Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obložene tablete

 Adjuvantno liječenje invazivnog ranog raka dojke u ţena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima.

 Produţeno adjuvantno liječenje invazivnog raka dojke ovisnog o hormonima u ţena u postmenopauzi koje su prethodnih 5 godina primale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom

 Prva linija liječenja ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke ovisnom o hormonima.  Liječenje uznapredovalog raka dojke nakon relapsa ili progresije bolesti u ţena s prirodnim ili

umjetno izazvanim postmenopauzalnim endokrinim statusom koje su prethodno bile liječene antiestrogenima.

 Neoadjuvantno liječenje ţena u postmenopauzi s HER-2 negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, u kojih kemoterapija nije primjerena i nema indikacije za hitan operativni zahvat.

U bolesnica s rakom dojke s negativnim hormonskim receptorima, djelotvornost nije dokazana.

1

62611009182100

Doziranje

Odrasle i starije bolesnice

Preporučena doza Letrozola Sandoz iznosi 2,5 mg jednom dnevno. U starijih bolesnica nije potrebno prilagoĎavati dozu.

U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, liječenje Letrozolom Sandoz treba nastaviti sve dok se ne utvrdi napredovanje tumora.

Kod adjuvantnog i produţenog adjuvantnog liječenja, liječenje Letrozolom Sandoz treba nastaviti tijekom 5 godina ili do pojave relapsa tumora, ovisno o tome što prije nastupi.

Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska terapija (letrozol 2 godine potom tamoksifen 3 godine) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Kod neoadjuvantnog liječenja terapija Letrozolom Sandoz moţe se nastaviti 4 do 8 mjeseci kako bi se postiglo optimalno smanjenje tumora. U slučaju neprimjerenog odgovora potrebno je prekinuti liječenje Letrozolom Sandoz i naručiti operativni zahvat i/ili razgovarati s bolesnicom o mogućnostima daljnjeg liječenja.

Pedijatrijska populacija

Primjena Letrozola Sandoz kod djece i adolescenata se ne preporučuje. Sigurnost i djelotvornost Letrozola Sandoz u djece i adolescenata u dobi do 17 godina nisu poznate. Dostupni su ograničeni podaci i ne moţe se dati preporuka o doziranju.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnica s bubreţnom insuficijencijom, s klirensom kreatinina ≥ 10 ml/min, prilagoĎavanje doze Letrozola Sandoz nije potrebno. Nema dovoljno dostupnih podataka za slučajeve bubreţne insuficijencije s klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s blagom do umjerenom jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh A ili B) prilagoĎavanje doze Letrozola Sandoz nije potrebno. Nema dovoljno dostupnih podataka za bolesnice s teškom jetrenom insuficijencijom. Bolesnice s teškom jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh C) zahtijevaju strogi nadzor (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Način primjene

Letrozol Sandoz treba uzeti oralno, a moţe se uzimati s ili bez hrane.

Propuštenu dozu potrebno je uzeti čim se bolesnica sjeti. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i bolesnica se treba vratiti na svoj redoviti raspored doziranja. Doze se ne smiju udvostručiti zato što je uz dnevne doze koje premašuju preporučenu dozu od 2,5 mg uočena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloţenosti (vidjeti dio 5.2.).

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Premenopauzalni endokrini status

 Trudnoća (vidjeti dio 4.6.)

2

 Dojenje (vidjeti dio 4.6.)

Menopauzalni status

U bolesnica s nejasnim menopauzalnim statusom, prije početka liječenja Letrozolom Sandoz treba izmjeriti razine luteinizirajućeg hormona (LH), folikul-stimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola. Letrozolom Sandoz se smiju liječiti samo ţene s postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Letrozol nije ispitan na dovoljnom broju bolesnica s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min. Potencijalni odnos rizika i koristi za takve bolesnice treba paţljivo razmotriti prije primjene Letrozola Sandoz.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s teškim jetrenim oštećenjem (Child-Pugh C) sustavna izloţenost i terminalno poluvrijeme eliminacije bili su pribliţno dvostruko veći nego u zdravih dobrovoljaca. Zbog toga takve bolesnice treba pomno nadzirati (vidjeti dio 5.2.).

Učinci na kosti

Letrozol je snaţan agens za sniţavanje razine estrogena. U ţena s anamnezom osteoporoze i/ili prijeloma, ili s povećanim rizikom od osteoporoze, potrebno je objektivnom metodom utvrditi mineralnu gustoću kostiju prije početka adjuvantnog i produţenog adjuvantnog liječenja te ih se mora pratiti tijekom i nakon liječenja letrozolom. Liječenje ili profilaksu osteoporoze treba započeti u odgovarajućem trenutku i paţljivo ga nadzirati. Kod adjuvantnog liječenja se moţe razmotriti i sekvencijska terapija (letrozol 2 godine, a zatim tamoksifen 3 godine), ovisno o sigurnosnom profilu bolesnice (vidjeti dijelove 4.2., 4.8. i 5.2.).

Druga upozorenja

Istodobnu primjenu Letrozola Sandoz s tamoksifenom, drugim anti-estrogenima ili lijekovima koji sadrţe estrogene treba izbjegavati jer te supstancije mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5.).

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Bolesnike se mora pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8).

Letrozol Sandoz sadrţi laktozu i natrij.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam letrozola je dijelom posredovan s CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifičan inhibitor CYP450 enzima, nije utjecao na koncentracije letrozola u plazmi. Učinak jakih CYP450 inhibitora nije poznat.

3

Do danas nema kliničkih iskustava o primjeni letrozola u kombinaciji s estrogenima ili drugim antitumorskim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi anti-estrogeni ili lijekovi koje sadrţe estrogen mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola. Pored toga, poznato je kako istodobna primjena tamoksifena s letrozolom značajno smanjuje koncentraciju letrozola u plazmi. Treba izbjegavati istodobnu primjenu letrozola s tamoksifenom, drugim anti-estrogenima ili estrogenima.

In vitro, letrozol inhibira izoenzime 2A6, a umjereno i izoenzim 2C19 citokroma P450, ali klinički značaj nije poznat. Oprez je stoga indiciran kada se letrozol primjenjuje istodobno s lijekovima čija eliminacija uglavnom ovisi o tim izoenzimima, a imaju uzak terapijski indeks (npr. fenitoin, klopidrogel).

Ţene u perimenopauzi ili koje mogu raĎati

Letrozol Sandoz smiju uzimati samo ţene s jasno ustanovljenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4.). Budući da su zabiljeţeni slučajevi gdje su ţene povratile funkciju jajnika tijekom liječenja letrozolom, unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku liječenja, liječnik po potrebi mora razgovarati s bolesnicom o odgovarajućoj kontracepciji.

Trudnoća

Na temelju iskustava u ljudi, koja uključuju izolirane slučajeve priroĎenih mana (slijepljene male stidne usne, neodreĎene genitalije), uzimanje Letrozol Sandoza tijekom trudnoće moţe imati za posljedicu pojavu kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Letrozol Sandoz je kontraindiciran za vrijeme trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 5.3.).

Dojenje

Nje poznato izlučuju li se letrozol i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče.

Letrozol Sandoz je kontraindiciran za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Farmakološko djelovanje letrozola se očituje smanjenjem stvaranja estrogena inhibicijom aromataze. U predmenopauzalnih ţena, inhibicija sinteze estrogena dovodi do povećanja razine gonadotropina (LH, FSH). Povišena razina FSH posljedično stimulira rast folikula i moţe inducirati ovulaciju.

Letrozol ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Budući da su tijekom primjene letrozola opaţeni umor i omaglica, a manje često je prijavljena i somnolencija, savjetuje se oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Učestalost nuspojava letrozola se uglavnom temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

MeĎu bolesnicama liječenim letrozolom u pribliţno najviše jedne trećine bolesnica s metastatskim karcinomom i u pribliţno 80% bolesnica pod adjuvantnom terapijom, kao i pod produljenom adjuvantnom terapijom, javile su se nuspojave. Većina nuspojava se javila tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

4

Najčešće zabiljeţene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su navale vrućine (valunzi), hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.

Vaţne dodatne nuspojave koje se mogu javiti uz letrozol su: problemi s kostima poput osteoporoze i/ili prijeloma kostiju i srčano-ţilni dogaĎaji (uključujući moţdano-krvoţilne i tromboembolijske dogaĎaje). Kategorija učestalosti za te nuspojave je navedena u Tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava za letrozol se uglavnom temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja letrozola u promet.

Tablica 1

Nuspojave su poredane prema učestalosti, prvo najčešće, koristeći sljedeće pojmove: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko <1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije
Manje često:	Infekcija mokraćnog sustava
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Manje često:	Bol u području tumora1
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Manje često:	Leukopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato:	Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često:	Hiperkolesterolemija
Često:	Smanjenje apetita, povećanje apetita
Psihijatrijski poremećaji
Često:	Depresija
Manje često:	Anksioznost (uključujući nervozu), razdraţljivost
Poremećaji živčanog sustava
Često:	Glavobolja, omaglica
Manje često:	Somnolencija, nesanica, poremećaj pamćenja, disestezija (uključujući paresteziju, hipoesteziju), poremećaj okusa, cerebrovaskularni dogaĎaj, sindrom karpalnog tunela
Poremećaji oka
Manje često:	Katarakta, iritacija oka, zamagljen vid
Srčani poremećaji
Često:	Palpitacije1
Manje često:	Tahikardija, ishemijski srčani dogaĎaji (uključujući novonastalu anginu ili pogoršanje angine, anginu koja zahtijeva kirurški zahvat, infarkt miokarda i ishemiju miokarda)

5

830884-7208520Krvožilni poremećaji Vrlo često: Navale vrućine Često: Hipertenzija Manje često: Tromboflebitis (uključujući površinski i duboki tromboflebitis) Rijetko: Plućna embolija, arterijska tromboza, cerebralni infarkt Poremećaji disanja, prsišta i sredoprsja Manje često: Dispneja, kašalj Poremećaji probavnog sustava Često: Mučnina, dispepsija1, konstipacija, abdominalna bol, proljev, povraćanje Manje često: Suha usta, stomatitis1 Poremećaji jetre i žuči Manje često: Povišeni jetreni enzimi, hiperbilirubinemija i ţutica Nepoznato: Hepatitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često: Pojačano znojenje Često: Alopecija, osip (uključujući eritematozni, makulopapularni, psorijaziformni i vezikularni osip), suha koţa Manje često: Pruritus, urtikarija Nepoznato: Angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često: Artralgija Često: Mijalgija, bol u kostima1, osteoporoza, prijelomi kostiju, artritis Manje često: Tendinitis Rijetko: Ruptura tetive Nepoznato: Škljocavi prst Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često: Polakizurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Često: Krvarenje iz rodnice Manje često: Iscjedak iz rodnice, suhoća rodnice i stidnice, bolovi u dojci Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: Umor (uključujući asteniju, slabost) Često: Periferni edem, bol u prsnom košu Manje često: Generalizirani edem, suhoća sluznica, ţeĎ, pireksija Pretrage Često: Povećanje tjelesne teţine Manje često: Smanjenje tjelesne teţine

1Nuspojave zabiljeţene samo u metastatskom obliku bolesti

6

Neke od nuspojava su prijavljene sa zamjetno drugačijom učestalošću kod adjuvantnog liječenja. Sljedeće tablice donose informacije o značajnim razlikama za monoterapiju letrozolom nasuprot tamoksifenu i za sekvencijsko liječenje letrozol-tamoksifen:

Tablica 2 Adjuvantna monoterapija letrozolom u odnosu na monoterapiju tamoksifenom – štetni dogaĎaji sa značajnim razlikama

830884-3152493 Letrozol, stopa učestalosti Tamoksifen, stopa učestalosti N=2448 N=2447 Tijekom liječenja (medijan 5 g.) Bilo kada nakon randomizacije (medijan 8 g.) Tijekom liječenja (medijan 5 g.) Bilo kada nakon randomizacije (medijan 8 g.) Prijelom kosti 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7 % 2,7% Tromboembolijski dogaĎaji 2,1% 3,2% 3,6 % 4,6% Infarkt miokarda 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazija endometrija/karcinom endometrija 0,2% 0,4 % 2,3% 2,9% Napomena: “Tijekom liječenja” uključuje 30 dana nakon posljednje doze. “Bilo kada” uključuje razdoblje naknadnog praćenja nakon dovršetka ili prekida ispitivane terapije. Razlike su se temeljile na omjerima rizika i 95%-tnim intervalima pouzdanosti.

830121325287 Letrozol monoterapija Letrozol ->Tamoksifen Tamoksifen->Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 godina 2 god.- >3 god. 2 god.- >3 god. Prijelomi kostiju 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Proliferativni poremećaji endometrija 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Hiperkolesterolemija 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Navale vrućine 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Vaginalno krvarenje 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Značajno manje nego uz monoterapiju letrozolom ** Značajno više nego uz monoterapiju letrozolom Napomena: period izvještavanja je za vrijeme liječenja ili unutar 30 dana nakon prestanka liječenja Tablica 3 Sekvencijalno liječenje u odnosu na monoterapiju letrozolom – štetni dogaĎaji sa značajnim razlikama

Opis odabranih nuspojava Srčane nuspojave

Kod adjuvantnog liječenja, osim podataka prikazanih u Tablici 2, prijavljeni su sljedeći štetni dogaĎaji za letrozol, odnosno tamoksifen (pri medijanu trajanja liječenja od 60 mjeseci plus 30 dana): angina koja

7

zahtijeva operativni zahvat (1,0 % u odnosu na 1,0 %), zatajenje srca (1,1 % u odnosu na 0,6 %), hipertenzija (5,6 % u odnosu na 5,7 %), cerebrovaskularni dogaĎaj/prolazni ishemijski napad (2,1 % u odnosu na 1,9 %).

Kod produţenog adjuvantnog liječenja za letrozol (medijan trajanja liječenja 5 godina) odnosno placeba (medijan trajanja liječenja 3 godine) prijavljeni su sljedeći dogaĎaji: angina koja zahtijeva operativni zahvat (0,8 % u odnosu na 0,6 %), novonastala angina ili pogoršanje angine (1,4 % u odnosu na 1,0 %), infarkt miokarda (1,0 % naspram 0,7 %), tromboembolijski dogaĎaj* (0,9 % u odnosu na 0,3 %), moţdani udar/prolazni ishemijski napad* (1,5 % u odnosu na 0,8 %).

DogaĎaji označeni * su bili statistički značajno različiti u dva kraka liječenja.

Nuspojave povezane s kostima

Za sigurnosne podatke o kostima prilikom adjuvantnog liječenja, molimo pogledajte Tablicu 2.

Kod produţenog adjuvantnog liječenja, značajno više bolesnica liječenih letrozolom je imalo prijelome kosti ili osteoporozu (prijelomi kosti, 10,4 % i osteoporoza, 12,2 %) nego bolesnice u placebo skupini (5,8 %, odnosno 6,4 %). Medijan trajanja liječenja bio je 5 godina za letrozol, u usporedbi s 3 godine za placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi predoziranja letrozolom.

Specifičan način liječenja u slučaju predoziranja nije poznat; liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.

Farmakoterapijska skupina: Inhibitori enzima, Endokrina terapija. ATK oznaka: L02BG04.

Farmakodinamički učinci

U slučajevima kod kojih rast tumora ovisi o prisutnosti estrogena te se provodi endokrinološko liječenje, preduvjet za tumorski odgovor je eliminacija stimulacije rasta posredovanog estrogenom. U ţena nakon menopauze, estrogeni se uglavnom stvaraju pomoću enzima aromataze koji pretvara androgene iz nadbubreţnih ţlijezda, u prvom redu androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se potiskivanje biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora moţe postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450-podjedinice aromataze i time smanjuje biosintezu estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.

U zdravih ţena nakon menopauze, letrozol u jednokratnim dozama od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg sniţava 8

koncentraciju estrona i estradiola u serumu za 75 %, 78 %, odnosno 78 % od početne vrijednosti. Maksimalna supresija se postiţe unutar 48-78 sati.

U bolesnica u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg smanjuju koncentraciju estradiola, estrona i estron-sulfata u plazmi za 75-95 % od početnih vrijednosti kod svih liječenih bolesnica. Uz doziranje od 0,5 mg i više, mnoge su vrijednosti estrona i estron-sulfata bile ispod granica dokazivanja, što ukazuje na to da se ovim dozama postiţe jača supresija estrogena. Potiskivanje sinteze estrogena se odrţalo kroz cijeli period liječenja u svih tih bolesnica.

Letrozol je visoko specifičan u inhibiranju aktivnosti aromataze. Poremećaj stvaranja steroida od strane nadbubreţnih ţlijezda nije opaţen. Kod bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnom dozom letrozola od 0,1 do 5 mg, nisu utvrĎene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH, kao ni u aktivnosti renina u plazmi. Test ACTH stimulacije proveden nakon 6 i 12 tjedana liječenja s dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nije ukazao na slabije stvaranje aldosterona i kortizola. Zbog toga nije potrebna nadoknada glukokortikoida i mineralokortikoida.

Kod zdravih ţena u postmenopauzi nakon jednokratne doze od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola nisu uočene promjene koncentracije androgena (androstendiona i testosterona) u plazmi, te u postmenopauzalnih bolesnica liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg takoĎer nisu opaţene promjene koncentracija androstendiona u plazmi. Iz toga proizlazi da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, kao ni na funkciju štitnjače, što je utvrĎeno pomoću TSH, T4 i testa pohrane T3.

Adjuvantno liječenje Studija BIG 1-98

BIG 1-98 je bilo multicentrično, dvostruko slijepo ispitivanje, u kojem je više od 8000 ţena u postmenopauzi s ranim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, metodom slučajnog odabira bilo svrstano u jednu od sljedećih terapijskih skupina:

A. tamoksifen tijekom 5 godina B. letrozol tijekom 5 godina

C. tamoksifen tijekom 2 godine, a zatim letrozol tijekom 3 godine D. letrozol tijekom 2 godine, a zatim tamoksifen tijekom 3 godine.

Primarni ishod bio je preţivljenje bez bolesti (DFS, engl. disease-free survival); sekundarni ishodi djelotvornosti bili su vrijeme do pojave udaljenih metastaza (TDM, engl. time to distant metastasis), preţivljenje bez udaljene bolesti (DDFS, engl. distant disease-free survival), ukupno preţivljenje (OS, engl. overall survival), preţivljenje bez sistemske bolesti (SDFS, engl. systemic disease-free survival), invazivni kontralateralni rak dojke i vrijeme do ponovne pojave raka dojke.

Rezultati djelotvornosti pri medijanu praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tablici 4 odraţavaju rezultate primarne temeljne analize (eng. Primary Core Analysis, PCA) na osnovi podataka iz monoterapijskih skupina (A i B) i podacima iz dvije skupine u kojima je došlo do promjene terapije (C i D) pri medijanu trajanja liječenja od 24 mjeseca i medijanu praćenja od 26 mjeseci te pri medijanu trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijanu praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje stope preţivljavanja bez bolesti (DFS) su iznosile 84 % za letrozol i 81,4 % za tamoksifen.

9

719328199212271932844171888308846511417830884683945983088471671197193281545590

Tablica 4

Primarna temeljna analiza: Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje, pri medijanu praćenja od 26 mjeseci i medijanu praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija)

Primarna temeljna analiza

Medijan praćenja 26 mjeseci Medijan praćenja 60 mjeseci

Preţivljenje bez bolesti (primarno) - dogaĎaji

(protokolom definirani2) Ukupno preţivljenje (sekundarno)

Broj smrtnih slučajeva

Letrozol N=4003

351

166

Tamoksifen N=4007

428

192

HR1 (95 % CI)

P

0,81 (0,70; 0,93)

0,003

0,86 (0,70; 1,06)

Letrozol N=4003

585

330

Tamoksifen N=4007

664

374

HR1 (95 % CI)

P

0,86 (0,77; 0,96)

0,008

0,87 (0,75; 1,01)

HR (eng. hazard ratio) = omjer rizika; CI (eng. confidence interval) = interval pouzdanosti

1 Log rank test, stratificiran randomizacijskom opcijom i primjenom kemoterapije (da/ne)

2 DFS dogaĎaji: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.

Rezultati pri medijanu praćenja od 96 mjeseci (samo monoterapijske skupine)

Analiza monoterapijskih skupina (MAA, eng. Monotherapy Arms Analysis) s dopunjenim dugoročnim podacima o djelotvornosti monoterapije letrozolom u usporedbi s monoterapijom tamoksifenom (medijan trajanja adjuvantnog liječenja: 5 godina) prikazana je u Tablici 5.

Tablica 5

Analiza monoterapijskih skupina: Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje pri medijanu praćenja od 96 mjeseci (ITT populacija)

Letrozol Tamoksifen Omjer rizika1 P- vrijednost N=2463 N=2459 (95 % CI)

Preţivljenje bez bolesti (primarno) - dogaĎaji2

Vrijeme do udaljene metastaze (sekundarni)

626 698

301 342

0,87 (0,78; 0,97) 0,01

0,86 (0,74; 1,01) 0,06

830884305Ukupno preţivljenje (sekundarni) – broj 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08 smrtnih slučajeva

8308844677830884172315Cenzurirana analiza DFS-a3 626 649 0,83 (0,74; 0,92) Cenzurirana analiza OS-a3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)

82173977251 Log rank test, stratificiran randomizacijskom opcijom i primjenom kemoterapije (da/ne)

2 DFS dogaĎaji: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.

3 Opservacije u skupini s tamoksifenom cenzurirane na datum selektivnog prelaska na letrozol

10

83088425209508308843266568

Analiza sekvencijskog liječenja (STA)

Analiza sekvencijskog liječenja (STA, eng. Sequential Treatments Analysis) bavi se drugim primarnim pitanjem ispitivanja BIG 1-98, naime bi li sekvencijska primjena tamoksifena i letrozola bila bolja od monoterapije. Nije bilo nikakvih značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u nakon promjene terapije u odnosu na monoterapiju (Tablica 6).

Tablica 6

Analiza preživljenja bez bolesti kod sekvencijskog liječenja s letrozolom kao početnim endokrinim lijekom (STA analiza u populaciji koja je prešla na drugu terapiju)

N

[Letrozol→]Tamoksifen 1460

Letrozol 1464

Broj dogaĎaja1

254

249

Omjer rizika2

1,03

(97,5 % interval pouzdanosti)

(0,84; 1,26)

P-vrijednost po Cox modelu 0,72

821739844841 Protokolom definirano, uključujući druge primarne malignosti koje nisu povezane s dojkom, nakon prijelaza/ nakon isteka dvije godine

2 PrilagoĎeno prema primjeni kemoterapije

Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojem STA-u od usporedbe parova u randomizaciji (Tablica 7).

Tablica 7

Analize od randomizacije (STA-R) preživljenja bez bolesti kod sekvencijskih liječenja (ITT STA-R populacija)

830884-2335514 Letrozol → Tamoksifen Letrozol Broj bolesnica 1540 1546 Broj bolesnica s DFS dogaĎajima (protokolom definirano) 330 319 1Omjer rizika (99 % CI) 1,04 (0,85; 1,27) Letrozol → Tamoksifen 2Tamoksifen Broj bolesnica 1540 1548 Broj bolesnica s DFS dogaĎajima (protokolom definirano) 330 353 1Omjer rizika (99 % CI) 0,92 (0,75; 1,12) 1 PrilagoĎeno prema primjeni kemoterapije (da/ne)

2 626 (40 %) bolesnica selektivno je prešlo na letrozol nakon što je 2005. otkrivena terapija u tamoksifen skupini

Ispitivanje D2407

Ispitivanje D2407 je otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje sigurnosti nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet osmišljeno za usporeĎivanje učinaka adjuvantnog liječenja letrozolom i tamoksifenom na mineralnu gustoću kostiju (BMD) i profile serumskih lipida. Ukupno je 262 bolesnica

11

bilo rasporeĎeno na primanje ili letrozola tijekom 5 godina ili tamoksifena tijekom 2 godine te nakon toga letrozola tijekom 3 godine.

Nakon 24 mjeseca uočena je statistički značajna razlika u primarnom ishodu; BMD lumbalne kraljeţnice (L2-L4) je pokazao medijan smanjenja od 4,1 % za letrozol u usporedbi s medijanom porasta od 0,3 % za tamoksifen.

Niti jedna bolesnica s normalnim početnim BMD nije postala osteoporotična tijekom 2 godine liječenja, a samo 1 bolesnica s osteopenijom na početku (T rezultat -1,9) razvila je osteoporozu tijekom perioda liječenja (procjena centralnom revizijom).

Rezultati za ukupni BMD kuka bili su slični onima za lumbalnu kraljeţnicu, ali manje izraţeni.

Nije bilo značajne razlike izmeĎu terapija u stopi prijeloma – 15 % u skupini s letrozolom, 17 % u skupini s tamoksifenom.

Medijan ukupnih razina kolesterola u tamoksifen kraku smanjio se za 16% nakon 6 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to se smanjenje odrţalo na naknadnim posjetima do 24. mjeseca. U letrozol kraku, ukupne razine kolesterola bile su razmjerno stabilne tijekom vremena, uz statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u svakoj vremenskoj točki.

Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom ispitivanju (MA-17), više od 5100 bolesnica u postmenopauzi s receptor-pozitivnim ili nepoznatim primarnim rakom dojke, koje su završile adjuvantnu terapiju tamoksifenom (4,5 do 6 godina) bilo je randomizirano na letrozol ili placebo na 5 godina.

Primarni ishod je bilo preţivljavanje bez bolesti, definirano kao interval izmeĎu randomizacije i najranije ponovne lokalne pojave, udaljene metastaze ili kontralateralnog raka dojke.

Prva planirana privremena analiza nakon medijana vremena praćenja od oko 28 mjeseci (25% bolesnica praćeno je najmanje 38 mjeseci) je pokazala da je letrozol značajno smanjio rizik od ponovne pojave raka dojke za 42% u usporedbi s placebom (omjer rizika 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Korist je opaţena kod letrozola neovisno o statusu limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike u ukupnom preţivljenju: (51 smrt na letrozolu, 62 na placebu; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Nastavljeno kao otvoreno, bolesnicama iz placebo kraka bilo je dopušteno prebaciti se na letrozol do 5 godina. Više od 60% bolesnica podobnih za prebacivanje (bez bolesti u trenutku otkrivanja identifikacijskih šifri) odlučile su se za prebacivanje na letrozol. Konačna analiza obuhvatila je 1551 bolesnicu koja se prebacila na letrozol tijekom medijana vremena od 31 mjeseca (raspon od 12 do 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijan trajanja terapije letrozolom nakon prijelaza bio je 40 mjeseci.

Konačna analiza provedena pri medijanu praćenja od 62 mjeseca je potvrdila značajno smanjenje rizika od ponovne pojave raka dojke uz letrozol.

Tablica 8 Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje (Modificirana ITT populacija)

Medijan praćenja 28 mjeseci1 Medijan praćenja 62 mjeseca

Letrozol Placebo HR Letrozol Placebo HR

12

8308841614170

Preživljenje bez bolesti3 DogaĎaji

4-godišnja stopa

DFS

N=2582

92 (3,6%)

94,4 %

N=2586

155 (6,0%)

89,8 %

(95 % CI)2 P vrijednost

0,58 (0,45; 0,76)

0,00003

N=2582

209 (8,1 %)

94,4 %

N=2586

286 (11,1 %)

91,4 %

(95 % CI)2 P vrijednost

0,75 (0,63; 0,89)

Preživljenje bez bolesti3, uključujući smrt zbog bilo kojeg uzroka

DogaĎaji

5- godišnja stopa DFS

122 (4,7 %)

90,5 %

193 (7,5 %) 80,8 %

0,62 (0,49; 0,78)

344 (13,3 %) 88,8 %

402 (15,5 %)

86,7 %

0,89 (0,77; 1,03)

8308844690Udaljene metastaze

DogaĎaji

57 (2,2 %)

93 (3,6 %)

0,61 (0,44, 0,84)

142 (5,5%)

169 (6,5%)

0,88 (0,70, 1,10)

83088428066Ukupno preživljenje

Smrti

Smrti 4

51 (2,0 %)

--

62 (2,4 %)

--

0,82 (0,56; 1,19)

--

236 (9,1 %)

2365 (9,1 %)

232 (9,0 %)

1706 (6,6 %)

1,13 (0,95; 1,36)

0,78 (0,64; 0,96)

8308846357HR (eng. hazard ratio) = omjer rizika; CI (eng. confidence interval) = interval pouzdanosti

1 Kada je 2003. godine otkriveno koja je bolesnica primala koju terapiju, 1551 bolesnica u randomiziranom placebo kraku (60% bolesnica pogodnih za prijelaz na drugu terapiju – tj. koje su bile bez bolesti) prešlo je na letrozol u medijanu od 31 mjesec nakon randomizacije. Analize predstavljene ovdje ignoriraju selektivni prijelaz.

2 Stratificirano prema statusu receptora, statusu limfnih čvorova i prethodnoj adjuvantnoj kemoterapiji.

3 Protokolom definirani dogaĎaji preţivljavanja bez bolesti: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza ili kontralateralni rak dojke.

4 Eksploratorna analiza, koja cenzurira vremena naknadnog praćenja na datum prijelaza (ako je do njega došlo) u placebo skupini.

5 Medijan praćenja 62 mjeseca.

8811761481526 Medijan praćenja do prijelaza (ako se dogodio) 37 mjeseci.

U podispitivanju kostiju u sklopu ispitivanja MA-17 u kojem su se istodobno davali kalcij i vitamin D, došlo je do većih smanjenja BMD-a u usporedbi s početnom vrijednošću uz letrozol u odnosu na placebo. Jedina statistički značajna razlika javila se nakon 2 godine i odnosila se na ukupni BMD kuka (uz letrozol

13

71932870543427193286708394719328754507071932880601827101848548116

medijan smanjenja od 3,8% u odnosu na medijan smanjenja od 2,0% uz placebo).

U MA-17 podispitivanju za lipide nije bilo značajnih razlika izmeĎu letrozola i placeba u ukupnom kolesterolu ili u bilo kojoj frakciji lipida.

U aţuriranom podispitivanju kvalitete ţivota nije bilo značajnih razlika izmeĎu terapija u sumarnom rezultatu za tjelesnu komponentu ili u sumarnom rezultatu za mentalnu komponentu, ili rezultatu za bilo koju domenu na ljestvici SF-36. Na ljestvici MENQOL, značajno više ţena u letrozol skupini nego u placebo skupini najviše su smetali (obično u prvoj godini liječenja) simptomi uzrokovani deprivacijom estrogena – navale vrućine (valunzi) i suhoća rodnice. Simptom koji je smetao najvećem broju bolesnica u obje skupine liječenja bio je bol u mišićima, uz statistički značajnu razliku u korist placeba.

Neoadjuvantno liječenje

Dvostruko slijepo ispitivanje (P024) je provedeno u 337 bolesnica u menopauzi s rakom dojke randomiziranih na letrozol 2,5 mg tijekom 4 mjeseca ili tamoksifen tijekom 4 mjeseca. Na početku su sve bolesnice imale tumore stadija T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivne, a niti jedna bolesnica se nije kvalificirala za operativni zahvat s očuvanjem dojke. Na osnovi kliničke procjene, opaţeno je 55 % kliničkih odgovora u skupini s letrozolom nasuprot 36 % u skupini s tamoksifenom (P<0,001). Taj nalaz je konzistentno potvrĎen ultrazvukom (letrozol 35 % nasuprot tamoksifenu 25 %, P=0,04) i mamografijom (letrozol 34 % nasuprot tamoksifenu 16 %, P<0,001). Ukupno je 45% bolesnica u letrozol skupini u odnosu na 35% bolesnica u tamoksifen skupini (P=0,02) bilo podvrgnuto poštednoj terapiji. Tijekom 4-mjesečnog predoperativnog razdoblja liječenja, 12 % bolesnica liječenih letrozolom i 17 % bolesnica liječenih tamoksifenom imalo je progresiju bolesti kod kliničke procjene.

Prva linija liječenja

Provedeno je kontrolirano dvostruko slijepo kliničko ispitivanje usporedbe 2,5 mg letrozola s 20 mg tamoksifena u prvoj liniji liječenja kod ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke. U 907 ţena letrozol se pokazao djelotvornijim od tamoksifena glede vremena do progresije (primarni ishod) i u ukupnoj stopi objektivnog odgovora u vremenu do prestanka djelotvornosti liječenja i kliničke koristi.

Rezultati su prikazani u Tablici 9:

Tablica 9 Rezultati pri medijanu praćenja od 32 mjeseca

719328162770

Varijabla

Vrijeme do progresije

Statistički pokazatelj

Medijan

(95 % CI za medijan)

Letrozol n=453

9,4 mjeseci

(8,9; 11,6 mjeseci)

Tamoksifen n=454

6,0 mjeseci

(5,4; 6,3 mjeseca)

Stopa objektivnog odgovora (ORR)

Omjer rizika (HR) (95 % CI za HR)

CR+PR

(95 % CI za stopu)

Omjer izgleda

(95 % CI za omjer izgleda)

145 (32 %)

(28, 36 %)

0,72 (0,62; 0,83)

P<0,0001

95 (21 %)

(17, 25 %)

1,78 (1,32; 2,40)

P=0,0002

14

Vrijeme do progresije je bilo značajno duţe, a stopa odgovora značajno veća za letrozol neovisno o tome je li adjuvantna antiestrogena terapija primijenjena ili ne. Vrijeme do progresije je bilo značajno duţe za letrozol neovisno o dominantnom mjestu bolesti. Medijan vremena do progresije je iznosio 12,1 mjesec za letrozol i 6,4 mjeseca za tamoksifen u bolesnica samo s bolešću mekog tkiva, dok je medijan od 8,3 mjeseca opaţen za letrozol i 4,6 mjeseci za tamoksifen kod bolesnica s visceralnim metastazama.

Dizajn ispitivanja je dozvoljavao bolesnicama da u slučaju napredovanja bolesti unakrsno prijeĎu u drugu terapijsku skupinu ili prekinu sudjelovanje u studiji. Pribliţno 50 % bolesnica je prešlo u suprotnu skupinu, a unakrsni prijelaz je praktički završio unutar 36 mjeseci. Medijan vremena za unakrsni prijelaz iznosio je 17 mjeseci (s letrozola na tamoksifen) i 13 mjeseci (s tamoksifena na letrozol).

Terapija letrozolom u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka dojke rezultirala je medijanom medijanom ukupne stope preţivljenja od 34 mjeseca u odnosu na 30 mjeseci za tamoksifen (logrank test P=0,53; nije značajno). Činjenica da liječenje letrozolom nije bolje utjecalo na ukupno preţivljenje mogla bi se objasniti dizajnom ispitivanja, koji je dozvoljavao unakrsni prelazak iz jedne skupine u drugu.

Druga linija liječenja

Provedena su dva dobro kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su usporeĎivane dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) s megestrol acetatom, odnosno s aminoglutetimidom, kod ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

U vremenu do progresije bolesti nije bilo značajne razlike izmeĎu 2,5 mg letrozola i megestrol acetata (P=0,07). Primijećene su statistički značajne razlike u korist 2,5 mg letrozola prema megestrol acetatu s obzirom na ukupnu stopu objektivnog odgovora tumora (24 % u odnosu na 16 %, P=0,04) i vrijeme do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,04). U ukupnom preţivljenju nije bilo razlike izmeĎu ove dvije skupine (P=0,2).

U drugom ispitivanju, stopa odgovora na liječenje nije se značajno razlikovala izmeĎu 2,5 mg letrozola i aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg je bio statistički značajno bolji od aminoglutetimida s obzirom na vrijeme do progresije (P=0,008), vrijeme do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,003) i ukupno preţivljenja (P=0,002).

Rak dojke kod muškaraca

Primjena letrozola u muškaraca s rakom dojke nije ispitivana.

Apsorpcija

Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (srednja apsolutna bioraspoloţivost: 99,9 %). Istodobno uzimanje hrane blago smanjuje brzinu apsorpcije (medijan tmax 1 sat natašte, u odnosu na 2 sata nakon obroka; srednja vrijednost Cmax: 129±20,3 nmol/l natašte u odnosu na 98,7±18,6 nmol/l nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Ovaj mali utjecaj na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim i zbog toga se letrozol moţe uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Letrozol se veţe na bjelančevine plazme u iznosu od oko 60 %, uglavnom na albumin (55 %). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80 % koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola, pribliţno 82 % radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjenu supstanciju. Zbog toga je sistemska izloţenost metabolitima niska. Letrozol se brzo i u velikoj mjeri raspodjeljuje u tkivima. Njegov prividni volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteţe iznosi oko 1,87±0,47 l/kg.

15

Biotransformacija

Metabolički klirens u farmakološki inaktivan metabolit karbinol je glavni put eliminacije letrozola (CLm = 2,1 l/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim protokom krvi (oko 90 l/h). Pokazalo se da su izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 u mogućnosti prevesti letrozol u spomenuti metabolit. U ukupnoj eliminaciji letrozola, stvaranje manje značajnih, neidentificiranih metabolita i izravno izlučivanje putem bubrega i stolice nema veću ulogu. Unutar 2 tjedna nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola kod zdravih dobrovoljki u postmenopauzi, 88,2±7,6 % radioaktivnosti je otkriveno u mokraći, a 3,8±0,9 % u stolici. Najmanje 75 % radioaktivnosti otkrivene u mokraći nakon 216 sati (84,7±7,8 % doze) pripisano je glukoronidu karbinol metabolita, oko 9 % na 2 neidentificirana metabolita te 6 % na nepromijenjeni letrozol.

Eliminacija

Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 2 do 4 dana. Nakon svakodnevne primjene 2,5 mg, vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteţe se postiţu unutar 2 do 6 tjedana. Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe su pribliţno 7 puta više nego koncentracije izmjerene nakon jednokratne doze od 2,5 mg, dok su 1, 5 do 2 puta više od vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteţe predviĎenih na osnovi koncentracija nakon jednokratne doze, što ukazuje na manju nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu 2,5 mg. S obzirom da se razine u stanju dinamičke ravnoteţe ne mijenjaju tijekom vremena, moţe se zaključiti da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja AUC vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteţe bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim reţimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije Starije osobe

Ţivotna dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju koja je uključivala 19 dobrovoljki s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nisu opaţeni učinci na farmakokinetiku letrozola nakon jednokratne doze od 2,5 mg. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost izmeĎu najniţih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagoĎavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju koje je uključivalo ispitanice s različitim stupnjevima funkcije jetre, srednje vrijednosti AUC dobrovoljki s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) su bile 37 % više nego u

16

62611009182100

zdravih ispitanica, ali još uvijek unutar raspona opaţenog u ispitanica bez oštećenja funkcije. U ispitivanju koje je usporeĎivalo farmakokinetiku letrozola nakon jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika s cirozom jetre i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) s onom u zdravih dobrovoljaca (N=8), AUC i t½ su se povećali za 95 odnosno 187 %. Zbog toga letrozol treba oprezno primjenjivat i kod bolesnica s teškim oštećenjem jetre i tek nakon razmatranja odnosa rizika i koristi za pojedinu bolesnicu.

U različitim nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene na standardnim vrstama ţivotinja, nije bilo dokaza sistemske toksičnosti kao ni toksičnosti na ciljnim organima.

Letrozol je pokazao nizak stupanj akutne toksičnosti u glodavaca koji su dobivali do 2000 mg/kg. U pasa, letrozol je izazvao znakove umjerene toksičnosti uz dozu od100 mg/kg.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa do 12 mjeseci, glavna opaţanja se mogu pripisati farmakološkom djelovanju supstancije. U obje vrste s dozama do 0,3 mg/kg nije bilo nuspojava.

Oralna primjena letrozola u ţenki štakora imala je za posljedicu smanjenja u omjerima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog gubitka.

Ispitivanja mutagenog potencijala in vitro i in vivo nisu pokazala genotoksičnost letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti na muţjacima štakora u studiji u trajanju od 104 tjedna, nisu primijećeni tumori povezani s terapijom. U ţenki štakora naĎeno je smanjenje učestalosti dobroćudnih i zloćudnih tumora dojke uz sve doze letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na muţjacima miševa nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ţenki miševa je uočeno općenito s dozom povezano povećanje incidencije benignih granuloznih teka-staničnih tumora jajnika uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH-om koji je rezultat smanjenja cirkulirajućeg estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod gravidnih štakora i zečeva nakon oralne primjene u klinički relevantnim dozama. U štakora koji su imali ţive fetuse, primijećen je porast incidencije fetalnih malformacija uključujući zaobljenu glavu i srasle vratne kralješke. Porast incidencije fetalnih malformacija nije opaţen u zečeva. Nije poznato je li to neizravna posljedica farmakoloških svojstava (inhibicija biosinteze estrogena) ili izravni učinak lijeka (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Pretklinička zapaţanja su ograničena na ona povezana s prepoznatim farmakološkim djelovanjem, što je jedini razlog zabrinutosti za sigurnost primjene u ljudi, dobiven iz ispitivanja na ţivotinjama.

Sadržaj tablete: laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična kukuruzni škrob

17

natrijev škroboglikolat, vrste A magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica: hipromeloza (E464) talk (E553b) makrogol 8000

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

PVC/PE/PVDC/aluminij blister pakiranja.

Veličina pakiranja: 30 tableta u blister pakiranju.

Nema posebnih zahtjeva.

Što je Letrozol Sandoz i kako djeluje

Letrozol Sandoz sadrži djelatnu tvar letrozol. On pripada skupini lijekova pod nazivom inhibitori aromataze. To je hormonski (ili „endokrini”) lijek za liječenje raka dojke.

Rast raka dojke je često potaknut estrogenima, ženskim spolnim hormonima. Letrozol Sandoz smanjuje količinu estrogena blokiranjem enzima („aromataze”) koji je uključen u stvaranje estrogena i na taj način može onemogućiti rast raka dojke kojem su estrogeni neophodni za rast. Posljedično, tumorske stanice usporavaju rast ili prestaju s rastom i/ili širenjem u druge dijelove tijela.

Za što se koristi Letrozol Sandoz

Letrozol Sandoz se primjenjuje za liječenje raka dojke u žena koje se prošle menopauzu, tj. nemaju menstruaciju.

Primjenjuje se za sprječavanje ponovne pojave raka. Može se koristiti kao prva linija liječenja prije operacije raka dojke u slučaju da hitna operacija nije primjerena ili se može koristiti kao prva linija liječenja nakon operacije raka dojke ili kao nastavak liječenja nakon petogodišnje primjene tamoksifena. Letrozol Sandoz se takoĎer primjenjuje za sprječavanje širenja tumora dojke u druge dijelove tijela kod bolesnica s uznapredovalim rakom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o načinu djelovanja ovog lijeka ili o tome zašto Vam je ovaj lijek propisan, obratite se liječniku.

Pažljivo slijedite sve liječničke upute, jer se mogu razlikovati od općih informacija navedenih u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Letrozol Sandoz:

- ako ste alergični na letrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6), - ako još uvijek imate mjesečnice, tj. ako još niste prošli menopauzu

- ako ste trudni - ako dojite.

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, ne uzimajte ovaj lijek i zatražite savjet liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Letrozol Sandoz - ako imate tešku bolest bubrega

- ako imate tešku bolest jetre

- ako bolujete od osteoporoze ili ste imali prijelome kostiju (vidjeti i „Praćenje tijekom Vašeg liječenja Letrozolom Sandoz“ u dijelu 3).

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, obavijestite liječnika. Liječnik će to uzeti u obzir tijekom liječenja ovim lijekom.

Letrozol može uzrokovati upalu tetiva ili ozljedu tetive (vidjeti dio 4.). Kod prvog znaka boli u tetivi ili njenog oticanja odmarajte bolno područje i obratite se svojem liječniku.

Djeca i adolescenti (mlaĎi od 18 godina) Djeca i adolescenti ne smiju uzimati ovaj lijek.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Osobe u dobi od 65 godina i stariji mogu uzimati ovaj lijek u istoj dozi kao i ostale odrasle osobe.

Drugi lijekovi i Letrozol Sandoz

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

- Letrozol Sandoz smijete uzimati samo ako ste prošli menopauzu. MeĎutim, liječnik će porazgovarati s Vama o korištenju djelotvorne kontracepcije, jer bi još uvijek mogla postojati mogućnost za trudnoću tijekom liječenja ovim lijekom.

- Ne smijete uzimati ovaj lijek ako ste trudni ili ako dojite zato što bi mogao naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate omaglicu, umor, omamljenost, ili se općenito loše osjećate, nemojte voziti ili rukovati alatima ili strojevima dok se ne budete ponovno dobro osjećali.

Letrozol Sandoz sadrži laktozu i natrij

Ovaj lijek sadrži laktozu (mliječni šećer). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta Letrozola Sandoz, koja se uzima jednom dnevno. Uzimanje ovog lijeka u isto vrijeme svakoga dana će Vam pomoći da zapamtite kada trebate uzeti tabletu.

Tableta se može uzeti sa ili bez hrane i treba je progutati u cijelosti, uz čašu vode ili druge tekućine.

Koliko dugo uzimati Letrozol Sandoz

Nastavite s uzimanjem ovog lijeka svakoga dana, onoliko dugo koliko Vam je rekao liječnik. Lijek ćete možda trebati uzimati mjesecima, ili čak godinama. Ako imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo treba nastaviti s uzimanjem ovog lijeka, pitajte liječnika.

Praćenje tijekom liječenja Letrozolom Sandoz

Ovaj lijek smijete uzimati isključivo pod strogim liječničkim nadzorom. Liječnik će redovito kontrolirati Vaše stanje, kako bi provjerio ima li ovaj lijek odgovarajući učinak.

Ovaj lijek može uzrokovati smanjenje gustoće kostiju (osteoporozu) zbog smanjenja razine estrogena u Vašem tijelu. To znači da Vas liječnik može uputiti na mjerenje gustoće kostiju (pretraga kojom se prati osteoporoza) prije, tijekom i nakon liječenja.

Ako uzmete više Letrozola Sandoz nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše ovog lijeka, ili ako je netko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah zatražite savjet liječnika ili kontaktirajte bolnicu. Pokažite im kutiju s tabletama. Postoji mogućnost da će trebati provesti medicinsko liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Letrozol Sandoz

- Ukoliko je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu (npr. za 2 ili 3 sata), preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

- U drugim slučajevima, uzmite svoju dozu čim se sjetite, a zatim uzmite sljedeću tabletu kao i obično. - Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Letrozol Sandoz

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek, osim ako Vam tako ne kaže liječnik. Pogledajte i prethodni dio “Koliko dugo treba uzimati Letrozol Sandoz”.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Većina nuspojava je blaga do umjerena i obično nestaje nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke od ovih nuspojava, kao što su navale vrućine, ispadanje kose ili krvarenje iz rodnice, mogu biti posljedica manjka estrogena u Vašem tijelu.

Nemojte se uplašiti popisa mogućih nuspojava. Možda nećete iskusiti niti jednu od njih.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- slabost, paraliza ili gubitak osjeta u bilo kojem dijelu tijela (osobito u ruci ili nozi), gubitak koordinacije, mučnina, ili poteškoće u govoru ili disanju (znak moždanog poremećaja, npr. moždanog udara)

- iznenadna pritiskajuća bol u prsima (znak srčanog poremećaja)

- otok i crvenilo uzduž vene koja je izrazito osjetljiva, a može biti i bolna na dodir

- jaka vrućica, zimica ili ulceracije (ranice) u ustima zbog infekcije (nedostatak bijelih krvnih stanica)

- teška trajna zamagljenost vida

- tendinitis ili upala tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- otežano disanje, bol u prsima, nesvjestica, ubrzano kucanje srca, plavkasta boja kože ili iznenadna bol u ruci, nozi ili stopalu (znakovi stvaranja krvnog ugruška)

- ruptura tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Ako primijetite bilo što od gore navedenog, odmah obavijestite liječnika.

TakoĎer, odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma za vrijeme liječenja ovim lijekom:

- oticanje uglavnom lica i grla (znakovi alergijske reakcije)

- žuta boja kože i očiju, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znakovi upale jetre). - osip, crvenilo kože, stvaranje mjehura na području usana, očiju ili usta, ljuštenje kože, vrućica

(znakovi poremećaja kože).

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - navale vrućine (valunzi)

- porast razine kolesterola (hiperkolesterolemija) - umor

- pojačano znojenje

- bol u kostima i zglobovima (artralgija).

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite liječnika.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - kožni osip

- glavobolja - omaglica

- malaksalost (opće loše osjećanje)

- probavni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, probavne smetnje, zatvor, proljev - povećanje ili gubitak apetita

- bol u mišićima

- stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporoza), što u nekim slučajevima dovodi do prijeloma kostiju (vidjeti takoĎer "Praćenje tijekom liječenja Letrozolom Sandoz" u dijelu 3)

- oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva (edem) - depresija

- povećanje tjelesne težine - ispadanje kose

- porast krvnog tlaka (hipertenzija) - bol u trbuhu

- suha koža

- krvarenje iz rodnice

- osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca - ukočenost zglobova (artritis)

- bol u prsnom košu.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite liječnika.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- poremećaji živčanog sustava kao što su tjeskoba, nervoza, razdražljivost, omamljenost, poteškoće s pamćenjem, izrazita pospanost, nesanica

- bol ili osjećaj žarenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela) - poremećaj osjeta, osobito dodira

- poremećaji oka kao što su zamagljen vid, iritacija oka - kožni poremećaji kao što je svrbež (urtikarija)

- iscjedak iz rodnice ili suhoća rodnice - bol u dojkama

- vrućica

- žeĎ, poremećaj okusa, suha usta - suhoća sluznica

- smanjenje tjelesne težine

- infekcija mokraćnih puteva, učestalije mokrenje - kašalj

- porast razine enzima - žuta boja kože i očiju

- visoke razine bilirubina u krvi (proizvoda raspada crvenih krvnih stanica).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): Škljocavi prst, stanje u kojem Vaš prst ili palac zapinje u savijenom položaju.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP:“. Prva dva broja označavaju mjesec, a zadnja četiri broja godinu. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Letrozol Sandoz sadrži Djelatna tvar je letrozol.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

Pomoćne tvari su: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza (E460), kukuruzni škrob, natrijev škroboglikolat, magnezijev stearat (E 572) i koloidni bezvodni silicijev dioksid.

Film ovojnica sadrži hipromelozu (E 464), talk (E 553b), makrogol 8000, titanijev dioksid (E171) i žuti željezov oksid (E172).

Kako Letrozol Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

Letrozol Sandoz dostupan je u obliku filmom obloženih tableta.

Filmom obložene tablete su tamnožute i okrugle, promjera 6,1- 6,3 mm i debljine 2,9- 3,4 mm Na jednoj strani je utisnuta oznaka "FV", a oznaka "CG" na drugoj.

Jedno blister pakiranje sadrži 30 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, 10000 Zagreb

ProizvoĎač:

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, Barleben, Njemačka

Novartis Farma S.P.A., Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana 22. ožujka 2021.