šok).

- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja). - Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Preporučuje se oprez u bolesnika koji se istodobno liječe diureticima jer se u ovih bolesnika moţe javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Vezano uz ramipril

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz paţljivo praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smije se započinjati liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili antagonistima angiotenzina II. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorom/antagonistom angiotenzina II ne smatra presudnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se uvesti zamjensko antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ukoliko je utvrĎena

trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II mora se odmah prekinuti i, ako je potrebno, započeti sa zamjenskim liječenjem (vidjeti dio 4.3 i 4.6).

Bolesnici s posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

- Bolesnici sa snaţno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom

Bolesnici sa snaţno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloţeni su riziku akutnog izrazitog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istodobne primjene diuretika ili kod prvog povećanja doze.

Snaţno aktiviranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava treba imati na umu, a medicinski nadzor uključujući praćenje krvnog tlaka potreban je npr. u:

- bolesnika s teškom hipertenzijom

- bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

- bolesnika s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznoga dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska)

- bolesnika sa unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega - bolesnika s postojećim manjkom ili mogućom pojavom manjka tekućine i soli (uključujući

bolesnike koji uzimaju diuretike)

- bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

- bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloţeni tvarima koje uzrokuju hipotenziju.

Općenito, prije početka liječenja preporučuje se korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu korekciju mora se paţljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja).

- bolesnika s prolaznim ili trajnim zatajenjem srca nakon infarkta miokarda

- bolesnika s rizikom pojave ishemijske bolesti srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije. Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji bolesnici Vidjeti dio 4.2.

Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima kao što je ramipril, ako je moguće, jedan dan prije kirurškog zahvata.

Praćenje funkcije bubrega

Bubreţnu funkciju mora se procijeniti prije i tijekom liječenja, a doziranje prilagoditi, osobito u prvim tjednima liječenja. Posebno paţljivo praćenje potrebno je u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Rizik od poremećaja funkcije bubrega prisutan je naročito u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem je zabiljeţen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8).

U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena ramiprila i smjesta primijeniti hitno liječenje. Bolesnik mora biti pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se moţe poslati na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabiljeţen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja). Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog

604926442919H A L rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo M E D

36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom moţe povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje moţe i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvoĎenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i teţina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećana je zbog ACE inhibicije. Prije desenzibilizacije potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Kalij u serumu

U nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril, opaţena je hiperkalijemija. Bolesnici pod povećanim rizikom za razvoj hiperkalijemije su bolesnici sa zatajenjem bubrega, dob (>70 godina), neliječeni dijabetes, ili stanja kao što su dehidracija, akutno srčano zatajenje, metabolička acidoza. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubreţnu funkciju. MeĎutim, u bolesnika s oštećenom bubreţnom funkcijom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, moţe doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Ukoliko se istodobna primjena ramiprila s nekim od gore navedenih tvari smatra prikladnom, preporučuje se redovito praćenje kalija u serumu (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija opaţeni su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatrijemije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija, agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija rijetko su primijećene, a takoĎer je zabiljeţena depresija koštane srţi. Preporučuje se praćenje bijele krvne slike radi otkrivanja moguće leukopenije. Savjetuje se češće praćenje u početnoj fazi liječenja i u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, bolesnika s kolagenom bolešću (npr. eritematozni lupus ili sklerodermija) i u svih onih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu promijeniti krvnu sliku (vidjeti dio 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril moţe biti manje djelotvoran u sniţavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego kod drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina, u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom liječenja ACE inhibitorima zabiljeţen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, tvrdokoran i nestaje nakon prekida liječenja. U diferencijalnoj dijagnostici kašlja treba razmotriti kašalj uzrokovan ACE inhibitorima.

Vezano uz amlodipin

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrĎena.

Posebne populacije 60492649817100

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), zabiljeţena je veća incidencija plućnog edema u skupini bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba koristiti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih bolesti i smrtnost.

Primjena u bolesnika s poremećenom funkcijom jetre

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, poluvrijeme izlučivanja amlodipina je produljeno, a vrijednosti AUC povišene; preporuke doziranja nisu utvrĎene. Stoga doziranje amlodipina treba započeti s niţom dozom uz potreban oprez kako na početku liječenja tako i pri povećanju doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je polagano titriranje doze uz paţljivi nadzor bolesnika.

Stariji bolesnici

U starijih osoba povećavanje doze mora biti paţljivo (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne tvari:

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Vezano uz ramipril

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubreţna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Kombinacije koje su kontraindicirane

Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s odreĎenim “high-flux” membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteinom male gustoće s dekstran sulfatom, kontraindicirana su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je takvo liječenje potrebno, nuţno je razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom moţe povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez kod primjene

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij te ostale djelatne tvari

koje povisuju vrijednosti kalija u plazmi

6

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom moţe se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrţe kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu. 60492649817100

Takrolimus

Moţe se javiti hiperkalijemija; stoga se preporučuje pomno praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina moţe se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina moţe se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzozin, doksazozin, prazosin, tamsulozin, terazosin): Potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije (vidjeti dio 4.2 za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila. Preporučuje se praćenje krvnog tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku: Povećana je vjerojatnost pojave hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).

Soli litija: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija zbog čega se moţe pojačati toksičnost litija. Razine litija moraju se pratiti.

Antidijabetici uključujući inzulin: Moţe se javiti hipoglikemija. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina: Potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila. Osim toga, istodobna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova moţe povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega i povećati razinu kalija.

Racekadotril: Potencijalno povećan rizik za nastanak angioedema prijavljen je kod istodobne primjene ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je racekadotril (vidjeti dio 4.4).

Vezano uz amlodipin

Učinci drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi poput eritromicina, verapamil ili diltiazem) moţe dovesti do značajnog povećanja izloţenosti amlodipinu. Klinički odraz tih PK varijacija moţe biti izraţeniji kod starijih bolesnika. Kliničko praćenje i prilagodba doze se mogu pokazati potrebnima.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećani rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom, Preporučuje se paţljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin

primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

7

60492649817100

CYP3A4 induktori: Nakon istodobne primjene s CYP3A4 induktorima, plazmatske koncentracije amlodipina mogu oscilirati. Stoga, treba paţljivo pratiti krvni tlak te prilagoĎavati dozu tijekom i nakon istodobne primjene tih lijekova, a osobito jakih CYP3A4 induktora (npr. rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum)).

Primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa se ne preporučuje jer se moţe povećati bioraspoloţivost u pojedinih bolesnika što moţe dovesti do jačeg smanjivanja povećanog krvnog tlaka.

Dantrolen (infuzija): U ţivotinja su nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena zabiljeţeni ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom, te kardiovaskularni kolaps, oboje povezani s hiperkalijemijom. Zbog rizika od hiperkalijemije preporuča se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala, poput amlodipina, u bolesnika sklonih malignoj hipertermiji kao i u liječenju maligne hipertermije.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Učinci amlodipina na smanjenje krvnog tlaka doprinose učincima smanjenja krvnog tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, ili varfarina.

Takrolimus: Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva paćenje razine takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR): Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Budući je amlodipin slab inhibitor CYP3A, on moţe povećati izloţenost inhibitorima mTOR-a kod istodobne primjene.

Ciklosporin: Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaţeno varijabilno povećanje najniţe koncentracije (prosječno 0%-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istodobnom primjenom 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina povišena je bioraspoloţivost simvastatina za 77% u odnosu na monoterapiju simvastatinom. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina potrebno je ograničiti na 20 mg dnevno.

Učinci individualnih komponenti iz ove kombinacije na trudnoću i dojenje:

Ramipril/amlodipin Pliva se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Ramipril/amlodipin Pliva se ne preporučuje tijekom dojenja. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja lijekom Ramipril/amlodipin Pliva treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja djeteta te dobrobit liječenja majke amlodipinom.

Trudnoća

Vezano za ramipril

8

8290563569Ramipril/amlodipin Pliva se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4), a kontraindiciran je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološki podaci vezani uz rizik teratogenog učinka nakon izloţenosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu konkluzivni; meĎutim, mali se rizik ne moţe isključiti. Ukoliko nastavak liječenja ACE inhibitorom nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju koristiti zamjensko antihipertenzivno liječenje čija se primjena u trudnoći pokazala sigurnom. Kad se potvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, započeti zamjensko liječenje.

Poznato je da izloţenost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti takoĎer dio 5.3). Ukoliko doĎe do izloţenosti ACE inhibitoru nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. NovoroĎenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, mora se paţljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Vezano uz amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnoći nije utvrĎena.

U ispitivanjima na ţivotinjama zabiljeţena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3).

Primjena amlodipina u trudnoći preporučuje se samo ako nema sigurnijeg zamjenskog lijeka i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano uz ramipril

Budući da nema podataka o primjeni ramiprila tijekom dojenja (vidjeti dio 5.2), ne preporučuje se primjena ramiprila te se preporuča primijeniti zamjensko liječenje koje je sigurnije, pogotovo tijekom dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Vezano uz amlodipin

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeku. Proporcija majčine doze koju primi novoroĎenče procijenjena je u rasponu od 3 – 7 %, s najvišom vrijednosti od 15 %. Utjecaj amlodipina na novoroĎenčad nije poznat. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja djeteta te dobrobit liječenja majke amlodipinom.

Plodnost

U nekih bolesnika koji su liječeni antagonistima kalcijevih kanala su opisane reverzibilne biokemijske promjene u glavama spermatozoida. Nedostatni su klinički podaci u pogledu potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima su opisane nuspojave koje su utjecale na plodnost u muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Neke nuspojave (npr. simptomi smanjenja krvnog tlaka kao što su omaglica, glavobolja, umor) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja te, stoga, predstavljaju rizik u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima).

To se moţe dogoditi posebno na početku liječenja ili prilikom prelaska s druge terapije. Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se upravljati vozilima i raditi na strojevima tijekom nekoliko sati.

Sigurnosni profil ramiprila uključuje trajni suhi kašalj i reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne nuspojave obuhvaćaju moţdani udar, infarkt miokarda, angioedem, hiperkalijemiju, narušenu funkciju bubrega ili jetre, pankreatitis, teške koţne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom primjene amlodipina su pospanost, omaglica, glavobolja, palpitacije, napadaji crvenila i vrućine, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edemi i umor.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave prijavljene su tijekom liječenja ramiprilom i amlodipinom, neovisno jedno o drugome:

*najčešće povezano s kolestazom

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene ramiprila praćena je u 325 djece i adolescenata, u dobi od 2-16 godina tijekom 2 klinička ispitivanja. Dok su priroda i ozbiljnost nuspojava slični onima u odraslih osoba, učestalost sljedećih nuspojava je viša u djece:

- tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, česte (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji, i manje česte (≥ 1/1000 i < 1/100) u odrasloj populaciji.

- konjunktivitis je čest u pedijatrijskoj populaciji (≥ 1/100 i < 1/10), dok se u odraslih pojavljuje rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

- tremor i urtikarija su manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100) u pedijatrijskoj populaciji, dok su rijetki (≥ 1/10 000 i < 1/1000) u odraslih.

Sveukupni sigurnosni profil primjene ramiprila u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuje se značajno od sigurnosnog profila u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918332963900988497555Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Vezano uz ramipril

6049264296709Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega. Bolesnika

13 28 - 07 - 2022

se mora paţljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju (ispiranje ţeluca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti uključujući primjenu alfa1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila slabo se odstranjuje hemodijalizom iz sistemske cirkulacije. 60492649817100

Vezano uz amlodipin

Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi.

Simptomi

Prema raspoloţivim podacima veće predoziranje moglo bi rezultirati prekomjernom vazodilatacijom, a moguće i refleksnom tahikardijom. Prijavljeni su slučajevi izraţene i vjerojatno prolongirane sustavne hipotenzije sve do šoka uključujući šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se moţe manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oţivljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi odrţavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je pristupiti aktivnoj kardiovaskularnoj potpori uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova i praćenje cirkulirajućeg volumena i diureze.

Vazokonstriktor moţe biti od koristi u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ukoliko nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat moţe biti koristan u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim slučajevima ispiranje ţeluca moglo bi biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktiviranog ugljena do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina smanjila je apsorpciju amlodipina. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veţe na proteine plazme, nije vjerojatno da bi dijaliza bila od koristi.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; ACE-inhibitori, kombinacije; ACE-inhibitori i blokatori kalcijevih kanala, ATK oznaka: C09 BB07

Ramipril

Mehanizam djelovanja

Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: enzim konverzije angiotenzina; kininaza II). U plazmi i tkivu, taj enzim katalizira konverziju angiotenzina I u aktivni vazokonstriktor angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

Budući da angiotenzin II takoĎer stimulira oslobaĎanje aldosterona, ramiprilat dovodi do smanjenog izlučivanja aldosterona. Prosječni odgovor na monoterapiju inhibitorom ACE bio je slabiji u crnih (afro-karipskih) hipertenzivnih bolesnika (obično hipertenzivna populacija s niskim razinama renina)

nego u bolesnika drugih rasa.

14

Farmakodinamičko djelovanje

Antihipertenzivna svojstva:

Primjena ramiprila dovodi do izraţenog pada rezistencije perifernih arterija. Općenito, nema većih promjena u bubreţnom plazmatskom protoku i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila u bolesnika s hipertenzijom dovodi do pada krvnog tlaka u leţećem i stajaćem poloţaju, bez kompenzacijskog rasta pulsa.

U većine bolesnika do početka antihipertenzivnog djelovanja jednostruke doze dolazi 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Vršni učinak jednostruke doze obično se postiţe 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivni učinak jednostruke doze obično traje 24 sata.

Maksimalni antihipertenzivni učinak u nastavku liječenja ramiprilom obično se javlja nakon 3 do 4 tjedna. Pokazalo se da antihipertenzivni učinak tijekom dugoročne terapije traje 2 godine.

Nagli prekid primjene ramiprila ne uzrokuje brzi i pretjerani ponovni porast krvnog tlaka.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Kardiovaskularna prevencija:

Provedeno je prevencijsko placebom kontrolirano ispitivanje (HOPE ispitivanje) na više od 9200 bolesnika, u kojem je ramipril dodan standardnoj terapiji. U ispitivanje su uključeni bolesnici s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, povezanih s aterotrombotskim kardiovaskularnim bolestima (koronarna srčana bolest, moţdani udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili dijabetesom s još najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentirana mikroalbuminurija, hipertenzija, povećana razina ukupnog kolesterola, sniţena razina HDL-kolesterola ili pušenje). Ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje incidenciju infarkta miokarda, kardiovaskularne smrti i moţdanog udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarni kombinirani dogaĎaji).

6049264290473Tijekom kliničkog ispitivanja MICRO-HOPE, unaprijed definiranog podispitivanja HOPE ispitivanja, proučavan je učinak dodavanja 10 mg ramiprila trenutnoj farmakoterapiji u usporedbi s placebom na

15 28 - 07 - 2022

3577 bolesnika, u dobi od najmanje 55 godina (bez gornje dobne granice), s preteţno dijabetesom tipa 2 (i najmanje još jednim kardiovaskularnim faktorom rizika), s hipertenzijom ili normotenzijom. Primarna analiza je pokazala da je 117 (6,5%) sudionika koji su uzimali ramipril i 149 (8,4%) bolesnika na placebu razvilo očitu nefropatiju, što odgovara vrijednosti RRR od 24%; 95% CI [3-40], p = 0,027. 60492649817100

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) bili su učestalije zabiljeţeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 244 pedijatrijska bolesnika s hipertenzijom (73% primarna hipertenzija), u dobi od 6 – 16 godina, bolesnici su primili ili nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata koje odgovaraju rasponu doza u odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, odreĎenih na osnovu tjelesne teţine. Na kraju 4 tjedna, ramipril se pokazao neučinkovit u ishodu sniţavanja sistoličkog krvnog tlaka, ali je snizio dijastolički krvni tlak pri najvišoj dozi. Obje srednje i visoke doze pokazale su značajno smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u djece s potvrĎenom hipertenzijom.

Ovaj učinak nije bio viĎen u 4-tjednom randomiziranom, dvostrukom prekinutom ispitivanju s povećanjem doza, koje je obuhvaćalo 218 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 – 16 godina (75% primarna hipertenzija), gdje su dijastolički i sistolički krvni tlak pokazali skroman oporavak, ali ne statistički značajan povratak na osnovnu vrijednost, u svim trima ispitivanim dozama, niskoj (0,625 mg – 2,5 mg), srednjoj dozi (2,5 mg – 10 mg) i visokoj dozi (5mg – 20 mg) odreĎenih na osnovu tjelesne teţine. U ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji ramipril nije imao linearni odgovor doze.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona iz dihidropiridinske skupine (spori blokator kanala ili antagonist kalcijevih iona), koji inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u glatko mišićje srca i

krvnih ţila.

16

60492649817100

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina uzrokovan je izravnim djelovanjem na opuštanje glatkog mišićja krvnih ţila. Točan mehanizam putem kojeg amlodipin ublaţava anginu nije potpuno utvrĎen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

1) Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni otpor (afterload) protiv kojeg se bori srce. Budući da puls ostaje stabilan, to rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije miokarda i potrebu za kisikom.

2) Mehanizam djelovanja amlodipina takoĎer vjerojatno uključuje dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola i u normalnim i u ishemijskim regijama. Ta dilatacija povećava isporuku kisika u miokard u bolesnika sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova ili varijantna angina).

U bolesnika s hipertenzijom, primjena lijeka jednom na dan osigurava klinički značajno smanjenje krvnog tlaka i u leţećem i u stajaćem poloţaju u razdoblju od 24 sata. Zbog sporog nastupa djelovanja, amlodipin ne uzrokuje akutnu hipotenziju.

Amlodipin nije povezan s poremećajima metabolizma ili promjenama razine lipida u plazmi te je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena u bolesnika sa srčanim zatajivanjem

U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju amlodipina (PRAISE-2), u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE-inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabiljeţen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U istoj skupini bolesnika opaţena je povećana učestalost plućnog edema povezana s primjenom amlodipina.

Ispitivanje terapije za sprječavanje srčanog udara (ALLHAT)

Provedeno je randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta-mortaliteta pod nazivom Ispitivanje terapije za sniţavanje krvnog tlaka i razine lipida u sprječavanju srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), s ciljem usporedbe novijih lijekova, odnosno amlodipina 2,5-10 mg/d (blokator kalcijevih kanala) ili lizinoprila 10-40 mg/d (ACE inhibitor), kao terapija prve linije, s tiazidnim diuretikom klortalidonom 12,5-25 mg/d, u bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom. Ukupno je randomizirano 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina i više. Bolesnici su praćeni u srednjem vremenu od 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca, uključujući: anamnezu infarkta miokarda ili moţdanog udara (> 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili druge dokumentirane aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili elektrokardiografijom (20,9%), aktivni pušači (21,9%). Primarni ishod ispitivanja činili su smrtni slučajevi uslijed koronarne bolesti srca ili nesmrtonosni slučajevi infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu ispitivanja izmeĎu terapije zasnovane na amlodipinu i one na klortalidonu: relativni rizik 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundarni ishodi ispitivanja uključivali su, izmeĎu ostalog, incidenciju zatajenja srca (element kombiniranog kardiovaskularnog ishoda), koja je bila značajno viša u skupini koja je primala amlodipin nego u onoj koja je primala klortalidon (10,2% vs 7,7%, relativni rizik 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nije, meĎutim, bilo značajnih razlika u mortalitetu kao posljedici svih uzroka izmeĎu terapije koja se zasnivala na amlodipinu i one koja se zasnivala na klortalidonu: relativni rizik 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 godina i više)

U ispitivanju u koje je uključeno 268 djece u dobi od 6 do 17 godina, s dominantno sekundarnom hipertenzijom, usporedba doza amlodipina od 2,5 mg i 5,0 mg s placebom pokazala je da su obje doze značajno više snizile sistolički krvni tlak nego placebo. Razlika izmeĎu dvije doze nije bila statistički

značajna.

17

Dugoročni učinci amlodipina na rast, pubertet i opći razvoj nisu ispitivani. Nije utvrĎena ni dugoročna djelotvornost primjene amlodipina u dječjoj dobi na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ramipril/amlodipin Pliva u svim podskupinama pedijatrijske populacije u odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ramipril

Apsorpcija

Nakon oralne primjene ramipril se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog sustava: vršne koncentracije ramiprila u plazmi postiţu se unutar jednog sata. Prema mjerenjima u mokraći, apsorpcija iznosi najmanje 56 % i hrana u gastrointestinalnom sustavu značajno ne utječe na apsorpciju ramiprila. Bioraspoloţivost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45 %.

Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, postiţu se 2-4 sata nakon primjene ramiprila. Stanje stabilne ravnoteţe koncentracija ramiprilata u plazmi kod doziranja jedanput na dan uobičajenim dozama ramiprila postiţu se oko četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Za proteine u serumu veţe se oko 73 % ramiprila i oko 56 % ramiprilata.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo u potpunosti metabolizira u ramiprilat i u diketopiperazinski ester, diketopiperazinsku kiselinu te u glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Metaboliti se uglavnom izlučuju putem bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazično. Zbog njegovog snaţnog saturabilnog vezanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat ima produljenu terminalnu fazu eliminacije pri vrlo niskim koncentracijama u plazmi. Nakon ponovljenih doza ramiprila od 5 do 10 mg jedanput na dan, poluvrijeme koncentracija ramiprilata iznosilo je 13 – 17 sati pri čemu je kod primjene niţih doza (1,25 – 2,5 mg) bilo dulje. Ova je razlika povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za vezanje ramiprilata.

Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega izlučivanje ramiprilata je smanjeno, a bubreţni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. To rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata u plazmi, koje se sporije smanjuju nego u osoba s normalnom funkcijom bubrega.

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat bio je produljen zbog smanjene aktivnosti jetrenih esteraza pri čemu su razine ramiprila u plazmi u ovih bolesnika bile povećane. Ipak, vršne koncentracije ramiprilata u ovih bolesnika, nisu se razlikovale od onih s normalnom funkcijom jetre.

Laktacija

Nakon primjene jednokratne oralne doze ramiprila, izlučivanje ramiprila i njegovih metabolita u majčino mlijeko je neznatno. Ipak, učinak kod višekratnog doziranja nije poznat.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je u 30 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom, u dobi od 2 – 16 godina, teţine ≥ 10 kg. Nakon primjene doza od 0,05 – 0,2 mg/kg, ramipril se brzo i opseţno metabolizira u ramiprilat. Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi javljaju se unutar 2 -3 sata.

Klirens ramiprilata visoko korelira s logaritmom tjelesne teţine (p<0,01) kao i s dozom (p<0,001). Klirens i volumen distribucije povećao se s porastom dobi djece u svakoj doznoj skupini. Doza od 0,05 mg/kg u djece postigla je razinu izloţenosti usporedivu s onima u odraslih liječenih s 5 mg ramiprila. Doza od 0,2 mg/kg tjelesne teţine u djece je rezultirala razinama izloţenosti višim od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno u odraslih.

Amlodipin

Apsorpcija, distribucija, vezanje za proteine plazme

Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira i postiţe vršne razine u krvi za 6 – 12 sati nakon primijenjene doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloţivost je izmeĎu 64 i 80 %. Volumen raspodjele je 21 l/kg t.m. In vitro ispitivanja pokazala su da se otprilike 97,5% cirkulirajućeg amlodipina veţe na proteine plazme.

Hrana ne utječe na bioraspoloţivost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko 35 – 50 sati i konzistentno je pri doziranju jedanput na dan. Amlodipin se ekstenzivno metabolizira u jetri u neaktivne derivate, a 10 % nepromijenjenog amlodipina i 60 % inaktivnih metabolita izlučuje se mokraćom.

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre

Vrlo je ograničen broj kliničkih podataka o primjeni amlodipina u bolesnika s poremećajem jetre. Bolesnici s jetrenom insuficijencijom imaju sniţen klirens amlodipina što rezultira duljim poluvijekom eliminacije i povećanjem AUC za otprilike 40-60%.

Starija populacija

Vrijeme za postizanje vršnih koncentracija amlodipina u plazmi u starijih i mlaĎih osoba je slično. Klirens amlodipina u starijih bolesnika pokazuje trend smanjenja što rezultira povećanjem površine ispod krivulje (AUC) i produljenjem poluvremena eliminacije. Povećanje AUC i produljenje poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bilo je očekivano u za tu ispitivanu dobnu skupinu bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je u 74 hipertenzivne djece u dobi od 1 do 17 godina (34 bolesnika u dobi od 6 do 12 godina i 28 bolesnika u dobi od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi izmeĎu 1,25 i 20 mg, jedanput ili dvaput na dan. U djece u dobi od 6 do 12 godina i u adolescenata u dobi od 13 do 17 godina, tipični oralni klirens (CL/F) iznosio je 22,5, odnosno 27,4 l/hr u muških bolesnika te 16,4, odnosno 21,3 l/hr u ţenskih bolesnika. Zabiljeţena je velika varijabilnost u izloţenosti izmeĎu pojedinačnih bolesnika. Za djecu u dobi ispod 6 godina dostupni su tek ograničeni podaci.

Vezano uz ramipril

Akutna toksičnost nije utvrĎena kod oralne primjene ramiprila u glodavaca i pasa. Ispitivanja kronične oralne primjene provedena su u štakora, pasa i majmuna. Znaci promjena elektrolita u plazmi i promjene krvne slike naĎeni su u 3 vrste. Kao ekspresija farmakodinamičke aktivnosti ramiprila, izrazito povećanje jukstaglomerularnog aparata primijećeno je u pasa i majmuna u dnevnim

604926442679H A L dozama od 250 mg/kg/dan. Dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg t.m./dan štakori, psi i majmuni podnosili M E D

19 28 - 07 - 2022

su bez štetnih učinaka. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora, zečeva i majmuna nisu pokazala teratogena svojstva. Fertilnost nije bila poremećena u muţjaka i ţenki štakora. Primjena ramiprila u ţenki štakora u fetalnom periodu i laktaciji uzrokovala je ireverzibilna oštećenja bubrega (dilatacija renalnog pelvisa) u mladunčadi pri dnevnoj dozi od 50 mg/kg ili više. Sveobuhvatno testiranje mutagenosti s nekoliko sistema testiranja nije dalo nikakve znake mutagenih ili genotoksičnih svojstava ramiprila. 60492649817100

Vezano uz amlodipin

Reproduktivna toksičnost:

Reproduktivna ispitivanja u štakora i miševa pokazala su kašnjenja termina poroda, dulje trajanje poroda i smanjeno preţivljavanje mladunčadi pri dozama pribliţno 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza u ljudi na temelju mg/kg.

Poremećaj fertilnosti:

Nije bilo učinka na fertilnost štakora koji su tretirani amlodipinom (muţjaci 64 dana i ţenke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* veće od maksimalne preporučene humane doze od 10 mg na osnovi mg/m2).

U drugom ispitivanju gdje su muţjaci štakora tretirani amlodipinbesilatom 30 dana u dozi usporedivoj s humanom dozom na osnovi mg/kg, naĎeno je smanjenje folikul stimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi kao i smanjenje gustoće sperme broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Karcinogenost, mutagenost:

U štakora i miševa tretiranih 2 godine amlodipinom u hrani u izračunatim koncentracijama koje su osiguravale razine dnevnih doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije evidentirana kancerogenost. Najveća doza (za miševe, slično i za štakore dva puta* veće od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovi mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore. U ispitivanjima mutagenog učinka amlodipina nije utvrĎen utjecaj na razine gena ili kromosoma.

* Na osnovi teţine bolesnika od 50 kg

Sadrţaj kapsule: Celuloza, mikrokristalična Kalcijev hidrogenfosfat

Kukuruzni škrob, prethodno geliran Natrijev škroboglikolat, vrsta A Natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule (5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg)

Ţeljezov oksid, crveni (E172) Titanijev dioksid (E171) Ţelatina

Ovojnica kapsule (10 mg /10 mg) Ţeljezov oksid, ţuti (E172) Ţeljezov oksid, crni (E172) Ţeljezov oksid, crveni (E172) Titanijev dioksid (E171) Ţelatina

20

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

PA/Aluminij/PVC/Aluminij blisteri.

Veličine pakiranja: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tvrdih kapsula

Na trţištu se ne moraju sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ramipril/amlodipin Pliva kapsule sadrže dvije djelatne tvari: ramipril i amlodipin. Ramipril pripada skupini lijekova koje nazivamo ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima). Amlodipin pripada skupini lijekova koje nazivamo antagonisti kalcija.

Ramipril djeluje na način da:

- Smanjuje stvaranje tvari koje mogu povisiti Vaš krvni tlak - Opušta i širi krvne žile

- Olakšava Vašem srcu pumpati krv u sve dijelove tijela

Amlodipin djeluje na način da:

- Opušta krvne žile, i tako omogućava lakši protok krvi kroz njih.

Ramipril/amlodipin Pliva se koristi za liječenje hipertenzije (povišenog krvnog tlaka) u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola krvnog tlaka istodobnom primjenom amlodipina i ramiprila, sa istim dozama kao u lijeku Ramipril/amlodipin Pliva, ali kao zasebnih lijekova.

Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Pliva:

- Ako ste alergični na ramipril, amlodipin (djelatne tvari), druge ACE inhibitore ili na bilo koje druge kalcijeve antagoniste, ili na bilo koje druge sastojke ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Znaci alergijske reakcije mogu uključivati kožni osip, svrbež, crvenilo kože, teškoće disanja ili gutanja, oticanje usana, lica, grla ili jezika.

- Ako ste ikada imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se zove „angioedem“. Znaci uključuju svrbež, koprivnjaču (urtikariju), crvene tragove na rukama, stopalima i u grlu, oticanje grla i

jezika, otoke oko očiju i usana, teškoće disanja i gutanja.

- Ako ste na dijalizi ili na drugoj vrsti filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se u tu svrhu koristi, liječenje Ramipril/amlodipinom Pliva može biti neprikladno za Vas.

- Ako imate probleme s bubrezima zbog čega je smanjen dotok krvi u bubrege (suženje bubrežne arterije).

- Tijekom zadnjih 6 mjeseci trudnoće (vidjeti niže dio „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

- Ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji se zove aliskiren.

- Ako imate pretjerano niski ili promjenljiv krvni tlak. Vaš će liječnik napraviti procjenu.

- Ako imate ozbiljno suženje izlaznog trakta lijeve klijetke (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje kod kojeg srce nije sposobno opskrbljivati tijelo s dovoljno krvi).

- Ako imate zatajenje srca nakon srčanog udara.

- Ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste

dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od

angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Pliva ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što uzmete Ramipril/amlodipin Pliva.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ramipril/amlodipin Pliva. Obratite se svom liječniku ako se bilo koja od niže navedenih situacija odnosi na Vas:

- Ako imate problema sa srcem, jetrom ili bubrezima

- Ako ste izgubili dosta soli ili tekućine (zbog povraćanja, proljeva, znojenja više od uobičajenog, dijete s ograničenim unosom soli, duljeg vremena uzimanja diuretika (lijekovi koji potiču mokrenje) ili dijalize)

- Ako trebate ići na liječenje kako bi smanjili učinke alergije na ubode pčela ili ose

(desenzibilizacija)

- Ako trebate primiti anesteziju. Anestezija se može dati kod kirurškog zahvata ili bilo kojeg zahvata na zubima. Možda ćete trebati prekinuti liječenje Ramipril/amlodipin Pliva kapsulama jedan dan prije zahvata; posavjetujte se sa svojim liječnikom

- Ako imate povišeni kalij u krvi (pokazuju rezultati pretrage krvi)

- Ako uzimate lijekove ili imate stanja (poremećaje) koji mogu sniziti razine natrija u Vašoj krvi. Vaš će doktor možda trebati provesti redovite krvne pretrage, osobito za kontrolu razina natrija u Vašoj krvi, osobito ako ste stariji

- Ako imate bolest vezivnog tkiva kao što su sklerodermija ili sistemski lupus eritematozus

- Ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ramipril/amlodipin Pliva se ne preporučuje u prva 3 mjeseca trudnoće i može ozbiljno štetiti Vašem djetetu nakon 3. mjeseca trudnoće (vidjeti dio „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

- Ako ste imali jak porast krvnog tlaka (hipertenzivnu krizu) - Ako ste starije dobi i trebate povisiti dozu

- Ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren

- Ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, rizik od angioedema može biti povećan: - racekadotril, koji se koristi za liječenje proljeva;

- lijekove koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i za liječenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus);

- vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi

u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom “Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Pliva”.

Ukoliko iznenada dobijete simptome poput oticanja usana i lica, jezika i grla, vrata, moguće i ruku i stopala, otežanog gutanja ili disanja, koprivnjaču ili promuklost (angioedem), to može biti znak teške alergijske reakcije i može se javiti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. Pod većim su rizikom osobe crne boje kože. Ako razvijete te simptome, odmah obavijestite liječnika.

Djeca i adolescenti

Ramipril/amlodipin Pliva se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina budući da sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Ramipril/amlodipin Pliva u djece još nije utvrĎena.

Drugi lijekovi i Ramipril/amlodipin Pliva

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Recite liječniku ako uzimate neke od sljedećih lijekova. Oni mogu umanjiti učinak Ramipril/amlodipin Pliva kapsula:

- Lijekove za ublažavanje boli i upale (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi kao što je ibuprofen, indometacin, acetilsalicilatna kiselina).

- Lijekove za liječenje niskog krvnog tlaka, šoka, zatajenja srca, astme ili alergija kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Liječnik će Vam pratiti krvni tlak.

- Rifampicin (antibiotik za liječenje tuberkuloze).

- Gospinu travu (biljni pripravak za liječenje depresije).

Recite liječniku ako uzimate neke od sljedećih lijekova. Oni mogu povećati mogućnost nastanka nuspojava ako ih uzimate s Ramipril/amlodipinom Pliva:

- Lijekove za ublažavanje boli i upale (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi kao što je ibuprofen, indometacin, acetilsalicilatna kiselina).

- Lijekove za liječenje raka (kemoterapija) kao što je temsirolimus.

- Lijekove za sprečavanje odbacivanja presaĎenog organa kao što su ciklosporin, sirolimus, everolimus (za sprečavanje odbacivanja presatka), takrolimus (upotrebljava se za kontrolu imunološkog odgovora Vašeg tijela, što omogućuje Vašem tijelu da prihvati presaĎeni organ).

- Diuretike (lijekovi koji potiču mokrenje) kao što je furosemid i ostale lijekove koji mogu sniziti krvni tlak, poput aliskirena.

- Nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij i druge lijekove koji mogu povećati količinu kalija u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za bakterijske infekcije; ciklosporin, imunosupresijski lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa; i heparin, koji se koristi za razrjeĎivanje krvi radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka).

- Kortikosteroide za liječenje upale kao što je prednizolon. - Alopurinol (lijek za snižavanje mokraćne kiseline u krvi). - Prokainamid (lijek za liječenje nepravilnih otkucaja srca). - Vildagliptin (lijek za liječenje šećerne bolesti).

- Racekadotril (koristi se protiv proljeva).

- Ketokonazol, itrakonazol (lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija).

- Ritonavir, indinavir, nelfinavir (inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV infekcije). - Eritromicin, klaritromicin (za infekcije uzrokovane bakterijama).

- Verapamil, diltiazem (lijek za liječenje nekih bolesti srca ili povišenog krvnog tlaka). - Dantrolen (infuzija koja se koristi kod velikih odstupanja tjelesne temperature).

Recite liječniku ako uzimate neke od sljedećih lijekova. Ramipril/amlodipin Pliva može utjecati na njihov učinak:

- Lijekove za liječenje šećerne bolesti kao što su lijekovi za snižavanje šećera (koji se uzimaju kroz usta) i inzulin. Ramipril/amlodipin Pliva može sniziti šećer u krvi. Pažljivo pratite razinu

šećera u krvi dok uzimate Ramipril/amlodipin Pliva.

- Litij (lijek za liječenje mentalnih poremećaja). Ramipril/amlodipin Pliva može povećati razinu litija u krvi. Liječnik će Vam pažljivo pratiti razinu litija u krvi.

- Simvastatin (lijek za snižavanje kolesterola). Ramipril/amlodipin Pliva može povećati količinu simvastatina u Vašoj krvi.

Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza:

Ako uzimate neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Ramipril/amlodipin Pliva“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što uzmete Ramipril/amlodipin Pliva.

Ramipril/amlodipin Pliva s hranom, pićem i alkoholom Ramipril/amlodipin Pliva se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako tijekom liječenja Ramipril/amlodipinom Pliva konzumirate alkohol mogli biste osjetiti omaglicu ili ošamućenost. Ukoliko Vas zabrinjava koliko možete uzimati alkohola dok se liječite Ramipril/amlodipinom Pliva, razgovarajte sa svojim liječnikom, budući da lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka i alkohol mogu imati združeni učinak.

Bolesnici koji uzimaju Ramipril/amlodipin Pliva ne smiju istodobno konzumirati sok od grejpa i grejp. To je radi toga što grejp i sok od grejpa mogu povisiti razinu djelatne tvari amlodipina u krvi što može uzrokovati nepredvidljiv porast krvnog tlaka čime se smanjuje učinak lijeka Ramipril/amlodipin Pliva.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate reći liječniku ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ramipril/amlodipin Pliva ne biste trebali uzimati tijekom prvih 12 tjedana trudnoće, a nakon 13. tjedna trudnoće ne smijete ih uzimati jer bi to moglo štetiti djetetu. Odmah recite svom liječniku ako zatrudnite dok uzimate Ramipril/amlodipin Pliva. Prijelaz na prikladan zamjenski lijek treba obaviti prije planirane trudnoće.

Dojenje

Ako dojite, ne smijete uzimati Ramipril/amlodipin Pliva.

Posavjetujte se s liječnikom ili ljekarnikom prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Plodnost

Nema dovoljno podataka o potencijalnom učinku na plodnost.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ramipril/amlodipin Pliva može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Ako tijekom liječenja Ramipril/amlodipinom Pliva osjetite mučninu, vrtoglavicu ili umor kao i glavobolju i omaglicu, nemojte upravljati vozilima ili raditi na strojevima te odmah kontaktirajte svog liječnika. Vjerojatnije je da će se to dogoditi na početku liječenja Ramipril/amlodipinom Pliva ili prilikom prelaska na veću dozu.

Ramipril/amlodipin Pliva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ako smatrate da je učinak lijeka Ramipril/amlodipin Pliva prejak ili preslab, posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Lijek uzmite kroz usta svaki dan u isto vrijeme, prije ili nakon obroka. Kapsulu progutajte cijelu s tekućinom. Kapsulu ne smijete lomiti ili žvakati. Ne uzimajte Ramipril/amlodipin Pliva sa sokom od grejpa. Ramipril/amlodipin Pliva se uzima jednom dnevno.

Ovisno o učinku lijeka na Vas, liječnik može prilagoditi dozu. Maksimalna dnevna doza je 1 kapsula od 10 mg/10 mg.

Bolest jetre i bubrega

Kod bolesti jetre i bubrega, možda će biti potrebno da Vaš liječnik prilagodi doze ramiprila i amlodipina.

Starije osobe

Vaš će liječnik smanjiti inicijalnu dozu i polagano prilagoĎavati Vaše liječenje.

Ako uzmete više Ramipril/amlodipin Pliva kapsula nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše kapsula, to može uzrokovati znatno, čak opasno, sniženje krvnog tlaka. Možete osjećati zbunjenost, vrtoglavicu, nesvjesticu ili slabost. Ako se krvni tlak značajno snizi može doći do šoka. Vaša koža može biti hladna i vlažna, te možete izgubiti svijest.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Odmah se javite liječniku ili u najbližu ambulantu za hitnu pomoć. U ambulantu nemojte sami voziti, neka Vas netko drugi odveze ili pozovite hitnu pomoć. Sa sobom ponesite pakiranje lijeka kako bi liječnik znao koji ste lijek uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti Ramipril/amlodipin Pliva

Ako ste zaboravili uzeti kapsulu, propustite tu dozu u potpunosti. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete uzimati Ramipril/amlodipin Pliva

Liječnik će Vas savjetovati koliko dugo trebate uzimati lijek. Bolest se može ponovno pojaviti ako lijek prestanete uzimati prije nego što Vam je to preporučio liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati Ramipril/amlodipin Pliva i odmah se javite liječniku, ako primijetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda ćete trebati hitno medicinsko liječenje:

- Oticanje lica, usana ili grla što može otežati gutanje ili disanje, kao i svrbež i osipe.

To može biti znak teške alergijske reakcije na Ramipril/amlodipin Pliva.

- Teške reakcije kože uključujući osip, oštećenje sluznice u ustima, pogoršanje već postojeće kožne bolesti, crvenilo, stvaranje mjehura s ljuštenjem kože (kao što je Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili eritema multiforme) ili druge alergijske reakcije.

Odmah se javite liječniku ako primijetite:

- Ubrzane, nepravilne i jake otkucaje srca (palpitacije), bol u prsima, stezanje u prsima ili A L M E D

ozbiljnije probleme, uključujući srčani i moždani udar.

- Nedostatak zraka ili kašalj. To mogu biti znakovi poteškoća s plućima.

- Lako zadobivanje modrica, krvarenje dulje od normalnog, bilo koji znak krvarenja (npr.

krvarenje desni), izbijanje crvenih mrlja na koži ili veću sklonost infekcijama, bol u grlu i

vrućicu, osjećaj umora, nesvjesticu, omaglicu ili blijedu kožu. To mogu biti znaci poremećaja krvi ili koštane srži.

- Jaku bol u trbuhu koja se može širiti u leĎa. To može biti znak upale gušterače (pankreatitis). - Vrućicu, zimicu, umor, gubitak teka, bol u trbuhu, osjećaj slabosti, žutu boje kože ili

bjeloočnica (žutica). To mogu biti znaci poremećaja jetre kao što je upala jetre (hepatitis) ili oštećenje jetre.

Druge nuspojave uključuju:

Molimo obavijestite svog liječnika ako neka od sljedećih nuspojava postane ozbiljna ili traje dulje od nekoliko dana.

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - Edem (zadržavanje tekućine).

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - Pospanost (naročito na početku liječenja).

- Palpitacije (osjećaj lupanja srca), crvenilo lica uz osjećaj vrućine. - Otok gležnja.

- Glavobolja ili osjećaj umora.

- Omaglica. Veća je vjerojatnost da će se javiti na početku primjene Ramipril/amlodipin Pliva kapsula ili kod povećanja doze.

- Nesvjestica, hipotenzija (prekomjerno niski krvni tlak), naročito kad naglo ustajete ili sjedate. - Neproduktivni, nadražujući kašalj, upala sinusa (sinusitis) ili bronhitis, nedostatak zraka.

- Bol u trbuhu, želucu ili crijevima, poremećaj u radu crijeva (uključujući proljev ili zatvor), poremećaj probave, mučnina.

- Osip kože sa ili bez uzdignuća kože. - Bol u prsima.

- Grčevi ili bol u mišićima. - Slabost.

- Povišene razine kalija u krvi.

- Poremećaji vida, dvostruki vid.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - Drhtanje, bol, loše opće stanje.

- Zamućeni vid. - Šum u ušima.

- Kihanje/curenje nosa uzrokovano upalom sluznice nosa (rinitis). - Suha usta.

- Gubitak kose, pojačano znojenje, svrbež kože, crvene mrlje po koži, promjena boje kože, urtikarija (koprivnjača).

- Poremećaj mokrenja, povećan nagon za noćno mokrenje, povećana učestalost mokrenja. - Nemogućnost postizanja erekcije, spolna nemoć u muškaraca, smanjena spolna želja u

muškaraca ili žena.

- Bol ili povećanje grudi u muškaraca.

- Bol u zglobovima ili mišićima, grčevi u mišićima, bol u leĎima. - Porast ili smanjenje tjelesne težine.

- Poremećaj ravnoteže (vrtoglavica).

- Svrbež i neobični osjeti na koži kao što su utrnulost, trnci, bockanje, žarenje ili mravinjanje (parestezije), gubitak osjeta boli.

- Gubitak ili poremećaj okusa. - Poremećaji spavanja.

- Promjene raspoloženja, nesanica

- Depresija, anksioznost, živčanost veća od uobičajene ili nemir. - Začepljenost nosa, otežano disanje ili pogoršanje astme.

- Oticanje crijeva nazvano „intestinalni angioedem“ sa simptomima kao što su bol u trbuhu,

povraćanje i proljev.

- Gubitak ili smanjenje apetita, mršavljenje (anoreksija). - Ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

- Oticanje ruku i nogu. To može biti znak da Vaše tijelo zadržava više tekućine od uobičajenog. - Vrućica.

- Povećan broj odreĎenih bijelih krvnih stanica (eozinofilija) u pretragama krvi.

- Nalazi krvnih pretraga koji pokazuju poremećaje rada jetre, gušterače ili bubrega.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - Osjećaj smetenosti ili zbunjenosti.

- Crven i otečen jezik.

- Teško perutanje ili ljuštenje kože, svrbež, osip s promjenama koje su izdignute iznad razine

kože.

- Promjene noktiju (npr. gubitak ili odvajanje nokta od ležišta). - Osip kože ili stvaranje modrica.

- Upala krvnih žila, često uz kožni osip. - Mrlje na koži i hladni udovi.

- Crvenilo, svrbež, oticanje ili suzenje očiju. - Poremećaj sluha.

- Nalazi krvnih pretraga koji pokazuju smanjen broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica, krvnih pločica ili hemoglobina.

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba) - Povećana osjetljivost kože na sunce.

- Povišen šećer u krvi (hiperglikemija). - Oticanje desni.

- Nadutost (gastritis).

- Abnormalna jetrena funkcija, upala jetre (hepatitis), žuta boja kože (žutica). - Povećana napetost mišića.

- Preosjetljivost na svjetlost.

- Poremećaji koji su kombinacija ukočenosti, tremora (drhtanja) i/ili poremećaja kretanja.

Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- Koncentrirana mokraća (tamne boje), mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji koji mogu biti posljedica neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (ADH).

Ako imate ove simptome, što prije se javite liječniku.

- Drhtanje, ukočeno držanje, lice poput maske, polagani pokreti i neuravnotežen hod (viseće stopalo).

- Poteškoće u koncentraciji. - Otečena usta.

- Krvne pretrage pokazuju premali broj krvnih stanica u krvi.

- Krvne pretrage pokazuju manju razinu natrija u krvi od uobičajene.

- Prsti na nogama i rukama mijenjaju boju kada Vam je hladno uz osjećaj peckanja ili boli kada se ugrijete (Raynaudov fenomen).

- Usporena ili narušena sposobnost reakcije. - Osjećaj vrućine.

- Poremećaj njuha. - Psorijaza.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem

nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ramipril/amlodipin Pliva sadrži

- Djelatne tvari su: ramipril i amlodipin (u obliku amlodipinbesilata)

Ramipril/amlodipin Pliva 5 mg/5 mg: jedna kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Ramipril/amlodipin Pliva 5 mg/10 mg: jedna kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Ramipril/amlodipin Pliva10 mg/5 mg: jedna kapsula sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Ramipril/amlodipin Pliva 10 mg/10 mg: jedna kapsula sadrži 10 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

- Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza; kalcijev hidrogenfosfat; prethodno geliran kukuruzni škrob; natrijev škroboglikolat, vrsta A; natrijev stearilfumarat; crveni željezov oksid (E 172); titanijev dioksid (E 171); želatina; žuti željezov oksid (E 172) (samo 10 mg/10 mg), crni željezov oksid (E 172) (samo 10 mg/10 mg)

Kako Ramipril/amlodipin Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Ramipril/amlodipin Pliva 5 mg/5 mg: tvrde želatinske kapsule, kapica: neprozirne ružičaste boje, tijelo: neprozirne bijele boje. Sadržaj kapsula: bijeli do gotovo bijeli prašak. Ramipril/amlodipin Pliva 5 mg/10 mg: tvrde želatinske kapsule, kapica: neprozirne crveno-smeĎe boje, tijelo: neprozirne bijele boje. Sadržaj kapsula: bijeli do gotovo bijeli prašak. Ramipril/amlodipin Pliva 10 mg/5 mg: tvrde želatinske kapsule, kapica: neprozirne tamnoružičaste boje, tijelo: neprozirne bijele boje. Sadržaj kapsula: bijeli do gotovo bijeli prašak. Ramipril/amlodipin Pliva 10 mg/10 mg: tvrde želatinske kapsule, kapica: neprozirne smeĎe boje, tijelo: neprozirne bijele boje. Sadržaj kapsula: bijeli do gotovo bijeli prašak.

Ramipril/amlodipin Pliva tvrde kapsule dostupne su u blister pakiranjima koja sadrže 28, 30, 50, 56, 60, 98 ili 100 kapsula

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Proizvođač

Adamed Pharma S.A.

ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice

Poljska

Adamed Pharma S.A. ul. Szkolna 33

95-054 Ksawerów Poljska

Teva Operations Poland Sp. z.o.o Mogilska 80

31-546 Kraków Poljska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren 89143 Baden-Wuerttemberg

Njemačka

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Njemačka: Ramipril/Amlodipin AbZ 2,5 mg/5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10

mg Hartkapseln

Italija: AMLODIPINA E RAMIPRIL TEVA

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u lipnju 2022.