Madopar 125 mg tablete

Madopar je indiciran za liječenje Parkinsonove bolesti.

Madopar je takoĎer indiciran za simptomatsko liječenje sindroma nemirnih nogu uključujući: - idiopatski sindrom nemirnih nogu

- sindrom nemirnih nogu zbog zatajenja bubrega koje zahtijeva dijalizu.

Doziranje

Parkinsonova bolest

Madopar je potrebno uzeti 30 minuta prije ili 1 sat nakon obroka kako bi se izbjegao kompetitivni učinak bjelančevina iz hrane na apsorpciju levodope (vidjeti dio 4.5.) te omogućio brži nastup djelovanja. Gastrointestinalne nuspojave, koje se mogu pojaviti u početnim fazama liječenja, uvelike se mogu kontrolirati uzimanjem ovog lijeka s niskoproteinskim meĎuobrokom (npr. keksima), tekućinom ili polaganim povećavanjem doze.

Preporučuje se liječenje započeti postupno, a radi postizanja optimalnog učinka dozu je potrebno titrirati i individualno odreĎivati. Stoga, sljedeće upute za doziranje se smatraju smjernicama.

Inicijalna terapija

U ranim stadijima Parkinsonove bolesti preporučuje se započeti liječenje jednom polovicom Madopar tablete tri ili četiri puta dnevno. Čim se potvrdi da bolesnik podnosi inicijalnu dozu, potrebno je polako povećavati dozu u skladu s njegovom reakcijom.

6049264906095Optimalan se učinak općenito postiže dnevnom dozom lijeka Madopar koja odgovara količini 300-800 mg levodope + 75-200 mg benzerazida, podijeljenoj u najmanje 3 doze. Za postizanje optimalnog učinka može biti potrebno 4-6 tjedana. Ako se pokaže potrebnim, daljnje povećavanje ukupne dnevne doze preporučuje se provoditi mjesečno.

1

Terapija održavanja

Prosječna doza održavanja je jedna Madopar tableta 3-6 puta dnevno. Radi postizanja optimalnog učinka broj pojedinačnih doza (najmanje 3) i njihova raspodjela tijekom dana moraju se titrirati.

Sindrom nemirnih nogu

Maksimalna dnevna doza lijeka Madopar ne smije prelaziti 500 mg.

Idiopatski sindrom nemirnih nogu

Dozu lijeka je potrebno uzeti 1 sat prije odlaska u krevet. Radi izbjegavanja gastrointestinalnih nuspojava, lijek se može uzimati s niskoproteinskim meĎuobrokom.

Bolesnici koji imaju poteškoća usnuti

Preporučuje se da se bolesnici sa sindromom nemirnih nogu koji imaju poteškoća usnuti liječe standardnim oblikom lijeka Madopar, kao što su tablete. Preporučena početna doza je 62,5-125 mg lijeka Madopar. Ako simptomi ustraju, ukupna se doza može povećati na 250 mg lijeka Madopar.

Bolesnici koji imaju poteškoća usnuti i poremećaj noćnog sna te dodatne smetnje tijekom dana Preporučuje se da se ovi bolesnici liječe dodatnom dozom od 125 mg lijeka Madopar, pri čemu ukupna doza tijekom 24 sata ne smije biti veća od 500 mg lijeka Madopar.

Sindrom nemirnih nogu zbog zatajenja bubrega koje zahtijeva dijalizu

Preporučuje se da se bolesnici sa sindromom nemirnih nogu tijekom dijalize liječe dozom od 125 mg lijeka Madopar, 30 minuta prije dijalize.

Posebne upute za doziranje Parkinsonova bolest

U svih bolesnika potrebno je pažljivo titrirati dozu. Bolesnici koji primaju druge antiparkinsonike mogu uzimati Madopar. MeĎutim, kako se liječenje ovim lijekom nastavlja i terapijski učinak postaje vidljiv, možda će biti potrebno drugim lijekovima smanjiti dozu ili postupno prekinuti njihovu primjenu.

Sindrom nemirnih nogu

Kako bi se izbjeglo pogoršanje simptoma (npr. rana pojava simptoma sindroma nemirnih nogu tijekom dana i pojava simptoma u drugim dijelovima tijela), dnevna doza lijeka Madopar ne smije prelaziti maksimalnu preporučenu dozu.

U slučaju pogoršanja važno je ne prekoračiti maksimalnu dnevnu dozu.

U slučaju pogoršanja ili povratka simptoma potrebno je uzeti u obzir promjenu terapije koja uključuje smanjenje doze levodope ili postupan prekid primjene levodope i zamjenu drugim lijekom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu dostupni podaci o farmakokinetici levodope u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Levodopa i benzerazid u velikoj se mjeri metaboliziraju, pa se manje od 10% levodope eliminira nepromijenjeno putem bubrega. Stoga se smatra da u slučaju blagog ili umjerenog oštećenja funkcije bubrega nije potrebno smanjenje doze.

Primjena lijeka Madopar je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Bolesnici na hemodijalizi dobro podnose Madopar.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu dostupni podaci o farmakokinetici levodope u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Primjena lijeka Madopar je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.3.).

Stariji bolesnici

6049264263860Nije potrebno prilagoĎavati dozu samo na temelju dobi.

2

Ukupna dnevna doza i interval izmeĎu pojedinih doza kod svakog se bolesnika moraju pažljivo titrirati.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Madopar je kontraindicirana u djece i osoba mlaĎih od 25 godina (vidjeti dio 4.3.). Prije početka primjene ovog lijeka, razvoj kostura mora biti dovršen.

Način primjene

Kroz usta.

Madopar tablete mogu se razlomiti radi lakšeg gutanja.

Madopar je kontraindiciran:

 u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 u bolesnika koji se liječe neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (ili kombinacijom selektivnih inhibitora MAO-A i MAO-B). IzmeĎu prekida primjene inhibitora MAO i početka liječenja lijekom Madopar mora proći barem 2 tjedna (vidjeti dio 4.5.)

 u bolesnika s dekompenziranim endokrinim poremećajima (npr. feokromocitomom, hipertireozom, Cushingovim sindromom)

 u bolesnika s teškom bubrežnom (izuzev dijaliziranih bolesnika sa sindromom nemirnih nogu) ili jetrenom insuficijencijom

 u bolesnika sa srčanim poremećajima (npr. teškim srčanim aritmijama i zatajenjem srca)

 u bolesnika s psihičkim oboljenjima s psihotičnom komponentom

 u bolesnika s glaukomom zatvorenog kuta

 u bolesnika mlaĎih od 25 godina (vidjeti dio 4.2.)

 u trudnica i žena u generativnoj dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.4. i 4.6.)

 tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6.).

Kod odreĎenih bolesnika mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti.

Bolesnicima s glaukomom otvorenog kuta preporučuje se redovito mjerenje očnog tlaka, jer levodopa može povisiti očni tlak.

Potreban je oprez kada se Madopar primjenjuje u bolesnika s postojećim poremećajima koronarnih arterija, srčanim aritmijama ili zatajenjem srca (vidjeti dio 4.3.). Srčanu funkciju potrebno je pažljivo nadzirati u razdoblju kada se započinje liječenje, a zatim i redovito tijekom liječenja.

6049264484889Bolesnike je potrebno pažljivo promatrati zbog pojave mogućih psihijatrijskih nuspojava (vidjeti dio 4.8.).

3

Depresija može biti dio kliničke slike bolesnika s Parkinsonovom bolesti, odnosno sindromom nemirnih nogu, ali može se takoĎer pojaviti u bolesnika liječenih lijekom Madopar. Sve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati zbog mogućih psiholoških promjena i depresije, koja može i ne mora biti praćena suicidalnim mislima.

Madopar može izazvati sindrom poremećene regulacije dopamina, što može dovesti do prekomjerne uporabe ovog lijeka. Mala podskupina bolesnika s Parkinsonovom bolesti ima kognitivne i bihevioralne smetnje koje se mogu izravno pripisati uzimanju sve većih količina lijeka, a nisu u skladu s preporukama liječnika i daleko premašuju doze potrebne za liječenje motoričkih smetnji.

Levodopa se povezuje sa somnolencijom i epizodama iznenadnog sna. Vrlo rijetko su prijavljene pojave iznenadnog sna tijekom dnevnih aktivnosti koji u nekim slučajevima nastupa nesvjesno ili bez znakova upozorenja (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnike je potrebno informirati o tome i savjetovati im oprez pri upravljanju vozilima i strojevima tijekom terapije levodopom. Bolesnici kod kojih se već pojavila somnolencija i/ili epizode iznenadnog sna moraju se suzdržavati od upravljanja vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.7.). Dodatno se može razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije lijekom Madopar.

Primjena lijeka Madopar ne smije se naglo prekinuti. Nagli prekid uzimanja lijeka mogao bi uzrokovati stanje slično malignom neuroleptičnom sindromu (hiperpireksiju, ukočenost mišića, moguće psihičke promjene i povišene razine kreatinin fosfokinaze u serumu; dodatni znakovi u teških slučajeva mogu uključivati mioglobinuriju, rabdomiolizu i akutno zatajenje bubrega), koje može biti opasno po život. Ako se pojavi kombinacija takvih simptoma i znakova, bolesnika je potrebno staviti pod liječnički nadzor odnosno, ako je nužno, hospitalizirati te primijeniti brzo i odgovarajuće simptomatsko liječenje. Liječenje ovim lijekom može se nastaviti nakon odgovarajuće procjene.

Žene u generativnoj dobi

Preporučuje se prije početka liječenja provesti test na trudnoću, a tijekom liječenja ovim lijekom žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.3. i 4.6.).

Maligni melanom

Epidemiološka ispitivanja pokazala su da bolesnici s Parkinsonovom bolesti imaju veći rizik od razvoja melanoma nego opća populacija (približno 2-6 puta veći). Nije jasno je li taj povećan rizik posljedica same bolesti ili drugih faktora poput primjene levodope za liječenje Parkinsonove bolesti. Stoga se zdravstvenim djelatnicima savjetuje da bolesnike redovito upućuju na dermatološke preglede radi otkrivanja melanoma kada se Madopar primjenjuje za bilo koju indikaciju.

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnike i skrbnike je potrebno upozoriti da se u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, mogu pojaviti simptomi poremećaja kontrole nagona koji uključuju patološko kockanje, povećan libido i hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje (vidjeti dio 4.8.). Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se ponovno procijeniti liječenje.

Laboratorijske pretrage

Prijavljeno je da Madopar uzrokuje smanjenje broja krvnih stanica (npr. hemolitičku anemiju, trombocitopeniju i leukopeniju) (vidjeti dio 4.8.). U nekoliko su slučajeva prijavljene agranulocitoza i pancitopenija za koje se povezanost s lijekom Madopar nije mogla potvrditi, ali ni u potpunosti isključiti.

Tijekom liječenja potrebno je periodički kontrolirati jetrenu, bubrežnu i kardiovaskularnu funkciju te krvnu sliku.

U bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je često kontrolirati glukozu u krvi te prema tome prilagoditi dozu antidijabetika.

Upozorenja povezana s interakcijama

Pri općoj anesteziji halotanom, primjenu lijeka Madopar potrebno je prekinuti 12-48 sati prije kirurške

6049264102643intervencije (vidjeti dio 4.5.).

4

Preporučuje se pažljivo nadzirati bolesnike koji imaju faktore rizika za razvoj ortostatske hipotenzije (npr. starija dob, istodobna primjena antihipertenziva ili drugih lijekova koji mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju) ili istu u anamnezi, osobito na početku liječenja i pri povećanju doze.

Potreban je oprez prilikom istodobne primjene lijeka Madopar i antipsihotika koji blokiraju dopaminske receptore, a bolesnike se mora pažljivo nadzirati zbog mogućeg gubitka antiparkinsoničkih učinaka i pogoršanja simptoma Parkinsonove bolesti (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena lijeka Madopar i simpatomimetika se ne preporučuje. Pokaže li se istodobna primjena potrebnom, mora se pažljivo nadzirati kardiovaskularni sustav, a možda će biti potrebno i smanjiti dozu simpatomimetika (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena lijeka Madopar dopuštena je s antikolinergicima, amantadinom, selegilinom, bromokriptinom i agonistima dopamina, iako se na taj način mogu pojačati i pozitivni i negativni učinci liječenja (vidjeti dio 4.5.).

Potreban je oprez prilikom započinjanja pomoćnog liječenja inhibitorom COMT.

Primjena antikolinergika ne smije se naglo prekinuti prije početka liječenja lijekom Madopar.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije

Istodobna primjena antikolinergičkog lijeka triheksifenidila i lijeka Madopar smanjuje brzinu, ali ne i opseg apsorpcije levodope.

Željezov sulfat smanjuje Cmax (maksimalnu koncentraciju u plazmi) i PIK (površinu ispod krivulje) levodope za 30-50%. Farmakokinetičke promjene primijećene tijekom istodobne primjene sa željezovim sulfatom klinički su značajne kod nekih bolesnika.

Metoklopramid povećava brzinu apsorpcije levodope.

Postoje dokazi da domperidon može povećati bioraspoloživost levodope, moguće kao rezultat povećanja crijevne apsorpcije levodope i/ili stimulacije gastričnog pražnjenja.

Farmakodinamičke interakcije

Istodobna primjena lijeka Madopar i neselektivnih inhibitora monoaminooksidaze (MAO) (ili kombinacije selektivnih inhibitora MAO-A i MAO-B) kontraindicirana je jer može dovesti do hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.3.). Ako se Madopar primjenjuje kod bolesnika koji su primali ireverzibilne neselektivne inhibitore MAO, izmeĎu prekida primjene inhibitora MAO i početka liječenja lijekom Madopar mora proći barem 2 tjedna.

Bolesnicima koji se liječe lijekom Madopar mogu se propisati selektivni inhibitori MAO-B (selegilin i razagilin) ili selektivni inhibitori MAO-A (moklobemid), ali se preporučuje ponovna individualna prilagodba doze levodope radi postizanja odgovarajuće učinkovitosti i podnošljivosti za pojedinog bolesnika. Kombinacija selektivnih inhibitora MAO-A i MAO-B ekvivalentna je neselektivnoj inhibiciji MAO.

Primjena antipsihotika koji blokiraju dopaminske receptore (osobito antagonista D2-receptora), može antagonizirati pozitivne učinke lijeka Madopar. Stoga je potreban oprez i nadzor bolesnika prilikom istodobne primjene (vidjeti dio 4.4.).

Prilikom uvoĎenja lijeka Madopar u terapiju bolesnika koji su već primali antihipertenzive,

6049264103568zabilježena je simptomatska ortostatska hipotenzija. Potrebno je ovaj lijek uvoditi uz oprez kod

5

bolesnika koji primaju antihipertenzive te kontrolirati krvni tlak kako bi se omogućila eventualna prilagodba doze, ako to bude potrebno.

Ako se Madopar primjenjuje istodobno sa simpatomimeticima (poput epinefrina, norepinefrina, izoproterenola ili amfetamina, koji stimuliraju simpatički živčani sustav), može pojačati učinke tih lijekova, stoga se njihova kombinacija ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).

Istodobnom primjenom lijeka Madopar s antikolinergicima, amantadinom, selegilinom, bromokriptinom i agonistima dopamina, mogu se pojačati i pozitivni i negativni učinci liječenja. Možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Madopar ili drugog lijeka (vidjeti dio 4.4.).

Prilikom započinjanja pomoćnog liječenja inhibitorom COMT, možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Madopar (vidjeti dio 4.4.).

Potrebno je odreĎeno vrijeme da levodopa počne djelovati. Stoga se primjena antikolinergika ne smije naglo prekinuti prije početka liječenja lijekom Madopar (vidjeti dio 4.4.).

Neuroleptici, opioidi i antihipertenzivi koji sadrže rezerpin inhibiraju djelovanje lijeka Madopar.

U slučaju potrebe za općom anestezijom, redovitu terapiju lijekom Madopar potrebno je nastaviti što je moguće dulje prije kirurškog zahvata, osim u slučaju primjene anestetika halotana.

Pri općoj anesteziji halotanom, primjenu lijeka Madopar potrebno je prekinuti 12-48 sati prije kirurške intervencije jer se u tih bolesnika mogu pojaviti fluktuacije krvnog tlaka i/ili aritmije (vidjeti dio 4.4.). Terapija se može nastaviti nakon operacije, a doza se postupno povećava do razine koja se primjenjivala prije operacije.

Interakcije s laboratorijskim pretragama

Levodopa može utjecati na rezultate laboratorijskih ispitivanja na katekolamine, kreatinin, mokraćnu kiselinu i glukozu. Rezultati ispitivanja urina mogu biti lažno pozitivni na ketone.

Kod bolesnika liječenih ovim lijekom, Coombsov test može dati lažno pozitivan rezultat.

Interakcije s hranom

Primijećeno je smanjenje učinka kada se lijek Madopar uzima zajedno s obrokom bogatim proteinima.

Levodopa je velika neutralna aminokiselina (engl. large neutral amino acid, LNAA), koja se s velikim neutralnim aminokiselinama iz prehrambenih bjelančevina natječe za prijenos kroz sluznicu gornjeg dijela tankog crijeva i krvno-moždanu barijeru.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti.

Žene u generativnoj dobi

Preporučuje se prije početka liječenja provesti test na trudnoću.

Tijekom liječenja lijekom Madopar, žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju.

Trudnoća

Madopar je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena u generativnoj dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.3. i 4.4.). U slučaju trudnoće, mora se odmah prekinuti liječenje lijekom Madopar (u skladu s preporukom liječnika koji je propisao lijek).

Dojenje

Sigurnost primjene lijeka Madopar tijekom dojenja nije ustanovljena. Nije poznato izlučuje li se

6049264102586benzerazid u majčino mlijeko.

6

Madopar je kontraindiciran tijekom dojenja jer se ne može isključiti pojava malformacija kostura u dojenčadi (vidjeti dio 4.3.).

Madopar značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Bolesnike kod kojih su se tijekom uzimanja lijeka Madopar javile somnolencija i/ili epizode iznenadnog sna potrebno je savjetovati da se suzdrže od upravljanja vozilima i da se ne bave aktivnostima (npr. radom sa strojevima) kojima bi, zbog smanjene pozornosti, mogli sebe ili druge izložiti povećanom riziku od ozbiljnih ozljeda ili smrti. Bolesnici se moraju suzdržavati od navedenih aktivnosti sve dok se ponavljajuće epizode ili somnolencija ne povuku (vidjeti dio 4.4.).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s primjenom levodope i benzerazida navedene su prema klasifikaciji organskog sustava i učestalosti.

Kategorije učestalosti su kako slijedi:

vrlo često: 1/10; često: 1/100 i <1/10; manje često: 1/1000 i <1/100; rijetko: 1/10 000 i <1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000; nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

832104-3569716nepoznata učestalost aritmija Krvožilni poremećaji nepoznata učestalost ortostatska hipotenzija Poremećaji probavnog sustava nepoznata učestalost mučnina povraćanje proljev promjena boje sline promjena boje jezika promjena boje zuba promjena boje sluznice usne šupljine Poremećaji jetre i žuči nepoznata učestalost povišene razine transaminaza povišene razine alkalne fosfataze povišene razine gama-glutamiltransferaze Poremećaji kože i potkožnog tkiva nepoznata učestalost svrbež osip Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava nepoznata učestalost povišene razine ureje u krvi kromaturija *Ti se dogaĎaji osobito mogu javljati u starijih bolesnika te bolesnika koji takve poremećaje već imaju u anamnezi.

Opis odabranih nuspojava Poremećaji kontrole nagona:

U bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, mogu se javiti poremećaji kontrole nagona kao što su patološko kockanje, pojačan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji živčanog sustava:

U kasnijim fazama liječenja može se pojaviti diskinezija (npr. koreiformna ili atetozna) koja obično nestaje ili postaje podnošljiva smanjenjem doze lijeka. U slučaju dugotrajnog liječenja mogu se javiti i fluktuacije u terapijskom odgovoru. One uključuju epizode motornog bloka, pogoršanje pri kraju doze i fenomen prekidača (“on-off” fenomen). Ove pojave se u pravilu smanjuju ili postaju podnošljive prilagodbom doze ili učestalijom primjenom manjih doza. Kako bi se postigao jači terapijski učinak, dozu se kasnije može pokušati ponovno povećati.

Upotreba lijeka Madopar povezana je sa somnolencijom, a iznimno rijetko povezuje se i s pojačanom pospanošću tijekom dana i epizodama iznenadnog sna (vidjeti dio 4.4. i 4.7.).

Kod liječenja sindroma nemirnih nogu, pogoršanje simptoma (pojava večernjih/noćnih simptoma u rano poslijepodne, odnosno navečer prije uzimanja sljedeće noćne doze) najčešća je nuspojava dugotrajnog dopaminergičkog liječenja.

Poremećaji krvožilnog sustava:

Ortostatski poremećaji obično se ublažavaju smanjenjem doze lijeka Madopar.

Poremećaji probavnog sustava:

Probavne nuspojave, koje se mogu javiti u početnim stadijima liječenja, uvelike se mogu kontrolirati uzimanjem lijeka Madopar zajedno s niskoproteinskim meĎuobrokom i tekućinom, ili polaganim povećavanjem doze.

Pretrage:

Boja urina može se promijeniti, a obično poprima crvenkastu nijansu koja stajanjem potamni. Druge tjelesne tekućine ili tkiva takoĎer mogu promijeniti boju, uključujući slinu, jezik, zube ili sluznicu usne šupljine.

8

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi predoziranja kvalitativno su slični nuspojavama lijeka Madopar pri primjeni terapijskih doza, ali mogu biti ozbiljniji. Predoziranje može uzrokovati: kardiovaskularne (npr. srčane aritmije), psihičke (npr. zbunjenost i nesanicu) i gastrointestinalne učinke (npr. mučninu i povraćanje) te abnormalne nesvjesne pokrete (vidjeti dio 4.8.).

Liječenje

Potrebno je pratiti vitalne znakove i primijeniti mjere podrške sukladno kliničkom stanju bolesnika. Bolesnicima bi posebice moglo biti potrebno simptomatsko liječenje kardiovaskularnih nuspojava (npr. lijekovima protiv aritmije) ili učinaka na središnji živčani sustav (npr. respiratornim stimulansima i neurolepticima).

Uz to, kod oblika s kontroliranim otpuštanjem, odgovarajućom metodom potrebno je spriječiti daljnju apsorpciju.

Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, Dopaminergici; ATK oznaka: N04BA02

Parkinsonova bolest:

Dopamin, koji djeluje kao moždani neuroprijenosnik, nije prisutan u dovoljnim količinama u bazalnim ganglijima bolesnika s Parkinsonovom bolesti. Levodopa (INN) ili L-DOPA (3,4-dihidroksi L-fenilalanin) je prekursor u biosintezi dopamina te se primjenjuje kao prolijek koji povisuje razinu dopamina jer može prijeći krvno-moždanu barijeru, što sam dopamin ne može. Kada levodopa uĎe u središnji živčani sustav (SŽS), metabolizira se u dopamin djelovanjem dekarboksilaze aromatskih L-aminokiselina.

Nakon primjene, levodopa se brzo dekarboksilira u dopamin, kako unutar, tako i izvan moždanog tkiva. Kao rezultat toga, primijenjena levodopa većim dijelom nije dostupna bazalnim ganglijima, a periferno proizvedeni dopamin često uzrokuje štetne učinke. Istodobnom primjenom levodope i benzerazida, inhibitora periferne dekarboksilaze, može se inhibirati dekarboksilacija levodope izvan moždanog tkiva.

Madopar je kombinacija levodope i benzerazida u omjeru 4:1 (optimalan omjer tijekom kliničkih ispitivanja i primjene), i jednako je učinkovit kao i visoke doze levodope primijenjene samostalno.

Idiopatski sindrom nemirnih nogu:

Točan mehanizam djelovanja nije poznat, ali postoji sve više dokaza da dopaminski sustav igra glavnu ulogu u patofiziologiji sindroma nemirnih nogu.

Apsorpcija

Levodopa se uglavnom apsorbira u gornjim dijelovima tankog crijeva, gdje je apsorpcija neovisna o mjestu. Najviše koncentracije levodope u plazmi postižu se otprilike sat vremena nakon uzimanja lijeka Madopar.

Maksimalna koncentracija levodope u plazmi (cmax) i opseg apsorbirane levodope (PIK) povećavaju se proporcionalno s dozom (50–200 mg levodope).

Unos hrane smanjuje brzinu i opseg apsorpcije levodope. Ako se Madopar primjenjuje nakon standardnog obroka, vršna koncentracija levodope u plazmi niža je za 30% i postiže se kasnije, dok

6049264103311opseg apsorpcije manji je za 15%.

9

Distribucija

Levodopa prolazi kroz sluznicu gornjeg dijela tankog crijeva i krvno-moždanu barijeru pomoću saturabilnog transportnog sustava. Ne veže se na proteine plazme, a volumen distribucije iznosi 57 litara. PIK levodope u cerebrospinalnoj tekućini iznosi 12% PIK-a u plazmi.

Za razliku od levodope, benzerazid pri terapijskim dozama ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru te se distribuira uglavnom u bubrezima, plućima, tankom crijevu i jetri.

Biotransformacija

Postoje dva glavna (dekarboksilacija i hidroksimetilacija) i dva sporedna (transaminacija i oksidacija) puta metabolizma levodope.

Dekarboksilacijom levodope nastaje dopamin, a odvija se uz pomoć dekarboksilaze aromatskih aminokiselina prisutne u jetri, crijevima, bubrezima i srcu. Krajnji produkti razgradnje dopamina su homovanilična kiselina i dihidroksifenilacetatna kiselina.

Katekol-hidroksi-metiltransferaza metilira levodopu u 3-hidroksi-metildopu. Taj glavni metabolit u plazmi ima poluvrijeme eliminacije od 15 sati i nakuplja se u tijelu bolesnika koji primaju terapijske doze lijeka Madopar.

Smanjena periferna dekarboksilacija levodope, uzrokovana primjenom benzerazida, odražava se u višim razinama levodope i 3-hidroksi-metildope te nižim razinama katekolamina (dopamin, noradrenalin) i fenolkarboksilnih kiselina (homovanilična kiselina, dihidroksifenilacetatna kiselina) u plazmi.

Benzerazid se u crijevnoj mukozi i jetri hidroksilira do trihidroksibenzilhidrazina. Pretpostavlja se da je taj metabolit potentni inhibitor dekarboksilaze aromatskih aminokiselina.

Eliminacija

U prisutnosti inhibitora periferne dekarboksilaze, poluvrijeme eliminacije levodope iznosi otprilike 1,5 sat. Poluvrijeme eliminacije nešto je dulje (otprilike 25%) u starijih bolesnika (65-78 godina) s Parkinsonovom bolesti (vidjeti niže Farmakokinetika u posebnim populacijskim skupinama).

Klirens levodope iz plazme iznosi otprilike 430 ml/min.

Benzerazid se gotovo u potpunosti eliminira u obliku metabolita. Nastali metaboliti se uglavnom izlučuju urinom (64%) i u manjem opsegu fecesom (24%).

Farmakokinetika u posebnim populacijskim skupinama

Nema farmakokinetičkih podataka za bolesnike s oštećenjem bubrežne i jetrene funkcije.

Utjecaj dobi na farmakokinetička svojstva levodope

U starijih bolesnika (65-78 godina) s Parkinsonovom bolesti, poluvrijeme eliminacije je dulje, a PIK levodope približno 25% veći negoli u mlaĎih bolesnika (34-64 godina). Iako statistički značajan, utjecaj dobi klinički je zanemariv i nije od velike važnosti za odreĎivanje režima doziranja u bilo kojoj indikaciji.

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti lijeka Madopar.

Mutagenost

Nije primijećeno da su levodopa i benzerazid mutageni na Amesovu testu. Dodatni podaci nisu dostupni.

Poremećaj plodnosti

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Madopar na plodnost životinja.

Reproduktivna toksičnost

6049264423446Ispitivanja teratogenosti nisu pokazala teratogene ili štetne učinke na razvoj kostiju u miševa, štakora i kunića.

10

Pri dozama koje su toksične za majku, povećala se smrtnost fetusa u kunića te smanjila tjelesna težina fetusa u štakora.

Ostalo

Općenita toksikološka ispitivanja na štakorima pokazala su mogućnost poremećaja razvoja kostura.

manitol

kalcijev hidrogenfosfat celuloza, mikrokristalična

kukuruzni škrob, prethodno geliran krospovidon

etilceluloza

željezov oksid, crveni (E172) silicijev dioksid

natrijev dokuzat magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

4 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju. Bocu čuvajte čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

100 tableta u smeĎoj staklenoj boci sa sredstvom za sušenje.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Madopar je kombinacija dva lijeka pod nazivom levodopa i benzerazid. Koristi se za liječenje Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu.

Bolesnici koji imaju Parkinsonovu bolest nemaju dovoljno dopamina u nekim dijelovima mozga. To izaziva spore pokrete, ukočenost mišića i nevoljno drhtanje. Sve je više dokaza da dopaminski sustav ima glavnu ulogu i kod sindroma nemirnih nogu.

Madopar djeluje na sljedeći način:

 Levodopa se u tijelu pretvara u dopamin. Dopamin je aktivni lijek koji je potreban mozgu za liječenje Parkinsonove bolesti.

 Benzerazid omogućuje da više levodope koju ste uzeli dospije do mozga prije nego što se pretvori u dopamin.

Nemojte uzimati Madopar:

 ako ste alergični (preosjetljivi) na djelatne tvari ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

 ako imate problema s očnim tlakom, odnosno “glaukom zatvorenog kuta”  ako imate ozbiljnih problema s bubrezima, jetrom ili srcem

 ako imate ozbiljnih problema s hormonima kao što su prekomjerno aktivna štitnjača (hipertireoza), tumor nadbubrežne žlijezde koji uzrokuje povišeni krvni tlak (feokromocitom) ili prekomjerno lučenje kortizola (Cushingov sindrom)

 ako imate ozbiljnu mentalnu tegobu koja vas može učiniti uznemirenima i tjeskobnima, ili uslijed koje možete izgubiti kontakt sa stvarnošću i sposobnost jasnog razmišljanja i prosuĎivanja.

 ako ste depresivni i u posljednjih 14 dana ste uzimali lijek pod nazivom “neselektivni inhibitori monoaminooksidaze” (MAOI). Pogledajte dio: "Drugi lijekovi i Madopar".

 ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili dojite. Pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“.  ako ste mlaĎi od 25 godina. To je zato što su Vaše kosti još u razvoju.

Nemojte uzimati Madopar ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni kako postupiti, posavjetujte se s liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka Madopar.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Madopar.

 VAŽNO: uzimanje lijeka Madopar ne smije se naglo prekinuti, jer to u rijetkim slučajevima može uzrokovati ozbiljne nuspojave (pogledajte takoĎer dio "Ako prestanete uzimati Madopar").

 Izrazita pospanost: djelatna tvar levodopa može izazvati jaku pospanost ili uzrokovati epizode iznenadnog sna. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima ili strojevima (pogledajte takoĎer dio "Upravljanje vozilima i strojevima"). Izbjegavajte sve aktivnosti koje bi zbog Vaše smanjene pozornosti mogle ugroziti Vas ili druge sudionike.

 Operacije: U slučaju operacije, recite liječniku da uzimate Madopar, jer ćete ga nekoliko dana prije operacije možda morati prestati uzimati (pogledajte takoĎer dio "Drugi lijekovi i Madopar").

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika prije nego uzmete Madopar:

 ako imate problema s očnim tlakom, odnosno “glaukom otvorenog kuta” koji karakterizira postupan i uglavnom neprimjetan gubitak vida, kako tlak u oku polagano raste. Preporučuje se redovito mjerenje očnog tlaka

 ako imate problema s hormonima, bubrezima ili jetrom  ako imate šećernu bolest (visok šećer u krvi)

 ako imate problema sa srcem, posebno s nepravilnim srčanim ritmom (aritmiju) ili ste imali srčani udar

 ako uzimate lijekove koji mogu uzrokovati pad krvnog tlaka pri ustajanju iz sjedećeg ili ležećeg položaja (ortostatska hipotenzija)

 ako imate neku mentalnu bolest, poput depresije  ako imate ili ste imali rak kože

Obavijestite Vašeg liječnika ako Vi ili Vaša obitelj/skrbnik primijetite da se kod Vas razvija neodoljiva potreba ili želja da se ponašate na način koji nije uobičajen za Vas ili da se ne možete oduprijeti nagonu, porivu ili iskušenju da činite odreĎene stvari kojima biste mogli naškoditi sebi ili drugima. Takva se ponašanja nazivaju poremećajima kontrole nagona, a mogu uključivati ovisnost o kockanju, prekomjerno jedenje ili trošenje, neuobičajeno jak spolni nagon ili izraženije seksualne misli ili osjećaje. Vaš će liječnik možda morati ponovno razmotriti Vaše liječenje.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, prije uzimanja lijeka Madopar posavjetujte se s Vašim liječnikom ili ljekarnikom.

Djeca i adolescenti

Madopar se ne smije primjenjivati u djece i osoba mlaĎih od 25 godina.

Drugi lijekovi i Madopar

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

To je važno jer istodobna upotreba više lijekova može pojačati ili oslabiti njihov učinak.

Ako ste u posljednjih 14 dana uzimali lijek pod nazivom “neselektivni inhibitori monoaminooksidaze” (MAOI), nemojte uzimati Madopar i zatražite savjet od Vašeg liječnika ili M E D

ljekarnika.

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:  željezov sulfat (koji se koristi za liječenje niskih razina željeza u krvi)

 metoklopramid (koji se koristi za liječenje mučnine i problema s probavom)  domperidon (koji se koristi za ublažavanje simptoma mučnine i povraćanja)  lijekove za liječenje psihičkih oboljenja

 snažne lijekove protiv bolova (opioide)

 lijekove za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) posebice rezerpin

 simpatomimetike poput adrenalina, noradrenalina i izoproterenola (koji se koristi za liječenje problema sa srcem ili astme) ili amfetamina (koji se koristi za liječenje poremećaja pažnje, osjećaja pospanosti tijekom dana (narkolepsije) ili kao pomoć za kontrolu teka i dobivanje težine)

 druge lijekove za Parkinsonovu bolest, poput antikolinergika, amantadina, selegilina, bromokriptina, receptora dopamina, COMT inhibitora.

Madopar s hranom

Prije uzimanja lijeka Madopar izbjegavajte obroke bogate proteinima jer je primijećeno da takvi obroci mogu smanjiti učinak lijeka Madopar.

Operacije

Ako se spremate na operaciju, recite liječniku da uzimate Madopar. Možda ćete ga morati prestati uzimati prije opće anestezije.

Pretrage

Ako morate na pretrage krvi ili urina, recite liječniku ili medicinskoj sestri da uzimate Madopar jer on može utjecati na rezultate nekih pretraga.

Trudnoća i dojenje

Ne uzimajte Madopar ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću. Madopar bi mogao utjecati na dijete.

Prije početka liječenja treba provesti test na trudnoću kako bi se isključila trudnoća. Važno je da žene reproduktivne dobi koriste kontracepciju dok uzimaju lijek.

Ako tijekom uzimanja lijeka Madopar zatrudnite, odmah se obratite Vašem liječniku, jer u slučaju trudnoće liječenje lijekom Madopar treba prekinuti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Madopar može jako utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Razgovarajte s Vašim liječnikom o upravljanju vozilima i strojevima dok uzimate Madopar. Jedan od lijekova u lijeku Madopar, levodopa, može izazvati jaku pospanost. To se može dogoditi vrlo brzo, čak i tijekom dana. Ako Vam se to dogodi, ne smijete upravljati vozilima ili strojevima. Ako niste sigurni možete li obavljati odreĎenu aktivnost, porazgovarajte s liječnikom o tome.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Dozu ne smijete promijeniti niti prekinuti liječenje ako se o tome prethodno ne savjetujete s liječnikom. Propisana doza će ovisiti o Vašim simptomima i odgovoru na liječenje.

Liječenje započinje manjim dozama koje će Vaš liječnik postupno povećavati sve dok ne dostigne dozu koja vam najbolje odgovara. Na početku liječenja, sve dok se ne utvrdi optimalna doza, stanje

Vam se može pogoršati.

Parkinsonova bolest

Uvijek kad je to moguće Madopar treba uzeti 30 minuta prije ili 1 sat nakon obroka. Uzimanjem lijeka Madopar s niskoproteinskim meĎuobrokom (npr. keksima), tekućinom ili polaganim povećanjem doze mogu se kontrolirati neželjene probavne nuspojave koje se mogu pojaviti na početku liječenja.

Sindrom nemirnih nogu

Doza se uzima 1 sat prije odlaska u krevet. Radi izbjegavanja probavnih nuspojava lijek se može uzeti s niskoproteinskim meĎuobrokom.

Način primjene

Madopar tablete mogu se razlomiti radi lakšeg gutanja.

Ako uzmete više lijeka Madopar nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Madopar nego što ste trebali, obratite se liječniku ili se odmah javite u bolnicu. Ponesite pakiranje lijeka sa sobom. Simptomi predoziranja mogu biti sljedeći: promjene srčanog ritma, smetenost (konfuznost), poteškoće sa spavanjem, mučnina i neuobičajene kretnje različitih dijelova tijela koje ne možete kontrolirati.

Nema specifičnog lijeka. Liječenje je simptomatsko.

Ako ste zaboravili uzeti Madopar

Ako zaboravite uzeti dozu, preskočite je. Uzmite sljedeću dozu u predviĎeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Madopar

Ne smijete prestati uzimati Madopar naglo i bez savjetovanja s liječnikom. Ako ga iznenada prestanete uzimati, to može izazvati sindrom sličan malignom neuroleptičkom sindromu (NMLS). Rani znaci su pojačana trešnja, iznenadna visoka tjelesna temperatura i problemi s mišićima, uključujući ukočenost, poteškoće s ravnotežom i uspravnim stajanjem (posturalna nestabilnost), posebno ako se pojavljuju uz znojenje, bljedilo i brz srčani ritam. Ovo stanje (NMLS) može ugroziti Vaš život.

Ako se navedeno odnosi na Vas, odmah se javite u bolnicu.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga. Preporučuje se (osobito na početku liječenja) Madopar uzimati s niskoproteinskim meĎuobrokom ili bezalkoholnim pićem jer se tako mogu umanjiti neželjene probavne nuspojave.

Ako primijetite sljedeće nuspojave, odmah prestanite uzimati ovaj lijek i što prije se javite liječniku:

 Alergijske reakcije. Znakovi uključuju osip i svrbež

 Nepravilan srčani ritam, brži ili sporiji otkucaji srca nego što je uobičajeno

 Smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija ili slabokrvnost) – vidljivo u laboratorijskim pretragama. Znakovi uključuju osjećaj umora, blijedu kožu, osjećaj lupanja srca, nedostatak zraka, moguće i žutilo kože i bjeloočnica

 Smanjen broj bijelih krvnih stanica (leukocita)– vidljivo u laboratorijskim pretragama. To može dovesti do povećane osjetljivosti na infekcije

 Smanjen broj krvnih pločica (trombocita) u krvi – vidljivo u laboratorijskim pretragama. To može uzrokovati lakše zadobivanje modrica ili krvarenje (npr. iz nosa)

Ostale moguće nuspojave:

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Želudac i crijeva:

 Gubitak teka, osjećaj mučnine, povraćanje ili proljev, posebno u početku liječenja.  Promjena boje sline, jezika, zuba ili usne šupljine

Srce i cirkulacija:

 Osjećaj nesvjestice kada ustanete

Jetra i žuč:

 Povišeni jetreni nalazi u krvi - vidljivo u laboratorijskim pretragama

Bubrezi

 Povišeni bubrežni nalazi (ureja) u krvi – vidljivo u laboratorijskim pretragama

Mentalni poremećaji:

 Osjećaj uznemirenosti, tjeskobe, depresija ili dezorijentacija (osjećaj izgubljenosti)

 Vjerovanje u neistinite stvari, halucinacije (vidite i možda čujete stvari koje ne postoje) ili gubitak kontakta sa stvarnošću

 Osjećaj pospanosti, ponekad tijekom dana  Iznenadno padanje u san

 Poteškoće sa spavanjem.

Poremećaji kontrole nagona:

Možda se nećete moći oduprijeti nagonu da učinite nešto što bi moglo naštetiti Vama ili drugima, a može uključivati:

 snažan nagon za prekomjernim kockanjem, unatoč ozbiljnim posljedicama za Vas ili Vašu obitelj  promijenjen ili pojačan spolni interes i ponašanje koje značajno zabrinjava Vas ili druge, npr.

pojačan spolni nagon

 nekontrolirano i prekomjerno kupovanje ili trošenje

 prejedanje (jedenje velikih količina hrane u kratkom roku) ili kompulzivno jedenje (jedenje više hrane nego inače i više nego što je dovoljno da Vam utaži glad)

Obavijestite Vašeg liječnika ako primijetite bilo koje od tih ponašanja; on će s Vama razgovarati o tome kako zbrinuti ili ublažiti te simptome.

Ostalo:

 Neuobičajeni pokreti različitih dijelova tijela koje ne možete kontrolirati. To može zahvatiti šake, stopala, lice ili jezik. Vaš će liječnik možda promijeniti dozu lijeka Madopar kako bi Vam pomogao.

 Može se razviti i tzv. fenomen prekidača ('on-off' fenomen). To znači da u jednom trenutku možete biti 'uključeni' i sposobni kretati se, a već u sljedećem 'isključeni' i nepokretni (ili obrnuto).

 Neodoljiva potreba za pomicanjem nogu i ponekad ruku.  Promjena ili gubitak okusa.

 Urin može postati crvenkast. To nije razlog za brigu. To je posljedica izlučivanja lijeka iz tijela.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju. Bocu čuvajte čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Madopar sadrži?

Djelatne tvari su levodopa i benzerazid (inhibitor dekarboksilaze) u omjeru 4:1. Jedna tableta sadrži 100 mg levodope i 25 mg benzerazida u obliku benzerazidklorida.

Drugi sastojci su manitol, kalcijev hidrogenfosfat, celuloza mikrokristalična, kukuruzni škrob prethodno geliran, krospovidon, etilceluloza, željezov oksid crveni (E172), silicijev dioksid, natrijev dokuzat, magnezijev stearat.

Kako Madopar izgleda i sadržaj pakiranja?

Cilindrične, bikonveksne, blijedo crvene, blago pjegave tablete s križnim razdjelnim urezom na obije strane. Tableta se može razdijeliti na četiri jednake doze.

Jedna kutija sadrži 100 tableta u smeĎoj staklenoj boci sa sredstvom za sušenje.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

Roche d.o.o., Ulica grada Vukovara 269a, 10 000 Zagreb, Hrvatska

Proizvođač

Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni

Ova uputa je posljednji put revidirana 5.ožujka 2021.