Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g prašak za otopinu za infuziju

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma je namijenjen za liječenje sljedećih infekcija odraslih i djece starije od dvije godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1):

Odrasli i adolescenti

 teške pneumonije uključujući bolnički stečenu pneumoniju i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom,

 komplicirane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis),  komplicirane intraabdominalne infekcije,

 komplicirane infekcije kože i mekog tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala).

Liječenje bolesnika s bakterijemijom praćenom, ili ako se sumnja da je praćena, s bilo kojom od gore navedenih infekcija.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se može koristiti u neutropeničnih bolesnika s vrućicom ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.

Napomena: Primjena se ne preporučuje u odraslih bolesnika s bakterijemijom uzrokovanom beta-laktamazom proširenog spektra (ESBL) koju stvara E. coli i K. pneumoniae (neosjetljive na ceftriakson), vidjeti dio 5.1.

Djeca u dobi od 2 do 12 godina

 komplicirane intraabdominalne infekcije

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se može primijeniti kod djece s febrilnom neutropenijom, ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.

Treba obratiti pažnju na službene smjernice o odgovarajućoj uporabi antibiotika.

Doziranje

Doza i učestalost primjene lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ovisi o težini i mjestu infekcije i očekivanim patogenima.

Odrasli bolesnici i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 8 sati.

U bolesnika s nozokomijalnom pneumonijom i u neutropeničnih bolesnika s bakterijskim infekcijama, preporučena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 6 sati. Ovaj se režim doziranja može primijeniti i u bolesnika s drugim naznačenim infekcijama, kada su osobito teške.

U sljedećoj tablici sažeta je učestalost primjene i preporučene doze za odrasle bolesnike i adolescente prema indikaciji ili stanju:

846124-2449499Učestalost primjene Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g / 0,5 g Svakih 6 sati Teška pneumonija Odrasli bolesnici s febrilnom neutropenijom, ako se sumnja na bakterijsku infekciju Svakih 8 sati Komplicirana infekcija urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) Komplicirane intraabdominalne infekcije Infekcije kože i mekog tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala)

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu potrebno je prilagoditi stupnju stvarnog oštećenja bubrega kako slijedi (svaki bolesnik mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu lijeka i interval treba prilagoditi u skladu s time):

846124-1152765Klirens kreatinina (ml/min) Piperacilin/tazobaktam AptaPharma (preporučena doza) > 40 Nije potrebna prilagodba doze 20 – 40 Maksimalna predložena doza: 4 g / 0,5 g svakih 8 sati < 20 Maksimalna predložena doza: 4 g / 0,5 g svakih 12 sati

U bolesnika na hemodijalizi dodatnu dozu piperacilin/tazobaktama od 2 g/0,25 g potrebno je primjenjivati nakon svake dijalize, obzirom da se hemodijalizom ukloni 30 % - 50 % piperacilina u 4 sata.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba s normalnom funkcijom bubrega ili ako su vrijednosti klirensa kreatinina iznad 40 ml/min.

Pedijatrijska populacija (u dobi 2 – 12 godina)

Infekcije

U donjoj tablici je sažeta učestalost primjene i doza prema tjelesnoj težini za pedijatrijske bolesnike od 2 – 12 godina prema indikaciji ili stanju:

846124-1306760Doza prema tjelesnoj teţini i učestalost primjene Indikacija / stanje 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kg tjelesne težine, svakih 6 sati Djeca s febrilnom neutropenijom, ako se sumnja na bakterijsku infekciju* 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama po kg tjelesne težine, svakih 8 sati Komplicirane intraabdominalne infekcije* * Ne smije se premašiti maksimalna doza od 4 g/0,5 g po dozi tijekom 30 minuta

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Intravensku dozu potrebno je prilagoditi stupnju stvarnog oštećenja bubrega kako slijedi (svaki bolesnik mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu lijeka i interval treba prilagoditi u skladu s time):

846124-985423Klirens kreatinina (ml/min) Piperacilin/tazobaktam AptaPharma (preporučena doza) > 50 Nije potrebna prilagodba doze. ≤ 50 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama/kg svakih 8 sati.

Kod djece na hemodijalizi jednu dodatnu dozu od 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama/kg potrebno je primjenjivati nakon svake dijalize.

Primjena u djece mlađe od 2 godine

Sigurnost i djelotvornost Piperacilin/tazobaktama AptaPharma u djece u dobi od 0 - 2 godine nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka iz kontroliranih kliničkih ispitivanja.

Trajanje liječenja

Uobičajeno trajanje liječenja za većinu indikacija je od 5 – 14 dana. Međutim, trajanje liječenja potrebno je prilagoditi težini infekcije, patogenima te kliničkom i bakteriološkom napretku bolesnika.

Način primjene

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g primjenjuje se intravenskom infuzijom (tijekom 30 min).

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g primjenjuje se intravenskom infuzijom (tijekom 30 min).

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatne tvari, ili neki drugi penicilinski antibiotik.

Akutne teške alergijske reakcije na bilo koju beta-laktamsku djelatnu tvar (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.

Pri izboru piperacilin/tazobaktama za liječenje pojedinog bolesnika potrebno je uzeti u obzir prikladnost korištenja polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu čimbenika kao što su težina infekcije i pojava rezistencije drugih prikladnih antibiotika.

Prije početka liječenja Piperacilin/tazobaktamom AptaPharma potrebno je pažljivo ispitati prijašnje reakcije preosjetljivosti na peniciline, druge beta-laktame (npr. cefalosporin, monobaktam, karbapenem) i druge alergene. Ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok) opisane su u bolesnika koji su primali terapiju penicilinima, uključujući piperacilin/tazobaktam. Pojava tih reakcija češća je u bolesnika koji u anamnezi imaju osjetljivost na brojne alergene. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti zahtijevaju prekid primjene antibiotika i moguću primjenu adrenalina (epinefrina) i provođenje ostalih mjera hitne medicinske skrbi.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma može izazvati teške kožne nuspojave, poput Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize, reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, te akutne generalizirane egzantematozne pustuloze (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave kožnog osipa, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti primjenu Piperacilin/tazobaktama Aptapharma ako dođe do progresije lezija.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH): U bolesnika liječenih piperacilin/tazobaktamom prijavljeni su slučajevi HLH-a, često nakon liječenja duljeg od 10 dana. HLH je sindrom patološke aktivacije imunološkog sustava koji je opasan po život i koji karakteriziraju klinički znakovi i simptomi prekomjerne sistemske upale (npr. vrućica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visoke razine serumskog feritina, citopenije i hemofagocitoza). U bolesnika kod kojeg se razviju rani znakovi patološke aktivacije imunološkog sustava treba odmah procijeniti. Ako se dijagnosticira HLH, treba prekinuti terapiju piperacilin/tazobaktamom.

Pseudomembranozni kolitis uzrokovan antibioticima može se manifestirati teškim, dugotrajnim proljevom, koji može biti opasan po život. Početak pseudomembranoznog kolitisa može se javiti za vrijeme ili nakon liječenja antibioticima. U takvim slučajevima odmah treba prestati s uzimanjem Piperacilin/tazobaktama Aptapharma.

Liječenje Piperacilin/tazobaktamom Aptapharma može rezultirati pojavom rezistentnih mikroorganizama koji mogu izazvati superinfekcije.

U nekih bolesnika liječenih beta-laktamskim antibioticima javilo se krvarenje. U nekim su slučajevima te reakcije bile povezane s poremećajima koagulacijskih testova, npr. s vremenom zgrušavanja, agregacijom trombocita i protrombinskim vremenom, te se javljaju češće u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Javi li se krvarenje, antibiotik se mora obustaviti i provesti odgovarajuće liječenje.

Mogu se pojaviti leukopenija i neutropenija, posebno pri dugotrajnom liječenju; stoga je potrebna periodička procjena hematopoetske funkcije.

Kao i kod liječenja ostalim penicilinima, pri primjeni viših doza može doći do neuroloških komplikacija u obliku konvulzija, naročito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji raspolažu malim rezervama kalija ili koji istodobno uzimaju lijekove koji smanjuju razinu kalija može se javiti hipokalemija, pa se preporučuje provoditi redovitu kontrolu elektrolita u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog moguće nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.8), piperacilin/tazobaktam treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili kod bolesnika koji su na hemodijalizi.

Intravenske doze i intervali primjene lijeka trebaju biti prilagođeni stupnju oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2).

U sekundarnoj analizi gdje su korišteni podaci iz velikog multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja gdje je ispitivana brzina glomerularne filtracije (GFR) nakon česte primjene antibiotika kod bolesnika u kritičnom stanju, primjena piperacilin/tazobaktama je bila povezana s nižom brzinom reverzibilnog GFR poboljšanja u usporedbi s drugim antibioticima. Ta druga analiza je zaključila kako je piperacilin/tazobaktam bio uzrok zakašnjelog oporavka bubrega kod tih bolesnika.

Kombinirana primjena piperacilin/tazobaktama i vankomicina može biti povezana s povećanom incidencijom akutnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.5).

Natrij

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g

Ovaj lijek sadrži 108 mg natrija po bočici, što odgovara 5,4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g

Ovaj lijek sadrži 216 mg natrija po bočici, što odgovara 10,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

O tomu treba voditi računa u bolesnika na prehrani s ograničenim unosom natrija.

Ne-depolarizirajući mišićni relaksansi

Istovremena primjena piperacilina s vekuronijem dovodi do produljenja živčano-mišićne blokade, nastale djelovanjem vekuronija. Zbog sličnog mehanizma djelovanja, može se u prisutnosti piperacilina očekivati produljenje živčano-mišićne blokade izazvano bilo kojim ne-depolarizirajućim mišićnim relaksansom.

Antikoagulansi

Za vrijeme istodobne primjene heparina, oralnih antikoagulansa i drugih lijekova koji mogu utjecati na koagulaciju krvi uključujući funkciju trombocita, treba češće provoditi odgovarajuće koagulacijske testove i redovito nadzirati stanje bolesnika.

Metotreksat

Piperacilin može smanjiti izlučivanje metotreksata, stoga je potrebno nadzirati razinu metotreksata u serumu, kako bi se spriječila toksičnost.

Probenecid

Kao i s drugim penicilinima, pri istovremenoj primjeni probenecida i piperacilin/tazobaktama produžuje se poluvrijeme eliminacije i smanjuje bubrežni klirens piperacilina i tazobaktama, no to ne utječe na njihove vršne koncentracije u plazmi.

Aminoglikozidi

Piperacilin sam, ili u kombinaciji s tazobaktamom ne mijenja značajno farmakokinetiku tobramicina u osoba s normalnom funkcijom bubrega i s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita nije se značajno promijenila s primjenom tobramicina. Inaktivacija tobramicina i gentamicina piperacilinom dokazana je u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Za informacije koje se odnose na primjenu piperacilin/tazobaktama s aminoglikozidima, vidjeti dijelove 6.2. i 6.6.

Vankomicin

U ispitivanjima je zabilježena povećana incidencija akutnog oštećenja bubrega u bolesnika u kojih je istodobno primijenjen piperacilin/tazobaktam i vankomicin u odnosu na primjenu vankomicina kao monoterapije (vidjeti dio 4.4). Neka od tih ispitivanja su pokazala da te interakcije ovise o dozi vankomicina.

Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije piperacilin/tazobaktama i vankomicina.

Utjecaj na laboratorijske nalaze

Kao i kod drugih penicilina, ne-enzimatske metode određivanja glukoze u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnih rezultata. Stoga je za vrijeme terapije Piperacilin/tazobaktamom Aptapharma glukozu u urinu potrebno određivati enzimatski.

Razne kemijske metode za određivanje proteina u urinu mogu dati lažno pozitivne rezultate. Nije zabilježen utjecaj na određivanje proteina testnom trakicom.

Direktan Coombsov test može biti pozitivan.

Zabilježeni su lažno pozitivni rezultati kod primjene Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova u bolesnika koji primaju Piperacilin/tazobaktam Aptapharma. Zabilježene su križne reakcije između polisaharida koji ne potječe od vrsta Aspergillus i polifuranoze kod primjene Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.

Pozitivne rezultate testova u bolesnika koji primaju Piperacilin/tazobaktam Aptapharma potrebno je potvrditi drugim dijagnostičkim metodama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni Piperacilin/tazobaktama AptaPharma u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost, no nema dokaza o teratogenosti pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3).

Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se smije koristiti za vrijeme trudnoće samo ako je jasno indiciran tj. ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika za trudnicu i fetus.

Dojenje

Piperacilin se izlučuje u niskim koncentracijama u majčinom mlijeku; koncentracije tazobaktama u majčinom mlijeku nisu bile ispitivane. Stoga je dojilje dopušteno liječiti samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika za majku i dijete.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti u štakora nisu pokazala utjecaj na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Najčešće prijavljena nuspojava je proljev (pojavljuje se u 1 od 10 bolesnika).

Neke od najtežih nuspojava, pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza, javljaju se u 1 do 10 na 10 000 bolesnika. Učestalost pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnsonova sindroma nije moguće procijeniti na temelju trenutno dostupnih podataka.

U sljedećoj tablici, nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i MedDRA preporučenom nazivlju. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

846124-6132449koštanog i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava zatajenje bubrega, tubulointersticijski nefritis* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksija, reakcija na mjestu primjene injekcije zimica Pretrage povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, smanjene vrijednosti ukupnih proteina, smanjene vrijednosti albumina u krvi, pozitivni direktni Coombsov test, povišena razina kreatinina u krvi, povišena razina alkalne fosfataze, povišena razina ureje u krvi, produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme snižena razina glukoze u krvi, povišena razina bilirubina u krvi, produljeno protrombinsko vrijeme produljeno vrijeme krvarenja, povišena razina gama-glutamiltransferaze * Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet

Liječenje piperacilinom povezuje se s povećanom učestalosti vrućice i osipa u bolesnika s cističnom fibrozom.

Nuspojave beta-laktamskih antibiotika

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5878957325768914704487312Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Zabilježeni su slučajevi predoziranja s piperacilin/tazobaktamom nakon stavljanja lijeka u promet. Većina opisanih slučajeva uključuje mučninu, povraćanje i proljev, dakle nuspojave koje su prijavljivane i pri primjeni lijeka u uobičajenim preporučenim dozama. U bolesnika se može javiti pojačana neuromuskularna podražljivost ili konvulzije ako se lijek intravenski primjenjuje u dozama većim od preporučenih (osobito kod bolesnika sa zatajenjem bubrega).

Liječenje

U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti liječenje piperacilin/tazobaktamom. Nije poznat specifičan antidot.

Liječenje mora biti potporno i simptomatsko u skladu s bolesnikovim kliničkim stanjem.

Prekomjerne koncentracije piperacilina ili tazobaktama u serumu mogu se smanjiti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; kombinacije penicilina (uključujući inhibitore beta-laktamaze), ATK oznaka: J01CR05

Mehanizam djelovanja

Piperacilin, polusintetski penicilin širokog spektra pokazuje baktericidno djelovanje tako što inhibira sintezu stanične membrane i stijenke.

Tazobaktam, srodan penicilinima po beta-laktamskoj strukturi, inhibitor je mnogih beta-laktamaza, koje su česti uzrok rezistencije na peniciline i cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime ili metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar piperacilina na brojne bakterije koje stvaraju beta-laktamaze, a koje su stekle rezistenciju na sam piperacilin.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Vrijeme iznad minimalne inhibicijske koncentracije (T > MIK) smatra se glavnom farmakodinamičkom odrednicom učinkovitosti piperacilina.

Mehanizam rezistencije

Dva su glavna mehanizma rezistencije na piperacilin/tazobaktam:

 inaktivacija piperacilinske komponente onim beta-laktamazama koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze u molekularnoj klasi B, C i D.

 promjena proteina koji vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBP), što rezultira

smanjenjem afiniteta piperacilina prema ciljanoj molekuli u bakteriji.

Nadalje, promjena propusnosti membrane bakterija, kao i ekspresija efluks-pumpi za više lijekova (engl. multi-drug efflux pumps), može uzrokovati ili doprinijeti rezistenciji bakterija na piperacilin/tazobaktam, osobito kod Gram-negativnih bakterija.

Granične vrijednosti ispitivanja osjetljivosti

9749022842261† † †† Grupiranje relevantnih vrsta prema osjetljivosti na piperacilin/tazobaktam UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecalis (samo izolati osjetljivi na ampicilin ili penicilin) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticilin) Staphylococcus vrste, koagulaza negativne (samo izolati osjetljivi na meticilin) Streptococcus agalactiae (streptokoki skupine B) Streptococcus pyogenes (streptokoki skupine A) Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Clostridium vrste Eubacterium vrste Anaerobni Gram-pozitivni koki Anaerobni Gram-negativni mikroorganizmi Bacteroides fragilis skupina Fusobacterium vrste Porphyromonas vrste Prevotella vrste VRSTE KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŢE PREDSTAVLJATI PROBLEM Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans skupina† Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter vrste Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia vrste INHERENTNO REZISTENTNI ORGANIZMI Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Corynebacterium jeikeium

Minimalne inhibitorne koncentracije (engl. minimum inhibitory concentration. MIC) utvrđene od strane Europskog Povjerenstva za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za piperacilin/tazobaktam navedene su ovdje:

Osjetljivost

Prevalencija stečene rezistencije za odabrane vrste može se razlikovati geografski i vremenski te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka kad je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korisnost primjene određenog lijeka u nekim tipovima infekcija.

974902-1832228†† Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Burkholderia cepacia Legionella vrste Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Ostali mikroorganizmi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Streptokoki nisu bakterije koje proizvode β-laktamazu; rezistencija u ovih organizama je zbog promjena u proteinima koji vežu penicilin (engl. PBPs - penicillin-binding proteins) stoga su osjetljivi izolati osjetljivi samo na piperacilin. Kod S. pyogenes nije zabilježena rezistencija na penicillin. Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, i Peptostreptococcus spp.

Ispitivanje Merino (infekcije krvotoka uzrokovane bakterijama koje produciraju ESBL)

U prospektivnom, neinferiornom, paralelnom, randomiziranom objavljenom kliničkom ispitivanju, definitivno (tj. na temelju osjetljivosti potvrđene in-vitro) liječenje piperacilin/tazobaktamom, u usporedbi s meropenemom, nije rezultiralo neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom u odraslih bolesnika s infekcijama krvotoka uzrokovanim E. coli ili K. pneumoniae neosjetljivim na ceftriakson.

Ukupno 23 od 187 bolesnika (12,3 %) randomiziranih na piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod smrtnosti nakon 30 dana u usporedbi sa 7 od 191 (3,7 %) randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 8,6 % [jednostrani 97,5 % CI − ∞ do 14,5 %]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika nije zadovoljila marginu neinferiornosti od 5 %.

Učinci su bili dosljedni u analizi populacije po protokolu, pri čemu je 18 od 170 bolesnika (10,6 %) postiglo primarni ishod u skupini na piperacilin/tazobaktamu u usporedbi sa 7 od 186 (3,8 %) u skupini koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8 % [jednostrani 97,5 % CI, - ∞ do 12,8 %]; P = 0,76 za neinferiornost).

Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana dogodila se u 121 od 177 bolesnika (68,4 %) u skupini na piperacilin/tazobaktamu u usporedbi sa 138 od 185 (74,6 %), randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 6,2 % [95 % CI − 15,5 do 3,1 %]; P = 0,19). Za sekundarne ishode, statistički testovi bili su dvostrani, s P < 0,05 koji se smatra značajnim.

U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između ispitivanih skupina. Pretpostavlja se da su smrtni slučajevi u skupini piperacilin/tazobaktam povezani s osnovnim bolestima, a ne s popratnom infekcijom.

Apsorpcija

Vršna koncentracija piperacilina i tazobaktama nakon primjene 4 g/0,5 g kroz 30 minuta intravenskom infuzijom iznosi 298 μg/ml i 34 μg/ml.

Distribucija

I piperacilin i tazobaktam se vežu približno 30 % na proteine plazme. Vezivanje piperacilina ili tazobaktama na proteine neovisno je o prisutnosti drugih tvari. Vezivanje metabolita tazobaktama na proteine je zanemarivo.

Piperacilin/tazobaktam dobro prodire u tkiva i tjelesne tekućine uključujući sluznicu crijeva, žučnog mjehura, pluća, žuči i kosti. Koncentracija u tkivu je uglavnom 50 do 100 % one u plazmi. Raspodjela

u cerebrospinalnoj tekućini je niska u subjekata s neupaljenim meningima, kao i s drugim penicilinima.

Biotransformacija

Piperacilin se metabolizira u mikrobiološki slabo aktivan metabolit dezetil. Tazobaktam se metabolizira u samo jedan metabolit koji je mikrobiološki neaktivan.

Eliminacija

Piperacilin i tazobaktam se izlučuju glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom putem bubrega.

Oko 68 % primijenjene doze piperacilina brzo se izlučuje nepromijenjeno u urinu. Tazobaktam i njegov metabolit se izlučuju uglavnom putem bubrega, pri čemu se 80 % primijenjene doze nalazi nepromijenjeno, a ostatak u obliku metabolita. Piperacilin, tazobaktam i dezetil-piperacilin se također izlučuju putem žuči.

Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama u plazmi nakon primjene jednokratne ili višekratnih doza kod zdravih osoba je iznosilo između 0,7 do 1,2 sata neovisno o dozi ili trajanju infuzije. Poluvrijeme eliminacije i piperacilina i tazobaktama povećava se pri smanjenju bubrežnog klirensa.

Nema značajnih promjena u farmakokinetici piperacilina kod zajedničke primjene s tazobaktamom. Smatra se da piperacilin neznatno smanjuje brzinu izlučivanja tazobaktama iz organizma.

Posebne populacije

U bolesnika s cirozom jetre, poluvrijeme eliminacije piperacilina produljuje se za 25 %, odnosno tazobaktama za oko 18 % u odnosu na zdrave osobe.

Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama povećava se s padom klirensa kreatinina. Povećanje poluvremena eliminacije je dvostruko za piperacilin i četverostruko za tazobaktam, kod klirensa kreatinina ispod 20 ml/min u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza uklanja 30 % do 50 % piperacilin/tazobaktama, uz dodatnih 5 % tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama. Peritonejskom dijalizom uklanja se oko 6 % doze piperacilina i oko 21 % doze tazobaktama, od čega do 18 % u obliku metabolita tazobaktama.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičkom (PK) analizom populacije u dobi od 9 mjeseci do 12 godina, procijenjeni klirens bio je usporediv s onim u odraslih osoba, s populacijskom srednjom vrijednosti (SE – standard error) od 5,64 (0,34) ml/min/kg. Procijenjeni klirens piperacilina je 80 % vrijednosti za pedijatrijske bolesnike starosti od 2 - 9 mjeseci. Populacijska srednja vrijednost (SE) za volumen distribucije piperacilina je 0,243 (0,011) l/kg i neovisna je o dobi.

Stariji bolesnici

Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama bilo je 32 % i 55 % duže, uspoređujući starije s mlađim bolesnicima. Ove razlike se mogu pripisati promjenama u klirensu kreatinina povezanim sa životnom dobi.

Rasa

Nisu primijećene razlike u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između Azijata (n=9) i bijelaca (n=9), u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu dozu od 4 g/0,5 g.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti piperacilin/tazobaktama.

U ispitivanju plodnosti i opće reprodukcije pri primjeni tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama primjenom u trbušnu šupljinu štakora zabilježeno je smanjenje u veličini legla i povećanje broja fetusa sa zakašnjelim okoštavanjem i promjenama na rebrima, istovremeno s toksičnosti po majku. Nije bilo poremećaja plodnosti F1 generacije i embrionalnog razvoja F2 generacije.

Ispitivanja teratogenosti tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama primijenjenim u venu miševa i štakora rezultirala su blagim smanjenjem fetalne težine štakora pri dozama toksičnim za majku, ali nisu opaženi teratogeni učinci.

Nakon primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama u trbušnu šupljinu štakora, došlo je do poremećaja peri/postnatalnog razvoja (smanjena težina okota, porast broja mrtvorođenih, povećana smrtnost okota), uz istovremenu toksičnost po majku.

Nema.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Kod kombinirane primjene Piperacilin/tazobaktama AptaPharma s drugim antibioticima (npr. aminoglikozidima), oba lijeka se moraju primjenjivati odvojeno. Miješanje beta-laktamskih antibiotika s aminoglikozidima in vitro može uzrokovati značajnu neaktivnost aminoglikozida. Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se ne smije miješati s drugim lijekovima u štrcaljki ili boci za infuziju, budući da nisu provedena ispitivanja kompatibilnosti.

Zbog kemijske nestabilnosti, Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ne smije se koristiti u otopinama koje sadrže samo natrijev bikarbonat.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ne smije se dodavati krvnim pripravcima ili hidrolizatima albumina.

Neotvorena bočica: 2 godine

Nakon rekonstitucije/razrjeĎenja:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane/razrijeđene otopine lijeka u primjeni je 24 sata na kontroliranoj sobnoj temperaturi (25 °C) i 48 sati na 2 – 8 °C. Kada se razrijedi otopinom Ringerovog laktata ili Hartmanovom otopinom, razrijeđenu otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.

Za sva kompatibilna otapala pogledajte odjeljak 6.6.

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirane i razrijeđene otopine treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 12 sati na temperaturi 2 - 8°C, osim ako se rekonstitucija i

razrjeđivanje nisu odvijali u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ne smiju se prekoračiti gore navedeni uvjeti čuvanja kemijske i fizikalne stabilnosti otopine.

Neotvorene bočice: Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije/razrjeđenja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g prašak za otopinu za infuziju

Bijeli do gotovo bijeli prašak u bočicama od prozirnog stakla tipa I, od 30 ml, sa sivim čepom od brombutilne gume i ljubičastim „flip-off“ zaštitnim poklopcem izrađenim od aluminija i polipropilenskog diska.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju

Bijeli do gotovo bijeli prašak u bočicama od prozirnog stakla tipa I, od 48 ml, sa sivim čepom od brombutilne gume i crvenim „flip-off“ zaštitnim poklopcem izrađenim od aluminija i polipropilenskog diska.

Veličine pakiranja: 1, 5 ili 10 bočica u kartonskoj kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna do svijetložuta otopina. Za pripremu i primjenu otopine potrebno je koristiti standardne aseptičke tehnike.

Otopina se prije primjene treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Može se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Intravenska primjena

Jednu je bočicu potrebno rekonstituirati s volumenom otapala navedenim u tablici u nastavku koristeći jedno od kompatibilnih otapala za rekonstituciju. Miješajte dok se lijek ne otopi. Uz neprekidno miješanje, do rekonstitucije obično dolazi u roku od 5-10 minuta (pojedinosti o rukovanju vidjeti u nastavku).

846124-665101Sadrţaj bočice Volumen otapala* koji treba dodati jednoj bočici 2 g/0,25 g (2 g piperacilina i 0,25 g tazobaktama) 10 ml 4 g/0,5 g (4 g piperacilina i 0,5 g tazobaktama) 20 ml

*Kompatibilna otapala za rekonstituciju:  sterilna voda za injekcije

 9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida za injekciju

 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze (dekstroze) za infuziju

 50 mg/ml glukoze (5 %) u 9 mg/ml (0,9 %) injekciji natrijevog klorida

Rekonstituiranu otopinu treba uz pomoć štrcaljke izvući iz bočice. Kada se priprema prema uputama, izvučeni sadržaj u štrcaljki sadržavat će deklariranu količinu piperacilina i tazobaktama.

Sljedeća kompatibilna otapala mogu se koristiti za daljnje razrjeđivanje rekonstituiranih otopina do željenog volumena (npr. 50 ml do 150 ml):

 sterilna voda za injekciju (maksimalni preporučeni volumen sterilne vode za injekciju je 50 ml po dozi)

 9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida

 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze (dekstroze) za infuziju

 50 mg/ml (5 %) glukoze u 9 mg/ml (0,9 %) injekcije natrijevog klorida  otopina Ringerovog laktata

 Hartmanova otopina

 otopina Ringerovog acetata

 otopina Ringerovog acetata/maleata

Istodobna primjena s aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida beta-laktamskim antibioticima, preporučuje se odvojena primjena Piperacilin/tazobaktama AptaPharma i aminoglikozida. Piperacilin/tazobaktam AptaPharma i aminoglikozide treba rekonstituirati i razrijediti odvojeno kada je indicirana istodobna terapija aminoglikozidima.

U okolnostima u kojima se preporučuje istodobna primjena, Piperacilin/tazobaktam AptaPharma je kompatibilan za istodobnu primjenu putem infuzije Y-tipa samo sa sljedećim aminoglikozidima i pod sljedećim uvjetima:

936040-1940429Aminoglikozidi Doza Piperacilin/tazobaktama AptaPharma Volumen razrjeĎenog Piperacilin/tazobaktama AptaPharma (ml) Raspon koncentracije aminoglikozida* (mg/ml) Prihvatljive otopine za razrjeĎivanje amikacin 2 g / 0,25 g 4 g / 0,5 g 50, 100, 150 1,75 – 7,5 0,9 % natrijev klorid ili 5 % glukoza gentamicin 2 g / 0,25 g 4 g / 0,5 g 50, 100, 150 0,7 – 3,32 0,9 % natrijev klorid ili 5 % glukoze *Doza aminoglikozida treba se temeljiti na težini pacijenta, statusu infekcije (ozbiljna ili opasna po

život) i funkciji bubrega (klirens kreatinina).

Kompatibilnost Piperacilin/tazobaktama AptaPharma s drugim aminoglikozidima nije utvrđena. Za istodobnu primjenu putem infuzije Y- tipa, kao kompatibilne koncentracije i otopine za razjeđivanje za amikacin i gentamicin s dozom Piperacilin/tazobaktama AptaPharma, utvrđene su samo one navedene u gornjoj tablici. Istodobna primjena Piperacilin/tazobaktama AptaPharma.putem infuzije Y- tipa na bilo koji način osim gore navedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida.

Vidjeti dio 6.2. „Inkompatibilnosti“.

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorištenu otopinu je potrebno baciti.

Piperacilin pripada skupini lijekova koji se zovu penicilinski antibiotici širokog spektra. On može ubiti mnogo vrsta bakterija. Tazobaktam može spriječiti da neke otporne bakterije prežive učinke piperacilina. To znači da piperacilin i tazobaktam uništavaju još više vrsta bakterija kada se primjenjuju zajedno.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se koristi u odraslih osoba i adolescenata za liječenje bakterijskih infekcija, poput onih koje utječu na donje dišne putove (pluća), mokraćne putove (bubrezi i mokraćni mjehur), trbušnu šupljinu, kožu ili krv. Može se koristiti za liječenje bakterijskih infekcija u bolesnika sa smanjenim brojem bijelih krvnih stanica (smanjena otpornost na infekcije).

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se koristi u djece u dobi od 2 do12 godina, za liječenje infekcija trbušne šupljine kao što su upala slijepog crijeva, peritonitis (infekcija tekućine i ovojnice organa u trbušnoj šupljini) i infekcije žučnog mjehura (žuči). Može se koristiti za liječenje bakterijskih infekcija u bolesnika sa smanjenim brojem bijelih krvnih stanica (smanjena otpornost na infekcije).

U slučaju odreĎenih ozbiljnih infekcija, Vaš liječnik može razmotriti korištenje lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma u kombinaciji s drugim antibioticima.

Nemojte primjenjivati Piperacilin/tazobaktam AptaPharma  ako ste alergični na piperacilin ili tazobaktam.

 ako ste alergični na antibiotike poznate kao penicilini, cefalosporini ili druge inhibitore beta-laktamaze, s obzirom da tada možete biti alergični i na Piperacilin/tazobaktam AptaPharma.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Piperacilin/tazobaktam AptaPharma

 ako imate alergije. Ako imate više alergija, recite to svom liječniku ili drugom zdravstvenom radniku prije nego primite ovaj lijek.

 ako ste prije bolovali od proljeva, ili ako ste imali proljev za vrijeme ili nakon primjene ovog lijeka. U tom slučaju, odmah obavijestite svog liječnika ili drugog zdravstvenog radnika. Nemojte uzimati drugi lijek protiv proljeva prije nego se posavjetujete sa svojim liječnikom.

 ako imate nisku razinu kalija u krvi. Vaš liječnik može provjeriti rad Vaših bubrega prije uzimanja ovog lijeka i može zatražiti redovne pretrage krvi za vrijeme liječenja.

 ako imate problema s bubrezima ili jetrom, ili ste na hemodijalizi. Vaš liječnik može provjeriti rad Vaših bubrega prije uzimanja ovog lijeka i zatražiti redovne pretrage krvi za vrijeme liječenja.

 ako koristite drugi antibiotik koji se zove vankomicin u isto vrijeme kada koristite i Piperacilin/tazobaktam AptaPharma, to može povećati rizik od oštećenja bubrega (vidjeti takoĎer dio „Drugi lijekovi i Piperacilin/tazobaktam AptaPharma “ u ovoj uputi).

 ako uzimate odreĎene lijekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (antikoagulanse), (vidjeti takoĎer „Drugi lijekovi i Piperacilin/tazobaktam AptaPharma “ u ovoj uputi) ili ako Vam se javi neočekivano krvarenje tijekom liječenja. U tom slučaju, odmah obavijestite svog liječnika ili drugog zdravstvenog radnika.

 ako Vam se jave napadaji (konvulzije) tijekom liječenja. U tom slučaju, obavijestite svog liječnika ili drugog zdravstvenog radnika.

 ako mislite da ste razvili novu ili Vam se pogoršala postojeća infekcija. U tom slučaju, obavijestite svog liječnika ili drugog zdravstvenog radnika.

Prijavljeni su slučajevi bolesti kod koje imunosni sustav proizvodi prekomjerne količine inače normalnih bijelih krvnih stanica zvanih histiociti i limfociti, što dovodi do upale (hemofagocitna limfohistiocitoza). To stanje može biti opasno po život ako se ne dijagnosticira i ne liječi u ranoj fazi. Ako primijetite više simptoma kao što su vrućica, otečeni limfni čvorovi, osjećaj slabosti, ošamućenost, nedostatak zraka, modrice ili kožni osip, odmah se obratite svojem liječniku.

Djeca

Piperacilin/tazobaktam se ne preporučuje za liječenje djece mlaĎe od dvije godine zbog nedovoljnih podataka o sigurnosti i učinkovitosti lijeka.

Drugi lijekovi i Piperacilin/tazobaktam AptaPharma

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove uključujući lijekove koji se mogu dobiti bez recepta. Neki lijekovi mogu imati interakcije s piperacilinom i tazobaktamom.

To uključuje:

 lijekove protiv gihta (probenecid). Ovaj lijek može produžiti vrijeme potrebno da se piperacilin i tazobaktam izluče iz Vašeg tijela.

 lijekove za razrjeĎivanje krvi ili liječenje krvnih ugrušaka (npr. heparin, varfarin ili acetilsalicilatna kiselina).

 lijekove koji se koriste za opuštanje mišića za vrijeme operacije. Obavijestite svog liječnika ako trebate primiti opću anesteziju.

 metotreksat (lijek koji se koristi za liječenje raka, artritisa ili psorijaze). Piperacilin i tazobaktam mogu produžiti vrijeme potrebno da se metotreksat izluči iz Vašeg organizma.

 lijekove koji smanjuju razinu kalija u krvi (npr. tablete koje pojačavaju mokrenje ili neki lijekovi za liječenje raka).

 lijekove koji sadržavaju druge antibiotike tobramicin, gentamicin ili vankomicin. Obavijestite svog liječnika ako imate probleme s bubrezima. Primjena lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma i vankomicina u isto vrijeme može povećati rizik od oštećenja bubrega, čak ako i nemate probleme s bubrezima.

Utjecaj na laboratorijske pretrage

Prilikom davanja uzoraka urina ili krvi, obavijestite liječnika ili laboratorijsko osoblje da koristite Piperacilin/tazobaktam Aptapharma.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Vaš liječnik će odlučiti je li Piperacilin/tazobaktam AptaPharma odgovarajući lijek za Vas.

Piperacilin i tazobaktam mogu prijeći na plod u maternici ili u majčino mlijeko. Ako dojite, Vaš liječnik će odlučiti je li Piperacilin/tazobaktam AptaPharma odgovarajući lijek za Vas.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da primjena lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma sadrži natrij

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g

Ovaj lijek sadrži 108 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 5,4 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju

Ovaj lijek sadrži 216 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 10,8 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Ovo treba uzeti u obzir ako ste na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Vaš liječnik ili drugi zdravstveni radnik davat će Vam ovaj lijek intravenskom infuzijom (kap po kap tijekom 30 minuta).

Doziranje

Doza lijeka koju ćete primiti ovisi o Vašoj bolesti, dobi te o tome imate li problema s bubrezima.

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 ili više godina

Uobičajena doza je 4 g piperacilin/0,5 g tazobaktama koja se primjenjuje u venu svakih 6 - 8 sati (direktno u krvotok).

Djeca u dobi od 2 do 12 godina

Uobičajena doza piperacilina/tazobaktama za djecu s infekcijama trbušne šupljine je 100 mg/12,5 mg/kg tjelesne težine primijenjeno u venu svakih 8 sati (direktno u krvotok).

Uobičajena doza piperacilina/tazobaktama za djecu s niskim brojem bijelih krvnih stanica je 80 mg/10 mg/kg tjelesne težine primijenjeno u venu svakih 6 sati (direktno u krvotok).

Liječnik će izračunati dozu ovisno o tjelesnoj težini Vašeg djeteta, ali pojedinačna doza ne smije biti veća od 4 g/0,5 g lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma.

Primat ćete lijek Piperacilin/tazobaktam AptaPharma tako dugo dok se simptomi infekcije potpuno ne povuku (5 do 14 dana).

Bolesnici s bubrežnim problemima

Vaš liječnik će možda morati smanjiti dozu lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ili učestalost njegove primjene. Vaš liječnik može zatražiti pretrage krvi kako bi bio siguran da dobivate odgovarajuću dozu, osobito ako ovaj lijek morate primati dulje vrijeme.

Ako primite više lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma nego što ste trebali

Kako Vam lijek Piperacilin/tazobaktam AptaPharma daje liječnik ili drugi zdravstveni radnik, mala je vjerojatnost da ćete dobiti krivu dozu. MeĎutim, ako uočite nuspojave, kao što su napadaji (konvulzije) ili mislite da ste primili preveliku dozu lijeka, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Ako ste propustili dozu lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma

Ako mislite da ste propustili dobiti dozu lijeka Piperacilin/tazobaktam AptaPharma, odmah o tome obavijestite svog liječnika ili drugog zdravstvenog radnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom liječniku, ako primijetite bilo koju od ovih potencijalno ozbiljnih nuspojava na Piperacilin/tazobaktam Aptapharma (u zagradama je navedena učestalost):

 teški kožni osipi [Stevens-Johnsonov sindrom, bulozni dermatitis (nepoznata učestalost), eksfolijativni dermatitis (nepoznata učestalost), toksična epidermalna nekroliza (rijetko)], koji se u početku javljaju kao crvenkaste točkice nalik na metu ili kružne mrlje s mjehurićem u središtu. Dodatni znakovi uključuju vrijedove u ustima, grlu, nosu, na udovima i spolnim organima i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Osip se može proširiti na velika područja, uz ljuštenje kože ili stvaranje mjehurića te potencijalno može biti opasan po život.

 teška alergijska stanja s mogućim smrtnim ishodom (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima) koja mogu zahvatiti kožu, ali i druge organe ispod kože, kao što su bubrezi i jetra (nepoznata učestalost)

 stanje kože (zvano akutna generalizirana egzantemska pustuloza) popraćeno vrućicom, koje je karakterizirano brojnim malim mjehurićima ispunjenim tekućinom koji se nalaze na velikoj površini otekle crvene kože (nepoznata učestalost)

 oticanje lica, usana, jezika ili drugih dijelova tijela (nepoznata učestalost)  kratak dah, zviždanje u plućima ili otežano disanje (nepoznata učestalost)  težak osip ili koprivnjača (manje često), svrbež ili osip na koži (često)

 žutilo očiju ili kože (nepoznata učestalost)

 poremećaji krvne slike [simptomi uključuju: neočekivani gubitak daha, crvena ili smeĎa boja mokraće (nepoznata učestalost), krvarenje iz nosa (rijetko) i stvaranje točkastih modrica (nepoznata učestalost)], veliko smanjenje broja bijelih krvnih stanica (rijetko)

 težak ili ustrajan proljev praćen vrućicom ili slabošću (rijetko)

Ako bilo koje od sljedećih nuspojava postanu ozbiljne ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svog liječnika ili drugog zdravstvenog radnika.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  proljev

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  gljivična infekcija

 smanjenje broja krvnih pločica (trombocita), smanjenje broja crvenih krvnih stanica ili krvnog pigmenta/hemoglobina, abnormalni laboratorijski testovi (pozitivan direktni Coombsov test), produljeno vrijeme stvaranja ugrušaka (produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme)

 smanjene vrijednosti proteina u krvi  glavobolja, nesanica

 bol u trbuhu, povraćanje, mučnina, zatvor, nadražen želudac  povišena razina jetrenih enzima u krvi

 kožni osip, svrbež

 poremećaji u nalazima testova bubrežne funkcije  vrućica, reakcija na mjestu primjene injekcije

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopenija), produljeno vrijeme stvaranja ugrušaka (produljeno protrombinsko vrijeme)

 snižena razina kalija u krvi, snižena razina šećera u krvi

 napadaji (konvulzije), vide se u bolesnika koji primaju visoke doze lijeka ili koji imaju problema s bubrezima

 nizak krvni tlak, upala vena (očituje se kao osjetljivost ili crvenilo zahvaćenog područja), crvenilo kože

 povišena razina tvari koja nastaje raspadom krvnih pigmenata (bilirubina)  kožne reakcije popraćene crvenilom, stvaranje lezija na koži, koprivnjača  bolovi u zglobovima i mišićima

 zimica

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 ozbiljno smanjenje broja bijelih krvnih stanica (agranulocitoza), krvarenje iz nosa  ozbiljne infekcije crijeva, upala sluznice usta

 ljuštenje gornjeg sloja kože cijelog tijela (toksična epidermalna nekroliza)

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i krvnih pločica (pancitopenija), smanjenje broja bijelih krvnih stanica (neutropenija), smanjenje broja crvenih krvnih stanica zbog preranog raspada ili degradacije, stvaranje točkastih modrica, produljeno vrijeme krvarenja, povećanje broja krvnih pločica, povećanje posebnog tipa bijelih krvnih stanica (eozinofilija)

 alergijske reakcije i ozbiljne alergijske reakcije  upala jetre, žutilo kože ili bjeloočnica

 ozbiljne alergijske reakcije po cijelom tijelu popraćene osipom na koži i sluznicama, mjehurićima na koži i izbijanjem kožnih promjena (Stevens-Johnsonov sindrom), ozbiljno alergijsko stanje kože i drugih organa kao što su bubrezi i jetra (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima), stanje kože popraćeno vrućicom, koje je karakterizirano brojnim malim mjehurićima ispunjenim tekućinom koji se nalaze na velikoj površini otečene i crvene kože (akutna generalizirana egzantemska pustuloza), kožne reakcije popraćene stvaranjem mjehurića (bulozni dermatitis)

 oslabljena funkcija bubrega i problemi s bubrezima

 oblik plućne bolesti kod koje se eozinofili (vrsta bijelih krvnih stanica) pojavljuju u plućima u povećanom broju

 akutna dezorijentacija i zbunjenost (delirij)

Liječenje piperacilinom je praćeno povećanjem učestalosti pojave vrućice i osipa u bolesnika s cističnom fibrozom.

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do znakova promijenjene funkcije mozga (encefalopatije) i konvulzija.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava:

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kartonskoj kutiji i bočici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice: Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Nakon rekonstitucije/razrjeĎenja:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane/razrijeĎene otopine lijeka u primjeni je 24 sata na kontroliranoj sobnoj temperaturi (25 °C) i 48 sati na 2 – 8 °C. Kada se razrijedi otopinom Ringerovog laktata ili Hartmanovom otopinom, razrijeĎenu otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirane i razrijeĎene otopine treba upotrijebiti odmah.

Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 12 sati na temperaturi 2 - 8°C, osim ako se rekonstitucija i razrjeĎivanje nisu odvijali u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ne smiju se prekoračiti gore navedeni uvjeti čuvanja kemijske i fizikalne stabilnosti otopine.

Samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorištenu otopinu potrebno je baciti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Piperacilin/tazobaktam AptaPharma sadrži Djelatne tvari su piperacilin i tazobaktam.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g prašak za otopinu za infuziju

Jedna bočica sadrži piperacilinnatrij (što odgovara 2 g piperacilina) i tazobaktamnatrij (što odgovara 0,25 g tazobaktama).

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju

Jedna bočica sadrži piperacilinnatrij (što odgovara 4 g piperacilina) i tazobaktamnatrij (što odgovara 0,5 g tazobaktama).

Kako Piperacilin/tazobaktam AptaPharma izgleda i sadržaj pakiranja

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g prašak za otopinu za infuziju

Bijeli do gotovo bijeli prašak u bočicama od prozirnog stakla tipa I, od 30 ml, sa sivim čepom od brombutilne gume i ljubičastim „flip-off“ zaštitnim poklopcem izraĎenim od aluminija i polipropilenskog diska.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju

Bijeli do gotovo bijeli prašak u bočicama od prozirnog stakla tipa I, od 48 ml, sa sivim čepom od brombutilne gume i crvenim „flip-off“ zaštitnim poklopcem izraĎenim od aluminija i polipropilenskog diska.

Pakiranja sadrže 1, 5 ili 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva ulica 6

1000 Ljubljana Slovenija

Proizvođači

APL Swift Services (Malta) Limited HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far Birzebbugia, BBG 3000

Malta

Arrow Génériques

26 avenue Tony Garnier

Lyon, 69007 Francuska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicopharmacia d.o.o.

Ulica Pere Budmanija 5 10000 Zagreb

Tel: 01/ 55 84 604

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Slovenija: Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g prašek za raztopino za infundiranje

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g prašek za raztopino za infundiranje

Austrija: Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Bugarska: Piperacilin/Tazobaktam AptaFarma 2 g/0,25 g prah za infuzionen raztvor

Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g powder for solution for infusion

Piperacilin/Tazobaktam AptaFarma 4 g/0,5 g prah za infuzionen raztvor

Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g powder for solution for infusion Češka: Piperacillin/Tazobactam AptaPharma

Cipar: Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g, Κόνις για διάλσμα προς έγτσση

Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g, Κόνις για διάλσμα προς έγτσση Hrvatska: Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 2 g/0,25 g prašak za otopinu za infuziju

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju MaĎarska: Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g por oldatos infúzióhoz

Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g por oldatos infúzióhoz

Malta: Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g powder for soluti on for infusion

Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g powder for solution for infusion Poljska: Piperacillin + Tazobactam AptaPharma

Rumunjska: Piperacilină/Tazobactam Aptapharma 2 g/0,25 g pulbere pentru soluție perfuzabilă

Piperacilină/Tazobactam Aptapharma 4 g/0,5 g pulbere pentru soluție perfuzabilă Slovačka: Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g prášok na infúzny roztok

Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g prášok na infúzny roztok

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2025.

_________________________________________________________________________________________

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Napomena: Primjena se ne preporučuje u odraslih bolesnika s bakterijemijom uzrokovanom beta-laktamazom proširenog spektra (ESBL) koju stvara E. coli i K. pneumoniae (neosjetljive na ceftriakson),

Kako čuvati Piperacilin/tazobaktam AptaPharma

Neotvorene bočice: Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Nakon rekonstitucije/razrjeĎenja:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane/razrijeĎene otopine lijeka u primjeni je 24 sata na kontroliranoj sobnoj temperaturi (25 °C) i 48 sati na 2 – 8 °C. Kada se razrijedi otopinom Ringerovog laktata ili Hartmanovom otopinom, razrijeĎenu otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirane i razrijeĎene otopine treba upotrijebiti odmah.

Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 12 sati na temperaturi 2 - 8°C, osim ako se rekonstitucija i razrjeĎivanje nisu odvijali u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ne smiju se prekoračiti gore navedeni uvjeti čuvanja kemijske i fizikalne stabilnosti otopine.

Upute za primjenu

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma primjenjuje se intravenskom infuzijom (kap po kap tijekom 30 min). Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna do svijetložuta otopina.

Za pripremu i primjenu otopine potrebno je koristiti standardne aseptičke tehnike. Otopina se prije primjene treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Može se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Intravenska primjena

Jednu je bočicu potrebno rekonstituirati s volumenom otapala navedenim u tablici u nastavku koristeći jedno od kompatibilnih otapala za rekonstituciju. Miješajte dok se lijek ne otopi.. Uz neprekidno miješanje, do rekonstitucije obično dolazi u roku od 5 -1 0 minuta (pojedinosti o rukovanju vidjeti u nastavku).

*Kompatibilna otapala za rekonstituciju:  sterilna voda za injekcije

 9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida za injekciju

 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze (dekstroze) za infuziju

 50 mg/ml glukoze u injekciji 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida

Rekonstituirane otopine treba izvući iz bočice štrcaljkom. Kada se rekonstituira prema uputama, sadržaj bočice izvučen štrcaljkom osigurat će označenu količinu piperacilina i tazobaktama.

Sljedeća kompatibilna otapala mogu se koristiti za daljnje razrjeĎivanje rekonstituiranih otopina do željenog volumena (npr. 50 ml do 150 ml):

 sterilna voda za injekciju (maksimalni preporučeni volumen sterilne vode za injekciju je 50 ml po dozi)

 9 mg/ml (0,9 %) natrijevog klorida

 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze (dekstroze) za infuziju

 50 mg/ml (5 %) glukoze u 9 mg/ml (0,9 %) injekcije natrijevog klorida  otopina Ringerovog laktata

 Hartmanova otopina

 otopina Ringerovog acetata

 otopina Ringerovog acetata/maleata

Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih gore navedenih.

Kod kombinirane primjene Piperacilin/tazobaktama AptaPharma s drugim antibioticima (npr. aminoglikozidima), oba lijeka se moraju primjenjivati odvojeno. Miješanje beta-laktamskih antibiotika s aminoglikozidima in vitro može uzrokovati značajnu neaktivnost aminoglikozida.

Piperacilin/tazobaktam AptaPharma se ne smije miješati s drugim lijekovima u štrcaljki ili boci za infuziju, budući da nisu provedena ispitivanja kompatibilnosti.

Zbog kemijske nestabilnosti, Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ne smije se koristiti u otopinama koje sadrže samo natrijev bikarbonat. Piperacilin/tazobaktam AptaPharma ne smije se dodavati krvnim pripravcima ili hidrolizatima albumina.

Istodobna primjena s aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida beta-laktamskim antibioticima, preporučuje se odvojena primjena Piperacilin/tazobaktama AptaPharma i aminoglikozida. Piperacilin/tazobaktam AptaPharma i aminoglikozide treba rekonstituirati i razrijediti odvojeno kada je indicirana istodobna terapija aminoglikozidima.

U okolnostima u kojima se preporučuje istodobna primjena, Piperacilin/tazobaktam AptaPharma je kompatibilan za istodobnu primjenu putem infuzije Y-tipa samo sa sljedećim aminoglikozidima i pod sljedećim uvjetima:

*Doza aminoglikozida treba se temeljiti na težini pacijenta, statusu infekcije (ozbiljna ili opasna po

život) i funkciji bubrega (klirens kreatinina).

Kompatibilnost Piperacilin/tazobaktama AptaPharma s drugim aminoglikozidima nije utvrĎena. Za istodobnu primjenu putem infuzije Y- tipa, kao kompatibilne koncentracije i otopine za razjeĎivanje za amikacin i gentamicin s dozom Piperacilin/tazobaktama AptaPharma, utvrĎene su samo one navedene u gornjoj tablici. Istodobna primjena Piperacilin/tazobaktama AptaPharma.putem infuzije Y- tipa na bilo koji način osim gore navedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida.

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorištenu otopinu je potrebno baciti.