Nurodur 300 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Nurodur je indiciran za kratkotrajno liječenje blage do umjerene boli za koju se očekuje da će trajati dulje od 6-8 sati, kao što su bol u leĎima, bol u mišićima, bol u zglobovima, menstrualna bol i zubobolja.

Lijek Nurodur je indiciran za primjenu samo u odraslih.

Odrasli (stariji od 18 godina) i starije osobe:

Početna doza je dvije tablete (2 x 300 mg ibuprofena). Ako je potrebno, nakon 12 sati može se uzeti dodatna doza od dvije tablete (2 x 300 mg ibuprofena). Razmak izmeĎu doza treba biti najmanje 12 sati. Tijekom 24 sata ne smije se prekoračiti ukupna dnevna doza 1200 mg ibuprofena (4 tablete).

Samo za kratkotrajnu primjenu. Ako se lijek mora primjenjivati duže od 4 dana ili ako se simptomi pogoršaju, bolesnika treba savjetovati da se obrati liječniku.

Nuspojave se mogu minimizirati primjenom najniže učinkovite doze tijekom najkraćeg vremena potrebnog za ublažavanje simptoma (vidjeti dio 4.4).

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici:

Nije potrebna posebna prilagodba doze. Zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.4), preporučuje se pažljivo pratiti starije bolesnike.

Oštećenje funkcije bubrega:

Kod bolesnika s blagim do umjereno jakim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno smanjenje doze (za bolesnike s teškim zatajenjem bubrega, vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre:

Kod bolesnika s blagim do umjereno jakim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno smanjenje doze (za bolesnike s teškom disfunkcijom jetre, vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija:

Nije indicirano za djecu i adolescente mlaĎe od 18 godina.

Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina još nije utvrĎena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Nurodur tablete treba progutati cijele, s čašom vode i ne smiju se žvakati, lomiti, drobiti ili sisati kako bi se izbjegao neugodan osjećaj u ustima i iritacija grla.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Bolesnici koji u anamnezi imaju reakcije preosjetljivosti (npr. bronhospazam, astmu, rinitis, angioedem ili urtikariju) povezane s primjenom acetilsalicilatne kiseline (ASK) ili drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).

 Aktivni ulkus/krvarenje ili anamneza ponavljanog ulkusa/krvarenja na želucu (dvije ili više zasebnih epizoda dokazanih ulceracija ili krvarenja).

 Bolesnici koji u anamnezi imaju krvarenje ili perforacije u probavnom sustavu, povezane s primjenom lijekova iz skupine NSAIL.

 Kod bolesnika s cerebrovaskularnim ili drugim aktivnim krvarenjem.  Kod bolesnika s nerazjašnjenim poremećajima koštane srži.

 Kod bolesnika s teškom dehidracijom (uzrokovanom povraćanjem, proljevom ili nedovoljnim unosom tekućine).

 Bolesnici s teškim zatajenjem jetre ili teškim zatajenjem bubrega ili teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj IV) (takoĎer vidjeti dio 4.4).

 U zadnjem tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Ova formulacija s produljenim oslobaĎanjem namijenjena je situacijama u kojima se očekuje da će biti potrebno više od jedne niže doze lijeka (formulacija s trenutnim oslobaĎanjem).

Nuspojave se mogu umanjiti korištenjem najniže učinkovite doze kroz najkraće moguće vrijeme potrebno da bi se ublažili simptomi (vidjeti dio 4.2 i rizike za gastrointestinalni i kardiovaskularni sustav u nastavku).

Kod bolesnika s odreĎenim stanjima potreban je oprez tijekom primjene ovog lijeka:

 sistemski eritemski lupus i miješana bolest vezivnog tkiva – povećan rizik od aseptičkog meningitisa (vidjeti dio 4.8).

 kongenitalni poremećaj metabolizma porfirina (npr. akutna intermitentna porfirija).

 oštećenje bubrega s obzirom na to da funkcija bubrega može oslabiti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).  disfunkcija jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

 kod bolesnika sa stanjima koja uključuju povećanu sklonost krvarenju.  neposredno nakon velike operacije.

 kod bolesnika koji reagiraju alergijski na druge lijekove, jer kod njih postoji povećan rizik od reakcija preosjetljivosti tijekom primjene lijeka Nurodur.

 kod bolesnika koji boluju od peludne groznice, nosnih polipa ili kronične opstruktivne bolesti pluća ili u anamnezi imaju alergijske reakcije, jer kod njih postoji povećan rizik za razvoj alergijskih reakcija. One se mogu manifestirati kao napadaji astme (takozvana analgetska astma), Quinckeov edem ili urtikarija.

Vrlo su rijetko zabilježene teške akutne reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktički šok). Čim se primijete prvi znakovi preosjetljivosti nakon primjene Nurodur tableta, terapiju treba prekinuti. Stručno osoblje mora poduzeti potrebne medicinske mjere ovisno o simptomima.

Prikrivanje simptoma osnovnih infekcija

Nurodur može prikriti simptome infekcije, što može odgoditi početak odgovarajućeg liječenja i tako dovesti do pogoršanja ishoda infekcije. To je opaženo kod izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća i bakterijskih komplikacija povezanih s varičelom. Kada se Nurodur primjenjuje za ublažavanje vrućice ili bolova povezanih s infekcijom, preporučuje se praćenje infekcije. U izvanbolničkim okruženjima bolesnik bi se trebao obratiti liječniku ako simptomi perzistiraju ili se pogoršaju.

Aseptički meningitis

U bolesnika na terapiji ibuprofenom u rijetkim je slučajevima opažen aseptički meningitis. Iako je vjerojatnije da će se pojaviti u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom i srodnim bolestima vezivnog tkiva, zabilježen je u bolesnika koji nemaju temeljnu kroničnu bolest.

Bubrezi:

Učestala i dugotrajna primjena analgetika, posebno nekoliko takvih lijekova u kombinaciji, može dovesti do trajnog oštećenja bubrega i razvoja bubrežnog zatajenja (analgetska nefropatija).

Kardiovaskularni i cerebrovaskularni učinci:

Kod bolesnika s hipertenzijom i/ili zatajenjem srca u anamnezi, prije početka liječenja potreban je oprez (savjetovanje s liječnikom ili ljekarnikom) s obzirom na to da su zabilježeni slučajevi zadržavanja tekućine, hipertenzije i pojave edema povezani s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih dogaĎaja (primjerice, infarkta miokarda ili moždanog udara). Općenito, epidemiološka ispitivanja ne upućuju na to da bi ibuprofen u niskoj dozi (npr.  1200 mg/dan) bio povezan s povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih dogaĎaja.

Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca (NYHA II-III), utvrĎenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija, i/ili cerebrovaskularnom bolešću smije se liječiti ibuprofenom samo nakon pažljivog razmatranja uz izbjegavanje davanja visokih doza (2400 mg/dan).

Temeljito razmatranje takoĎer je potrebno prije započinjanja dugotrajnog liječenja bolesnika s čimbenicima rizika za kardiovaskularne dogaĎaje (primjerice hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolesti, pušenjem), naročito ako su potrebne visoke doze ibuprofena (2400 mg/dan). Prijavljeni su slučajevi Kounisovog sindroma u bolesnika liječenih Nurodurom. Kounisov sindrom je definiran kao kardiovaskularni simptomi koji su posljedica alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti povezane sa suženjem koronarnih arterija, a potencijalno dovode do infarkta miokarda.

Gastrointestinalni učinci:

60492649817100

Potrebno je izbjegavati istodobnu uporabu lijeka Nurodur s drugim NSAIL uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer se povećava rizik za razvoj nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Bolesnicima kod kojih postoje anamnestički podaci o bolestima probavnog sustava (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest), lijekove iz skupine NSAIL treba davati s oprezom budući da njihova primjena može pogoršati stanje bolesti probavnog sustava (vidjeti dio 4.8).

Stariji bolesnici imaju povećanu učestalost nuspojava tijekom primjene lijekova iz skupine NSAIL, posebno krvarenja i perforacija iz probavnog sustava koji mogu imati i smrtni ishod (vidjeti dio 4.2).

Krvarenja, ulceracije ili perforacije u probavnom sustavu, od kojih neke mogu imati i smrtni ishod, mogući su bilo kada tijekom primjene NSAIL, s ili bez upozoravajućih simptoma i bez obzira na prijašnje anamnestičke podatke, a dokazani su za sve lijekove iz skupine NSAIL. Rizik od pojave gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija je veći s povećanjem doza NSAIL i kod bolesnika koji u anamnezi imaju ulkus, posebice ako je on povezan s krvarenjem ili perforacijom (vidjeti dio 4.3), te kod starijih osoba. Takvi bolesnici trebali bi započeti terapiju najnižom mogućom dozom.

Potreban je oprez kod bolesnika koji istodobno primjenjuju druge lijekove koji mogu povećati rizik nastanka ulkusa ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, antikoagulansi poput varfarina ili heparina, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili antiagregacijski lijekovi kao acetilsalicilatna kiselina (vidjeti dio 4.5).

Ako tijekom primjene ibuprofena doĎe do krvarenja ili ulceracija u probavnom sustavu, primjenu lijeka treba odmah prekinuti.

Kod ovih bolesnika treba razmisliti o istodobnoj terapiji gastroprotektivnim lijekovima (npr. misoprostolom ili inhibitorima protonske pumpe), kao i kod bolesnika koji istodobno moraju uzimati niske doze acetilsalicilatne kiseline ili druge lijekove koji bi mogli povećati rizik za probavni sustav (vidjeti nastavak i dio 4.5). Bolesnike kod kojih postoje anamnestički podaci koji bi upućivali na toksičan učinak lijekova na probavni sustav, osobito starije osobe, potrebno je upozoriti da prijave svaki neuobičajeni abdominalni simptom (osobito krvarenja iz probavnog sustava), posebno na početku liječenja.

Hematološki učinci

Ibuprofen može privremeno inhibirati funkciju trombocita (agregaciju trombocita). Stoga bolesnike s poremećajima koagulacije treba pažljivo pratiti.

Teške kožne nuspojave (SCAR):

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), uključujući eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek praćenu eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS simptom) i akutnu egzantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene povezano s primjenom ibuprofena (vidjeti dio 4.8). Većina ovih reakcija pojavila se unutar prvog mjeseca. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu ibuprofena treba i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno).

Glavobolja zbog prekomjerne upotrebe lijeka:

Kod dugotrajne primjene bilo kojeg analgetika u liječenju glavobolje, ona se može pogoršati. U tom slučaju, glavobolja se ne smije liječiti povećanjem doze analgetika. Treba potražiti savjet liječnika i prestati s primjenom lijeka. Kod bolesnika koji imaju učestale ili svakodnevne glavobolje unatoč (ili zbog) čestoj primjeni lijekova za glavobolju treba posumnjati na dijagnozu glavobolje uzrokovane

prekomjernom primjenom ovih lijekova.

4

60492649817100

Ostale napomene:

Kod dugotrajne primjene Nurodur tableta potrebna je redovita kontrola aktivnosti jetrenih enzima, funkcije bubrega i krvne slike.

Poremećaj plodnosti kod žena: Vidjeti dio 4.6.

U iznimnim slučajevima, varičela može uzrokovati komplikacije ozbiljnih infekcija kože i mekog tkiva. Stoga se preporučuje izbjegavati primjenu ibuprofena u slučaju vodenih kozica.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu ibuprofena u kombinaciji s drugim NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2: treba izbjegavati istodobnu primjenu dva ili više NSAIL jer to može povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilatna kiselina

Istodobna primjena ibuprofena i acetilsalicilatne kiseline se načelno ne preporučuje zbog povišenog rizika za razvoj nuspojava.

Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen može kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. Iako postoje nesigurnosti glede ekstrapolacije ovih podataka na kliničku praksu, mogućnost da redovita, dugotrajna primjena ibuprofena može smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline ne može se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan (vidjeti dio 5.1).

Potreban je oprez prilikom primjene ibuprofena s:

Aminoglikozidi

NSAIL mogu smanjiti izlučivanje aminoglikozida.

Antikoagulansi

Lijekovi iz skupine NSAIL mogu pojačati učinak antikoagulansa poput varfarina ili heparina (vidjeti dio 4.4).

Antihipertenzivi (ACE inhibitori, beta-blokatori i antagonisti angiotenzina-II) i diuretici

Lijekovi iz skupine NSAIL mogu smanjiti učinak ovih lijekova. U nekim slučajevima kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici sa smanjenom funkcijom bubrega) istodobna primjena ACE inhibitora, beta-blokatora ili antagonista angiotenzina-II s lijekovima koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući i potencijalno akutno zatajenje bubrega koje je najčešće reverzibilno.

Stoga ove kombinacije lijekova treba koristiti s oprezom, posebno kod starijih bolesnika. Bolesnike treba prikladno hidrirati te razmotriti mogućnost praćenja funkcije bubrega nakon početka uzimanja kombinirane terapije i povremeno tijekom liječenja.

Diuretici mogu povećati rizik od nefrotoksičnosti lijekova iz skupine NSAIL.

Diuretici koji štede kalij

Istodobna primjena lijeka Nurodur i diuretika koji štede kalij može dovesti do hiperkalemije

(preporučuje se praćenje funkcije bubrega).

5

60492649817100

Kolestiramin

Pri istodobnoj primjeni ibuprofena i kolestiramina apsorpcija ibuprofena je odgoĎena i smanjena (25 %). Ove lijekove treba primjenjivati u razmaku od nekoliko sati.

Kortikosteroidi

Povećani rizik od gastrointestinalnih ulceracija i krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Antitrombocitni lijekovi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) Povećani rizik od krvarenja iz probavnog sustava (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP2C9

Istodobna primjena ibuprofena i inhibitora CYP2C9 može povećati izloženost ibuprofenu (CYP2C9 supstrat). U ispitivanju s vorikonazolom i flukonazolom (inhibitorima CYP2C9) bila je vidljiva povećana izloženost S(+) ibuprofenu za približno 80 do 100 %. Treba razmotriti smanjenje doze ibuprofena pri istodobnoj primjeni sa snažnim CYP2C9 inhibitorima, osobito kad se visoke doze ibuprofena primjenjuju bilo s vorikonazolom ili flukonazolom.

Digoksin, fenitoin, litij

Istodobna primjena lijeka Nurodur s digoksinom, fenitoinom ili litijem može povećati njihovu razinu u serumu. Provjera razine litija, digoksina i fenitoina u serumu u pravilu nije obvezna ako se lijek ispravno primjenjuje (najduže tijekom 4 dana).

Metotreksat

Postoje dokazi o mogućem povećanju razine metotreksata u plazmi. Primjena lijeka Nurodur unutar 24 sata prije ili nakon primjene metotreksata može dovesti do povišenih koncentracija metotreksata i pojačanja njegovih toksičnih učinaka.

Ciklosporin

Postoji povećani rizik od nefrotoksičnosti.

Mifepriston

Ako se lijekovi iz skupine NSAIL primjenjuju 8–12 dana nakon primjene mifepristona, mogu smanjiti učinak mifepristona.

Takrolimus

Rizik od nefrotoksičnosti je povećan ako se ova dva lijeka primjenjuju istodobno.

Zidovudin

Postoje dokazi o povećanom riziku od hemartroza i hematoma kod HIV pozitivnih (+) hemofiličara koji istodobno primaju terapiju zidovudinom i ibuprofenom.

Kinolonski antibiotici

Ispitivanja na životinjama pokazuju da lijekovi iz skupine NSAIL mogu povećati rizik od konvulzija povezanih s kinolonskim antibioticima. Bolesnici koji istodobno uzimaju lijekove iz skupine NSAIL i kinolone imaju povećan rizik za razvoj konvulzija.

Derivati sulfonilureje

Klinička ispitivanja su pokazala interakcije izmeĎu NSAIL i antidijabetika (derivata sulfonilureje).

Preporučuje se kontrola razine glukoze u krvi pri istodobnoj primjeni ova dva lijeka.

Probenecid i sulfinpirazon

Lijekovi koji sadrže probenecid ili sulfinpirazon mogu odgoditi izlučivanje ibuprofena.

6

Biljni preparati (Ginkgo biloba)

Ginkgo može povećati rizik od krvarenja povezan s uporabom NSAIL-a.

Alkohol

Uz istodobnu konzumaciju alkohola, nuspojave povezane s djelatnom tvari, osobito one koje se tiču gastrointestinalnog trakta ili središnjeg živčanog sustava, mogu se pojačati pri primjeni NSAIL-a.

Trudnoća

Inhibicija sinteze prostaglandina može štetno utjecati na trudnoću i/ili na embrionalni, odnosno fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških ispitivanja ukazuju na mogućnost povećanog rizika od pobačaja, malformacija srca i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći.

Apsolutni rizik za pojavu kardiovaskularnih malformacija porastao je s manje od 1% na otprilike 1,5%. Vjeruje se da se rizik povećava povećanjem doze i vremenom trajanja terapije. Kod životinja, primjena inhibitora sinteze prostaglandina rezultirala je povećanom smrtnošću zametka prije i poslije implantacije i povećanom embrio-fetalnom smrtnošću. Nadalje, kod životinja koje su primale inhibitore sinteze prostaglandina tijekom razdoblja organogeneze, zabilježena je povećana učestalost različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne.

Od 20. tjedna trudnoće nadalje, primjena ibuprofena može uzrokovati oligohidramnij uslijed oštećenja funkcije bubrega fetusa. To može uslijediti kratko nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, prijavljeni su slučajevi suženja ductus arteriosus uslijed primjene u drugom tromjesečju trudnoće u kojima je većinom došlo do oporavka nakon prestanka primjene.

Stoga se ibuprofen ne smije davati tijekom prvog i drugog tromjesečja osim ako nije prijeko potrebno. Ako ibuprofen primjenjuje žena koja pokušava zatrudnjeti, ili se primjenjuje tijekom prvog i drugog tromjesečja, dozu je potrebno održati što nižom, a trajanje liječenja što kraćim. Nakon izlaganja ibuprofenu tijekom nekoliko dana od 20. tjedna trudnoće nadalje, potrebno je razmotriti antenatalno praćenje oligohidramnija i suženja ductus arteriousus. Ako se utvrdi oligohidramnij ili suženje ductus arteriousus, potrebno je prekinuti liječenje ibuprofenom.

Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti  fetus:

- kardiopulmonalnoj toksičnosti (preuranjeno suženje/zatvaranje ductusa arteriosus i plućna hipertenzija);

- oštećenju funkcije bubrega (vidjeti gore);

 majku i dijete, na kraju trudnoće:

- mogućem produljenom vremenu krvarenja, antiagregacijskom učinku koji se može pojaviti čak i pri vrlo niskim dozama;

- inhibiciji kontrakcija maternice što može dovesti do odgoĎenog ili produljenog poroda.

Stoga je primjena ibuprofena kontraindicirana tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.

Dojenje

Ibuprofen i njegovi metaboliti se mogu izlučiti u majčino mlijeko u vrlo niskim koncentracijama (0,0008 % početne doze). Do sada nisu poznati štetni učinci za dojenče. Stoga se ibuprofen može primjenjivati u preporučenoj dozi tijekom dojenja za kratkotrajno liječenje boli.

Plodnost

Postoje dokazi o tome da lijekovi koji inhibiraju ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina mogu utjecati na plodnost kod žena zbog učinka na ovulaciju. Ova se pojava povlači nakon prestanka uzimanja lijeka.

Nurodur ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima kada se primjenjuju u preporučenim dozama i trajanju liječenja.

MeĎutim, kako se kod primjene viših doza mogu pojaviti nuspojave od strane središnjeg živčanog sustava kao što su umor i omaglica, u izoliranim slučajevima sposobnost reagiranja i sposobnost aktivnog sudjelovanja u cestovnom prometu i rada sa strojevima mogu biti narušeni. To se u većoj mjeri odnosi na kombinaciju s alkoholom.

Popis sljedećih nuspojava obuhvaća sve nuspojave zabilježene tijekom primjene ibuprofena, takoĎer i one koje su se pojavile pri dugotrajnoj primjeni visokih doza lijeka kod reumatskih bolesnika. Navedena učestalost koja obuhvaća i vrlo rijetke nuspojave, odnosi se na kratkotrajnu primjenu oralnih oblika ibuprofena u maksimalnoj dnevnoj dozi do 1200 mg ili supozitorija u dozi do 1800 mg.

Kod navedenih nuspojava treba uzeti u obzir da one pretežno ovise o dozi i karakteristikama pojedinog bolesnika.

Najčešće zabilježene nuspojave odnose se na probavni sustav.

Mogu se pojaviti: peptički ulkus, perforacije ili krvarenje iz probavnog sustava, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4). Zabilježeni su i mučnina, povraćanje, proljev, flatulencija, konstipacija, dispepsija, bolovi u abdomenu, melena, hematemeza, ulcerozni stomatitis, pogoršanje kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.4). Manje često primijećen je i gastritis. Rizik od krvarenja u probavnom sustavu posebice ovisi o dozi i vremenu trajanja terapije.

Tijekom terapije lijekovima iz skupine NSAIL zabilježeni su edemi, hipertenzija i zatajenje srca.

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih dogaĎaja (primjerice, infarkta miokarda ili moždanog udara) (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave povezane s primjenom ibuprofena dane su u tablici, klasificirane prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene od više ozbiljnih prema manje ozbiljnima.

Opis odabranih nuspojava

Zabilježene su reakcije preosjetljivosti nakon liječenja ibuprofenom. One mogu uključivati (a) nespecifične alergijske reakcije i anafilaksu, (b) reakcije dišnog sustava, npr. astmu, pogoršanje astme, bronhospazam, dispneju ili (c) različite kožne poremećaje, uključujući razne tipove osipa, pruritus, urtikariju, purpuru, angioedem te rjeĎe eksfolijativne i bulozne dermatoze (uključujući epidermalnu nekrolizu i eritem multiforme).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5461381327054navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Kod djece ingestija doze veće od 400 mg/kg može uzrokovati simptome. Kod odraslih nije jasno utvrĎen odnos izmeĎu doze i učinka.

Simptomi:

Većina bolesnika koji uzmu klinički značajnu količinu lijekova iz skupine NSAIL osjetit će samo mučninu, povraćanje, bol u epigastriju ili rjeĎe proljev. Tinitus, glavobolja i krvarenje iz probavnog

sustava su takoĎer mogući. Kod ozbiljnijeg predoziranja, primijećeni su poremećaji središnjeg živčanog sustava koji se manifestiraju kao omamljenost, povremeno uzbuĎenost i dezorijentacija ili koma.

Ponekad može doći do razvoja konvulzija. Dugotrajna primjena doza viših od preporučenih ili predoziranje može rezultirati bubrežnom tubularnom acidozom i hipokalemijom. Prilikom ozbiljnog predoziranja može se pojaviti metabolička acidoza. Protrombinsko vrijeme/INR može biti produženo, vjerojatno zbog meĎusobnog utjecaja s cirkulirajućim čimbenicima zgrušavanja.

Mogu se pojaviti akutno zatajenje bubrega i oštećenje jetre. Kod astmatičara može doći do pogoršanja astme.

Liječenje:

Liječenje treba biti simptomatsko i suportivno te treba održavati prohodnost dišnih putova i pratiti akciju srca i vitalne znakove dok se stanje ne stabilizira. Može se razmotriti oralna primjena aktivnog ugljena unutar sat vremena nakon ingestije potencijalno toksične količine lijeka. Kod učestalih ili produljenih konvulzija, treba dati diazepam ili lorazepam intravenski. Astmatičarima treba dati bronhodilatatore.

Ne postoji specifičan protuotrov.

Farmakoterapijska skupina: pripravci s protuupalnim i antireumatskim djelovanjem; nesteroidni pripravci; derivati propionske kiseline

ATK oznaka: M01AE01

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci: Ibuprofen je nesteroidni protuupalni lijek (NSAIL) za koji je u konvencionalnim ispitivanjima na životinjama dokazana učinkovitost putem inhibicije sinteze prostaglandina. Kod ljudi, ibuprofen smanjuje upalom uzrokovanu bol, otok i povišenu temperaturu.

TakoĎer, ibuprofen reverzibilno inhibira agregaciju trombocita induciranu ADP-om i kolagenom.

Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen može kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. OdreĎena ispitivanja farmakodinamike pokazuju da je zamijećen smanjen učinak acetilsalicilatne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita kada se jednokratna doza ibuprofena od 400 mg uzela unutar 8 sati prije, ili unutar 30 minuta nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline s trenutnim oslobaĎanjem (81 mg). Iako postoji nesigurnost glede ekstrapolacije ovih podataka na kliničku praksu, mogućnost da će redovita, dugotrajna primjena ibuprofena možda smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilne kiseline ne može se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan (vidjeti dio 4.5).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivnom i placebom kontroliranom ispitivanju zubobolje, s dvostrukim placebom, paralelnom grupom i višestrukim dozama, grupa koja je uzimala jednu dozu od 2 tablete (2 x 300 mg) lijeka Nurodur 300 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem (PR) pokazala je statistički značajno i klinički znatno olakšanje boli u usporedbi s placebom, od 30. minute, koje je postojano trajalo do 12 sati. Analgetsko djelovanje tableta s produljenim oslobaĎanjem (2 x 300 mg) doziranih u vrijeme 0 i u 12 sati pokazalo se usporedivim tijekom razdoblja od 24 sata u odnosu na učinak tableta s trenutnim oslobaĎanjem (IR) (2 x 200 mg) doziranih u vrijeme 0, 8 i 16 sati.

60492649817100

U populaciji s namjerom liječenja (ITT), 12-satni rezultati najmanjeg kvadrata (LS) srednje vrijednosti standardne pogreške (SE) zbroja razlike intenziteta boli (SPID) bili su statistički značajno viši i u skupini s ibuprofenom s produljenim oslobaĎanjem i u skupini s ibuprofenom s trenutnim oslobaĎanjem, u usporedbi s placebo skupinom. LS srednji SPID24 rezultati bili su slični, a razlika u LS srednjim vrijednostima nije bila statistički značajna kada je analizirana u ITT populaciji.

Medijan (95 % CI) vremena do značajnog ublažavanja boli bio je brži za skupinu koja je primala ibuprofen IR (0,99 [0,84, 1,21] sati), a slijedila je skupina koja je primala ibuprofen PR (1,25 [0,94, 1,54] sati) u usporedbi s placebo skupinom (2,88 [1,98, ne može se procijeniti] sati, P-vrijednost = 0,0075 i <0,0001 i za skupinu s ibuprofen tabletama s produljenim oslobaĎanjem odnosno skupinu s tabletama s trenutnim oslobaĎanjem).

Nakon 24 sata, ispitanici su statistički značajno manje koristili lijekove za hitno ublažavanje simptoma u skupini s tabletama s produljenim oslobaĎanjem (25 %) i skupini s tabletama s trenutnim oslobaĎanjem (16 %) u usporedbi s onima u placebo skupini (82 %).

Apsorpcija

Nakon jedne doze, Tmax je primijećen kasnije (3 sata naspram obično oko 1-2 sata) i koncentracije u plazmi su postupnije opadale za tabletu od 300 mg s produljenim oslobaĎanjem u usporedbi s tabletom ibuprofena od 200 mg s trenutnim oslobaĎanjem, potvrĎujući karakteristike produljenog oslobaĎanja tablete od 300 mg.

Nakon 12 sati, primjena pojedinačne doze od 2 x 300 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem rezultirala je ukupnim usporedivim Cmax i AUC0-12h za S-ibuprofen, u usporedbi s primjenom ibuprofena od 200 mg tableta s trenutnim oslobaĎanjem svaka 4 sata (3 primjene).

Za usporedbe u stanju dinamičke ravnoteže, primjena 2 x 300 mg PR tableta svakih 12 sati rezultirala je 35% nižim Cmax,ss, 20% nižim AUCtau,ss i 31% višim Cmin,ss i izloženošću tijekom 24 sata (AUC0- 24h,ss), u usporedbi s primjenom ibuprofena 2 x 200 mg tablete s trenutnim oslobaĎanjem svakih 8 sati. Usporedni uzorci uočeni su nakon pojedinačne doze i u stanju dinamičke ravnoteže za R-izomer i ukupni ibuprofen. Sve u svemu, farmakokinetički parametri pokazali su sličnu izloženost pri usporedbi jedne doze tablete s produljenim oslobaĎanjem u usporedbi s višestrukim dozama tableta s trenutnim oslobaĎanjem iste ukupne doze.

Primjena jedne doze od 2 x 300 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem s doručkom s visokim udjelom masti i kalorija rezultirala je Tmax od oko 5,5 sati i 52 % višim Cmax. Ne očekuje se da će veća vršna koncentracija S-ibuprofena u plazmi utjecati na sigurnost proizvoda, budući da je koncentracija u rasponu Cmax nakon standardne pojedinačne doze tablete s trenutnim oslobaĎanjem ibuprofena od 400 mg. U skladu s tim, tablete od 300 mg s produljenim oslobaĎanjem mogu se dozirati neovisno o unosu hrane.

Distribucija

Ibuprofen je 99 % vezan za proteine plazme. Ibuprofen se distribuira po cijelom tijelu i difundira u sinovijalnu tekućinu. Ograničeni podaci pokazuju da se ibuprofen izlučuje u majčino mlijeko u vrlo niskim koncentracijama.

Biotransformacija

Ibuprofen se metabolizira u jetri uglavnom hidroksilacijom i karboksilacijom u farmakološki neaktivne metabolite. Više od 90 % doze eliminira se bubrezima u obliku metabolita i njihovih konjugata. Manje od 1 % se izlučuje kao intaktni ibuprofen.

Eliminacija

13

60492649817100

Poluvrijeme eliminacije je približno 2 sata.

Nema relevantnih informacija.

Jezgra: hipromeloza (E464)

celuloza, mikrokristalična (E460)

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani (E551) karmelozanatrij, umrežena (E468)

glicin (E640)

stearatna kiselina (E570)

Ovojnica: hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171) makrogol

polisorbat 80 (E433)

Sjajni sloj:

karnauba vosak (E903)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Blister pakiranja od PVC/Al/poliamida s pokrovom od aluminijske folije u kutiji koja sadrži 6, 8, 10, 12, 16, 20 i 24 tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar (zbog čega ovaj lijek djeluje) je ibuprofen. Ibuprofen pripada skupini lijekova koji se nazivaju nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL). Ti lijekovi djeluju tako što smanjuju bol, povišenu tjelesnu temperaturu i upale.

Nurodur tablete koriste se kod odraslih u dobi od 18 godina i starijih za kratkotrajno liječenje blage do umjerene boli za koju se očekuje da će trajati dulje od 6-8 sati, kao što su bolovi u leĎima, bolovi u mišićima, bolovi u zglobovima, menstrualni bolovi i zubobolja.

Ovaj lijek je napravljen tako da polako oslobaĎa ibuprofen tijekom 12 sati – pogledajte dio 3.

Nemojte uzimati Nurodur:

 ako ste alergični na ibuprofen ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

 ako ste ikada imali alergijsku reakciju poput astme, koprivnjače, curenja nosa koji svrbi ili oticanja lica nakon primjene acetilsalicilatne kiseline ili sličnih lijekova protiv boli (NSAIL).

 ako imate ili ste ikada imali dvije ili više epizoda čira, puknuća ili krvarenja želuca ili crijeva.

 ako imate ili ste imali krvarenje ili puknuće u probavnom sustavu povezano s primjenom lijekova iz skupine NSAIL.

 ako bolujete od poremećaja stvaranja krvnih stanica kao što su anemija i nizak broj bijelih krvnih stanica.

 ako imate teško zatajenje jetre, bubrega ili srca.

 ako patite od teške dehidracije (uzrokovane povraćanjem, proljevom ili nedovoljnim unosom tekućine).

 ako patite od krvarenja u mozgu (cerebrovaskularno krvarenje) ili drugog aktivnog krvarenja.  ako ste žena u zadnjem tromjesečju trudnoće.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Nurodur ako:  imate infekciju – vidjeti dio „Infekcije” u nastavku.

 imate ili ste imali astmu ili alergijske bolesti.

 imate probleme s bubrezima, srcem, jetrom ili crijevima.

 imate bolest crijeva (npr. Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) jer se ta stanja mogu pogoršati (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doziranje:

Odrasli stariji od 18 godina i starije osobe:

Početna doza: uzmite dvije tablete (2 x 300 mg ibuprofena).

Po potrebi, još jednu dozu od dvije tablete (2 x 300 mg ibuprofena) možete uzeti nakon 12 sati. Ostavite najmanje 12 sati izmeĎu doza.

Nemojte uzeti više od 4 tablete ovog lijeka u bilo koja 24 sata.

Nije za primjenu kod djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Način primjene

Za kratkotrajnu primjenu kroz usta.

Tablete progutati cijele s čašom vode. Tablete nemojte žvakati, lomiti, drobiti niti sisati.

Trajanje liječenja

Treba koristiti najnižu učinkovitu dozu najkraće potrebno za ublažavanje simptoma. Ako imate infekciju, odmah se obratite liječniku ako simptomi (poput boli) potraju ili se pogoršaju (pogledajte dio 2).

Ako uzmete više Nurodur tableta nego što ste trebali

Ako ste uzeli više ovog lijeka nego što ste trebali, ili ako su djeca slučajno uzela lijek, obratite se liječniku ili najbližoj bolnici kako biste dobili mišljenje o riziku i savjet o postupku koji će se poduzeti.

Simptomi predoziranja mogu uključivati mučninu, bol u trbuhu, povraćanje (može biti prošarano krvlju), krv u stolici (krvarenje iz probavnog sustava) ili rjeĎe proljev, glavobolju, gastrointestinalno krvarenje, zamagljen vid, zujanje u ušima, smetenost, nekontrolirane pokrete oka, pogoršanje astme kod astmatičara. Pri visokim dozama zabilježeni su pospanost, uzbuĎenje, dezorijentacija, bol u prsima, lupanje srca, gubitak svijesti, koma, konvulzije (uglavnom u djece), vrtoglavica, slabost i omaglica, krv u urinu, niske razine kalija u krvi, nizak krvni tlak, povišene razine kalija u krvi, takoĎer puno kiseline u tijelu (metabolička acidoza), produljeno vrijeme zgrušavanja, akutno zatajenje bubrega, oštećenje jetre, osjećaj hladnoće i problemi s disanjem koji uzrokuju plavičastu kožu.

Ako ste zaboravili uzeti ovaj lijek

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave se mogu umanjiti primjenom najniže učinkovite doze kroz najkraće moguće vrijeme potrebno za ublažavanje simptoma.

PRESTANITE UZIMATI ovaj lijek i odmah potražite pomoć liječnika ako razvijete:

 znakove krvarenja u probavnom sustavu poput: jake boli u trbuhu, crne katranaste stolice, povraćanja krvi ili tamnih čestica koje podsjećaju na talog kave (vrlo rijetko).

 znakove vrlo rijetke, ali ozbiljne alergijske reakcije poput pogoršanja astme, neobjašnjivog piskanja ili kratkoće daha, oticanja lica, jezika ili grla, otežanog disanja, ubrzanog rada srca, pada krvnog tlaka koji može dovesti do šoka. To može dogoditi već tijekom prve primjene lijeka. Ako se pojavi bilo koji od ovih simptoma, odmah nazovite liječnika (vrlo rijetko).

 gubitak kose (alopecija) (vrlo rijetko).

 probleme s proizvodnjom krvnih stanica. Prvi znakovi ovoga uključuju: groznicu, grlobolju, površinske čireve u ustima, simptome slične gripi, jaku iscrpljenost, krvarenje iz nosa i kože te neobjašnjive modrice (vrlo rijetko).

 simptome aseptičkog meningitisa s ukočenim vratom, glavoboljom, mučninom, povraćanjem, vrućicom ili pomućenjem svijesti. Bolesnici s autoimunim poremećajima (SLE, miješana bolest vezivnog tkiva) mogu imati veću vjerojatnost pojave ovih nuspojava (vrlo rijetko).

 crvenkaste mrlje na trupu u ravnini kože, u obliku mete ili kružnog oblika, često s mjehurićima u središtu, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima može prethoditi vrućica i simptomi slični gripi [eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza] (vrlo rijetko – može se javiti u 1 na 10 000 osoba).

 rašireni osip, visoka tjelesna temperatura, povećani limfni čvorovi i povećanje broja eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica) (DRESS sindrom) (nepoznata učestalost - učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

 crveni, ljuskasti široko rasprostranjeni osip s izbočinama ispod kože i mjehurićima, uglavnom lokaliziranim na kožnim naborima, trupu i gornjim ekstremitetima, praćen vrućicom. Ovi simptomi se uobičajeno pojavljuju na početku liječenja (akutna egzantematozna pustuloza) (nepoznata učestalost - učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

PRESTANITE UZIMATI lijek i obavijestite svog liječnika ako osjetite:

• bol u trbuhu, mučninu, probavne smetnje, proljev, nadutost (vjetrovi), zatvor i povraćanje (mučnina ili bilo koji drugi abnormalni želučani simptomi) (često).

• kožni osip i druge kožne reakcije poput svrbeža (manje često).

• znakove oštećenja ili zatajenja bubrega kao što je izlučivanje manje mokraće od normalne, oticanje (osobito u bolesnika s visokim krvnim tlakom ili smanjenom funkcijom bubrega) i mutna mokraća (vrlo rijetko).

Ostale nuspojave koje se mogu pojaviti:

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

• Glavobolja i omaglica.

• Smetnje vida.

• Razni kožni osipi.

• Pogoršanje postojeće bolesti crijeva (ulcerozni kolitis ili Crohnova bolest).

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)  Oštećen sluh.

 Povećane koncentracije ureje u krvi zbog bubrega, bolovi u bokovima i/ili trbuhu, krv u mokraći i vrućica mogu biti znakovi oštećenja bubrega (papilarna nekroza).

 Smanjena razina hemoglobina koja uzrokuje anemiju.

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

 Upala jednjaka (ezofagitis) ili gušterače (pankreatitis), te stvaranje membranastih suženja u tankom i debelom crijevu (strikture poput crijevne dijafragme).

 Problemi s jetrom, oštećenje jetre (prvi znakovi mogu biti promjena boje kože), osobito tijekom dugotrajnog liječenja, zatajenje jetre, akutna upala jetre (hepatitis).

 Pogoršanje upala povezanih s infekcijama. Ako se jave ili pogoršaju znakovi infekcije, morate bez odlaganja otići liječniku jer će vam možda trebati antibiotici ili neko drugo liječenje.

 Hipertenzija, zatajenje srca, srčani udar i oticanje lica ili ruku (edem).  Psihotičke reakcije, depresija.

Nepoznata učestalost:

 bol u prsnom košu koja može biti znak potencijalno ozbiljne alergijske reakcije koja se zove Kounisov sindrom

 reakcije dišnog trakta kao što su astma, otežano disanje ili otežano disanje.  problemi s bubrezima.

 osjetljivost kože na svjetlost.

 reverzibilni poremećaji oka kao što su toksična ambliopija, zamagljen vid i promjene u percepciji boja.

 može doći do teške kožne reakcije poznate kao DRESS sindrom. Simptomi DRESS-a uključuju: kožni osip, groznicu, oticanje limfnih čvorova i povećanje broja bijelih krvnih stanica.

Lijekovi iz skupine NSAIL, kao što je ovaj lijek, mogu biti povezani s malim povećanim rizikom od srčanog udara (infarkt miokarda) ili moždanog udara. Pogledajte dio 2. Upozorenja i mjere opreza.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Nurodur sadrži

 Djelatna tvar je ibuprofen.

Jedna tableta s produljenim oslobaĎanjem sadrži 300 mg ibuprofena.

 Drugi sastojci su: koloidni hidratizirani silicijev dioksid (E551), hipromeloza (E464), mikrokristalična celuloza (E460), umrežena karmelozanatrij (E468), glicin (E640), stearatna kiselina (E570), ovojnica (sadrži hipromelozu (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol i polisorbat 80 (E433)) i sjajni sloj (sadrži karnauba vosak (E903)).

Kako Nurodur izgleda i sadržaj pakiranja

Svaka tableta u obliku kapsule je bijele do bjelkaste boje, s utisnutim 'N12' s jedne strane i glatka s druge strane. Dimenzije: 17,5 mm duljina, 7,5 mm širina i 4,9 mm debljina.

Blister pakiranja od PVC/Al/poliamida s pokrovom od aluminijske folije u kutiji koja sadrži 6, 8, 10, 12, 16, 20 i 24 tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja: Reckitt Benckiser d.o.o., Ulica grada Vukovara 269d,

10000 Zagreb

Proizvođač:

Fairmed Healthcare GmbH Maria-Goeppert-Straβe 3 23562 Lϋbeck

Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2025.