Paclitaxel Pliva 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Karcinom jajnika

 Prva linija kemoterapije bolesnica s uznapredovalim ili rezidualnim tumorom (>1 cm) nakon inicijalne laparotomije, u kombinaciji s cisplatinom.

 Druga linija kemoterapije metastatskog raka jajnika nakon neuspjeha standardnog liječenja cisplatinom.

Karcinom dojke

 Adjuvantno liječenje karcinoma dojke u bolesnica s pozitivnim limfnim čvorovima, sekvencijski nakon liječenja antaciklinima i ciklofosfamidom (AC). Adjuvantno liječenje paklitakselom koristi se kao alternativa produţenom AC liječenju.

 Prva linija liječenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke u kombinaciji s antraciklinima kod bolesnika pogodnih za liječenje antraciklinima ili u kombinaciji s trastuzumabom kod bolesnica s naglašenom ekspresijom HER2 receptora (razina 3+ utvrĎena imunohistokemijski) koje nisu pogodne za liječenje antraciklinima (vidjeti dio 4.4. i 5.1.).

- 1 - 29 - 08 - 2025

 Druga linija kemoterapije kao monoterapija u bolesnica s metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha standardnog liječenja antraciklinima ili u bolesnica koje nisu bile kandidati za isto liječenje.

Uznapredovali karcinom pluća ne-malih stanica

 Paklitaksel je u kombinaciji s cisplatinom indiciran u liječenju karcinoma pluća ne-malih stanica kod bolesnika koji nisu kandidati za potencijalno kurativni kirurški zahvat i/ili zračenje.

Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om

 Liječenje bolesnika s uznapredovalim Kaposijevim sarkomom (KS) povezanim s AIDS-om nakon neuspjeha prethodnog liječenja liposomalnim antraciklinima.

 Podatci o djelotvornosti koji podrţavaju ovu indikaciju su ograničeni, a saţetak relevantnih studija prikazan je u poglavlju 5.1.

Paklitaksel se smije primijeniti isključivo pod nadzorom kvalificiranog onkologa u jedinicama specijaliziranim za primjenu citotoksičnih tvari (vidjeti dio 6.6.).

Premedikacija: Prije primjene paklitaksela svi bolesnici moraju primiti premedikaciju koja se sastoji od kortikosteroida, antagonista histaminskih H1 receptora (antihistaminika) i antagonista histaminskih H2 receptora, kako bi se spriječile teške reakcije preosjetljivosti. Takva se premedikacija sastoji od:

1143304-1314254Lijek Doza Primjena prije Paclitaxel Pliva koncentrata za otopinu za infuziju deksametazon 20 mg oralno* ili iv. oralna primjena: pribliţno 12 i 6 sati ili iv. primjena: 30 do 60 min. difenhidramin** 50 mg iv. 30 do 60 minuta cimetidin ili ranitidin 300 mg iv. 50 mg iv. 30 do 60 minuta *8-20 mg za bolesnike s Kaposijevim sarkomom

**ili ekvivalentni antihistaminik, npr. kloropiramin,30 do 60 minuta prije paklitaksela

Doziranje

Prva linija kemoterapije karcinoma jajnika

Iako se ispituju i drugi reţimi liječenja, preporučuje se kombinacija paklitaksela i cisplatina. Ovisno o trajanju infuzije, preporučuju se dvije doze paklitaksela: paklitaksel u dozi od 175 mg/ m2 daje se intravenski tijekom 3 sata, nakon čega slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m2 svaka tri tjedna ili paklitaksel u dozi od 135 mg/m2 koji se daje u 24-satnoj infuziji, nakon čega slijedi doza cisplatina od 75 mg/m2 u intervalima od 3 tjedna (vidjeti dio 5.1.).

Druga linija kemoterapije karcinoma jajnika

Preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 i daje se intravenski tijekom 3 sata. IzmeĎu pojedinih ciklusa mora biti stanka od 3 tjedna.

- 2 - 29 - 08 - 2025

Adjuvantna kemoterapija karcinoma dojke

Preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2, daje se intravenski tijekom 3 sata svaka 3 tjedna u 4 ciklusa, a nakon AC terapije.

Prva linija kemoterapije karcinoma dojke

Kada se koristi u kombinaciji s doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel se mora primijeniti 24 sata nakon doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela iznosi 220 mg/m2 i daje se intravenski tijekom 3 sata, s 3 tjedna stanke izmeĎu pojedinih ciklusa (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Kad se koristi u kombinaciji s trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2. Daje se intravenski tijekom 3 sata, sa stankom od 3 tjedna izmeĎu pojedinih ciklusa (vidjeti dio 5.1.). S infuzijom paklitaksela moţe se započeti dan nakon prve doze trastuzumaba ili odmah nakon sljedećih doza trastuzumaba ako je bolesnica prethodnu dozu trastuzumaba dobro podnijela (za detaljnije informacije o primjeni trastuzumaba vidjeti u Saţetku opisa svojstava trastuzumaba).

Druga linija kemoterapije karcinoma dojke

Preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 i daje se intravenski tijekom 3 sata, s 3 tjedna stanke izmeĎu pojedinih ciklusa.

Liječenje uznapredovalog karcinoma pluća ne-malih stanica (NSCLC)

Preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 i daje se intravenski tijekom 3 sata, nakon čega slijedi primjena 80 mg/m2 cisplatina, s 3 tjedna stanke izmeĎu pojedinih ciklusa.

Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om

Preporučena doza paklitaksela iznosi 100 mg/m2 i daje se u 3-satnoj intravenskoj infuziji svaka dva tjedna.

Prilagodba doze

Svaka sljedeća doza paklitaksela daje se u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika.

Paklitaxel se ne smije ponovno propisati sve dok broj neutrofila ne bude 1,5 x 109/l (1 x 109/l za bolesnike s Kaposijevim sarkomom), a broj trombocita 100 x 109/l (75 x 109/l za bolesnike s Kaposijevim sarkomom).

Bolesnicima kod kojih se razvila teška neutropenija (broj neutrofila <0.5 x 109/l 7 dana), ili teška periferna neuropatija, sljedeće doze moraju se smanjiti za 20% (25% bolesnicima s Kaposijevim sarkomom) (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Nema dovoljno podataka za preporuku doziranja kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4. i 5.2.). Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smije se liječiti paklitakselom.

Pedijatrijska populacija

Paklitaksel se ne preporučuje u djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti.

Način primjene

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka.

- 3 - 29 - 08 - 2025

62611009182100

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju prije primjene potrebno je razrijediti. Za uputu o razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju se primjenjuje u venu.

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju se mora davati preko tzv. in-line filtera s mikroporoznom membranom  0.22 m (vidjeti dio 6.6.).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1., posebno polioksil ricinusovo ulje (vidjeti dio 4.4.).

Tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6.).

U bolesnika s početnim vrijednostima neutrofila <1,5 x 109/l (<1 x 109/l za bolesnike s Kaposijevim sarkomom).

U bolesnika s Kaposijevim sarkomom koji istodobno imaju ozbiljne, nekontrolirane infekcije.

Paklitaksel treba primjenjivati uz nadzor liječnika koji ima iskustva sa uporabom kemoterapijskih agensa u liječenju tumora. S obzirom da se mogu javiti značajne reakcije preosjetljivosti, mora biti dostupna odgovarajuća oprema za potporno liječenje.

Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se paţljivo praćenje mjesta infuzije tijekom primjene lijeka.

Prije primjene paklitaksela bolesnici moraju primiti premedikaciju koja se sastoji od kortikosteroida, antagonista histaminskih H1 receptora (antihistaminika) i antagonista histaminskih H2 receptora (vidjeti dio 4.2.).

Kada se upotrebljava u kombinaciji, paklitaksel se mora primijeniti prije cisplatina (vidjeti dio 4.5.).

Značajne reakcije preosjetljivosti

Teška reakcija preosjetljivosti popraćena dispnejom i hipotenzijom koja zahtijeva liječenje, angioedem i generalizirana urtikarija, zabiljeţena je u < 1% bolesnika koji su primili paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Ove su reakcije vjerojatno posredovane histaminom. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela potrebno je odmah prekinuti, započeti primjenu simptomatskog liječenja, a taj bolesnik ne smije ponovno primiti paklitaksel.

Supresija koštane srži

Supresija koštane srţi (prvenstveno neutropenija) oblik je toksičnosti koji ograničava dozu. Tijekom liječenja paklitakselom potrebno je učestalo pratiti krvnu sliku. Paklitaksel se ne smije ponovno primijeniti dok se broj neutrofila ne oporavi na razinu ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l za bolesnike sa KS), a broj trombocita na razinu ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x 109/l za bolesnike s KS). U kliničkom ispitivanju Kaposijeva sarkoma, većina je bolesnika primala faktor stimulacije kolonije

granulocita (G-CSF).

- 4 -

62611009182100

Teške srčane smetnje provoĎenja

Teške srčane smetnje provoĎenja rijetko su prijavljene kod bolesnika liječenih paklitakselom. Ukoliko se tijekom primjene paklitaksela kod bolesnika razviju značajne smetnje provoĎenja, potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje te tijekom daljnje primjene paklitaksela kontinuirano pratiti funkciju srca. Tijekom primjene paklitaksela, primijećene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su obično asimptomatske i uglavnom ne zahtijevaju liječenje. U teškim slučajevima, infuzije paklitaksela moţda će biti potrebno prekinuti ili prekinuti prema nahoĎenju nadleţnog liječnika. Kod svih bolesnika preporučuje se učestalo praćenje vitalnih znakova, naročito tijekom prvog sata primjene infuzije paklitaksela. Ozbiljne kardiovaskularne nuspojave češće se opaţaju u bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica nego li u bolesnika s karcinomom dojke ili jajnika.

U kliničkom ispitivanju Kaposijeva sarkoma (oblik vezan uz AIDS) opisan je jedan slučaj zatajenja srca povezan s paklitakselom.

Ukoliko se paklitaksel upotrebljava u kombinaciji s doksorubicinom ili trastuzumabom za inicijalno liječenje metastatskog raka dojke, potrebno je obratiti pozornost na praćenje funkcije srca. U slučaju da su bolesnice kandidati za liječenje paklitakselom u navedenoj kombinaciji, potrebno je učiniti početnu procjenu kardijalnog statusa, uključujući anamnezu, fizikalni pregled, EKG, ultrazvuk srca i/ili MUGA scan. Tijekom liječenja (npr. svaka tri mjeseca) potrebno je nastaviti pratiti funkciju srca. Praćenje moţe pomoći u identifikaciji bolesnica koje razvijaju poremećaj funkcije srca i ordinirajući liječnici moraju paţljivo procijeniti kumulativnu dozu primijenjenog (mg/m2) antraciklina prilikom donošenja odluke o učestalosti kontrolne procjene funkcije ventrikula. Ukoliko se na pregledu uoči pogoršanje srčane funkcije, pa čak i asimptomatsko, ordinirajući liječnik mora paţljivo procijeniti kliničku korist nastavka liječenja u odnosu na mogućnost nastanka oštećenja srca, uključujući i potencijalno ireverzibilno oštećenje. U slučaju nastavka liječenja potrebna je češća kontrola srčane funkcije (npr. svakih 1-2 ciklusa). Više detalja moţe se naći u Saţetku opisa svojstava lijeka za trastuzumab ili doksorubicin.

Periferna neuropatija

Iako je pojava periferne neuropatije česta, razvoj teških simptoma je rijedak. U teškim slučajevima preporučuje se smanjenje doze paklitaksela u svim sljedećim ciklusima za 20% (25% za bolesnike s KS). U liječenju bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica primjena paklitaksela u kombinaciji s cisplatinom rezultirala je većom učestalošću teške neurotoksičnosti u odnosu na monoterapiju paklitakselom. U bolesnica s karcinomom jajnika primjena paklitaksela u prvoj liniji liječenja u trosatnoj infuziji u kombinaciji s cisplatinom rezultirala je većom učestalošću teške neurotoksičnosti u odnosu na kombinaciju ciklofosfamida i cisplatina.

Oštećenje jetre

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre imaju povećani rizik od toksičnih nuspojava, osobito mijelosupresije III i IV stupnja. Ne postoje dokazi o povećanoj toksičnosti trosatne infuzije paklitaksela u bolesnika s blagim poremećajem jetrene funkcije. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškom kolestazom prije početka liječenja. Kada se paklitaksel primjenjuje u dugotrajnoj infuziji, moţe se opaziti jače izraţena mijelosupresija u bolesnika s umjereno do teško oštećenom jetrenom funkcijom. Bolesnike se mora paţljivo nadzirati radi mogućeg razvoja ozbiljne mijelosupresije (vidjeti dio 4.2.).

Temeljem dostupnih podataka ne preporučuje se promjena doziranja u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2.). Nema podataka o bolesnicima s teškom kolestazom na početku liječenja. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre ne smije se liječiti

paklitakselom.

Pseudomemranozni kolitis

- 5 -

Pseudomembranozni kolitis opisan je rijetko, uključujući slučajeve bolesnika koji nisu istovremeno liječeni antibioticima. Ovu nuspojavu treba imati na umu u slučaju teškog ili perzistirajućeg proljeva koji se javlja tijekom ili kratko nakon liječenja paklitakselom.

Paklitaksel u kombinaciji sa zračenjem pluća moţe, bez obzira na vremenski redoslijed, doprinijeti razvoju intersticijskog pneumonitisa.

Posebnu pozornost valja obratiti da se izbjegava intraarterijska primjena paklitaksela, budući da su u pokusima na ţivotinjama, koji su ispitivali lokalnu podnošljivost, opaţene teške reakcije tkiva nakon intraarterijskog davanja.

U bolesnika s KS rijetko se moţe javiti teški mukozitis. Ukoliko se pojave teške reakcije, potrebno je smanjiti dozu paklitaksela za 25%.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi 49,7 vol % etanola (alkohola), odnosno do 20 g na 300 mg/50 ml, što odgovara 450 ml piva ili 175 ml vina.

Štetno za alkoholičare.

Treba uzeti u obzir kod primjene u trudnica, djece, u bolesnika s visokim rizikom kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom lijeku moţe promijeniti učinak drugih lijekova.

Obzirom da Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju sadrţi 396 mg etanola (dehidriranog alkohola) u ml koncentrata, treba voditi računa o mogućim učincima na središnji ţivčani sustav i druge učinke. Količina alkohola u ovom lijeku moţe narušiti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju sadrţi ricinusovo ulje koje moţe uzrokovati teške reakcije preosjetljivosti.

Premedikacija cimetidinom ne utječe na klirens paklitaksela.

Cisplatin

U prvoj liniji kemoterapije raka jajnika paklitaksel se prema preporučenoj shemi liječenja mora primijeniti prije cisplatina. Kada se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina sigurnosni profil paklitaksela jednak je onom koji je prijavljen za paklitaksel u monoterapiji. Kada se paklitaksel primjenjivao nakon cisplatina, mijelosupresija je bila jače izraţena, a klirens paklitaksela smanjen za oko 20%. Bolesnici liječeni paklitakselom i cisplatinom mogu imati povećan rizik zatajenja bubrega u usporedbi s cisplatinom u monoterapiji kod ginekoloških karcinoma.

Doksorubicin

Kada se paklitaksel i doksorubicin u prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke primjenjuju unutar kratkog vremenskog razmaka, moţe doći do smanjene eliminacije doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita, radi čega se paklitaksel mora primijeniti 24 sata nakon doksorubicina (vidjeti dio 5.2.).

Lijekovi koji se metaboliziraju u jetri

Metabolizam paklitaksela je kataliziran, djelomično, izoenzimima CYP2C8 i CYP3A4 citokroma P450. Stoga je u nedostatku farmakokinetičkih ispitivanja interakcije lijekova potreban oprez kod

- 6 - 29 - 08 - 2025

istodobne primjene paklitaksela i lijekova za koje je poznato da inhibiraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) jer se toksičnost paklitaksela moţe povećati zbog veće izloţenosti paklitakselu. Ne preporučuje se istodobna primjena paklitaksela s lijekovima za koje se zna da su induktori CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) jer moţe biti smanjena djelotvornost zbog niţe izloţenosti paklitakselu.

Klinička ispitivanja pokazala su da je metabolizam paklitaksela posredovan CYP2C8, do 6a-hidroksipaklitaksela, glavni metabolički put kod ljudi. Istodobna primjena ketokonazola, poznatog snaţnog inhibitora CYP3A4, ne inhibira eliminaciju paklitaksela u bolesnika; Stoga se oba lijeka mogu primjenjivati zajedno bez prilagodbe doze.

Premedikacija cimetidinom ne utječe na klirens paklitaksela.

Klinička ispitivanja u bolesnika sa KS, koji su istodobno uzimali više lijekova, pokazuju da je sistemski klirens paklitaksela značajno niţi u prisutnosti nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisutnosti indinavira. Nema dostupnih odgovarajućih podataka za interakcije sa drugim inhibitorima proteaze. Posljedično, paklitaksel treba primjenjivati sa oprezom u bolesnika koji istodobno primaju inhibitore proteaze.

Cijepljenje ţivim cjepivom u bolesnika koji uzima paklitaksel moţe dovesti do teške infekcije. Odgovor protutijela bolesnika na cjepiva moţe biti smanjen. Stoga tijekom liječenja treba izbjegavati imunizaciju ţivim virusnim cjepivima. Savjetuje se korištenje ţivih virusnih cjepiva s oprezom nakon prestanka kemoterapije, a cijepljenje najranije 3 mjeseca nakon posljednje doze kemoterapije. Treba izbjegavati upotrebu ţivih cjepiva i potraţiti individualni savjet stručnjaka.

Postoji povećan rizik od smrtonosne sistemske bolesti cjepiva s istodobnom primjenom ţivih cjepiva. Ţiva cjepiva se ne preporučuju u imunosupresivnih bolesnika.

Trudnoća

Istraţivanja u ţivotinja pokazala su embriotoksičnost i fetalnu toksičnost paklitaksela te da smanjuje plodnost u štakora.

Nema dostatnih podataka o primjeni paklitaksela u trudnica. Kao i drugi citotoksični lijekovi, paklitaksel moţe uzrokovati oštećenje ploda te se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je zbog kliničkog stanja primjena lijeka neophodna.

Bolesnice koje primaju paklitaksel treba savjetovati da ne planiraju trudnoću te da odmah obavijeste svog liječnika ako zatrudne.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se paklitaksel u mlijeko kod ljudi. Primjena paklitaksela tijekom dojenja je kontraindicirana. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Bolesnici oba spola u reproduktivnoj dobi, kao i njihovi partneri, moraju koristiti odgovarajuće metode kontracepcije tijekom, i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja paklitakselom (vidjeti dio 4.6.).

- 7 - 29 - 08 - 2025

Bolesnicima muškog spola preporučuje se da potraţe savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja, zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uzrokovane paklitakselom.

Nije dokazano da paklitaksel utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, potrebno je naglasiti kako Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju sadrţi alkohol (vidjeti dijelove 4.4. i 6.1.).

Ako drukčije nije naznačeno, sljedeće se informacije odnose na podatke iz baze podataka o ukupnoj sigurnosti koji su prikupljeni na 812 bolesnika sa solidnim tumorima koji su tijekom kliničkih studija liječeni paklitakselom u monoterapiji. Kako je populacija bolesnika s Kaposijevim sarkomom vrlo specifična, na kraju poglavlja prikazani su podaci iz jedne kliničke studije sa 107 takvih bolesnika.

Učestalost i teţina nuspojava, ako drukčije nije naznačeno, općenito su slične u bolesnika liječenih paklitakselom zbog karcinoma jajnika, karcinoma dojke ili karcinoma pluća ne-malih stanica (NSCLC). Dob nije imala jasnog utjecaja niti na jedan od opaţenih toksičnih učinaka.

Najčešća značajna nuspojava bila je supresija koštane srži. Teška neutropenija (<0.5 x 109/l) pojavila se u 28% bolesnika, ali nije bila povezana s febrilnim epizodama. Samo je 1% bolesnika imao tešku neutropeniju  7 dana.

Trombocitopenija je zabiljeţena u 11% bolesnika. Broj trombocita <50 x 109/l barem jedanput tijekom studije imalo je 3% bolesnika. Anemija je opaţena u 64% bolesnika, ali je teški oblik (Hgb <5 mmol/l) imalo samo 6% bolesnika. Na učestalost i teţinu anemije utjecale su početne vrijednosti hemoglobina.

Čini se da se neurotoksičnost, i to uglavnom periferna neuropatija, javljala češće i imala teţi oblik pri 3-satnoj infuziji doze od 175 mg/m2 (85% bolesnika imalo je neurotoksične učinke, od čega 15% teške) nego pri 24-satnoj infuziji doze od 135 mg/m2 (25% bolesnika imalo je perifernu neuropatiju, od čega 3% tešku), kada se paklitaksel davao u kombinaciji s cisplatinom. U bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica i karcinomom jajnika koji su paklitaksel primali tijekom 3 sata, a nakon toga cisplatin, zabiljeţen je očigledan porast incidencije teške neurotoksičnosti. Do periferne neuropatije moţe doći nakon prvog ciklusa i ona se moţe pogoršati povećanjem izloţenosti paklitakselu. Nadalje, nakon stavljanja lijeka u promet, pokazano je kako se periferne neuropatije mogu nastaviti javljati nakon više od šest mjeseci od prekida primjene paklitaksela. U nekoliko slučajeva periferna je neuropatija bila razlogom prestanka davanja lijeka. Senzorni simptomi obično su se poboljšavali ili su nestali tijekom nekoliko mjeseci po prekidu primjene paklitaksela. Postojeća neuropatija, uzokovana prethodnim liječenjem, nije kontraindikacija za liječenje paklitakselom.

Prijavljena je pojava diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK), često povezana sa sepsom ili višestrukim zatajenjem organa.

Artralgija ili mijalgija javljale su se u 60% bolesnika, s teškim oblicima u 13% bolesnika.

Značajne reakcije preosjetljivosti s mogućim fatalnim ishodom (hipotenzija koja zahtijeva terapiju, angioedem, respiratorni distres za koji je nuţna bronhodilatacijska terapija ili generalizirana urtikarija) pojavile su se u 2 (<1%) bolesnika. Blaţe reakcije preosjetljivosti imalo

- 8 - 29 - 08 - 2025

36125155264785361251557463693612515607402936125156395593361251565556133612515688365436125157205218361251580083663612515833602636125158830056

je 34% bolesnika (17% svih ciklusa). Te blaţe reakcije, uglavnom crvenilo praćeno osjećajem uţarenosti i osip, nisu zahtijevale liječenje niti su priječile nastavak terapije paklitakselom.

Reakcije na mjestu primjene tijekom intravenske primjene mogu dovesti do lokaliziranog edema, boli, eritema i induracije. Ponekad, ekstravazacija moţe rezultirati celulitisom. Zabiljeţeno je odvajanje nekrotične i/ili ljuštenje koţe, što je ponekad bilo povezano s ekstravazacijom. Moţe doći i do promjene boje koţe. Rijetko je zabiljeţena ponovna pojava koţnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije, i to nakon davanja paklitaksela na drugome mjestu, tzv. «recall». U ovom trenutku nije poznato specifično liječenje reakcija koje su posljedica ekstravazacije.

U nekim slučajevima početak reakcije na mjestu primjene mogao se primijetiti tijekom primjene ili 7-10 dana nakon primjene paklitaksela.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Alopecija: Alopecija je uočena u 87% bolesnika i pojavila se naglo. Izraţeni gubitak kose od ≥ 50 % očekuje se za većinu bolesnika kod kojih se pojavila alopecija.

U niţe navedenoj tablici nabrojene su nuspojave, bez obzira na njihovu teţinu, koje su bile povezane s monoterapijom paklitaksela u obliku 3-satne infuzije u bolesnika s metastatskom bolešću (812 bolesnika u kliničkim ispitivanjima) te nuspojave koje su prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti*).

Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način: vrlo često (1/10); često (1/100, <1/10), manje često (1/1,000, <1/100); rijetko (1/10,000, <1/1,000); vrlo rijetko (<1/10,000), nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

- 9 - 29 - 08 - 2025

1074724914400Rijetko*: motorna neuropatija (s manjom distalnom slabošću) Vrlo rijetko*: grand mal napadaji, autonomna neuropatija (rezultira paralitičkim ileusom i ortostatskom hipotenzijom), encefalopatija, konvulzije, omaglica, ataksija, glavobolja Poremećaji oka Vrlo rijetko*: smetnje očnoga ţivca i/ili poremećaji vida (scintilirajući skotomi), uglavnom u bolesnika koji su primili doze veće od propisanih Nepoznato*: makularni edem, fotopsija, nakupine u staklastom tijelu, pojačano suzenje oka Poremećaji uha i labirinta Vrlo rijetko*: gubitak sluha, ototoksičnost, tinitus, vrtoglavica Srčani poremećaji Često: bradikardija Manje često: infarkt miokarda, AV blok i sinkopa, kardiomiopatija, asimptomatska ventrikularna tahikardija, tahikardija s bigeminijom Rijetko: zatajenje srca Vrlo rijetko*: fibrilacija atrija, supraventrikularna tahikardija Krvožilni poremećaji Vrlo često: hipotenzija, krvarenje Manje često: hipertenzija, tromboza, tromboflebitis Vrlo rijetko*: šok Nepoznato: flebitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rijetko*: re plućna fibro pleuralni iz Vrlo rijetkospiratorno zatajenje, plućna embolija, za, intersticijska pneumonija, dispneja, ljev *: kašalj Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: m sluznice Rijetko*: ops ishemični kol Vrlo rijetko* pseudomemb ascites, ezofaučnina, povraćanje, proljev, upale trukcija crijeva, perforacija crijeva, itis, pankreatitis : mezenterička tromboza, ranozni kolitis, neutropenijski kolitis, gitis, konstipacija Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetko*: nekroza jetre, hepatička encefalopatija (obje nuspojave s prijavljenim slučajevima smrtnog ishoda) Poremećaji kože i potkožnoga tkiva Vrlo često: alopecija Često: prolazne i blage promjene na koţi i noktima Rijetko*: pruritus, osip, eritem Vrlo rijetko*: Stevens-Johnsonov sindrom, epidermalna nekroliza, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, oniholiza (bolesnici koji primaju lijek moraju zaštititi ruke i stopala od sunca) Nepoznato*: skleroderma, koţni eritematozni lupus, recidiv koţnih reakcija izazvanih zračenjem, Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije*

- 10 - 29 - 08 - 2025

1074724-1950085Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često: artralgija, mijalgija Nepoznato*: sistemski eritematozni lupus Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: reakc lokalizirani ekstravazaci nekroze koţ Rijetko*: pi malaksalost Nepoznato*ije na mjestu primjene (uključujući edem, bol, eritem, induraciju; povremeno, ja koja moţe dovesti do celulitisa, fibroze i e) reksija, dehidracija, astenija, edem, : hiperhidroza Laboratorijske pretrage Često: izr Manje če Rijetko*:aziti porast AST (SGOT) i alkalne fosfataze sto: izraziti porast bilirubina porast vrijednosti serumskoga kreatinina *Kao što je prijavljeno u nadzoru nakon stavljanja paklitaksela u promet.

Bolesnice s karcinomom dojke koje su primale paklitaksel kao adjuvantnu terapiju nakon AC liječenja imale su veći broj neurosenzornih toksičnih učinaka, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mijalgija, anemije, infekcije, vrućice, mučnine/povraćanja i proljeva nego bolesnice koje su primale samo AC liječenje. Učestalost tih nuspojava bila je, meĎutim, u skladu s primjenom paklitaksela u monoterapiji, kako je prikazano u gornjoj tablici.

Kombinirano liječenje

Sljedeće informacije odnose se na dvije velike kliničke studije prve linije kemoterapije karcinoma jajnika (paklitaksel + cisplatin: preko 1.050 bolesnica), dvije kliničke studije faze III prve linije liječenja metastatskoga karcinoma dojke: jednoga u kojemu se ispitivala kombinacija s doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 bolesnica) i drugoga u kojemu se ispitivala kombinacija s trastuzumabom (planirana analiza podskupine paklitaksel + trastuzumab: 188 bolesnica) te dvije kliničke studije faze III u liječenju uznapredovaloga karcinoma pluća ne-malih stanica (paklitaksel + cisplatin: više od 360 bolesnika) (vidjeti dio 5.1.).

Kad se davao kao trosatna infuzija u prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mijalgija i preosjetljivost bili su češći i teţi u bolesnica koje su primale paklitaksel, a potom cisplatin, nego u bolesnica koje su primale ciklofosfamid i potom cisplatin. Čini se da je mijelosupresija bila manje česta i manje teška kad su bolesnice primale paklitaksel kao trosatnu infuziju te nakon toga cisplatin, nego kad su primale ciklofosfamid i potom cisplatin.

U prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke su neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, vrućica i proljev zabiljeţeni češće i u teţem obliku kada se paklitaksel (220 mg/m2) primjenjivao kao 3-satna infuzija 24 sata nakon doksorubicina (50 mg/m2), nego što je to bio slučaj pri standardnoj FAC terapiji (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Čini se da su mučnina i proljev bili manje česti i manje teški kod protokola paklitaksel (220 mg/m2) / doksorubicin (50 mg/m2) nego kod standardne FAC sheme. Primjena kortikosteroida vjerojatno je pridonijela smanjenju učestalosti i teţine mučnine i povraćanja u kraku studija kojim se ispitivao protokol paklitaksel/doksorubicin.

Kad se paklitaksel u 3-satnoj infuziji primjenjivao u kombinaciji s trastuzumabom u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, sljedeće nuspojave (bez obzira jesu li bile povezane s paklitakselom ili trastuzumabom) prijavljene su češće nego što je to bio slučaj u monoterapiji paklitakselom: zatajivanje srca (8% vs. 1%), infekcije (46% vs 27%), zimica (42% vs. 4%) , vrućica (47% vs. 23%), kašalj (42% vs. 22%), osip (39% vs. 18%), artralgija (37% vs. 21%), tahikardija (12% vs. 4%), proljev (45% vs 30%), hipertonija (11% vs. 3%), epistaksa (18% vs. 4%), akne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), slučajne ozljede (13% vs. 3%),

- 11 - 29 - 08 - 2025

62611009182100

nesanica (25% vs.13%), rinitis (22% vs. 5%), sinusitis (21% vs. 7%) i reakcije na mjestu primjene (7% vs. 1%). Neke od ovih razlika mogu se pripisati povećanom broju i duljini liječenja s kombinacijom paklitaksel/trastuzumab u usporedbi s monoterapijom paklitakselom. Teški dogaĎaji opisani su u sličnim postocima za paklitaksel/trastuzumab kao i za monoterapiju paklitakselom.

Kad se doksorubicin primjenjivao u kombinaciji s paklitakselom u metastatskom karcinomu dojke, poremećaj srčane kontrakcije ( 20%-tno smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke) opaţen je u 15% bolesnica naspram 10% pri standardnom FAC protokolu. Kongestivno zatajenje srca opaţeno je u <1% u oba kraka studije, paklitaksel/doksorubicin i standardnom FAC protokolu. Primjena trastuzumaba u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica, koje su se prethodno liječile antraciklinima, rezultirala je povećanjem učestalosti i teţine srčane disfunkcije, u usporedbi s bolesnicama koje su uzimale paklitaksel u monoterapiji (NYHA razred I/II 10% vs. 0%; NYHA razred III/IV 2% vs. 1%), ali je rijetko to bilo povezano sa smrtnim ishodom (vidi Saţetak opisa svojstva lijeka za trastuzumab). Izuzev tih rijetkih slučajeva, bolesnice su imale dobar odgovor na primijenjeno liječenje.

Radijacijski preumonitis zabiljeţen je u bolesnika koji su istodobno primali radioterapiju.

Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om

Na temelju rezultata kliničkog ispitivanja koje je uključivalo 107 bolesnika, učestalost i teţina nuspojava općenito je bila slična u bolesnika s Kaposijevim sarkomom i bolesnika koji primaju monoterapiju paklitaksela za druge solidne tumore. To se ne donosi na hematološke i jetrene poremećaje (vidjeti niţe).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Supresija koštane srţi bila je glavna toksičnost koja ograničava dozu. Neutropenija je najvaţnija hematološka nuspojava. Tijekom prvog ciklusa liječenja teška se neutropenija (<0.5 x 109/l) javila u 20% bolesnika. Tijekom cijelog razdoblja liječenja teška je neutropenija primijećena u 39% bolesnika. Neutropenija je trajala > 7 dana u 41%, a 30 do 35 dana u 8% bolesnika. Unutar 35 dana došlo je do oporavka u svih praćenih bolesnika. Incidencija neutropenije 4. stupnja koja je trajala  7 dana iznosila je 22%.

Febrilna neutropenija povezana s paklitakselom prijavljena je kod 14% bolesnika u 1,3% ciklusa liječenja. Tijekom primjene paklitaksela dogodile su se 3 epizode sepse (2,8%) povezane s uzimanjem lijeka koje su imale fatalan ishod.

Trombocitopenija je primijećena u 50% bolesnika, a teški oblik (<50 x 109/l) imalo je 9% bolesnika. Samo u 14% bolesnika broj trombocita pao je na <75 x 109/l, barem jedanput tijekom liječenja. Krvarenje povezano s uzimanjem paklitaksela zabiljeţeno je u <3% bolesnika, ali su hemoragijske epizode bile lokalizirane.

Anemija (Hgb < 11 g/dL) je primijećena u 61% bolesnika, a teţak oblik (Hgb <8 g/dL) imalo je 10% bolesnika. Transfuzija koncentrata eritrocita bila je potrebna kod 21% bolesnika.

Poremećaji jetre i žuči

MeĎu bolesnicima (>50% uzimalo je inhibitore proteaze) s normalnom početnom jetrenom funkcijom, u 28% povećale su se vrijednosti bilirubina, u 43% alkalne fosfataze, a u 44% AST (SGOT). Za svaki od ovih pokazatelja, porast je imao teţak oblik u 1% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

- 12 -

62611009182100

1143304480821navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Nije poznat antidot za predoziranje paklitakselom.

Ako doĎe do predoziranja bolesnika je potrebno pomno pratiti. Liječenje bi trebalo biti usmjereno prema glavnim očekivanim toksičnim učincima kao što su: supresija koštane srţi, periferna neuropatija i mukozitis.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje u pedijatrijskoj skupini bolesnika moţe biti povezano sa akutnom toksičnošću alkohola.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici (Citostatici); Biljni alkaloidi i drugi prirodni pripravci; Taksani, ATK oznaka: L01CD01.

Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji pospješuje stvaranje mikrotubula iz tubulinskih dimera i stabilizira mikrotubule sprječavajući depolimerizaciju. Ta stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreţe mikrotubula, ključne za vitalnu interfazu i mitotičku funkciju stanice. Uz to, paklitaksel potiče stvaranje abnormalnih skupina ili “snopova” mikrotubula tijekom cijelog staničnog ciklusa te mnogostrukih mikrotubularnih astra tijekom mitoze.

Karcinom jajnika

U prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, sigurnost i djelotvornost paklitaksela ocjenjivala se tijekom dva velika, randomizirana, kontrolirana (ciklofosfamid 750 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2) klinička ispitivanja.

31964633129732 U kliničkome ispitivanju Intergroup (BMS CA139-209), više od 650 bolesnica s primarnim karcinomom jajnika IIb-c, III ili IV primile su najviše 9 ciklusa paklitaksela (175 mg/m2 tijekom 3 h), a nakon toga cisplatin (75 mg/m ) ili kontrolni lijek. U drugom ispitivanju (GOG-111/B-MS CA139-022) ocjenjivali su se rezultati najviše 6 ciklusa paklitaksela (135 mg/m2 tijekom 24 sata), nakon kojega je slijedio cisplatin (75 mg/m2) ili kontrolni lijek u više od 400 bolesnica s primarnim karcinomom jajnika III/IV stupnja, s > 1 cm rezidualne bolesti nakon laparotomije ili s udaljenim metastazama. Iako ta dva različita doziranja paklitaksela nisu meĎusobno izravno usporeĎivana, u oba su pokusa bolesnice liječene paklitakselom u kombinaciji s cisplatinom imale značajno veći postotak terapijskoga odgovora, dulje vrijeme do napredovanja bolesti i dulje vrijeme preţivljavanja pri usporedbi sa standardnom terapijom. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali i smanjena mijelosupresija, primijećeni su u bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika koje su primale paklitaksel/cisplatin u 3-satnoj infuziji i to pri usporedbi s bolesnicama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.

Karcinom dojke

- 13 -

U adjuvantnom liječenju karcinoma dojke, 3121 bolesnica s karcinomom dojke s pozitivnim čvorovima primala je adjuvantnu terapiju paklitakselom ili nije primala kemoterapiju nakon 4 ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijan praćenja bio je 69 mjeseci. Ukupno gledajući, paklitaksel je značajno, za 18%, smanjio rizik recidiva bolesti u odnosu na bolesnice koje su primale samo AC protokol (p=0,0014) te rizik od smrtnog ishoda, za 19%, (p= 0,0044) u odnosu na bolesnice koje su primale samo AC protokol. Retrospektivna analiza pokazuje terapijsku korist u svim podskupinama bolesnica. U bolesnica s receptor-negativnim/nepoznatim tumorima, smanjenje rizika recidiva bolesti bio je 28% (95% CI: 0,59-0,86). U skupini bolesnica s receptor-pozitivnim tumorom, smanjenje rizika recidiva bolesti iznosilo je 9% (95 CI: 0,78-1,07). Dizajnom studije, meĎutim, nije bilo predviĎeno ispitivanje učinka produljene terapije AC protokolom dulje od 4 ciklusa. Na temelju rezultata samo ove studije ne moţe se isključiti da je do primijećenih učinaka dijelom došlo zbog razlike u trajanju kemoterapije u dva kraka studije (4 ciklusa AC; 8 ciklusa AC + paklitaksel). Stoga se adjuvantno liječenje paklitakselom mora smatrati alternativom produljenoj AC terapiji.

U drugom velikom kliničkom ispitivanju sličnog dizajna, ispitivalo se adjuvantno liječenje karcinoma dojke s pozitivnim čvorovima. Randomizirano je 3060 bolesnica koje su primile ili nisu primile 4 ciklusa paklitaksela u dozi koja je bila veća od 225 mg/m2 nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Medijan praćenja bio je 64 mjeseca i u tom su razdoblju bolesnice koje su primale paklitaksel imale značajno smanjenje rizika recidiva bolesti (17%) u odnosu na bolesnice koje su primale samo AC (p=0,006). Terapija paklitakselom bila je povezana i sa smanjenjem rizika smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0,78-1,12). Sve analize podskupina pokazale su prednost na strani paklitaksela. U ovoj se studiji bolesnicama s receptor-pozitivnim tumorom smanjio rizik recidiva bolesti za 23% (95% CI: 0,6-0,92); u skupini s receptor-negativnim tumorom smanjenje rizika recidiva bolesti iznosilo je 10% (95%CI: 0,7-1,11).

Djelotvornost i sigurnost paklitaksela u prvoj liniji liječenja metastatskog karcinoma dojke ocjenjivana je tijekom dva pilot, randomizirana, kontrolirana klinička ispitivanja faze III.

U prvoj studiji (BMS CA139-278) usporeĎivali su se kombinacija doksorubicina u bolusu (50 mg/m2), nakon čega je nakon 24 sata slijedilo davanje paklitaksela (220 mg/m2 u 3-satnoj infuziji) (AT) i standardni protokol FAC (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Oba protokola imala su po 8 ciklusa i primjenjivala su se svaka 3 tjedna. U randomiziranom ispitivanju bilo je uključeno 267 bolesnica s metastatskim karcinomom dojke, koje nisu prethodno primale kemoterapiju ili su primale samo adjuvantnu ne-antraciklinsku kemoterapiju. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu do progresije bolesti u bolesnica koje su primale AT u usporedbi s bolesnicama koje su primale FAC (8,2 prema 6,2 mjeseci; p=0,029). Medijan preţivljenja bio je povoljniji kod kombinacije paklitaksel/doksorubicin nasuprot FAC (23,0 nasuprot 18,3 mjeseci; p= 0,004). U krakovima studije gdje su se davali AT i FAC, 44%, odnosno 48% bolesnica primalo je daljnju kemoterapiju koja je uključivala taksane u 7%, odnosno 50% slučajeva. Ukupni postotak terapijskoga odgovora bio je takoĎer značajno veći u AT skupini nego u FAC skupini (68% prema 55%). Potpuni odgovor uočen je u 19% bolesnica u skupini paklitaksel/doksorubicin, odnosno u 8% bolesnica u FAC skupini. Svi rezultati koji su se odnosili na djelotvornost naknadno su potvrĎeni u neovisnoj, slijepoj ocjeni.

Djelotvornost i sigurnost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba ocjenjivala se u drugom ispitivanju, u planiranoj analizi podskupine (bolesnice s metastatskim karcinomom dojke koje su prethodno adjuvantno primale antracikline) studije HO648g. Nije dokazana djelotvornost trastuzumaba u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica koje nisu prethodno adjuvantno primale antracikline. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg udarna doza, potom 2 mg/kg tjedno) i paklitaksela (175 mg/m2) u 3-satnoj infuziji, svaka 3 tjedna, usporeĎivala se s monoterapijom paklitakselom (175 mg/m2) u 3-satnoj infuziji, svaka 3 tjedna, u 188 bolesnica s metastatskim karcinomom dojke koje su imali naglašenu ekspresiju HER2 receptora (imunohistokemijski 2+ ili

- 14 - 29 - 08 - 2025

3+), koje su prethodno liječene antraciklinima. Paklitaksel se primjenjivao svaka 3 tjedna tijekom najmanje 6 ciklusa, dok se trastuzumab davao svaki tjedan sve do pojave znakova napredovanja bolesti. Rezultati studije pokazali su značajnu prednost primjene kombinacije paklitaksela/trastuzumaba u odnosu na monoterapiju paklitakselom, i to u vremenu do napredovanja bolesti (6,9 prema 3,0 mjeseci), stopi terapijskoga odgovora (41% prema 17%) i trajanju terapijskoga odgovora (10,5 prema 4,5 mjeseci). Najznačajniji primijećeni toksični učinak kombinacije paklitaksel/trastuzumab bio je poremećaj funkcije srca (vidjeti dio 4.8.).

Uznapredovali rak pluća ne-malih stanica (NSCLC)

Liječenje uznapredovalog NSCLC paklitakselom 175 mg/m2 te nakon toga cisplatinom 80 mg/m2 ocjenjivani su u dva ispitivanja faze III (367 bolesnika liječena su paklitakselom). Oba ispitivanja bila su randomizirana. U jednome se kao usporedni lijek primao cisplatin 100 mg/m2, a u drugome tenipozid 100 mg/m2, nakon čega je slijedio cisplatin 80 mg/m2 (367 bolesnika bilo je u usporednoj skupini). Rezultati oba ispitivanja bili su slični. Nije utvrĎena značajna razlika, ako se kao primarni cilj promatra mortalitet, izmeĎu protokola koji su sadrţavali paklitaksel i onih koji su sadrţavali usporeĎujući lijek (medijan preţivljavanja 8,1 i 9,5 mjeseci na protokolu koji sadrţi paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na protokolu koji sadrţi usporeĎujuće lijekove). Slično tome, nije postojala značajna razlika izmeĎu različitih vrsta liječenja u medijanu vremena do pojave progresije bolesti. UtvrĎena je značajna korist u stopi kliničkog odgovora. Rezultati pokazatelja kvalitete ţivota ukazuju na prednost protokola koji sadrţavaju paklitaksel s obzirom na gubitak apetita, ali daju jasan dokaz inferiornosti protokola koji sadrţavaju paklitaksel u smislu periferne neuropatije (p<0,008).

Kaposijev sarkom (oblik vezan uz AIDS)

Djelotvornost i sigurnost paklitaksela u liječenju Kaposijeva sarkoma povezanog s AIDS-om ispitivan je u ne-komparativnoj studiji bolesnika s uznapredovalim KS koji su prethodno primali sistemsku kemoterapiju. Primarna je mjera ishoda istraţivanja bila najbolji tumorski odgovor. Od 107 bolesnika, 63 smatralo se rezistentnim na liposomalne antracikline. Smatralo se da ta skupina čini populaciju ključne djelotvornosti. Sveukupni postotak uspješnosti terapije (potpuni/djelomični odgovor) nakon 15 ciklusa liječenja bio je 57% (CI 44-70%) u bolesnika koji su bili rezistentni na liposomalne antracikline. Više od 50% odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Stopa odgovora bolesnika rezistentnih na liposomalne antracikline bila je usporediva s bolesnicima koji nikad nisu primali inhibitor proteaze (55,6%) i onima koji su liječeni jednim od njih barem 2 mjeseca prije liječenja paklitakselom (60,9%). Medijan vremena do napredovanja bolesti u ispitivanoj populaciji bio je 468 dana (95% CI 257-nije procjenjiv). Medijan preţivljavanja nije se mogao izračunati, ali je donja 95% granica bila 617 dana u temeljnoj ispitivanoj skupini bolesnika.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, paklitaksel pokazuje dvofazno smanjenje koncentracije u plazmi.

In vitro ispitivanja kod ljudi pokazala su da je 89-98% lijeka vezano za bjelančevine plazme. Prisustvo cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina ne utječe na stupanj vezanja paklitaksela za bjelančevine.

Srednje vrijednosti volumena raspodjele u stanju dinamičke ravnoteţe bile su u rasponu od 198 do 688 l/m2, što ukazuje na opseţnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezanje za tkivo.

Varijacije sistemske izloţenosti paklitakselu u istih bolesnika bile su minimalne. Nije bilo dokaza o akumulaciji paklitaksela tijekom više terapijskih ciklusa.

Biotransformacija

- 15 - 29 - 08 - 2025

Još nije u potpunosti razjašnjena raspodjela i metabolizam paklitaksela u ljudi. Kumulativno izlučivanje nepromijenjenog paklitaksela u urinu bilo je u rasponu od 1,3 do 12,6% doze, što ukazuje na opseţan klirens izvan bubrega. Jetreni metabolizam i bilijarni klirens vjerojatno su glavni mehanizmi eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se uglavnom metabolizira pomoću enzima iz sustava citokroma P450. Pribliţno se 26% radioaktivno obiljeţene doze paklitaksela izlučivalo u stolici u obliku 6α-hidroksipaklitaksela, 2% u obliku 3’-p-hidroksipaklitaksela, a 6% u obliku 6α -3’p-dihidroksipaklitaksela. Stvaranje 6α-hidroksipaklitaksela katalizira CYP2C8, 3’-p-hidroksipaklitaksela CYP3A4, a stvaranje 6α -3’p-dihidroksipaklitaksela kataliziraju zajedno CYP2C8 i CYP3A4.

Eliminacija

Farmakokinetika paklitaksela odreĎivana je nakon 3-satne i 24-satne infuzije doza od 135 mg/m2 i 175 mg/m2. Srednja vrijednost poluvremena iznosila je od 3,0 do 52,7 sati, a srednja vrijednost ukupnog tjelesnog klirensa, neraspodijeljenog po pojedinim odjeljcima, iznosila je od 11,6 do 24.0 l/hr/m2. Čini se da se ukupni tjelesni klirens smanjuje s porastom koncentracije paklitaksela u plazmi.

Linearnost/nelinearnost

Kod 3-satne je infuzije povećanje doze rezultiralo nelinearnom farmakokinetikom. Povećanje doze za 30%, s 135 mg/m2 na 175 mg/m2, rezultiralo je povećanjem najviše serumske koncentracije za 75%, a AUC0→∞ za 81%.

Farmakokinetika u bolesnika s Kaposijevim sarkomom

Nakon intravenske doze od 100 mg/m2 koju je u obliku 3-satne infuzije primilo 19 bolesnika s Kaposijevim sarkomom, srednja vrijednost Cmax iznosila je 1.530 ng/ml (raspon 761-2.860 ng/ml), a prosječna vrijednost AUC 5.619 ng.hr/ml (raspon 2.609-9.428 ng.hr/ml). Klirens je iznosio 20,6 l/h/m2 (raspon 11-38), a volumen distribucije 291 l/m2 (raspon 121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je u prosjeku 23,7 sati (raspon 12-33).

Oštečenje funkcije bubrega i jetre

Učinak oštećene funkcije jetre i bubrega na eliminaciju paklitaksela nakon 3-satne infuzije nije ispitivan. Farmakokinetički parametri u bolesnika na hemodijalizi koji je primio 3-satnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2, bili su slični vrijednostima kod nedijaliziranih bolesnika.

Paklitaksel u kombinaciji s drugim lijekovima

U kliničkim ispitivanjima u kojima su se istodobno davali paklitaksel i doksorubicin, bila je produljena distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita. Ukupna plazmatska izloţenost doksorubicinu bila je za 30% veća kad se paklitaksel davao neposredno nakon doksorubicina nego kad je izmeĎu davanja dva lijeka bila stanka od 24 sata.

Prije primjene Paclitaxel Pliva koncentrata za otopinu za infuziju u kombinaciji s drugim lijekovima, pregledajte Saţetke opisa svojstava lijeka cisplatina, doksorubicina ili trastuzumaba za podatke o primjeni tih lijekova.

Karcinogeni potencijal paklitaksela još nije ispitivan. Usprkos tome, a na temelju farmakodinamičkog mehanizma njegova djelovanja, paklitaksel je potencijalno karcinogen i genotoksičan agens. Paklitaksel se pokazao mutagenim u in vitro i in vivo eksperimentalnim modelima sisavaca. TakoĎer se pokazalo da je paklitaksel embriotoksičan i fetotoksičan u kunića te da smanjuje plodnost u štakora.

- 16 - 29 - 08 - 2025

62611009182100

etanol, bezvodni

citratna kiselina, bezvodna makrogolglicerolricinoleat

Makrogolglicerolricinoleat moţe dovesti do oslobaĎanja DEHP di-(2-etilheksilftalat] iz plastificiranih, polivinilkloridnih (PVC) spremnika u mjeri koja se povećava s vremenom i koncentracijom. Stoga se za pripravu, čuvanje i primjena razrijeĎenog paklitaksela treba upotrebljavati oprema koja ne sadrţi PVC.

Neotvorene bočice 2 godine

Nakon otvaranja, a prije razrjeĎivanja

Kemijska i fizička stabilnost dokazana je 28 dana na temperaturi ispod 25°C i to uz višestruko uvlačenje igle i izvlačenje sadrţaja.

S mikrobiološkoga stanovišta, koncentrirana otopina za infuziju se nakon prvoga otvaranja moţe čuvati najviše 28 dana i to na temperaturi ispod 25°C. Svako drugo vrijeme i način čuvanja je odgovornost korisnika.

Nakon razrjeĎivanja

Kemijska i fizička stabilnost otopine pripremljene za infuziju dokazana je 27 sati na temperaturi ispod 25°C kad je kao otopina za infuziju korištena mješavina 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine za infuziju natrijeva klorida i 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju, ili Ringerova otopina za infuziju s 5% glukoze (50 mg/ml).

Kemijska i fizička stabilnost pripremljene otopine za infuziju dokazana je 14 dana na temperaturi od 5°C i 25°C kad je kao otopina za infuziju korištena 5%-tna (50 mg/ml) otopina glukoze za infuziju ili 0,9%-tna (9 mg/ml) otopina za infuziju natrijeva klorida.

S mikrobiološkog gledišta razrijeĎenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se otopina ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene su odgovornost korisnika.

Čuvati u originalnom pakiranju.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja ili prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

- 17 -

Bezbojna staklena bočica s gumenim (bromobutil) čepom prevučenim teflonom i aluminijskim prstenom s plastičnim (PP) poklopcem.

Bočica sa 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ili 50 ml.

Rukovanje

Kao što je slučaj i s ostalim antineoplastičnim lijekovima, s Paclitaxel Pliva koncentratom za otopinu za infuziju treba rukovati oprezno. RazrjeĎivanje treba provoditi obučeno osoblje u aseptičnim uvjetima i u za to predviĎenom prostoru. Osoblje mora nositi zaštitne rukavice. Treba izbjegavati kontakt s koţom i sluznicom. U slučaju kontakta s koţom, taj dio koţe treba oprati sapunom i vodom. Primijećeni su ţarenje, opekline i crvenilo. U slučaju dodira sa sluznicom, potrebno je temeljito ispiranje vodom. U slučaju udisanja lijeka, primijećeni su dispneja, bol u prsištu, crvenilo grla i mučnina.

Ako se neotvorene bočice pohranjuju u hladnjak ili smrzavaju, moţe se stvoriti talog koji se uklanja laganim protresanjem bočice kad se postigne sobna temperatura. To ne utječe na kvalitetu proizvoda. Ako, pak, otopina ostane zamućena ili ako preostane taloga, bočicu treba baciti.

Nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja pripravka, bočice zadrţavaju fizičku, kemijsku i mikrobiološku stabilnost do 28 dana na temperaturi od 25°C. Svako drugo vrijeme i način čuvanja je odgovornost korisnika.

Tzv. Chemo-Dispensing Pin ili slični šiljati nastavci ne smiju se koristiti jer mogu oštetiti čep na bočici i time prouzročiti gubitak sterilnosti lijeka.

Priprema otopine za intravensku primjenu

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju se prije infuzije mora razrijediti u 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijeva klorida za infuziju, u 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju, u mješavini 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijeva klorida za infuziju i 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju ili u Ringerovoj otopini za infuziju koja sadrţava 50 mg/ml (5%) glukoze i to aseptičnom tehnikom. Konačna koncentracija mora biti u rasponu od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Za mikrobiološku, kemijsku i fizičku stabilnost razrijeĎene otopine vidjeti dio 6.3.

Nakon pripreme, otopina moţe ponekad biti zamućena, čemu je razlog sredstvo za formulaciju. To se ne moţe ukloniti filtracijom. Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju treba davati kroz in-line filter s mikroporoznom membranom  0.22 µm. Značajan gubitak snage učinka nije primijećen nakon simulirane primjene otopine kroz iv. tubu s in-line filterom.

Rijetko je prijavljena pojava taloga za vrijeme infuzije paklitaksela. To se obično dogaĎalo pri kraju 24-satne infuzije. Iako razlog stvaranja taloga dosada nije rasvijetljen, vjerojatno je to povezano sa superzasićenjem razrijeĎene otopine. Kako bi se smanjila mogućnost taloţenja, Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti što je moguće prije nakon razrjeĎivanja te treba izbjegavati prejako protresanje i vibracije. Setovi za infuziju moraju se pomno isprati prije infuzije. Tijekom infuzije protok i izgled otopine se treba redovito nadzirati te zaustaviti infuziju ako se pojavi talog.

Kako bi se izloţenost bolesnika DEHP-u di-(2-etilheksilftalat] iz plastificiranih, polivinilkloridnih (PVC) materijala smanjila na najmanju moguću mjeru, razrijeĎene se otopine

- 18 - 29 - 08 - 2025

paklitaksela moraju čuvati u bočicama od stakla ili polipropilena ili plastičnim vrećicama od polipropilena ili poliolefina te davati kroz infuzijske setove od polietilena. Uporaba filterskih ureĎaja koji imaju kratki ulazni i/ili izlazni dio od plastificiranog PVC-a nije rezultirala značajnim otpuštanjem tvari DEHP.

Način primjene

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju se daje infuzijom u venu i to traje 3 do 24 sata. Ako liječnik ne odluči drukčije, davanje Paclitaxel Pliva koncentrata za otopinu za infuziju ponavljat će se svaka dva do tri tjedna.

Lijekom je potrebno rukovati u skladu s Naredbom o načinu rukovanja lijekovima koji sadrţe citotoksične supstancije (N.N. br.30/91).

Odlaganje

Sav pribor koji se rabio u pripremi i primjeni Paclitaxel Pliva koncentrata za otopinu za infuziju ili je na bilo koji način bio u dodiru s lijekom, mora se ukloniti u skladu s lokalnim uputama za odlaganje citotoksičnih spojeva.

Neiskorišteni lijek uklanja se u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog otpada.

Paclitaxel Pliva sadrži djelatnu tvar paklitaksel.

Paklitaksel pripada skupini lijekova koji se zovu taksani, a djeluje tako da sprječava rast stanica odreĎenih vrsta raka.

Paclitaxel Pliva se koristi za liječenje:

Rak jajnika:

• kao prva terapija (nakon početnog kirurškog zahvata u kombinaciji s lijekom cisplatinom

koji sadrži platinu).

• nakon što su isprobani standardni lijekovi koji sadrže platinu, ali nisu djelovali.

Rak dojke:

• kao prva terapija uznapredovale bolesti ili bolesti koja se proširila na druge dijelove tijela

(metastatska bolest). Paclitaxel Pliva se kombinira s antraciklinom (npr. doksorubicinom) ili s

lijekom koji se zove trastuzumab (za bolesnike za koje antraciklin nije prikladan i čije stanice

raka na površini imaju protein koji se zove HER 2, vidjeti uputu o lijeku trastuzumaba).

• nakon početnog kirurškog zahvata nakon liječenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC)

kao dodatnim liječenjem.

• kao druga linija liječenja za bolesnike koji nisu odgovorili na standardne terapije

antraciklinima ili za koje se takvo liječenje ne smije koristiti.

Uznapredovali karcinom pluća nemalih stanica:

• u kombinaciji s cisplatinom, kada operacija i/ili terapija zračenjem nisu prikladni.

Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om:

• ako je isprobano drugo liječenje (npr. liposomski antraciklini), ali nije djelovalo.

Morat ćete učiniti odreĎene laboratorijske pretrage (npr. pretrage krvi) kako bi liječnik bio siguran da smijete dobivati ovaj lijek. Neki bolesnici moraju učiniti i pretrage srca.

Nemojte primjenjivati Paclitaxel Pliva:

- ako ste alergični na paklitaksel ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), posebno polioksil ricinusovo ulje.

- ako dojite.

- ako imate premalo bijelih krvnih stanica (to se može provjeriti pretragama krvi).

- ako imate ozbiljnu, nekontroliranu infekciju, a primate ovaj lijek za liječenje Kaposijevog sarkoma.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Paclitaxel Pliva:

- ako primijetite ozbiljnu alergijsku reakciju koja može uzrokovati nedostatak zraka, omaglicu (uzrokovanu padom krvnog tlaka), oticanje lica ili osip.

- ako imate bolest srca ili probleme s jetrom (kod teškog oštećenja jetre lijek se ne smije primjenjivati).

- ako imate vrućicu, jaku zimicu, grlobolju ili čireve u ustima (znakovi supresije koštane srži).

- ako osjetite utrnulost ili slabost u prstima na rukama i/ili nogama (periferna neuropatija); možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Paclitaxel Pliva.

- ako lijek dobivate istodobno sa zračenjem prsnog koša (vidjeti dio 4.).

- ako dobijete teški ili trajni proljev s vrućicom i bolovima u trbuhu tijekom ili ubrzo nakon liječenja paklitakselom jer bi to mogao biti znak upale crijeva.

- ako imate Kaposijev sarkoma i upalu ili ranice u usnoj šupljini.

Ovaj lijek se uvijek primjenjuje u venu. Primjena u arteriju može prouzročiti upalu arterije i bol, oticanje, crvenilo i toplinu iznad upaljenog područja.

Kako bi se alergijske reakcije svele na najmanju moguću mjeru, prije nego što primite Paclitaxel Pliva, dobit ćete druge lijekove.

Drugi lijekovi i Paclitaxel Pliva

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. To je zato što Paclitaxel Pliva ili neki drugi lijek možda neće djelovati onako kako se očekivalo ili je veća vjerojatnost da ćete dobiti nuspojavu.

Obratite se liječniku ako uzimate ovaj lijek u isto vrijeme kad i neki od sljedećih lijekova:

- lijekove za liječenje infekcija (npr. antibiotike kao što su eritromicin, rifampicin, itd.; upitajte svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika ako niste sigurni je li lijek koji uzimate antibiotik)

- lijekove koji pomažu stabilizirati Vaše raspoloženje koji se ponekad nazivaju i antidepresivi (npr. fluoksetin)

- lijekove koji se koriste za liječenje napadaja (epilepsije) (npr. karbamazepin, fenitoin) - lijekove koji pomažu smanjiti razine lipida u krvi (npr. gemfibrozil)

- lijekove koji se koriste za žgaravicu ili čireve u želucu (npr. cimetidin)

- lijekove koji se koriste za liječenje HIV-a i AIDS-a (npr. ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin)

- lijek koji se zove klopidogrel, a koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka

- lijek koji se zove rifampicin, antibiotik koji se koristi za tuberkulozu. Možda će biti potrebno

povećati dozu lijeka Paclitaxel Pliva.

- cjepiva: Ako ste nedavno cijepljeni ili ako se planirate cijepiti, recite to svom liječniku.

Primjena lijeka Paclitaxel Pliva u kombinaciji s odreĎenim cjepivima može dovesti do teških

komplikacija.

- cisplatin (za liječenje raka): Paclitaxel Pliva se mora dati prije cisplatina. Možda će biti potrebno češće provjeravati funkciju bubrega.

- doksorubicin (za liječenje raka): Paclitaxel Pliva se mora primijeniti 24 sata nakon doksorubicina, kako bi se izbjegla visoka razina doksorubicina u tijelu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, tijekom liječenja koristite učinkovitu i sigurnu metodu kontracepcije.

Trudnoća

Ovaj lijek se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako ne postoji jasna potreba za takvim liječenjem.

Ženski i muški bolesnici reproduktivne dobi i/ili njihovi partneri trebali bi koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i najmanje šest mjeseci nakon liječenja.

Dojenje

Ako dojite, obavijestite svog liječnika.

Dojenje trebate prekinuti dok traje liječenje lijekom Paclitaxel Pliva. Nemojte nastaviti dojiti prije nego Vam liječnik kaže da je to sigurno.

Plodnost

Muškarcima se preporučuje da potraže savjet liječnika o čuvanju sperme prije liječenja ovim lijekom jer postoji mogućnost trajne neplodnosti.

Prije uzimanja bilo kojeg lijeka savjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Količina alkohola u ovom lijeku može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Neposredno nakon dobivanja lijeka, može doći do smanjene sposobnosti upravljanja vozilima ili strojevima. TakoĎer, mogu se javiti i nuspojave kao što su omaglica, mučnina ili umor, koje takoĎer mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

Paclitaxel Pliva sadrži etanol.

Ovaj lijek sadrži 49,7 vol % etanola (alkohola), tj. do 21 g po uobičajenoj dozi, što odgovara 740 ml piva s 3,5 vol % alkohola, 190 ml vina s 14 vol % alkohola po dozi.

Štetno za ljude koji pate od alkoholizma.

O tome treba voditi računa u trudnica ili dojilja, djece te visokorizičnih skupina ljudi poput bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom.

Paclitaxel Pliva sadrži makrogolglicerolricinoleat.

Sadrži ricinusovo ulje (50 % polioksietilirano ricinusovo ulje) može uzrokovati teške alergijske reakcije (preosjetljivost). Ako ste alergični na ricinusovo ulje, obratite se svom liječniku prije nego primite Paclitaxel Pliva.

Lijek ćete dobiti u bolnici, pod nadzorom liječnika koji će Vam dati potrebne informacije.

Prije nego primite ovaj lijek Vaš liječnik će Vam dati i druge lijekove. Ti se lijekovi mogu davati u obliku tableta ili infuzije u venu ili oboje.

Ovi lijekovi se daju da bi se smanjila mogućnost teških alergijskih reakcija.

Doza paklitaksela ovisit će o bolesti koja se liječi, rezultatima Vaših krvnih pretraga i nuspojavama koje ste imali pri prethodnom primanju lijeka. Ovisno o Vašoj bolesti daje se tijekom 3 ili 24 sata i terapija se ponavlja svaka 2 do 3 tjedna osim ako liječnik ne odluči drugačije.

TakoĎer, ovisno o vrsti i težini raka, primit ćete ovaj lijek samostalno ili u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.

Vaš liječnik će odlučiti koju dozu i koliko puta ćete primiti ovaj lijek.

Ovaj lijek ćete primiti u venu putem intravenske infuzije kroz linijski filter. Paclitaxel Pliva će Vam dati zdravstveni radnik. On ili ona će pripremiti otopinu za infuziju prije nego što vam je daju.

Recite svom liječniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bol na mjestu injekcije, tijekom ili ubrzo nakon liječenja. Bol oko mjesta injekcije može značiti da igla nije dobro umetnuta u venu.

Ako primijenite više lijeka Paclitaxel Pliva nego što ste trebali

Nije poznat antidot za predoziranje lijekom Paclitaxel Pliva. Primit ćete terapiju za svoje simptome.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite znakove teške alergijske reakcije. Oni mogu uključivati jedan ili više sljedećih znakova:

- crvenilo kože, - kožne reakcije, - svrbež,

- stezanje u prsima, - otežano disanje, - oticanje.

Odmah obavijestite liječnika:

- ako imate povišenu temperaturu, jake zimice, upalu grla ili ranice u ustima (znakovi supresije koštane srži);

- ako imate utrnulost ili slabost u rukama i nogama (znakovi periferne neuropatije). Ovi simptomi mogu trajati i više od 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.

- ako razvijete teški ili dugotrajni proljev, uz povišenu temperaturu i bolove u trbuhu.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- blage alergijske reakcije poput crvenila, osipa, svrbeža

- infekcije: uglavnom infekcije gornjih dišnih puteva, infekcije mokraćnog sustava - kratkoća daha

- upala grla ili ranice u ustima, crvenilo i bol u ustima, proljev, mučnina, povraćanje

- gubitak kose (većina slučajeva gubitka kose javlja se unutar mjesec dana od početka liječenja; gubitak je izražen kod većine pacijenata)

- bolovi u mišićima, grčevi, bolovi u zglobovima

- povišena temperatura, jake zimice, glavobolja, vrtoglavica, umor, blijed izgled, krvarenje, lako stvaranje modrica

- utrnulost, trnci ili slabost u rukama i nogama (sve su to simptomi periferne neuropatije)

- laboratorijski nalazi mogu pokazati: smanjen broj trombocita, bijelih ili crvenih krvnih stanica, nizak krvni tlak

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- privremene blage promjene noktiju i kože, reakcije na mjestu injekcije (lokalno oticanje, bol, crvenilo kože)

- laboratorijski nalazi mogu pokazati: usporen rad srca, jako povišene jetrene enzime (alkalna fosfataza i AST - SGOT)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- šok uzrokovan infekcijama (poznat kao "septički šok")

- palpitacije, srčana disfunkcija (AV blok), ubrzan rad srca, srčani udar, respiratorni distres

- umor, znojenje, nesvjestica, značajne alergijske reakcije, upala vene uzrokovana krvnim ugruškom (tromboflebitis), oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla

- bol u leĎima, prsima, rukama i nogama, zimice, bol u trbuhu

- laboratorijski nalazi mogu pokazati: jako povišen bilirubin (žutica), visoki krvni tlak, krvni ugrušci

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- manjak bijelih krvnih stanica uz povišenu temperaturu i povećan rizik od infekcija (febrilna neutropenija)

- oštećenje živaca uz osjećaj slabosti u mišićima ruku i nogu (motorička neuropatija)

- kratkoća daha, plućna embolija, plućna fibroza, intersticijska upala pluća, izljev u plućnu maramicu

- opstrukcija crijeva, perforacija crijeva, upala debelog crijeva (ishemijski kolitis), upala gušterače (pankreatitis)

- svrbež, osip, crvenilo kože (eritem)

- trovanje krvi (sepsa), upala potrbušnice (peritonitis)

- povišena temperatura, dehidracija, slabost, otečenost, opće loše stanje

- ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije)

- laboratorijski nalazi mogu pokazati: povišeni kreatinin u krvi, što ukazuje na oštećenje funkcije bubrega

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10000 osoba):

- nepravilan ubrzan rad srca (atrijska fibrilacija, supraventrikularna tahikardija)

- iznenadni poremećaj krvotvornih stanica (akutna mijeloična leukemija, mijelodisplastični sindrom) - oštećenje vidnog živca i/ili poremećaji vida (svjetlucave mrlje)

- gubitak sluha ili njegovo smanjenje (ototoksičnost), zujanje u ušima (tinitus), vrtoglavica - kašalj

- krvni ugrušak u krvnoj žili abdomena i crijeva (mezenterična tromboza), upala debelog crijeva uz teški proljev (pseudomembranozni kolitis, neutropenični kolitis), nakupljanje tekućine u trbuhu (ascites), upala jednjaka, zatvor

- ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući povišenu temperaturu, crvenilo kože, bolove u zglobovima i/ili upalu oka (Stevens-Johnsonov sindrom), lokalno ljuštenje kože (epidermalna nekroliza), crvenilo s nepravilnim crvenim mrljama (eritema multiforme), upala kože s mjehurićima i ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis), koprivnjača, odvajanje noktiju (pacijenti trebaju nositi zaštitu od sunca na rukama i nogama)

- gubitak apetita (anoreksija)

- ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti sa šokom (anafilaktički šok)

- poremećaj funkcije jetre (nekroza jetre, encefalopatija jetre – oba s prijavljenim slučajevima smrtnog ishoda)

- zbunjenost

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- diseminirana intravaskularna koagulacija (DIC) – ozbiljno stanje koje uzrokuje lako krvarenje, stvaranje ugrušaka ili oboje

- zadebljanje/otvrdnuće kože (skleroderma)

- metaboličke komplikacije nakon liječenja raka (sindrom tumorske lize)

- očne smetnje poput zadebljanja i oticanja makule (makularni edem), svjetlosni bljeskovi (fotopsije) i plutajuće mrlje u vidnom polju (vitreusni plutači), pojačano suzenje

- upala vena (flebitis)

- autoimune bolesti s višestrukim simptomima, poput crvenih i ljuskavih mrlja na koži, bolova u zglobovima ili umora (sistemski lupus eritematodes) ili crvenih, zadebljanih i često ljuskavih osipa koji mogu peći ili svrbjeti (kožni lupus eritematodes)

- akutna upalna reakcija ograničena na prethodno zračenim područjima, izazvana primjenom sistemskih lijekova nakon zračenja (fenomen opoziva)

- prekomjerno znojenje (hiperhidroza).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u originalnom pakiranju. Smrzavanje nema štetnih učinaka na lijek.

Nakon otvaranja bočice, a prije razrjeĎivanja koncentrata lijek se može čuvati 28 dana na temperaturi ispod 25° C.

Nakon otvaranja bočice i razrjeĎivanja koncentrata kemijska i fizička stabilnost lijeka održava se 27 sati na temperaturi ispod 25°C. S mikrobiološkog gledišta razrijeĎenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se otopina ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene su odgovornost korisnika.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Paclitaxel Pliva sadrži

- Djelatna tvar je paklitaksel. Jedan mililitar lijeka Paclitaxel Pliva sadrži 6 miligrama paklitaksela: - jedna bočica s 5 ml sadrži 30 mg paklitaksela.

- jedna bočica s 16,7 ml sadrži 100 mg paklitaksela. - jedna bočica s 25 ml sadrži 150 mg paklitaksela.

- jedna bočica s 50 ml sadrži 300 mg paklitaksela.

- Druge pomoćne tvari su: bezvodni etanol; bezvodna citratna kiselina; makrogolglicerolricinoleat. (vidjeti dio 2.).

Kako Paclitaxel Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Paclitaxel Pliva je bistra, bezbojna ili blijedožuta, viskozna otopina.

Paclitaxel Pliva dolazi u bezbojnoj staklenoj bočici s gumenim (bromobutil) čepom prevučenim teflonom i aluminijskim prstenom s plastičnim (PP) poklopcem, u kutiji.

Lijek dolazi u bočicama od 5 ml, 16,7 ml, 25 ml i 50 ml.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎači:

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Pharmachemie B.V. Swensweg 5 Haarlem, 2031GA Nizozemska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u kolovozu 2025.

INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE DJELATNIKE

Rukovanje

Kao što je slučaj i s ostalim antineoplastičnim lijekovima, s Paclitaxel Pliva koncentratom za otopinu za infuziju treba rukovati oprezno. RazrjeĎivanje treba provoditi obučeno osoblje u aseptičnim uvjetima i u za to predviĎenom prostoru. Osoblje mora nositi zaštitne rukavice. Treba izbjegavati kontakt s kožom i sluznicom. U slučaju kontakta s kožom, taj dio kože treba oprati sapunom i vodom. Primijećeni su žarenje, opekline i crvenilo. U slučaju dodira sa sluznicom, potrebno je temeljito ispiranje vodom. U slučaju udisanja lijeka, primijećeni su dispneja, bol u prsištu, crvenilo grla i mučnina.

Ako se neotvorene bočice pohranjuju u hladnjak ili smrzavaju, može se stvoriti talog koji se uklanja laganim protresanjem bočice kad se postigne sobna temperatura. To ne utječe na kvalitetu proizvoda. Ako, pak, otopina ostane zamućena ili ako preostane taloga, bočicu treba baciti.

Nakon višestrukog uvlačenja igle i izvlačenja pripravka, bočice zadržavaju fizičku, kemijsku i mikrobiološku stabilnost do 28 dana na temperaturi od 25°C. Svako drugo vrijeme i način čuvanja je odgovornost korisnika.

Tzv. Chemo-Dispensing Pin ili slični šiljati nastavci ne smiju se koristiti jer mogu oštetiti čep na bočici i time prouzročiti gubitak sterilnosti lijeka.

Priprema otopine za intravensku primjenu

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju se prije infuzije mora razrijediti u 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijeva klorida za infuziju, u 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju, u mješavini 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijeva klorida za infuziju i 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju ili u Ringerovoj otopini za infuziju koja sadržava 50 mg/ml (5%) glukoze i to aseptičnom tehnikom. Konačna koncentracija mora biti u rasponu od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Kemijska i fizička stabilnost otopine pripremljene za infuziju dokazana je 27 sati na temperaturi ispod 25°C kad je kao otopina za infuziju korištena mješavina 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine za infuziju natrijeva klorida i 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju, ili Ringerova otopina za infuziju s 5% glukoze (50 mg/ml).

Kemijska i fizička stabilnost pripremljene otopine za infuziju dokazana je 14 dana pri temperaturi od 5°C i 25°C kad je kao otopina za infuziju korištena 5%-tna (50 mg/ml) otopina glukoze za infuziju ili 0,9%-tna (9 mg/ml) otopina za infuziju natrijeva klorida.

S mikrobiološkog gledišta razrijeĎenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se otopina ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene su odgovornost korisnika.

Nakon pripreme, otopina može ponekad biti zamućena, čemu je razlog sredstvo za formulaciju. To se ne može ukloniti filtracijom. Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju treba davati kroz in-line filter s mikroporoznom membranom  0.22 µm. Značajan gubitak snage učinka nije primijećen nakon simulirane primjene otopine kroz iv. tubu s in-line filterom.

Rijetko je prijavljena pojava taloga za vrijeme infuzije paklitaksela. To se obično dogaĎalo pri kraju 24-satne infuzije. Iako razlog stvaranja taloga dosada nije rasvijetljen, vjerojatno je to povezano sa superzasićenjem razrijeĎene otopine. Kako bi se smanjila mogućnost taloženja, Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti što je moguće prije nakon razrjeĎivanja te treba izbjegavati prejako protresanje i vibracije. Setovi za infuziju moraju se pomno isprati prije infuzije. Tijekom infuzije protok i izgled otopine se treba redovito nadzirati te zaustaviti infuziju ako se pojavi talog.

Kako bi se izloženost bolesnika DEHP-u di-(2-etilheksilftalat] iz plastificiranih, polivinilkloridnih (PVC) materijala smanjila na najmanju moguću mjeru, razrijeĎene se otopine paklitaksela moraju čuvati u bočicama od stakla ili polipropilena ili plastičnim vrećicama od polipropilena ili poliolefina te davati

kroz infuzijske setove od polietilena. Uporaba filterskih ureĎaja koji imaju kratki ulazni i/ili izlazni dio od plastificiranog PVC-a nije rezultirala značajnim otpuštanjem tvari DEHP.

Način primjene

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju se daje infuzijom u venu i to traje 3 do 24 sata. Ako liječnik ne odluči drukčije, davanje Paclitaxela Pliva koncentrat za otopinu za infuziju ponavljat će se svaka dva do tri tjedna.

Lijekom je potrebno rukovati u skladu s Naredbom o načinu rukovanja lijekovima koji sadrže citotoksične supstancije (N.N. br.30/91).

Odlaganje

Sav pribor koji se rabio u pripremi i primjeni Paclitaxela Pliva koncentrata za otopinu za infuziju ili je na bilo koji način bio u dodiru s lijekom, mora se ukloniti u skladu s lokalnim uputama za odlaganje citotoksičnih spojeva.

Neiskorišteni lijek uklanja se u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog otpada.